ES2562354T3

ES2562354T3 - Procedimiento para eliminar leucocitos y filtro para su utilización en el mismo

Info

Publication number: ES2562354T3
Application number: ES05748940.3T
Authority: ES
Inventors: Yukihiro Yamada; Yukihiko Uchi
Original assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 2004-06-09
Filing date: 2005-06-09
Publication date: 2016-03-03
Anticipated expiration: 2025-06-09
Also published as: EP1754496A1; EP1754496A4; EP1754496B1; JPWO2005120600A1; WO2005120600A1; US20080011691A1; US8900462B2; KR100845063B1; CN1964751A; JP4854083B2; CN100512890C; KR20070028524A

Abstract

Procedimiento para eliminar leucocitos de un líquido que contiene leucocitos, que comprende hacer fluir un líquido que contiene leucocitos a través de un filtro de eliminación de leucocitos, que comprende un recipiente que presenta una entrada y una salida de líquidos y un material de filtración poroso empaquetado en el recipiente, en el que el filtro comprende un material de filtración poroso con un coeficiente de permeabilidad (kx) en la dirección vertical a la superficie de filtración comprendido entre 0,5 x 10-12 m2 y 2,0 x 10-12 m2, y una relación (ky/kx) entre un coeficiente de permeabilidad (ky) en la dirección paralela a la superficie de filtración y el coeficiente de permeabilidad (kx) comprendida entre 0,5 y 1,5, en el que los coeficientes de permeabilidad kx y ky se miden tal como se describe en los párrafos [0019], [0021] y [0022] de la presente descripción.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

DESCRIPCION

Procedimiento para eliminar leucocitos y filtro para su utilization en el mismo SECTOR TECNICO

La presente invention se refiere a un procedimiento para capturar leucocitos a partir de liquidos que contienen leucocitos, tales como la sangre, y a un filtro de elimination de leucocitos para capturar leucocitos a partir de soluciones que contienen leucocitos, tales como la sangre, o para su utilization en un tratamiento de elimination de leucocitos por circulation extracorporal de la sangre.

TECNICA ANTERIOR

En el sector de las transfusiones, se utilizan un producto hemoderivado de sangre completa, un producto de globulos rojos, un producto de plaquetas, un producto de plasma y similares, segun las necesidades de los receptores. En los ultimos anos, se ha utilizado ampliamente la transfusion de sangre sin leucocitos, en la que se transfunde un producto hemoderivado tras eliminar los leucocitos contenidos en el mismo. Esto se debe a que se descubrio que los efectos secundarios relativamente leves asociados a las transfusiones de sangre, tales como dolor de cabeza, nauseas, escalofrios o reaction febril no hemolltica, o los efectos secundarios graves que afectan gravemente al destinatario, tales como sensibilization a aloantigenos, infection virica o enfermedad de injerto contra huesped (GVHD) posterior a la transfusion estan causados, principalmente, por los leucocitos contenidos en el producto hemoderivado utilizado en la transfusion sangulnea.

Se considera que los efectos secundarios relativamente leves, tales como dolor de cabeza, nauseas, escalofrios y fiebre, pueden prevenirse mediante la elimination de leucocitos en el producto hemoderivado hasta que la tasa residual de leucocitos esta comprendida entre 10-1 y 10-2 o es menor. Se considera que los leucocitos deben eliminarse hasta que la tasa residual este comprendida entre 10-4 y 10-6 o sea menor, con el fin de evitar efectos secundarios graves, tales como sensibilization a aloantigenos o infecciones viricas.

En los ultimos anos, se ha llevado a cabo una terapia de elimination de leucocitos aplicando circulation sangulnea extracorporal para tratar enfermedades como el reumatismo o la colitis ulcerosa, y se han obtenido excelentes efectos clinicos.

Como procedimiento para eliminar leucocitos de un producto hemoderivado, se ha aplicado muy ampliamente un procedimiento de filtracion para eliminacion de leucocitos que utiliza un material de filtracion constituido por una masa de fibras, tal como una tela no tejida, o una estructura porosa con poros continuos, debido a ventajas tales como simplicidad operativa, bajo coste y similares.

En el mecanismo de elimination de leucocitos que utiliza el material de filtration, por ejemplo, una masa de fibras, tal como una tela no tejida o una estructura porosa con poros continuos, se considera que los leucocitos que entran en contacto con la superficie del material de filtration se adhieren a la superficie del material de filtration o se adsorben sobre la misma. Por consiguiente, como medio para mejorar el rendimiento de la elimination de leucocitos del material de filtracion convencional, se ha llevado a cabo un procedimiento que aumenta la frecuencia de contacto entre el material de filtration y los leucocitos, y especificamente se han llevado a cabo estudios para reducir el diametro de fibra o el tamano de poro de la tela no tejida, o para aumentar la densidad aparente (vease el documento de patente 1). Sin embargo, dado que la calda de presion aumenta cuando se hace pasar el producto hemoderivado a traves del material de filtration que acompana la mejora del rendimiento de elimination de leucocitos, ha surgido el problema de que la velocidad de filtration se reduce significativamente antes de completar la filtration de una cantidad deseada de sangre.

Por otro lado, en cuanto a la estructura porosa con poros continuos, se ha dado a conocer un material poroso con un punto de burbuja comprendido entre 0,08 kg/cm2 y 0,3 kg/cm2 como material de separation de leucocitos que no se obstruye con los leucocitos (vease el documento de patente 2). Sin embargo, los inventores de la presente invention han examinado dicho material de separacion de leucocitos y han descubierto que es adecuado para reducir los leucocitos contenidos en el producto hemoderivado a un valor comprendido entre 10-2 y 10-3, y que posee el siguiente problema cuando se utiliza un material poroso con un diametro medio de poro relativamente pequeno, necesario para alcanzar una tasa residual de leucocitos de 10-4, que es el valor diana de la presente invention. Especificamente, aunque se puede obtener un filtro que presenta un alto rendimiento de elimination de leucocitos utilizando un material poroso con un diametro medio de poro adecuado, al mismo tiempo dicho material poroso presenta una calda de presion elevada debido a la obstruction por parte de los leucocitos y similares, lo que provoca una disminucion significativa de la velocidad de filtracion de la sangre, del mismo modo que cuando se utiliza una tela no tejida con un diametro de fibra pequeno.

En los ultimos anos, el sector de los tratamientos medicos ha planteado exigencias adicionales para el filtro de elimination de leucocitos. Una de estas exigencias es la mejora de la tasa de recuperation de los componentes utiles, ademas de la mejora del rendimiento de elimination de leucocitos. La sangre como materia prima para el

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

producto hemoderivado es, principalmente, sangre valida procedente de donaciones voluntarias de sangre. Sin embargo, la sangre no recuperable que permanece en el filtro de eliminacion de leucocitos se desecha junto con el filtro, por lo que se desperdicia. Por consiguiente, es extremadamente importante mejorar la tasa de recuperacion de los componentes utiles con respecto al filtro de eliminacion de leucocitos existente.

Por consiguiente, con el fin de satisfacer la exigencia del sector de los tratamientos medicos descrita anteriormente, se ha exigido un filtro de eliminacion de leucocitos con una menor cantidad de material de filtracion empaquetado mediante la utilizacion de un material de filtracion de eliminacion de leucocitos con un alto rendimiento de eliminacion de leucocitos por unidad de volumen. La utilizacion de un filtro de este tipo reduce la cantidad de sangre que permanece en el filtro debido a una reduction de la cantidad de material de filtracion empaquetado y hace innecesaria la operation de recogida de componentes utiles que permanecen en el filtro, con lo que se espera que la proporcion de recuperacion de componentes utiles aumente en comparacion con la de un filtro convencional.

Otra exigencia con respecto al filtro de eliminacion de leucocitos presente en el mercado consiste en que la cantidad deseada de sangre sea tratada en un perlodo breve. Para satisfacer esta exigencia, se espera que el filtro de eliminacion de leucocitos tenga una forma tal que el area de seccion transversal del filtro sea igual o mayor a la utilizada en un filtro convencional, y el espesor del material de filtracion sea menor. Es necesario aumentar el rendimiento de eliminacion de leucocitos por unidad de volumen con el fin de reducir el espesor del material de filtracion, manteniendo el rendimiento de eliminacion de leucocitos.

