ES2554660T3 - Fármacos de ácido nucleico ENA que modifican el corte y empalme en precursores de ARNm - Google Patents
Fármacos de ácido nucleico ENA que modifican el corte y empalme en precursores de ARNm Download PDFInfo
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- C12N2320/33—Alteration of splicing
Abstract
Un compuesto capaz de inducir el salto del exón 44 del gen de la distrofina, que es (a) un oligonucleótido que consiste en la secuencia de nucleótidos mostrada en una cualquiera de las SEC ID Nº 30, 36, 37, 31, 32, 33, 38, 35, 34 y 39, donde al menos uno de los azúcares que constituyen el oligonucleótido está modificado, y donde dicho azúcar es D-ribofuranosa y al menos una modificación de dicho azúcar es 2'-O, 4'-C alquilenación de la Dribofuranosa, o (b) un compuesto representado por una cualquiera de las fórmulas generales (I''), (II'') y (III'') o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; donde dichas fórmulas generales se definen del siguiente modo: BT''1-BM''1-BB''1 (I'') donde BT''1 es un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes (1a'') a (1m''): (1a'') HO-, (1b'') HO-Bt-, (1c'') HO-Bt-Bt-, (1d'') HO-Bt-Bt-Bt-, (1e'') HO-Ba-Bt-Bt-Bt-, (1f'') HO-Bt-Ba-Bt-Bt-Bt-, (1g'') HO-Bg-Bt-Ba-Bt-Bt-Bt-, (1h'') HO-Bt-Bg-Bt-Ba-Bt-Bt-Bt-, (1i'') HO-Bt-Bt-Bg-Bt-Ba-Bt-Bt-Bt-, (1j'') HO-Bt-Bt-Bt-Bg-Bt-Ba-Bt-Bt-Bt-, (1k'') HO-Ba-Bt-Bt-Bt-Bg-Bt-Ba-Bt-Bt-Bt-, (1l'') HO-Bc-Ba-Bt-Bt-Bt-Bg-Bt-Ba-Bt-Bt-Bt-, (1m'') HO-Bc-Bc-Ba-Bt-Bt-Bt-Bg-Bt-Ba-Bt-Bt-Bt-, BM''1 es un grupo representado por la siguiente fórmula (1''): -Ba-Bg-Bc-Ba-Bt-Bg- (1'')~ BB''1 es un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes (101a'') a (101m''): (101a'') -CH2CH2OH, (101b'') -Bt-CH2CH2OH, (101c'') -Bt-Bt-CH2CH2OH, (101d'') -Bt-Bt-Bc-CH2CH2OH, (101e'') -Bt-Bt-Bc-Bc-CH2CH2OH, (101f'') -Bt-Bt-Bc-Bc-Bc-CH2CH2OH, (101g'') -Bt-Bt-Bc-Bc-Bc-Ba-CH2CH2OH, (101h'') -Bt-Bt-Bc-Bc-Bc-Ba-Ba-CH2CH2OH, (101i'') -Bt-Bt-Bc-Bc-Bc-Ba-Ba-Bt-CH2CH2OH, (101j'') -Bt-Bt-Bc-Bc-Bc-Ba-Ba-Bt-Bt-CH2CH2OH, (101k'') -Bt-Bt-Bc-Bc-Bc-Ba-Ba-Bt-Bt-Bc-CH2CH2OH, (101l'') -Bt-Bt-Bc-Bc-Bc-Ba-Ba-Bt-Bt-Bc-Bt-CH2CH2OH, o (101m'') -Bt-Bt-Bc-Bc-Bc-Ba-Ba-Bt-Bt-Bc-Bt-Bc-CH2CH2OH donde Bg es un grupo representado por la siguiente fórmula (G1) o (G2); Ba es un grupo representado por la siguiente fórmula (A1) o (A2); Bc es un grupo representado por la siguiente fórmula (C1) o (C2); y Bt es un grupo representado por la siguiente fórmula (U1) o (T2):**Fórmula** donde X es individual e independientemente un grupo representado por la siguiente fórmula (XI) o (X2): Y es individual e independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con 1-6 átomos de carbono; y Z es individual e independientemente un enlace sencillo o un grupo alquileno con 1-5 átomos de carbono; con la condición de que al menos uno de los nucleósidos que constituyen el compuesto representado por la fórmula (I'') tenga un grupo 2'-O,4'-C-alquileno; BT"3-BM"2-BB"2 (II") donde BT"2 es un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes (2a") a (2g"): (2a") HO-, (2b") HO-Bg-, (2c") HO-Bt-Bg-, (2d") HO-Ba-Bt-Bg-, (2e") HO-Bc-Ba-Bt-Bg-, (2f') HO-Bg-Bc-Ba-Bt-Bg-, o (2g") HO-Ba-Bg-Bc-Ba-Bt-Bg-, BM"2 es un grupo representado por la siguiente fórmula (2"): -Bt-Bt-Bc-Bc-Bc-Ba-Ba-Bt-Bt-Bc-Bt-Bc- (2") BB"2 es un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes (102a") a (102g"): (102a") -CH2CH2OH, (102b") -Ba-CH2CH2OH, (102c") -Ba-Bg-CH2CH2OH, (102d") -Ba-Bg-Bg-CH2CH2OH, (102e") -Ba-Bg-Bg-Ba-CH2CH2OH, (102f")-Ba-Bg-Bg-Ba-Ba-CH2CH2OH, o (102g") -Ba-Bg-Bg-Ba-Ba-Bt-CH2CH2OH, donde Bg, Ba, Bt y Bc son como se han definido anteriormente; con la condición de que al menos uno de los nucleósidos que constituyen el compuesto representado por la fórmula (II") tenga un grupo 2'-O,4'-C-alquileno; BT"3-BM"3-BB"3 (III") donde BT"3 es un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes (3a") a (3m"): (3a") HO-, (3b") HO-Bc-, (3c") HO-Ba-Bc-, (3d") HO-Ba-Ba-Bc-, (3e") HO-Ba-Ba-Ba-Bc-, (3f') HO-Ba-Ba-Ba-Ba-Bc-, (3g") HO-Bg-Ba-Ba-Ba-Ba-Bc-, (3h") HO-Bt-Bg-Ba-Ba-Ba-Ba-Bc-, (3i") HO-Ba-Bt-Bg-Ba-Ba-Ba-Ba-Bc-, (3j") HO-Ba-Ba-Bt-Bg-Ba-Ba-Ba-Ba-Bc-, (3k") HO-Bt-Ba-Ba-Bt-Bg-Ba-Ba-Ba-Ba-Bc-, (3l") HO-Ba-Bt-Ba-Ba-Bt-Bg-Ba-Ba-Ba-Ba-Bc-, o 35 (3m") HO-Bc-Ba-Bt-Ba-Ba-Bt-Bg-Ba-Ba-Ba-Ba-Bc- BM"3 es un grupo representado por la siguiente fórmula (3"): -Bg-Bc-Bc-Bg-Bc-Bc- (3") BB"3 es un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes (103a") a (103m"): (103a") -CH2CH2OH, (103b") -Ba-CH2CH2OH, (103c") -Ba-Bt-CH2CH2OH, (103d") -Ba-Bt-Bt-CH2CH2OH, (103e") -Ba-Bt-Bt-Bt-CH2CH2OH, (103f") -Ba-Bt-Bt-Bt-Bc-CH2CH2OH, (103g") -Ba-Bt-Bt-Bt-Bc-Bt-CH2CH2OH, (103h") -Ba-Bt-Bt-Bt-Bc-Bt-Bc-CH2CH2OH,~ (103i") -Ba-Bt-Bt-Bt-Bc-Bt-Bc-Ba-CH2CH2OH, (103j") -Ba-Bt-Bt-Bt-Bc-Bt-Bc-Ba-Ba-CH2CH2OH, (103k") -Ba-Bt-Bt-Bt-Bc-Bt-Bc-Ba-Ba-Bc-CH2CH2OH, (103l") -Ba-Bt-Bt-Bt-Bc-Bt-Bc-Ba-Ba-Bc-Ba-CH2CH2OH, o (103m") -Ba-Bt-Bt-Bt-Bc-Bt-Bc-Ba-Ba-Bc-Ba-Bg-CH2CH2OH donde Bg, Ba, Bt y Bc son como se han definido anteriormente; con la condición de que al menos uno de los nucleósidos que constituyen el compuesto representado por la fórmula (III") tenga un grupo 2'-O,4'-C-alquileno.
Description
El disolvente se retiró por destilación para obtener de este modo el compuesto de interés (11,74 unidades A260). Cuando se analizó por HPLC de fase inversa [columna: Merck, Chromolith Performance RP-18e (4,6 x 100 mm); solución A: acetonitrilo al 5%, acetato de trietilamina acuoso 0,1 M (TEAA), pH 7,0; solución B: acetonitrilo al 25%, TEAA 0,1 M B%: 20% 80% (8 min, gradiente lineal); 60ºC; 2 ml/min; 254 nm], el presente compuesto se eluyó a
5 7,41 min. El compuesto se identificó por análisis espectrométrico de masas ESI de iones negativos (valor calculado: 6292,36; valor medido: 6292,55).
La secuencia de nucleótidos del presente compuesto es complementaria a los nucleótidos Nº 6561-6578 del ADNc de la distrofina (Nº de acceso a Gene Bank NM_004006.1).
(EJEMPLO 9)
Síntesis de HO-Te2p-Ump-Ce2p-Cmp-Ce2p-Amp-Amp-Te2p-Ump-Cmp-Te2p-Ce2p-Amp-Gmp-Gmp-Ae2p-Amp-Te2p-CH2CH2OH (AO126)
15 El compuesto del Ejemplo 9 que tiene una secuencia de interés se sintetizó del mismo modo que se sintetizó el compuesto del Ejemplo 1. Después de la desprotección, el producto resultante se purificó por HPLC de fase inversa [Shimadzu modelo LC-10VP; columna: Merck, Chromolith Performance RP-18e (4,6 x 100 mm); solución A: acetonitrilo al 5%, acetato de trietilamina acuoso 0,1 M (TEAA), pH 7,0; solución B: acetonitrilo B%: 10% 45% (8 min, gradiente lineal); 60ºC; 2 ml/min; 254 nm]. Se recogió la fracción eluida a 6,91 min. Después de retirar el disolvente por destilación a presión reducida, se añadió solución acuosa de ácido acético al 80% al residuo, que después se dejó durante 20 min para retirar el grupo DMTr. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo resultante se disolvió en 0,5 ml de agua y se filtró con Ultrafree-MC (Millipore: producto Nº UFC4 OHV 25). El disolvente se retiró por destilación para obtener de este modo el compuesto de interés (13,31 unidades A260).
25 Cuando se analizó por HPLC de fase inversa [columna: Merck, Chromolith Performance RP-18e (4,6 x 100 mm); solución A: acetonitrilo al 5%, acetato de trietilamina acuoso 0,1 M (TEAA), pH 7,0; solución B: acetonitrilo al 25%, TEAA 0,1 M B%: 20% 80% (8 min, gradiente lineal); 60ºC; 2 ml/min; 254 nm], el presente compuesto se eluyó a 6,25 min. El compuesto se identificó por análisis espectrométrico de masas ESI de iones negativos (valor calculado: 6208,22; valor medido: 6208,15).
La secuencia de nucleótidos del presente compuesto es complementaria a los nucleótidos Nº 6638-6655 del ADNc de la distrofina (Nº de acceso a Gene Bank NM_004006.1).
(EJEMPLO 10)
35 Síntesis de HO-Ce2p-Ce2p-Amp-Ump-Te2p-Ump-Gmp-Te2p-Amp-Ump-Te2p-Te2p-Amp-Gmp-Ce2p-Amp-Te2p-Gmp-CH2CH2OH (AO127)
El compuesto del Ejemplo 10 que tiene una secuencia de interés se sintetizó del mismo modo que se sintetizó el compuesto del Ejemplo 1. Después de la desprotección, el producto resultante se purificó por HPLC de fase inversa [Shimadzu modelo LC-10VP; columna: Merck, Chromolith Performance RP-18e (4,6 x 100 mm); solución A: acetonitrilo al 5%, acetato de trietilamina acuoso 0,1 M (TEAA), pH 7,0; solución B: acetonitrilo B%: 10% 45% (8 min, gradiente lineal); 60ºC; 2 ml/min; 254 nm]. Se recogió la fracción eluida a 6,49 min. Después de retirar el disolvente por destilación a presión reducida, se añadió solución acuosa de ácido acético al 80% al residuo, que
45 después se dejó durante 20 min para retirar el grupo DMTr. Después de retirar por destilación el disolvente, el residuo resultante se disolvió en 0,5 ml de agua y se filtró con Ultrafree-MC (Millipore: producto Nº UFC4 OHV 25). El disolvente se retiró por destilación para obtener de este modo el compuesto de interés (11,38 unidades A260). Cuando se analizó por HPLC de fase inversa [columna: Merck, Chromolith Performance RP-18e (4,6 x 100 mm); solución A: acetonitrilo al 5%, acetato de trietilamina acuoso 0,1 M (TEAA), pH 7,0; solución B: acetonitrilo al 25%, TEAA 0,1 M B%: 20% 80% (8 min, gradiente lineal); 60ºC; 2 ml/min; 254 nm], el presente compuesto se eluyó a 6,24 min. El compuesto se identificó por análisis espectrométrico de masas ESI de iones negativos (valor calculado: 6240,22; valor medido: 6239,82).