Para satisfacer estas demandas, se han llevado a cabo intentos de mejorar el rendimiento de eliminacion de leucocitos por unidad de volumen aumentando la uniformidad de los elementos de propiedad del material de filtracion. Como material en el que los elementos de propiedad del material de filtracion se hacen uniformes en el sector tecnico de eliminacion de leucocitos, se ha propuesto un material de captura de leucocitos en el que el volumen de la section de los poros utiles para la eliminacion de los leucocitos se aumenta estrechando la distribution de tamanos de poro (vease el documento de patente 3) y un material poroso continuo tridimensional de tipo malla con un tamano de poro uniforme, en el que la relation entre el diametro de poro promedio en volumen y el diametro de poro promedio en numero esta comprendida entre 1,5 y 2,5 (vease el documento de patente 4). Como tela no tejida para el material de filtracion, se ha propuesto una tela no tejida en la que la uniformidad del diametro de fibra se mejora reduciendo la distribucion de diametros de fibra (vease los documentos de patente 5 y 6).

Ademas, se sabe que el factor de utilizacion efectiva del material de filtracion se mejora utilizando una tela no tejida con un Indice de formation comprendido entre 15 y 50, que corresponde a un espesor de 0,3 mm, como material de filtracion, ya que, si se utiliza un material de filtracion de este tipo, la sangre fluye de manera uniforme en la direction del espesor de un filtro en toda el area de filtro (vease el documento de patente 7).

De esta manera, se han llevado a cabo intentos de aumentar el rendimiento de eliminacion de leucocitos por unidad de volumen, haciendo que el tamano de poro o el diametro de fibra y las propiedades en la direccion del espesor de la superficie de filtracion del material de filtracion sean uniformes. Sin embargo, las tecnicas anteriores solo se ocupan de las propiedades en la direccion de flujo del liquido (es decir, la direccion vertical a la superficie de filtracion). Especificamente, los documentos de la tecnica anterior no tienen en cuenta la importancia del flujo de liquido mientras experimenta una difusion tridimensional y uniforme dentro de un material de filtracion. Incluso si la uniformidad del tamano de poro y del diametro de fibra se controlan dentro de un intervalo optimo, existe una limitation a la operacion de evitar o inhibir la obstruction y el aumento de la calda de presion a la vez que mejora el rendimiento de eliminacion de leucocitos por unidad de volumen.

Por consiguiente, se han deseado un procedimiento de eliminacion de leucocitos que cumpla las exigencias contradictorias de una excelente fluidez y a la vez un alto rendimiento de eliminacion de leucocitos en el sector de los tratamientos medicos, asl como un filtro de eliminacion de leucocitos que posea un rendimiento suficiente.

[Documento de patente 1] JP-B-H02-13587

[Documento de patente 2] JP-A-H01-224324

[Documento de patente 3] WO 93/03740

[Documento de patente 4] JP-A-H07-124255

[Documento de patente 5] JP-A-S63-175157

[Documento de patente 6] JP-2811707

[Documento de patente 7] WO 2004/050146

El documento US-A-4.701.267 da a conocer una unidad de filtro para eliminar leucocitos a partir de una suspension que contiene leucocitos, comprendiendo dicha unidad de filtro un recipiente que presenta un filtro principal

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

empaquetado en el mismo y que se encuentra en forma de tela no tejida, que se define por fibras con un diametro medio de fibra, una densidad aparente y una distancia entre fibras adyacentes especificos.

CARACTERlSTICAS DE LA PRESENTE INVENCION

PROBLEMAS QUE PRETENDE RESOLVER LA INVENCION

Con el fin de resolver los problemas mencionados de las tecnicas anteriores y satisfacer las nuevas exigencias por parte del sector de los tratamientos medicos, un objetivo de la presente invencion consiste en dar a conocer, en el procedimiento de eliminacion de leucocitos que utiliza un filtro de eliminacion de leucocitos, un procedimiento que presenta un mayor rendimiento de eliminacion de leucocitos por unidad de volumen del filtro y que no presenta obstruccion ni aumento de la caida de presion. Otro objetivo de la presente invencion es dar a conocer un filtro de eliminacion de leucocitos que se utiliza en el procedimiento anterior.

MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS

Los inventores de la presente invencion han llevado a cabo extensos estudios sobre el caso de tratamiento de un liquido que contiene leucocitos, que tiende a provocar la obstruccion debido a su elevada viscosidad, utilizando un filtro de eliminacion de leucocitos, a la vez que se presta atencion a la importancia de que el liquido se difunda uniformemente y fluya dentro del material de filtracion.

Como resultado, los inventores de la presente invencion han descubierto que se puede obtener un filtro de eliminacion de leucocitos que muestra un elevado rendimiento de eliminacion de leucocitos por unidad de volumen y que no presenta obstruccion ni un aumento significativo de la caida de presion utilizando un material de filtracion en el que la facilidad de fluidez del fluido (coeficiente de permeabilidad) en la direccion vertical a la superficie de filtracion y en la direccion paralela a la superficie de filtracion se ajusta a un valor apropiado, en lugar de utilizar un filtro que tiene un unico elemento de propiedad uniforme, tal como se conoce en la tecnica anterior.

Especificamente, la presente invencion incluye lo siguiente:

(1) Un procedimiento para eliminar leucocitos de un liquido que contiene leucocitos, que comprende hacer fluir un liquido que contiene leucocitos a traves de un filtro de eliminacion de leucocitos, que comprende un recipiente que presenta una entrada y una salida de liquidos y un material de filtracion poroso empaquetado en el recipiente, en el que el filtro comprende un material de filtracion poroso con un coeficiente de permeabilidad (kx) en la direccion vertical a la superficie de filtracion comprendido entre 0,5 x 10-12 m2 y 2,0 x 10-12 m2, y una relacion (ky/kx) entre el coeficiente de permeabilidad (ky) en la direccion paralela a la superficie de filtracion y el coeficiente de permeabilidad

(kx) comprendida entre 0,5 y 1,5, en el que los coeficientes de permeabilidad kx y ky se miden tal como se describe en los parrafos [0019], [0021] y [0022] de la presente descripcion.

(2) El procedimiento para eliminar leucocitos, segun el punto (1), en el que el coeficiente de permeabilidad (kx) del material de filtracion poroso esta comprendido entre 1,0 x 10-12 m2 y 2,0 x 10-12 m2, y el coeficiente de permeabilidad

(ky) esta comprendido entre 1,0 x 10-12 m2 y 3,0 x 10-12 m2.

(3) El procedimiento para eliminar leucocitos, segun los puntos (1) o (2), en el que el material de filtracion poroso es una tela no tejida.

(4) Un filtro de eliminacion de leucocitos para eliminar leucocitos de un liquido que contiene leucocitos, que comprende un recipiente que presenta una entrada y una salida de liquidos y un material de filtracion poroso empaquetado en dicho recipiente, en el que el filtro comprende un material de filtracion poroso con un coeficiente de permeabilidad (kx) en la direccion vertical a la superficie de filtracion comprendido entre 0,5 x 10-12 m2 y 2,0 x 10-12 m2, y una relacion (ky/kx) entre el coeficiente de permeabilidad (ky) en la direccion paralela a la superficie de filtracion y el coeficiente de permeabilidad (kx) comprendida entre 0,5 y 1,5, en el que los coeficientes de permeabilidad kx y ky se miden tal como se describe en los parrafos [0019], [0021] y [0022] de la presente descripcion.

(5) El filtro de eliminacion de leucocitos, segun el punto (4), en el que el coeficiente de permeabilidad (kx) del

122 122

material de filtracion poroso esta comprendido entre 1,0 x 10 m y 2,0 x 10 m , y el coeficiente de permeabilidad (ky) esta comprendido entre 1,0 x 10-12 m2 y 3,0 x 10-12 m2.

(6) El filtro de eliminacion de leucocitos, segun los puntos (4) o (5), en el que el material de filtracion poroso es una tela no tejida.

EFECTOS DE LA INVENCION

Dado que el procedimiento de eliminacion de leucocitos y el filtro utilizado para el procedimiento de la presente invencion muestran un elevado rendimiento de eliminacion de leucocitos a la vez que inhiben la obstruccion y el

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

aumento de la calda de presion, el procedimiento y el filtro son muy eficaces para capturar leucocitos contenidos en la sangre y los productos hemoderivados.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

La figura 1 es un diagrama esquematico que muestra la direccion vertical a la superficie de filtracion y la direccion paralela a la superficie de filtracion.

La figura 2 es un diagrama esquematico que muestra un procedimiento de empaquetamiento del material de filtracion cuando se mide un coeficiente de permeabilidad horizontal.

La figura 3 es un grafico que muestra la relacion entre el coeficiente de permeabilidad vertical y el coeficiente de permeabilidad horizontal del material de filtracion utilizado en un filtro de eliminacion de leucocitos convencional.

La figura 4 es un grafico que muestra la relacion entre el coeficiente de permeabilidad vertical y el cociente entre la tasa residual de leucocitos y el espesor de los materiales de filtro utilizados en los filtros de eliminacion de leucocitos de los ejemplos 1 a 3 y los ejemplos comparativos 1 a 5.

La figura 5 es un grafico que muestra la relacion entre el coeficiente de permeabilidad vertical y el cociente entre la presion de filtracion de sangre y el espesor de los materiales de filtro utilizados en los filtros de eliminacion de leucocitos de los ejemplos 1 a 3 y los ejemplos comparativos 1 a 5.

MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCION

A continuacion, se describe detalladamente la presente invencion.

La expresion “liquido que contiene leucocitos”, utilizada en la presente invencion, se refiere al nombre generico para un fluido corporal y sangre sintetica que contiene leucocitos. Mas detalladamente, liquido que contiene leucocitos se refiere a sangre completa y a un liquido que contiene uno o varios componentes sanguineos preparado a partir de sangre completa, tal como sangre completa, concentrado de globulos rojos, suspension lavada de globulos rojos, globulos rojos concentrados congelados-descongelados, sangre sintetica, plasma pobre en plaquetas (PPP), plasma rico en plaquetas (PRP), plasma, plasma congelado, concentrado de plaquetas y capa leucocitaria (BC), una solucion en la que se anaden un anticoagulante, una solucion conservante o similar al liquido mencionado anteriormente, un producto de sangre completa, un producto de globulos rojos, un producto de plaquetas, un producto de plasma y similares.

El coeficiente de permeabilidad al que se hace referencia en la presente invencion es una constante que refleja la facilidad de flujo de un fluido y que se utiliza en la ecuacion de Darcy, que refleja el flujo de un fluido en un material poroso, y puede determinarse mediante la siguiente ecuacion (1):

k = (dt/dp) x p x v (1)

en la que k es un coeficiente de permeabilidad (m2), dp es la caida de presion (Pa), dt es el espesor (m), p es la viscosidad (Pa-s) y v es el caudal (m/s).

Un coeficiente de permeabilidad elevado indica que el material poroso tiene una estructura en la que un fluido fluye facilmente; en cambio, un coeficiente de permeabilidad reducido indica que el material poroso tiene una estructura en la que un fluido fluye con dificultad; especificamente, la ecuacion (1) muestra la relacion entre el caudal (v) y la caida de presion (dp) cuando un fluido que tiene una viscosidad (p) fluye a traves de un material poroso con un espesor (dt). Cuando esto se traslada a la ley de Ohm, que se refiere a la corriente y la tension, la caida de presion, el caudal y (p x dt)/k corresponden a la tension, la corriente y la resistencia, respectivamente. Dado que la resistencia a un flujo se expresa mediante la viscosidad p, que es un valor de propiedad del fluido, el espesor dt del material poroso, que es una longitud de pase aparente, y el coeficiente de permeabilidad k, que se expresa en [m2], puede considerarse que el coeficiente de permeabilidad corresponde al area de la seccion transversal del canal de flujo. Por otro lado, dado que el coeficiente de permeabilidad k es un valor calculado mediante la ecuacion (1) a partir del resultado de la medicion, y que la ecuacion (1) utiliza el espesor dt de un material poroso en lugar de la longitud de un canal de flujo dentro del material poroso, realmente complicado, el coeficiente de permeabilidad k, que es informacion de area, tambien incluye parcialmente un efecto de la verdadera longitud del canal de flujo. Por consiguiente, un coeficiente de permeabilidad reducido indica un area de seccion transversal pequena de un canal de flujo o una longitud de canal de flujo larga, a traves de la cual pasa un fluido.

En la presente invencion, el coeficiente de permeabilidad se midio como sigue.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

El coeficiente de permeabilidad vertical es un coeficiente de permeabilidad obtenido cuando se hace fluir un fluido en la direccion vertical a una superficie de filtracion. En este contexto, la direccion vertical a una superficie de filtracion indica la direccion arriba/abajo (direccion vertical) cuando se hace fluir un liquido que contiene leucocitos desde la entrada a la salida, tal como se muestra en la figura 1, por ejemplo, mientras que la direccion paralela a la superficie de filtracion indica la direccion izquierda/derecha (direccion horizontal). La calda de presion del flujo de aire dpx de la direccion vertical se determino midiendo la diferencia de presion con la atmosfera cuando se hizo fluir aire a un caudal de 0,1 l/min en una columna con un diametro de abertura de 1,3 cm y empaquetado con un material de filtracion preparado hasta un espesor de aproximadamente 1,0 mm. Para garantizar un flujo de fluido, se proporcionaron espacios abiertos de 1 mm o mas en el lado de entrada y el lado de salida del material de filtracion de la columna. El coeficiente de permeabilidad vertical (kx) se calculo sustituyendo el valor resultante de calda de presion, el espesor del material de filtracion como dtx, la viscosidad del aire como gx y el caudal del aire como vx en la ecuacion (1). El espesor del material de filtracion se determino midiendo el espesor del centro utilizando un medidor de espesor (Ozaki Mfg. Co., Ltd., Peacock Model G).

Para medir la caida de presion del flujo de aire dpy en la direccion horizontal, se formo con un material de filtracion un paralelepipedo rectangular de 0,9 cm x 0,9 cm x 2 cm (tamano de la superficie de filtracion: 0,9 cm x 2 cm) y se empaqueto en un recipiente de tipo paralelepipedo rectangular con una salida de 1,0 cm x 1,0 cm y una longitud de 4 cm, tal como se muestra en la figura 2. Cuando el espesor del material del filtro es menor de 0,9 cm, es preferente apilar una cantidad adicional de material de filtracion hasta alcanzar un espesor de 0,9 cm. Si el espesor es mayor de 0,9 cm, preferentemente se extrae una parte del material de filtracion o se elimina mediante molienda a fin de reducir el espesor a 0,9 cm. Se midio la diferencia de presion entre la atmosfera y el interior del recipiente de tipo paralelepipedo rectangular cuando se hizo fluir aire a traves del material de filtracion empaquetado en el recipiente a un caudal de 0,1 l/min. En este caso, entre el material de filtracion y el recipiente de tipo paralelepipedo rectangular se dispuso una sustancia de relleno que no penetra en el material de filtracion a fin de evitar fugas de aire. El coeficiente de permeabilidad horizontal (ky) se calculo sustituyendo en la ecuacion (1) el valor resultante de caida de presion, 2 cm como dty, la viscosidad del aire como gy y el caudal del aire como vy.

El coeficiente de permeabilidad vertical (kx) del material de filtracion utilizado en la presente invencion debe ser de 0,5 x 10-12 m2 o mayor, pero no mayor de 2,0 x 10-12 m2. Si el coeficiente de permeabilidad vertical (kx) es menor de 0,5 x 10-12 m2, la resistencia a la permeabilidad del liquido que contiene leucocitos aumenta, lo que provoca una obstruccion indeseada y un retraso de la filtracion. Por otro lado, si el coeficiente de permeabilidad vertical (kx) es mayor de 2,0 x 10-12 m2, la resistencia disminuye cuando el liquido que contiene leucocitos fluye a traves del material de filtracion, es decir, indica que el area de seccion transversal del canal de flujo es grande o la longitud del canal de flujo es corta. Como resultado, de forma no preferente, los leucocitos no pueden capturarse en grado suficiente. El valor del coeficiente de permeabilidad vertical (kx) esta comprendido, mas preferentemente, entre 0,7 x 10-12 m2 y 2,0 x 10-12 m2, aun mas preferentemente entre 1,0 x 10 y 2 m2 a 2,0 x 10-12 m2, y de forma particularmente preferente entre 1,2 x 10-12 m2 y 2,0 x 10-12 m2.