La secuencia de nucleótidos del presente compuesto es complementaria a los nucleótidos Nº 6656-6676 del ADNc 55 de la distrofina (Nº de acceso a Gene Bank NM_004006.1).
(EJEMPLO 11)
Síntesis de HO-Gms-Ae2s-Ams-Ams-Ams-Ce2s-Gms-Ce2s-Ce2s-Gms-Cms-Ce2s-Ams-Te2s-Ums-Ums-Ce2s-Te2s-CH2CH2OH (AO134)
El compuesto del Ejemplo 11 que tiene una secuencia de interés se sintetizó del mismo modo que se sintetizó el compuesto del Ejemplo 1. Sin embargo, la parte con un enlace fosforotioato se sulfuró tratando con una solución mixta de hidruro de xantano 0,02 M/acetonitrilo-piridina (mezcla 9:1) durante 15 min, en lugar de la etapa de
65 oxidación con yodo-H2O. Después de la desprotección, el producto resultante se purificó por HPLC de fase inversa
- 1.
- Las células transfectadas con ENA se cultivaron durante 2 días y después se calentaron con PBS una vez. A estas células, se añadieron 500 l de ISOGEN (Nippon Gene).
- 2.
- Las células se dejaron a temperatura ambiente durante 5 min, seguido de recuperación de ISOGEN en cada pocillo en tubos.
5 3. Se extrajo el ARN de acuerdo con el protocolo de ISOGEN (Nippon Gene).
4. Finalmente, se disolvió el ARN en 20 l de DEPW.
Trascripción inversa
La transcripción inversa se realizó como se describe a continuación.
1. A 2 g de ARN, se añadió DEPW (agua esterilizada tratada con dietilpirocarbonato) para hacer una solución de 6 l.
2. A la solución de 1 anterior, se añadieron 2 l de hexámero aleatorio (Invitrogen: 3 g/l de producto se diluyó a 15 factor 20 antes de su uso).
- 3.
- La solución resultante se calentó a 65º durante 10 min.
- 4.
- Después, la solución se enfrió en hielo durante 2 min.
- 5.
- A la solución de reacción anterior, se añadió lo siguiente:
transcriptasa inversa MMLV (Invitrogen: 200 U/l) 1 l inhibidor de ribonucleasa placentaria humana (Takara: 40 U/l) 1 l (adjuntado a transcriptasa inversa MMLV) 1 l tampón (adjuntado a transcriptasa inversa MMLV) 4 l (adjuntado a Takara Ex Taq) 5 l
25
- 6.
- La solución resultante se mantuvo a 37ºC durante 1 h, y después se calentó a 95ºC durante 5 min.
- 7.
- Después de la reacción, la solución se almacenó a -80ºC.
Reacción de PCR
La reacción de PCR se realizó como se describe a continuación.
1. Se mezclaron los siguientes componentes y después se calentaron a 94ºC durante 4 min. Producto de transcripción inversa 3 l
35 Cebador directo (10 pmol/l) 1 l Cebador inverso (10 pmol/l) 1 l dNTP (adjuntados a TAKARA Ex Taq) 2 l Tampón (adjuntado a TAKARA Ex Taq) 2 l Ex Taq (TAKARA) 0,1 l Agua esterilizada 11 l
2. Después del tratamiento mencionado anteriormente a 94ºC durante 4 min, se realizaron 35 ciclos de 94ºC durante 1 min/60ºC durante 1 min/72ºC durante 3 min.
3. Después, la solución de reacción se calentó a 72ºC durante 7 min.
45 Las secuencias de nucleótidos de los cebadores directo e inverso usados en las reacciones de PCR para detectar el salto de los exones 44 fueron como se describe a continuación. Exón 44:
Directo: 5'-TAGTCTACAACAAAGCTCAGGT-3' (exón 43) (SEC ID Nº 79)
Inverso: 5'-CTTCCCCAGTTGCATTCAAT-3' (exón 45) (SEC ID Nº 80)
3. El producto de PCR se analizó por electroforesis en gel de agarosa al 2%.
El gel resultante se tiñó con bromuro de etidio. La banda resultante (A) (donde estaba saltado un exón) y la banda
55 (B) (donde no estaba saltado un exón) se visualizaron con un dispositivo de fotografiado de gel (Printgraph Modelo AE-6911FXFD; ATTO) y se determinaron cuantitativamente con ATTO Densitograph ver.4.1 para Macintosh. Los valores obtenidos se pusieron en la fórmula A/(A+B)x100 para obtener la eficacia de salto (%). 5. La banda donde había sucedido salto se cortó, y el producto de PCR se subclonó en el vector pT7 Blue-T (Novagen), seguido de reacción de secuenciación con el kit Thermo Sequenase TM II dye terminator cicle sequencing (Amersham Pharmacia Biotec) y la confirmación de la secuencia de nucleótidos con ABI PRISM 310 Genetic Analyzer (Applied Biosystems). Los procedimientos de reacción fueron de acuerdo con el manual adjuntado al kit.
[Resultados]
65 Las Fig. 1 y 2 muestran ejemplos del salto del exón 44 inducido por los compuestos AO100, AO102-106 y AO124
127. Como se muestra en estas Figuras, se observaba salto del exón 44 cuando se usaban estos compuestos.
(EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1)
5 De acuerdo con la siguiente prescripción, se mezclaron y disolvieron cantidades necesarias de componentes base. A esta solución, se disuelve uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos 1 a 11 o una sal de los mismos para preparar una solución de un volumen específico. La solución resultante se filtra con un filtro de membrana de 0,22 m de tamaño de poro para obtener de este modo una preparación para administración intravenosa.
Uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos 1 a 11 o una sal de los mismos 500 mg Cloruro sódico 8,6 g Cloruro de potasio 0,3 g Cloruro de calcio 0,33 g Agua destilada para inyección para dar un volumen total
15 de 1000 ml
(EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2)
De acuerdo con la siguiente prescripción, se mezclaron y disolvieron cantidades necesarias de componentes base. A esta solución, se disuelve uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos 1 a 11 o una sal de los mismos para preparar una solución de un volumen específico. La solución resultante se filtra con un filtro de 15 nm de tamaño de poro (PLANOVE 15: Asahi Kasei) para obtener de este modo una preparación para administración intravenosa.
Uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos 1 a 11 o una sal de los mismos 100 mg
25 Cloruro sódico 8,3 g Cloruro de potasio 0,3 g Cloruro de calcio 0,33 g Hidrogenofosfato sódico · 12H2O 1,8 g 1N HCl cantidad apropiada (pH 7,4) Agua destilada para inyección para dar un volumen total de 1000 ml
(EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3)
35 De acuerdo con la siguiente prescripción, se mezclaron y disolvieron cantidades necesarias de componentes base. A esta solución, se disuelve uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos 1 a 11 o una sal de los mismos para preparar una solución de un volumen específico. La solución resultante se filtra con un filtro de 35 nm de tamaño de poro (PLANOVE 35: Asahi Kasei) para obtener de este modo una preparación para administración intravenosa.
Uno cualquiera de los compuestos de los Ejemplos 1 a 11 o una sal de los mismos 100 mg Cloruro sódico 8,3 g Cloruro de potasio 0,3 g Cloruro de calcio 0,33 g Glucosa 0,4 g
45 Hidrogenofosfato sódico · 12H2O 1,8 g 1N HCl cantidad apropiada (pH 7,4) Agua destilada para inyección para dar un volumen total de 1000 ml
Los compuestos de la presente invención y sales farmacológicamente aceptables de los mismos tienen un efecto de inducir el salto del exón 44 del gen de la distrofina y por tanto son útiles como agentes farmacéuticos para tratar la distrofia muscular.