Ademas, la relacion (ky/kx) entre el coeficiente de permeabilidad horizontal (ky) y el coeficiente de permeabilidad vertical (kx) del material de filtracion utilizado en la presente invencion debe estar comprendida entre 0,5 y 1,5. Una relacion (ky/kx) comprendida dentro de este intervalo reduce la anisotropia del flujo y garantiza un modo difusivo de flujo, parecido a la conduccion del calor, segun el cual el fluido puede fluir sin verse interferido significativamente por la presencia de puntos de inhibicion del flujo, tales como obstrucciones. Se puede obtener un filtro excelentemente equilibrado que garantiza una fluidez excelente y un alto rendimiento de eliminacion de leucocitos controlando adecuadamente el equilibrio entre la fluidez en la direccion vertical a la superficie de filtracion y la fluidez en la direccion paralela a la superficie de filtracion. Especificamente, a pesar de poseer la resistencia de filtracion suficiente para capturar los leucocitos, se garantiza una excelente fluidez incluso cuando el flujo se inhibe en algunos poros del material poroso, ya que el liquido puede pasar a otros poros. Por consiguiente, puede obtenerse el efecto de que las caracteristicas contradictorias anteriores se pueden mantener al mismo tiempo. Si la relacion (ky/kx) es menor de 0,5, un liquido fluye con dificultad en la direccion horizontal a la superficie de filtracion en comparacion con la direccion vertical a la misma. Por consiguiente, si se obstruyen algunos poros del material de filtracion, a la sangre le cuesta pasar a los otros poros, lo que provoca un aumento de la resistencia al flujo de sangre. Por otra parte, la obstruccion aumenta debido a que la sangre continua fluyendo a la zona obstruida, con lo que se ralentiza la filtracion. Por otro lado, si la relacion (ky/kx) es mayor de 1,5, dado que un liquido fluye facilmente en la direccion horizontal a la superficie de filtracion en comparacion con la direccion vertical a la misma, la filtracion se retrasa debido a un aumento de la longitud del canal de flujo que incluye la circunvalacion de las areas obstruidas, y aparecen facilmente obstrucciones y aumentos de la caida de presion. Si la relacion (ky/kx) esta comprendida entre 0,5 y 1,5, puede asegurarse un flujo paralelo a la superficie de filtracion. El tiempo de filtracion puede reducirse, ya que el liquido puede moverse eficientemente hacia los otros poros, incluso si algunos poros interfieren en el flujo del fluido. Mas preferentemente, la relacion (ky/kx) esta comprendida entre 0,7 y 1,5, aun mas preferentemente entre 1,0 y 1,5.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

A fin de obtener un material de filtracion con un excelente equilibrio entre unas mejores propiedades de flujo y un alto rendimiento de eliminacion de leucocitos, el coeficiente de permeabilidad horizontal (ky) esta

122 122 12 2

preferentemente entre 0,5 x 10 m y 3,0 x 10 m, mas preferentemente entre 1,0 x 10 m y 3,0 x

' 122 12 2 y 122

mas preferentemente entre 1,2 x 10 my 3,0 x 10 m , y de forma especialmente preferente entre 1,5 x 10 my 3,0 x 10-12 m2.

La importancia del intervalo de valores del coeficiente de permeabilidad descrito anteriormente se puede apreciar en la figura 4 y la figura 5, que muestran los resultados obtenidos en los ejemplos 1 a 3 y los ejemplos comparativos 1 a 5. En estas figuras se puede observar que, cuando el coeficiente de permeabilidad vertical es mayor de 2,0 x 10-12 m2 (ejemplos comparativos 1 y 3), no se puede obtener un alto rendimiento de eliminacion de leucocitos. Tambien puede entenderse que, incluso si se puede obtener un alto rendimiento de eliminacion de leucocitos, la fluidez no es excelente cuando la relacion entre el coeficiente de permeabilidad horizontal y el coeficiente de permeabilidad vertical es menor de 0,5 (ejemplo comparativo 4) o mayor de 1,5 (ejemplo comparativo 2), o si el coeficiente de permeabilidad vertical es menor de 0,5 (ejemplo comparativo 5), ya que, en estos casos, aumenta la relacion entre la presion de filtracion de la sangre y el espesor. Por consiguiente, puede obtenerse un material de filtracion con un

alto rendimiento de eliminacion de leucocitos y con una fluidez excelente manteniendo un coeficiente de

12 2 ^ 12 2

permeabilidad vertical entre 0,5 x 10 m y 2,0 x 10 m , y una relacion entre el coeficiente de permeabilidad horizontal y el coeficiente de permeabilidad vertical entre 0,5 y 1,5.

El coeficiente de permeabilidad es un parametro determinado por diversos factores, tales como el diametro de fibra, la tasa de llenado, la orientacion de las fibras, la dispersabilidad de las fibras y similares, en el caso en el que el material de filtracion es una tela no tejida, por ejemplo. Por consiguiente, el coeficiente de permeabilidad varla dependiendo de estos factores. Dado que estos factores afectan a la vez al coeficiente de permeabilidad vertical y al coeficiente de permeabilidad horizontal, si uno de los coeficientes de permeabilidad aumenta, el otro puede aumentar o disminuir. Por consiguiente, para obtener un material de filtracion con un coeficiente de permeabilidad vertical y una relacion entre el coeficiente de permeabilidad horizontal y el coeficiente de permeabilidad vertical dentro del intervalo de la presente invencion, debe aclararse la relacion entre las propiedades de un material de filtracion seleccionado y el coeficiente de permeabilidad vertical o el coeficiente de permeabilidad horizontal, y estos factores deben seleccionarse y controlarse exhaustivamente. Por ejemplo, si se selecciona y controla un factor que tiene un efecto pequeno sobre el coeficiente de permeabilidad vertical o el coeficiente de permeabilidad horizontal, es posible controlar cada coeficiente de permeabilidad y puede obtenerse un material de filtracion con coeficientes de permeabilidad optimos. Es dificil determinar la relacion entre los factores seleccionados y los coeficientes de permeabilidad, ya que la misma difiere segun el tipo de material de filtracion utilizado. Si el material de filtracion es una tela no tejida, por ejemplo, puede describirse como sigue un procedimiento de control de los coeficientes de permeabilidad. Puede confirmarse experimentalmente que el coeficiente de permeabilidad vertical se multiplica en un factor de 0,3 y el coeficiente de permeabilidad horizontal se multiplica en un factor de 0,5 aumentando la tasa de llenado en un factor de 1,7, siempre que el diametro de fibra sea el mismo. Por consiguiente, la relacion entre el coeficiente de permeabilidad horizontal y el coeficiente de permeabilidad vertical puede controlarse mediante el control de la tasa de llenado. Ademas, puede confirmarse experimentalmente que el coeficiente de permeabilidad vertical se multiplica en un factor de 1,6 y el coeficiente de permeabilidad horizontal permanece igual aumentando el diametro de fibra en un factor de dos, siempre que la tasa de llenado sea la misma. Por consiguiente, controlando el diametro de fibra unicamente puede controlarse el coeficiente de permeabilidad vertical. Ademas, dado que puede confirmarse que el coeficiente de permeabilidad vertical disminuye y el coeficiente de permeabilidad horizontal aumenta cambiando la orientacion de las fibras en la direccion del espesor, y que el coeficiente de permeabilidad vertical disminuye mas significativamente que el coeficiente de permeabilidad horizontal aumentando la dispersabilidad de la fibra, puede controlarse la relacion entre el coeficiente de permeabilidad horizontal y el coeficiente de permeabilidad vertical. Sin embargo, en muchos casos es dificil obtener un material de filtracion que cumpla los requisitos de la presente invencion controlando un unico factor. Se hace necesario un control global de diversos factores.

Debe puntualizarse que los inventores de la presente invencion han medido el coeficiente de permeabilidad vertical y el coeficiente de permeabilidad horizontal de materiales de filtro utilizados en filtros de eliminacion de leucocitos convencionales, segun el procedimiento descrito anteriormente, pero no han encontrado filtros de eliminacion de leucocitos que utilicen un material de filtracion con un coeficiente de permeabilidad que cumpla los requisitos de la presente invencion (figura 3).