55
La SEC ID Nº 23 muestra la secuencia de nucleótidos del oligonucleótido preparado en el Ejemplo de Referencia 1. La SEC ID Nº 24 muestra la secuencia de nucleótidos del oligonucleótido preparado en el Ejemplo de Referencia 2. La SEC ID Nº 25 muestra la secuencia de nucleótidos de los oligonucleótidos preparados en el Ejemplo de Referencia 3. La SEC ID Nº 30 muestra la secuencia de nucleótidos del oligonucleótido preparado en los Ejemplos 1 y 11 (AO100 y AO134). La SEC ID Nº 31 muestra la secuencia de nucleótidos del oligonucleótido preparado en el Ejemplo 2 (AO102). La SEC ID Nº 32 muestra la secuencia de nucleótidos del oligonucleótido preparado en el Ejemplo 3 (AO103). La SEC ID Nº 33 muestra la secuencia de nucleótidos del oligonucleótido preparado en el 65 Ejemplo 4 (AO104). La SEC ID Nº 34 muestra la secuencia de nucleótidos del oligonucleótido preparado en el Ejemplo 5 (AO105). La SEC ID Nº 35 muestra la secuencia de nucleótidos del oligonucleótido preparado en el
- gcctgagctg atctgctggc atct
- 24
- 5
- <210> 6 <211> 20 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 6 gatctgctgg catcttgcag
- 20
- 15
- <210> 7 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético <400> 7 gatctgctgg catcttgc 18
- <210> 8 <211> 21 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- 25
- <400> 8 gcatgctcaa gaggaacttc c 21
- <210> 9 <211> 21 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 9 tagcaactgg cagaattcga t
- 21
- 35
- <210> 10 <211> 23 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 10 agttgagtct tcgaaactga gca
- 23
- 45
- <210> 11 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 11 aaactgagca aatttgct
- 18
- 55
- <210> 12 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético <400> 12 ttgagtcttc aaaactga 18
- <210> 13 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- 65
- <400> 13 gtgcaaagtt gagtcttc 18
<212> ADN
<213> oligonucleótido sintético
<400> 22 5 gttatctgct tcctccaacc 20
<210> 23
<211> 15
<212> ADN
<213> oligonucleótido sintético
<400> 23 cugcuuccuc caacc 15
<211> 20
<212> ADN
<213> oligonucleótido sintético
<400> 24 guuaucugcu uccuccaacc 20
<210> 25
<211> 20 25 <212> ADN
<213> oligonucleótido sintético
<400> 25 gcuuuucuuu uaguugcugc 20
<210> 26
<211> 24
<212> ADN
<213> oligonucleótido sintético 35
<400> 26 ggtatcagta caagaggcag gctg 24
<210> 27
<211> 20
<212> ADN
<213> oligonucleótido sintético
<400> 27 45 cacttctaat agggcttgtg 20
<210> 28
<211> 27
<212> ADN
<213> oligonucleótido sintético
<400> 28 gctgaacagt ttctcagaaa gacacaa 27
55 <210> 29
<211> 20
<212> ADN
<213> oligonucleótido sintético
<400> 29 tccactggag atttgtctgc 20
<210> 30
<211> 18 65 <212> ADN
<213> oligonucleótido sintético
- <400> 30 gaaaacgccg ccatuuct
- 18
- 5
- <210> 31 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 31 ctgutagcca ctgattaa
- 18
- 15
- <210> 32 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 32 tgagaaactg tucagcut
- 18
- 25
- <210> 33 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético <400> 33 caggaattug tgucuutc 18
- <210> 34 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- 35
- <400> 34 gtauttagca tgutccca 18
- <210> 35 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 35 agcatgttcc caatuctc
- 18
- 45
- <210> 36 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 36 gccgccatuu cucaacag
- 18
- 55
- <210> 37 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 37 cataatgaaa acgccgcc
- 18
- 65
- <210> 38 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético <400> 38
- tucccaatuc tcaggaat
- 18
- 5
- <210> 39 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 39 ccautugtau ttagcatg
- 18
- 15
- <210> 40 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético <400> 40 ctcagatcuu ctaacuuc 18
- <210> 41 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- 25
- <400> 41 accgcctucc actcagag 18
- <210> 42 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 42 tcttgaagta aacggtut
- 18
- 35
- <210> 43 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 43 ggctgcttug ccctcagc
- 18
- 45
- <210> 44 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 44 agtccaggag ctaggtca
- 18
- 55
- <210> 45 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético <400> 45 gctccaatag tggtcagt 18
- <210> 46 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- 65
- <400> 46 gctaggtcag gctgcttu 18
- 5
- <210> 47 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético <400> 47 gcagccuctc gctcactc 18
- <210> 48 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- 15
- <400> 48 tcuuccaaag cagccuct 18
- <210> 49 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 49 tgcagtaatc uatgagtt
- 18
- 25
- <210> 50 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 50 gttucagcut ctgtaagc
- 18
- 35
- <210> 51 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 51 tgtaggacat tggcagtt
- 18
- 45
- <210> 52 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético <400> 52 tccttacggg tagcaucc 18
- <210> 53 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- 55
- <400> 53 agctcututa ctcccttg 18
- <210> 54 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 54 ccautgutuc aucagctc
- 18
- 65
- <210> 55 <211> 18
<212> ADN
<213> oligonucleótido sintético
<400> 55 5 ctatgagttt cttccaaa 18
<210> 56
<211> 20
<212> ADN
<213> oligonucleótido sintético
<400> 56 tgtgtcacca gaguaacagt 20
<211> 20
<212> ADN
<213> oligonucleótido sintético
<400> 57 aggttguguc accagagtaa 20
<210> 58
<211> 20 25 <212> ADN
<213> oligonucleótido sintético
<400> 58 agtaaccaca gguugtgtca 20
<210> 59
<211> 20
<212> ADN
<213> oligonucleótido sintético 35
<400> 59 ttgatcaagc agagaaagcc 20
<210> 60
<211> 20
<212> ADN
<213> oligonucleótido sintético
<400> 60 45 cacccucugu gauuutataa 20
<210> 61
<211> 20
<212> ADN
<213> oligonucleótido sintético
<400> 61 acccaccauc acccuctgtg 20
<211> 20
<212> ADN
<213> oligonucleótido sintético
<400> 62 cctcaagguc acccaccatc 20
<210> 63
<211> 18 65 <212> ADN
<213> oligonucleótido sintético
- <400> 63 taacagucug aguaggag
- 18
- 5
- <210> 64 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 64 ggcatuucua guutggag
- 18
- 15
- <210> 65 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 65 agccagucgg uaagttct
- 18
- 25
- <210> 66 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético <400> 66 agtttggaga uggcagtt 18
- <210> 67 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- 35
- <400> 67 ctgattctga attcuutc 18
- <210> 68 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 68 ttcttgtact tcatccca
- 18
- 45
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- <400> 69 ccuccggttc tgaaggtg
- 18
- 55
- <210> 70 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 70 cattucautc aactgttg
- 18
- 65
- <210> 71 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético <400> 71
- ttccttagct uccagcca
- 18
- 5
- <210> 72 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 72 taagacctgc tcagcutc
- 18
- 15
- <210> 73 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético <400> 73 cttggctctg gcctgucc 18