El filtro de eliminacion de leucocitos de la presente invencion comprende un recipiente con una entrada y una salida de liquido y un material de filtracion empaquetado en dicho recipiente. El filtro puede formarse a partir de un unico material de filtracion o de una pluralidad de materiales de filtro. Si el filtro se forma a partir de una pluralidad de materiales de filtro, es suficiente que el filtro contenga, como mlnimo, un material de filtracion que cumpla los requisitos descritos anteriormente con respecto al coeficiente de permeabilidad (kx) y la relacion (ky/kx). Por supuesto, es aceptable una combinacion de dos o mas materiales de filtro de este tipo. Resulta preferente una configuracion en la que se dispone un primer material de filtracion para la eliminacion de microagregados en una posicion anterior y un segundo material de filtracion para la eliminacion de leucocitos en una posicion posterior con respecto al primer material de filtracion. Por ejemplo, puede disponerse un material de filtracion que comprende tela no tejida con un diametro de fibra de entre varios pm y varias decenas de pm en el lado de entrada como primer

comprendido 10-1 m2, aun

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

material de filtracion para eliminar agregados, puede disponerse un material de filtracion que comprende tela no tejida con un diametro de fibra comprendido entre 0,3 pm y 3,0 pm como segundo material de filtracion para la eliminacion de leucocitos y, si es necesario, puede disponerse un material de posfiltracion en una posicion posterior con respecto al segundo material de filtracion. En este caso, el primer material de filtracion y el material de posfiltracion, cuyo objetivo principal no es la eliminacion de leucocitos, no tienen que cumplir necesariamente los requisitos relativos al coeficiente de permeabilidad (kx) y a la relacion (ky/kx), pero el segundo material de filtracion si debe cumplirlos. Se puede utilizar una configuracion en la que se alterna tela no tejida con un diametro de fibra grande y tela no tejida con un diametro de fibra pequeno, o una configuracion en la que se dispone tela no tejida con un diametro de fibra grande en una posicion anterior y tela no tejida con un diametro de fibra mas pequeno en una posicion posterior. Esta ultima configuracion resulta preferente.

En el caso de un filtro de eliminacion de leucocitos que comprende un recipiente plano y flexible, la disposicion del material de posfiltracion evita, preferentemente, que el material de filtracion se vea presionado contra el recipiente en el lado de salida, debido a la presion positiva presente en el lado de entrada durante la filtracion, y evita que, en el lado de salida, el recipiente se adhiera al material de filtracion, debido a la presion negativa presente en el lado de salida, e impida el flujo de sangre. Por otra parte, se aumenta la soldabilidad entre el recipiente flexible y el material de filtracion. Como material de posfiltracion, se puede utilizar un medio de filtracion convencional, tal como un medio fibroso poroso, como una tela no tejida, una tela tejida o una malla, o un material poroso con poros continuos tridimensionales de tipo malla. Como material para la posfiltracion, pueden utilizarse polipropileno, polietileno, copollmero de estireno-isobutileno-estireno, poliuretano, poliester y similares. Resulta preferente que el material de posfiltracion este formado por tela no tejida desde el punto de vista de la productividad y de la resistencia de la soldadura del filtro de eliminacion de leucocitos. Resulta particularmente preferente que el material de posfiltracion presente una pluralidad de protuberancias formadas por estampacion o similar, ya que el flujo de sangre se vuelve mas uniforme. Como medio para evitar la inhibition del flujo de sangre, resulta eficaz un procedimiento de prevention de la adhesion de un material de filtracion al recipiente en el lado de salida disponiendo concavidades y convexidades mediante proyecciones de moldeo sobre la superficie interior del recipiente flexible, o moldeando el propio recipiente flexible con una forma que presente surcos o con una forma que presente concavidades y convexidades.

Como material para el recipiente en el que se dispone el material de filtracion, se pueden utilizar una resina dura o una resina flexible. Como ejemplos de resina dura, pueden mencionarse resina de fenol, resina acrilica, resina epoxi, resina de formaldehido, resina de urea, resina de silicona, resina ABS, nylon, poliuretano, policarbonato, cloruro de polivinilo, polietileno, polipropileno, poliester, copollmero de estireno-butadieno y similares. Si se utiliza una resina flexible, el recipiente esta formado, preferentemente, por un producto de tipo lamina o cilindrico constituido por una resina sintetica flexible. Preferentemente, el material del recipiente tiene propiedades termicas y electricas parecidas a las del material del elemento de filtracion. Por ejemplo, como materiales adecuados pueden mencionarse cloruro de polivinilo blando, poliuretano, copollmero de etileno-acetato de vinilo, poliolefina, tal como polietileno y polipropileno, elastomero termoplastico, tal como copollmero de estireno-butadieno-estireno hidrogenado, copollmero de estireno-isopreno-estireno o copollmero de estireno-isopreno-estireno hidrogenado, una mezcla de elastomero termoplastico y agente de reblandecimiento, tal como poliolefina, etileno-acrilato de etilo o similares. Entre estos, son preferentes el cloruro de polivinilo blando, poliuretano, copollmero de etileno-acetato de vinilo, poliolefina y los elastomeros termoplasticos que contienen estos pollmeros como componente principal, siendo particularmente preferentes el cloruro de polivinilo blando y la poliolefina.

La forma del recipiente no esta particularmente limitada, siempre que el mismo presente una entrada para un liquido que contiene leucocitos y una salida para un liquido sin leucocitos. Resulta preferente que el recipiente tenga una forma que se adapte a la forma del material de filtracion de eliminacion de leucocitos. Si el material de filtracion de eliminacion de leucocitos tiene forma de placa plana, la forma del recipiente puede ser poligonal, tal como de tetragono o hexagono, o una forma plana formada por una curva, tal como un circulo o una elipse. Mas detalladamente, resulta preferente que el recipiente incluya un recipiente del lado de entrada que presente una entrada de liquido y un recipiente del lado de salida que presente una salida de liquido, y que entre el recipiente del lado de entrada y el recipiente del lado de salida se intercale el material de filtracion de eliminacion de leucocitos directamente o mediante un soporte para dividir el interior del filtro en dos compartimientos, a fin de formar un filtro de eliminacion de leucocitos plano. Como otro ejemplo, si el material de filtracion de eliminacion de leucocitos es cilindrico, resulta preferente que el recipiente sea tambien cilindrico. Mas detalladamente, resulta preferente que el recipiente incluya un cuerpo cilindrico, en el que se coloca el material de filtracion, una cabecera en el lado de entrada, que comprende una entrada de liquido, y una cabecera en el lado de salida, que comprende una salida de liquido. El recipiente se divide en dos compartimentos por encapsulamiento, de modo que el liquido introducido por la entrada fluye desde el lado exterior circunferencial del filtro cilindrico hasta el lado interior circunferencial (o desde el lado circunferencial interior hasta el lado circunferencial exterior), formandose un filtro de eliminacion de leucocitos cilindrico.

El material de filtracion poroso utilizado en la presente invention se refiere a una masa de fibras, tal como una tela no tejida producida por un procedimiento de soplado en fundido (“melt-blown”), un procedimiento de hilatura rapida, un procedimiento de fabrication de papel o similar, o un material de filtracion formado a partir de un material poroso con poros continuos, tal como una estructura esponjosa de poros continuos. Entre los materiales porosos, la tela no

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

tejida es el mas preferente desde el punto de vista de la facilidad de fabricacion, la facilidad de manejo y procesamiento, y similares. Como materia prima para el material poroso, son adecuados polivinil formal, poliuretano, poli(met)acrilato, poliacrilonitrilo, polivinil acetal, poliester, poliamida, polisulfona, poliestireno, polietileno, polipropileno, celulosa, acetato de celulosa, canamo, algodon, seda, vidrio, carbono y similares.

La forma del material de filtracion no esta particularmente limitada. Por ejemplo, pueden mencionarse un material obtenido por laminacion de laminas del material de filtracion en forma de placa plana y un material obtenido mediante la formacion cilindrica del material en forma de placa plana. El material anterior se ha utilizado ampliamente para filtros de transfusion de sangre o similares, ya que es compacto y puede formarse de un modo relativamente sencillo. Dado que este ultimo material es adecuado para el tratamiento de una gran cantidad de liquido, preferentemente dicho material se utiliza como filtro para la circulacion extracorporal.

A fin de controlar las propiedades de separacion selectiva de celulas sanguineas y la hidrofilia de la superficie, la superficie del material de filtracion se puede modificar mediante una tecnologia conocida, tal como revestimiento, tratamiento quimico o tratamiento por radiacion.

Preferentemente, la tasa de llenado del material poroso esta comprendida entre 0,05 y 0,30, aun mas preferentemente entre 0,07 y 0,25, y de forma particularmente preferente entre 0,07 y 0,20. Si la tasa de llenado es mayor de 0,30, aumenta la resistencia al flujo del material poroso, con lo que la fluidez disminuye de forma no preferente. Si la tasa de llenado es menor de 0,05, los leucocitos pasan a traves del material poroso sin ser capturados por el mismo, con lo que disminuye el rendimiento de elimination de leucocitos. Ademas, de forma no preferente, disminuye tambien la resistencia mecanica del material poroso.

La tasa de llenado del material poroso utilizado en la presente invention se determina midiendo el area, el espesor y el peso del material poroso cortado en unas dimensiones arbitrarias y el peso especifico del material que constituye el material poroso, para calcularla a continuacion utilizando la siguiente ecuacion (2). El espesor se midio utilizando un medidor de espesor (Ozaki Mfg. Co., Ltd. Peacock Model G).