- <210> 74 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- 25
- <400> 74 ctcctuccat gactcaag 18
- <210> 75 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 75 ctgaaggtgt tcttgtac
- 18
- 35
- <210> 76 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 76 ttccagccat tgtgttga
- 18
- 45
- <210> 77 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- <400> 77 ctcagctuct tccttagc
- 18
- 55
- <210> 78 <211> 18 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético <400> 78 gcttcutccu tagcutcc 18
- <210> 79 <211> 22 <212> ADN <213> oligonucleótido sintético
- 65
- <400> 79 tagtctacaa caaagctcag gt 22
<212> ADN
<213> oligonucleótido sintético
<400> 88 agtutggaga tggcagtt 18
Claims (6)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 imagen7 44o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. - 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde dicha fórmula se selecciona entre:5 HO-Gmp-Te2p-Amp-Ump-Te2p-Te2p-Amp-Gmp-Ce2p-Amp-Te2p-Gmp-Ump-Te2p-Cmp-Ce2p-Ce2p-Amp-CH2CH2OH; HO-Ce2p-Ce2p-Amp-Ump-Te2p-Ump-Gmp-Te2p-Amp-Ump-Te2p-Te2p-Te2p-Gmp-Ce2p-Amp-Te2p-Gmp-CH2CH2OH; HO-Gms-Te2s-Ams-Ums-Te2s-Te2s-Ams-Gms-Ce2s-Ams-Te2s-Gms-Ums-Te2s-Cms-Ce2s-Ce2s-Ams-CH2CH2OH; HO-Ce2s-Ce2s-Ams-Ums-Te2s-Ums-Gms-Te2s-Ams-Ums-Te2s-Te2s-Ams-Gms-Ce2s-Ams-Te2s-Gms-CH2CH2OH; HO-Amp-Gmp-Ce2p-Amp-Te2p-Gmp-Te2p-Te2p-Cmp-Cmp-Ce2p-Amp-Amp-Te2p-Ump-Cmp-Te2p-Ce2p-CH2CH2OH;10 HO-Te2p-Ump-Ce2p-Cmp-Ce2p-Amp-Amp-Te2p-Ump-Cmp-Te2p-Ce2p-Amp-Gmp-Gmp-Ae2p-Amp-Te2p-CH2CH2OH; HO-Ams-Gms-Ce2s-Ams-Te2s-Gms-Te2s-Te2s-Cms-Cms-Ce2s-Ams-Ams-Te2s-Ums-Cms-Te2s-Ce2s-CH2CH2OH; HO-Te2s-Ums-Ce2s-Cms-Ce2s-Ams-Ams-Te2s-Ums-Cms-Te2s-Ce2s-Ams-Gms-Gms-Ae2s-Ams-Te2s-CH2CH2OH; HO-Gmp-Ae2p-Amp-Amp-Amp-Ce2p-Gmp-Ce2p-Ce2p-Gmp-Cmp-Ce2p-Amp-Te2p-Ump-Ump-Ce2p-Te2p-CH2CH2OH; HO-Gmp-Ce1p-Ce1p-Gmp-Ce1p-Cmp-Amp-Te1p-Ump-Ump-Ce1p-Ump-Ce1p-Amp-Amp-Ce2p-Ae2p-Gmp-CH2CH2OH;15 HO-Ce2p-Amp-Te2p-Amp-Amp-Te2p-Gmp-Amp-Ae2p-Amp-Amp-Ce2p-Gmp-Cmp-Ce2p-Gmp-Ce2p-Ce2p-CH2CH2OH; HO-Gms-Ae2s-Ams-Ams-Ams-Ce2s-Gms-Ce2s-Ce2s-Gms-Cms-Ce2s-Ams-Te2s-Ums-Ums-Ce2s-Te2s-CH2CH2OH; HO-Gms-Ce2s-Ce2s-Gms-Ce2s-Cms-Ams-Te2s-Ums-Ums-Ce2s-Ums-Ce2s-Ams-Ams-Ce2s-Ae2s-Gms-CH2CH2OH; y HO-Ce2s-Ams-Te2s-Ams-Ams-Te2s-Gms-Ams-Ae2s-Ams-Ams-Ce2s-Gms-Cms-Ce2s-Gms-Ce2s-Ce2s-CH2CH2OH.20 7. Un agente terapéutico para la distrofia muscular, que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
- 8. El agente terapéutico de acuerdo con la reivindicación 7, cuya diana de tratamiento es aquellos pacientes en quela cantidad total de los aminoácidos en la fase de lectura abierta del gen de la distrofina será un múltiplo de 3 cuando 25 el exón 44 del gen de la distrofina se ha saltado.
- 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o un agente terapéutico de acuerdo con la reivindicación 7 u 8 para su uso en el tratamiento de la distrofia muscular.30 10. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para tratar la distrofia muscular.
- 11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde la diana de tratamiento es aquellos pacientes en que la cantidadtotal de los aminoácidos en la fase de lectura abierta del gen de la distrofina será un múltiplo de 3 cuando el exón 44 35 del gen de la distrofina se ha saltado.
- 12. Un agente terapéutico de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, un compuesto o agente terapéutico de acuerdo con la reivindicación 9 o un uso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, donde dicha distrofia muscular es distrofia muscular de Duchenne.4045
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