Tasa de llenado = {peso de material poroso (g)/(area de material poroso (cm2) x espesor del material poroso (cm)}/peso especifico del material que constituye el material poroso (g/cm3) (2)

El diametro medio de poro del material poroso esta comprendido, preferentemente, entre 1 pm y 10 pm, mas preferentemente entre 2 pm y 8 pm, y aun mas preferentemente entre 2 pm y 6 pm. Si el diametro medio de poro es menor de 1 pm, el material poroso se obstruye con los componentes de la sangre, lo que disminuye la fluidez; si el diametro medio de poro es mayor de 10 pm, la probabilidad de que los leucocitos atraviesen el material poroso aumenta. En la presente invencion, el diametro medio de poro se mide utilizando un porometro Automated Perm Porometer (Porous Materials, Inc., EE. UU.) en una camara de muestra con un tamano de muestra de 4,25 cm, despues de sumergir un material poroso con un borde de aproximadamente 5 cm y un espesor de aproximadamente 0,6 mm en un liquido inerte fluorado “FC-43” (Mitsubishi 3M, Inc.).

Cuando el material poroso esta constituido por una masa de fibras, tal como una tela no tejida, el diametro medio de fibra de la tela no tejida esta comprendido entre 0,3 pm y 3,0 pm, preferentemente entre 0,5 pm y 2,7 pm, aun mas preferentemente entre 0,5 pm y 2,5 pm, y de forma particularmente preferente entre 0,8 pm y 2,5 pm. Si el diametro medio de fibra es mayor de 3,0 pm, el numero de contactos con los leucocitos se reduce debido a la disminucion de la superficie especifica, con lo cual tiende a ser dificil capturar leucocitos. Si el diametro medio de fibra es menor de 0,3 pm, tiende a aumentar la obstruction provocada por las celulas sanguineas.

En el presente documento, el diametro medio de fibra se refiere a un valor que se determina de acuerdo con el siguiente procedimiento. Especificamente, se muestrean partes del material de filtracion consideradas sustancialmente uniformes en diversos puntos a partir de una lamina de tela no tejida o una pluralidad de laminas de tela no tejida que tienen sustancialmente la misma calidad y que componen el material de filtracion, y se fotografian con un microscopio electronico de barrido o similar. El material de filtracion se fotografia continuamente hasta que el numero total de fibras fotografiadas es mayor de 100, y a continuation se miden los diametros de todas las fibras que aparecen en las fotografias asi obtenidas. En el presente documento, el diametro se refiere a la anchura de la fibra en la direction perpendicular al eje de la misma. El valor que se obtiene dividiendo la suma de los diametros medidos para todas las fibras por el numero de fibras se define como diametro medio de fibra. Sin embargo, cuando las diversas fibras se superponen entre si y una fibra queda oculta detras de otra fibra, con lo que no se puede medir su anchura, cuando las fibras se funden y forman una fibra gruesa, cuando se mezclan fibras con un diametro significativamente diferente entre si, cuando el borde de la fibra no se ve con claridad debido a un enfoque incorrecto, o similares, los datos obtenidos se eliminan. Si el diametro medio de fibra difiere significativamente entre la parte anterior y la parte posterior en el sentido del flujo, el material no se considera un unico material de filtracion. En el presente documento, la expresion “el diametro medio de fibra difiere significativamente” se refiere al caso en el que se reconoce una diferencia estadisticamente significativa. En este caso, la parte anterior y la parte posterior del material se consideran materiales de filtro diferentes, y los diametros medios de fibra de la parte anterior y de la parte posterior se miden por separado tras identificar la interfaz entre dichas partes anterior y posterior.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

En la presente invencion, el Indice de formacion se midio utilizando un medidor de la formation FMT-MIII (Nomura Shoji Co., Ltd.; fabricado en 2002; S/N: 130). El ajuste basico no se modifico tras el envio desde la fabrica, y la medicion se llevo a cabo en aproximadamente 3.400 del numero total de pixeles utilizando una camara CCD. En la presente invencion, se midio el Indice de formacion ajustando el tamano de medicion a 7 cm x 3 cm (tamano de un pixel = 0,78 mm x 0,78 mm), de modo que el numero total de pixeles era de 3.400. Sin embargo, el tamano de la medicion se puede variar segun la forma de la muestra, de modo que el numero total de pixeles sea el mismo. Dado que el indice de formacion se ve significativamente afectado por el espesor de la tela no tejida, se calculo el indice de formacion correspondiente a un espesor de 0,3 mm utilizando el siguiente procedimiento. Especificamente, se disponen tres laminas de tela no tejida que tienen sustancialmente la misma calidad y un espesor uniforme de 0,3 mm o menor, y se miden el indice de formacion y el espesor de cada lamina. El espesor se mide en cuatro puntos utilizando un medidor del espesor (Ozaki Mfg. Co., Ltd., Peacock Model G), y el valor medio se define como el espesor de la tela no tejida. A continuation, dos de las tres laminas de tela no tejida se colocan una sobre otra, de modo que el espesor sea de 0,3 mm o mayor, y se miden el indice de formacion y el espesor. Tras completar la medicion del indice de formacion para las tres combinaciones, se genera una ecuacion de regresion lineal del espesor y el indice de formacion, y se calcula el indice de formacion para un espesor de 0,3 mm mediante dicha ecuacion. Si el espesor total de dos laminas de tela no tejida no alcanza 0,3 mm, se colocan laminas de tela no tejida una sobre otra, de modo que el espesor sea de 0,3 mm, y se mide el indice de formacion. A continuacion, el numero de laminas de tela no tejida se reduce para que el espesor sea de 0,3 mm o menor y se mide el indice de formacion. Los indices de formacion se miden para todas las combinaciones de tela no tejida en las que el espesor total es de 0,3 mm o menor. A continuacion, se genera una ecuacion de regresion lineal del espesor y el indice de formacion, y se calcula el indice de formacion para un espesor de 0,3 mm mediante dicha ecuacion. La expresion “tela no tejida que tiene sustancialmente la misma calidad” significa que las propiedades de la tela no tejida (material, diametro de fibra, tasa de llenado y similares) son identicas. Si las laminas de tela no tejida que tienen sustancialmente la misma calidad, necesaria para la medicion, no se pueden obtener a partir de un unico filtro, el indice de formacion se puede medir mediante la combination de laminas de tela no tejida del mismo tipo de filtro.

La tela no tejida utilizada en la presente invencion puede producirse por un procedimiento humedo o un procedimiento en seco. En particular, la tela no tejida se produce, preferentemente, por un procedimiento de soplado en fundido, un procedimiento de hilatura rapida o un procedimiento de fabrication de papel, ya que puede obtenerse una fibra ultrafina.

A continuacion, se describe un ejemplo del procedimiento de soplado en fundido como procedimiento de fabricacion de la tela no tejida en la presente invencion.

Un fluido de polimero fundido en una extrusora se filtra a traves un filtro apropiado, se introduce en una section de entrada de polimero fundido de una matriz de soplado en fundido y se descarga a traves de una boquilla de orificio. Al mismo tiempo, un gas calentado introducido en una seccion de entrada de gas caliente se introduce en una ranura de descarga de gas caliente formada por la matriz de soplado en fundido y un borde de la misma. El polimero fundido descargado se atenua descargando el gas calentado de la ranura para provocar que se formen fibras ultrafinas y se superpongan para obtener una tela no tejida. En este caso, puede obtenerse una tela no tejida con un diametro de fibra y un peso por metro cuadrado (“metsuke”) deseados, y la orientation y la dispersabilidad de las fibras se pueden controlar seleccionando y controlando adecuadamente diversos factores de hilado, tales como la viscosidad de la resina, la temperatura de fusion, la cantidad de descarga por poro, la temperatura del gas calentado, la presion del gas calentado, la distancia entre hilera y red de acumulacion y similares, segun el tipo de resina. Ademas, es posible controlar el espesor de la tela no tejida, es decir, la tasa de llenado, por procesamiento de prensado en caliente.

Como materia prima para la tela no tejida, son preferentes el poliester, la poliamida, el poliacrilonitrilo, el polipropileno y similares, siendo materiales particularmente preferentes el tereftalato de polietileno, el tereftalato de polibutileno y el polipropileno.

A continuacion, se describe el procedimiento de elimination de leucocitos segun la presente invencion. Sin embargo, la presente invencion no se limita a la siguiente descripcion.

En el procedimiento de eliminacion de leucocitos, los leucocitos pueden eliminarse permitiendo que un liquido que contiene leucocitos fluya hacia el filtro de eliminacion de leucocitos desde un recipiente, que contiene el liquido que contiene leucocitos, dispuesto en una position mas alta que el filtro de eliminacion de leucocitos, a traves de un tubo utilizando caida de cabeza, o los leucocitos pueden eliminarse permitiendo que un liquido que contiene leucocitos fluya aumentando la presion en el liquido que contiene leucocitos desde el lado de entrada del filtro de eliminacion de leucocitos y/o descomprimiendo el liquido que contiene leucocitos desde el lado de salida del filtro de eliminacion de leucocitos utilizando un medio tal como una bomba.

Puede utilizarse, sin limitaciones especificas, cualquier procedimiento de preparation de productos hemoderivados sin leucocitos que utilice un filtro.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

A continuacion, se describe un procedimiento que utiliza el filtro de eliminacion de leucocitos en terapia de circulacion extracorporal.

Tras acondicionar el interior del filtro de eliminacion de leucocitos con una solucion salina fisiologica o similar, el liquido de dentro del filtro de eliminacion de leucocitos se reemplaza con una solucion que contiene, como mlnimo, un anticoagulante como heparina, mesilato de nafamostat, ACD-A o ACD-B. Se hace fluir sangre por la entrada del filtro de eliminacion de leucocitos desde un circuito conectado a un ser humano, con un caudal comprendido entre 10 ml/min y 200 ml/min, mientras se anade un anticoagulante a la sangre, que se hace fluir desde el cuerpo para eliminar los leucocitos utilizando el filtro de eliminacion de leucocitos. En el perlodo inicial de eliminacion de leucocitos (rendimiento: 0 a 0,51), el caudal esta comprendido preferentemente entre 10 ml/min y 50 ml/min, y aun mas preferentemente entre 10 ml/min y 40 ml/min, y de forma particularmente preferente entre 10 ml/min y 30 ml/min. En el perlodo posterior al perlodo inicial de eliminacion de leucocitos (rendimiento: 0,2 a 121), el caudal esta comprendido preferentemente entre 20 ml/min y 120 ml/min, aun mas preferentemente entre 20 ml/min y 100 ml/min, y de forma particularmente preferente entre 20 ml/min y 60 ml/min. Resulta preferente sustituir el liquido del interior del filtro de eliminacion de leucocitos con una solucion salina fisiologica o similar tras la eliminacion de leucocitos para devolver la sangre, ya que la sangre del interior del filtro de eliminacion de leucocitos no se desperdicia.

A continuacion, se describe la presente invention a partir de los ejemplos.

Ejemplo 1

Se utilizo como material de filtration una tela no tejida formada por tereftalato de polietileno (en adelante, abreviado

“PET”) y con un espesor de 0,22 mm, un peso por metro cuadrado (“metsuke”) de 40 g/m2, una tasa de llenado de

0,14, un diametro medio de fibra de 1,4 pm, un Indice de formation de 55, un coeficiente de permeabilidad vertical 12 2 12 2 ' de 1,78 x 10 my un coeficiente de permeabilidad horizontal de 2,46 x 10 m . El coeficiente de permeabilidad

vertical y el coeficiente de permeabilidad horizontal se midieron mediante el procedimiento mencionado

anteriormente.

A continuacion, se describe el procedimiento para evaluar el rendimiento de eliminacion de leucocitos y la fluidez del material de filtracion. La sangre utilizada para la evaluation era sangre completa, preparada anadiendo 14 ml de una solucion de CPD como anticoagulante a 100 ml de sangre inmediatamente tras su recoleccion, agitando la mezcla resultante y dejando reposar la mezcla durante dos horas (en adelante, denominada “sangre de prefiltracion”). Se empaqueto una columna con un area de filtracion efectiva de 1,3 cm2 con ocho laminas de tela no tejida. Se conecto una jeringa llena de la sangre de prefiltracion a la entrada de la columna a traves de un tubo de cloruro de polivinilo con un diametro interior de 3 mm y un diametro exterior de 4,2 mm. La sangre se hizo fluir a traves de la columna a un caudal de 1,2 ml/min utilizando una bomba de jeringa para recoger 3 ml de la sangre (en adelante, denominada “sangre posfiltracion”). El rendimiento de eliminacion de leucocitos se evaluo calculando la tasa residual de leucocitos. La tasa residual de leucocitos se determino midiendo el numero de leucocitos por un procedimiento de citometrla de flujo (equipo: “FACS Calibur” fabricado por Becton, Dickinson and Company) y calculando la tasa residual de leucocitos segun la siguiente ecuacion (3).

Tasa residual de leucocitos = [concentration de leucocitos (numero de leucocitos por pl) (sangre de posfiltracion)]/[concentracion de leucocitos (numero de leucocitos por pl) (sangre de prefiltracion)] (3)

El numero de leucocitos se midio tomando 100 pl de muestra de cada sangre y utilizando un kit “Leucocount” con perlas (Nippon Becton Dickinson Co., Ltd.). La fluidez se evaluo midiendo la presion de filtracion de la sangre. Se midio la presion de filtracion de la sangre al finalizar la filtracion conectando un manometro al tubo en el lado de entrada de la columna. Como resultado, se obtuvo una tasa residual de leucocitos/espesor de 3,3 x 10-5/mm y una presion de filtracion de la sangre/espesor de 2,7 kPa/mm, lo que confirma que el rendimiento de eliminacion de leucocitos se puede aumentar sin aumentar la presion de filtracion. Los resultados de la evaluacion de la sangre de los ejemplos 1 a 3 y los ejemplos comparativos 1 a 5 se exponen en la figura 4 y la figura 5. Las lineas discontinuas de la figura 4 indican lineas de kx = 0,5 x 10-12 m2 y kx = 2,0 x 10-12 m2. Las lineas discontinuas de la figura 5 indican lineas de ky/kx = 0,5 y ky/kx = 1,5.

Ejemplo 2

Se utilizo como material de filtracion una tela no tejida formada por PET, con un peso por metro cuadrado de 40 g/m2, un espesor de 0,19 mm, una tasa de llenado de 0,16, un diametro medio de fibra de 1,4 pm, un coeficiente de permeabilidad vertical de 1,35 x 10-12 m2, un Indice de formacion de 53 y un coeficiente de permeabilidad horizontal de 1,59 x 10-12 m2. La evaluacion se llevo a cabo del mismo modo que en el ejemplo 1. Como resultado, la tasa residual de leucocitos/espesor fue de 1,8 x 10-5/mm y la presion de filtracion de la sangre/espesor fue de 5,4 kPa/mm.

Ejemplo 3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Se utilizo como material de filtracion una tela no tejida formada por PET, con un peso por metro cuadrado de 40 g/m2, un espesor de 0,22 mm, una tasa de llenado de 0,14, un diametro medio de fibra de 0,9 pm, un coeficiente de permeabilidad vertical de 0,85 x 10-12 m2, un Indice de formacion de 61 y un coeficiente de permeabilidad horizontal de 1,16 x 10-12 m2. La evaluacion se llevo a cabo del mismo modo que en el ejemplo 1. Como resultado, la tasa residual de leucocitos/espesor fue de 1,6 x 10-5/mm y la presion de filtracion de la sangre/espesor fue de 8,3 kPa/mm.

Ejemplo comparativo 1

Se utilizo como material de filtracion una tela no tejida formada por PET, con un peso por metro cuadrado de 41 g/m2, un espesor de 0,23 mm, una tasa de llenado de 0,13, un diametro medio de fibra de 1,6 pm, un Indice de formacion de 65, un coeficiente de permeabilidad vertical de 2,27 x 10-12 m2 y un coeficiente de permeabilidad horizontal de 3,16 x 10-12 m2. La evaluacion se llevo a cabo del mismo modo que en el ejemplo 1. Como resultado, la tasa residual de leucocitos/espesor fue de 51,6 x 10-5/mm y la presion de filtracion de la sangre/espesor fue de 2,0 kPa/mm. En este ejemplo, el filtro tenia un coeficiente de permeabilidad (kx) mayor de 2,0 y no pudo exhibir un rendimiento de eliminacion de leucocitos suficiente.

Ejemplo comparativo 2

Se utilizo como material de filtracion una tela no tejida formada por PET, con un peso por metro cuadrado de 41 g/m2, un espesor de 0,18 mm, una tasa de llenado de 0,17, un diametro medio de fibra de 1,1 pm, un Indice de formacion de 61, un coeficiente de permeabilidad vertical de 0,95 x 10-12 m2 y un coeficiente de permeabilidad horizontal de 2,00 x 10-12 m2. La evaluacion se llevo a cabo del mismo modo que en el ejemplo 1. Como resultado, la tasa residual de leucocitos/espesor fue de 1,7 x 10-5/mm y la presion de filtracion de la sangre/espesor fue de 13,3 kPa/mm. En este ejemplo, el filtro tenia un valor de ky/kx mayor de 1,5 y un rendimiento de eliminacion de leucocitos elevado, pero se observo un aumento de la presion de filtracion.

Ejemplo comparativo 3

Se utilizo como material de filtracion una tela no tejida formada por PET, con un peso por metro cuadrado de 40 g/m2, un espesor de 0,24 mm, una tasa de llenado de 0,12, un diametro medio de fibra de 1,7 pm, un Indice de formacion de 59, un coeficiente de permeabilidad vertical de 2,60 x 10-12 m2 y un coeficiente de permeabilidad horizontal de 4,33 x 10-12 m2. La evaluacion se llevo a cabo del mismo modo que en el ejemplo 1. Como resultado, la tasa residual de leucocitos/espesor fue de 73,6 x 10-5/mm y la presion de filtracion de la sangre/espesor fue de 1,7 kPa/mm. En este ejemplo, pasaron un mayor numero de leucocitos que en el ejemplo comparativo 2 sin ser capturados debido a un valor de kx mayor de 2 y un valor de ky/kx mayor de 1,5. De este modo, el filtro no pudo exhibir un rendimiento de eliminacion de leucocitos suficiente.

Ejemplo comparativo 4

Se utilizo como material de filtracion una tela no tejida formada por PET, con un peso por metro cuadrado de 40 g/m2, un espesor de 0,14 mm, una tasa de llenado de 0,22, un diametro medio de fibra de 2,4 pm, un Indice de formacion de 62, un coeficiente de permeabilidad vertical de 1,50 x 10-12 m2 y un coeficiente de permeabilidad horizontal de 0,53 x 10-12 m2. La evaluacion se llevo a cabo del mismo modo que en el ejemplo 1. Como resultado, la tasa residual de leucocitos/espesor fue de 3,7 x 10-5/mm y la presion de filtracion de la sangre/espesor fue de 14,3 kPa/mm. En este ejemplo, el filtro tenia un valor de ky/kx menor de 0,5 y, por consiguiente, un rendimiento de eliminacion de leucocitos elevado, pero se observo un aumento de la presion de filtracion.

Ejemplo comparativo 5

Se utilizo como material de filtracion una tela no tejida formada por PET, con un peso por metro cuadrado de 41 g/m2, un espesor de 0,15 mm, una tasa de llenado de 0,22, un diametro medio de fibra de 1,6 pm, un Indice de formacion de 56, un coeficiente de permeabilidad vertical de 0,43 x 10-12 m2 y un coeficiente de permeabilidad horizontal de 0,52 x 10-12 m2. La evaluacion se llevo a cabo del mismo modo que en el ejemplo 1. Como resultado, la tasa residual de leucocitos/espesor fue de 1,8 x 10-5/mm y la presion de filtracion de la sangre/espesor fue de 16,7 kPa/mm. En este ejemplo, el filtro tenia un valor de kx menor de 0,5 y, por consiguiente, un rendimiento de eliminacion de leucocitos elevado, pero se observo un aumento de la presion de filtracion.

Ejemplo comparativo 6

Se midieron el coeficiente de permeabilidad vertical y el coeficiente de permeabilidad horizontal de los filtros de eliminacion de leucocitos disponibles en el mercado por el procedimiento descrito anteriormente. Los nombres comerciales de los filtros disponibles en el mercado que se evaluaron eran los siguientes: RZ-2000, RS-2000, R- 500(II), Pure RC y Flex RC, fabricados por Asahi Kasei Medical Co., Ltd.; RCM1, RCXL1, WBF2, WBF3 y BPF4, fabricados por Pall Corp.; LST1 y LCR4, fabricados por MacoPharma Co., Ltd.; IMUGARD III, fabricado por Terumo

Corp. Los resultados de las mediciones se resumen y se muestran en la tabla 1 y en la figura 3. En la figura 3, las lineas discontinuas indican kx = 0,5, kx = 2,0, ky/kx = 0,5 y ky/kx = 1,5.

Tabla 1

Nombre comercial: Coeficiente de permeabilidad vertical (kx) (x 10-12 m2) Coeficiente de permeabilidad horizontal (ky) (x 10-12 m2) Coeficiente de permeabilidad horizontal/coeficiente de permeabilidad vertical (ky/kx)

ASAHIKASEI MEDICAL: RZ-2000 1,7 4,2 2,5

RS-2000: 1,4 3,0 2,1

R-500 (II): 2,1 3,5 1,5

Pure RC: 1,1 2,7 2,5

Flex RC: 1,2 2,3 2,1

PALL: RCM1 0,8 6,5 8,2

RCXL1: 2,3 3,1 1,4

WBF2: 1,6 2,9 1,8

WBF3: 1,6 4,4 2,7

BPF4: 0,8 2,2 2,7

MACO PHARMA: LST1 3,0 7,0 2,4

LCR4: 2,8 5,1 1,9

TERUMO: IMUGARD III 3,0 2,8 0,9

5

APLICABILIDAD INDUSTRIAL

El procedimiento y el filtro de eliminacion de leucocitos de la presente invencion son muy utiles para eliminar leucocitos de la sangre que se utiliza, principalmente, en transfusiones. Tambien es util como filtro utilizado para un 10 tratamiento de eliminacion de leucocitos mediante circulacion extracorporal de la sangre.

Claims

5

10

15

20

25

30

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para eliminar leucocitos de un liquido que contiene leucocitos, que comprende hacer fluir un liquido que contiene leucocitos a traves de un filtro de elimination de leucocitos, que comprende un recipiente que presenta una entrada y una salida de liquidos y un material de filtration poroso empaquetado en el recipiente, en el que el filtro comprende un material de filtracion poroso con un coeficiente de permeabilidad (kx) en la direction vertical a la superficie de filtracion comprendido entre 0,5 x 10-12 m2 y 2,0 x 10-12 m2, y una relation (ky/kx) entre un coeficiente de permeabilidad (ky) en la direccion paralela a la superficie de filtracion y el coeficiente de permeabilidad (kx) comprendida entre 0,5 y 1,5, en el que los coeficientes de permeabilidad kx y ky se miden tal como se describe en los parrafos [0019], [0021] y [0022] de la presente description.
2. Procedimiento para eliminar leucocitos, segun la reivindicacion 1, en el que el coeficiente de permeabilidad (kx) del material de filtracion poroso esta comprendido entre 1,0 x 10-12 m2 y 2,0 x 10-12 m2, y el coeficiente de permeabilidad (ky) esta comprendido entre 1,0 x 10-12 m2 y 3,0 x 10-12 m2.
3. Procedimiento para eliminar leucocitos, segun la reivindicacion 1 o 2, en el que el material de filtracion poroso es una tela no tejida.
4. Filtro de eliminacion de leucocitos para eliminar leucocitos de un liquido que contiene leucocitos, que comprende un recipiente que presenta una entrada y una salida de liquidos y un material de filtracion poroso empaquetado en el recipiente, en el que el filtro comprende un material de filtracion poroso con un coeficiente de permeabilidad (kx) en la direccion vertical a la superficie de filtracion comprendido entre 0,5 x 10-12 m2 y 2,0 x 10-12 m2, y una relacion (ky/kx) entre un coeficiente de permeabilidad (ky) en la direccion paralela a la superficie de filtracion y el coeficiente de permeabilidad (kx) comprendida entre 0,5 y 1,5, en el que los coeficientes de permeabilidad kx y ky se miden tal como se describe en los parrafos [0019], [0021] y [0022] de la presente descripcion.
5. Filtro de eliminacion de leucocitos, segun la reivindicacion 4, en el que el coeficiente de permeabilidad (kx) del material de filtracion poroso esta comprendido entre 1,0 x 10-12 m2 y 2,0 x 10-12 m2, y el coeficiente de permeabilidad (ky) esta comprendido entre 1,0 x 10-12 m2 y 3,0 x 10-12 m2.
6. Filtro de eliminacion de leucocitos, segun la reivindicacion 4 o la reivindicacion 5, en el que el material de filtracion poroso es una tela no tejida.