ES2554459T3 - Terapia combinada con interferón beta y andrografólidos para la esclerosis múltiple - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la Fórmula I:**Fórmula** en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo o hidroxilo, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidroxialquilo o alquil-O-L1, en donde L1 es un resto de carbohidrato, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o hidroxilo, X se selecciona del grupo que consiste en C(>=CH2), CH(OH), o un resto de espirooxirano-2. Z se selecciona del grupo que consiste en CH2, CH(OH) o C(>= O), y R4 se selecciona del grupo que consiste en un L2-alquilo o L2-alquenilo opcionalmente sustituidos, en donde L2 es un resto 3-furanilo opcionalmente sustituido o un resto 3-fur-3-enil opcionalmente sustituido, o una sal, éster, éter o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad desmielinizante en un paciente humano en donde dicha enfermedad desmielinizante comprende la esclerosis múltiple y donde dicho paciente humano es tratado con interferón beta.
Description
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Tinción de mielina de la médula espinal
Para evaluar la desmielinización en la médula espinal de EAE, se llevó a cabo la tinción con azul rápido de luxol (LFB). Las secciones de médula espinal torácica fueron teñidas con LFB (SIGMA, Estados Unidos), y los núcleos de neuronas fueron teñidos con violeta de cresilo. La desmielinización se evaluó como el área libre de tinción LFB en la materia blanca de la médula espinal.
Inmunohistoquímica
Secciones de la médula espinal (20 mm) fueron tratadas con una solución de permeabilización/bloqueo que contenía 10% de FCS, 1% de glicina y 0,05% de Triton X-100 (Sigma-Aldrich). El anticuerpo primario de rata anti CD11b (1: 200; BD, Estados Unidos) en solución de bloqueo se aplicó O.N. en una cámara de humidificación a 4° C. El anticuerpo secundario de carnero anti rata conjugado con fluoresceína (Millipore, Estados Unidos) se aplicó durante 1 hora a temperatura ambiente.
Gravedad de la enfermedad en ratones con EAE tratados con IFN-β (Figura 1) y terapia combinada (CT) (Figura 2)
Tres grupos de ratones C57BL/6J inmunizados con MOG (150 µg de péptido de MOG; 500 µg MT; 200 ng PT) fueron tratados diariamente con IFN-β (1 µg de IFN-β (IFN β Rebif 88 μg/ml MERCK SORONO) en 200 µl de PBS, vía intraperitoneal), diariamente o en días alternos con terapia combinada (CT) (4 mg/kg andrografólido más IFN-β 1 µg) en el comienzo de la fase crónica (día 15 después de la inmunización) hasta el día 30 después de la inmunización . Como controles ratones C57BL/6J inmunizados con MOG fueron inyectados con PBS (vehículo). En el día 36 después de la inyección todos los ratones fueron sacrificados (puntuaciones: PBS = 2,4; CT diaria = 0,17; CT días alternos = 0,75) y se procesaron para análisis histológico.
La terapia combinada disminuye significativamente los síntomas clínicos en el modelo en ratón de la EAE crónica La comparación de las Figuras 1 y 2, demostró que la adición de un compuesto de Fórmula I provoca un efecto sinérgico con el interferón.
El infiltrado inflamatorio se reduce en la médula espinal con la terapia combinada en ratones con EAE tratados (Figura 3)
Ratones no inmunizados (NI) (panel izquierdo), ratones inmunizados con MOG tratados o con PBS (panel central) o tratados con terapia combinada (CT) (panel derecho) fueron perfundidos y fijados con p-formaldehído al 4%. Las médulas espinales fueron diseccionadas y analizadas por infiltrado inflamatorio por tinción con hematoxilina-eosina. Los recuadros muestran un aumento mayor (10X). La fracción de área mononuclear se cuantificó en la médula espinal torácica usando 4 secciones diferentes separadas por 250 µm. Los resultados se muestran como media ± SEM.
Resultado: la terapia combinada disminuye la infiltración de células de la médula espinal en el modelo de EAE crónica de ratón.
El infiltrado inflamatorio y la desmielinización se reducen en la médula espinal con la terapia combinada en los ratones con EAE tratados (Figura 4).
Ratones no inmunizados (NI) (panel izquierdo),y ratones inmunizados con MOG tratados o con PBS (panel central),
o con la terapia combinada (CT) (panel derecho) fueron perfundidos y fijados con p-formaldehído al 4%. Las médulas espinales se diseccionaron y se analizaron por infiltrado inflamatorio con tinción de hematoxilina-eosina (H&E) y la desmielinización fue evaluada por tinción de azul rápido de luxol (LFB). Los recuadros muestran una magnificación mayor (10X). A muestra las secciones de la médula espinal torácica representativas. B muestra aumentos de células infiltrantes y desmielinización.
Resultado: la terapia combinada disminuye la infiltración de células de la médula espinal y la desmielinización en el modelo en ratón de EAE crónica.
Las células microgliales de ratones de terapia combinada (CT) mostraron un fenotipo de descanso (Figura 5).
El panel A muestra las médulas espinales de ratones no inmunizados (NI) (panel izquierdo), y las de ratones inmunizados con MOG tratados con PBS (panel central) o con la terapia combinada (CT) (panel derecho) que se diseccionaron y se analizaron para macrófagos/microglia por inmunofluorescencia utilizando un anticuerpo anti-CD1 1b seguido de incubación con Alexa Flúor 488-anticuerpo secundario conjugado(verde). El panel B muestra recuadros con un aumento mayor (20X).
Resultado: las células CD11b+ mostraron procesos largos en comparación con las células microgliales de control que exhiben procesos cortos y ramificados. La terapia combinada podría estar previniendo la infiltración de macrófagos, la activación de la micro glía o ambos.
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Ejemplo 2: Pacientes de esclerosis múltiple (EM) humana
Pacientes de EM que reciben andrografólido solamente
Materiales y métodos
Sujetos -Pacientes
Ocho pacientes con EM que no estaban recibiendo ningún tratamiento farmacológico ordinaria previo, algunos debido a razones clínicas o restricciones económicas (por ejemplo, la falta de acceso financiero a los medicamentos de interferón disponibles en el mercado) y otras, o ambas cosas.
Producto andrografólido
El andrografólido se obtuvo como un extracto estandarizado de Andrographis paniculata, purificado, estandarizado para la pureza y seco, comercialmente disponible de HP Ingredients, Inc., Bradeton, Florida, Estados Unidos, conforme a una especificación de pureza de ≥35,0% (p/p) de andrografólido. El material utilizado en el ensayo descrito en este documento tenía un ensayo de identidad actual de un contenido por HPLC de 47,2% (p/p) de andrografólido, 2,1% (p/p) de neoandrografólido y 3,0% (p/p) de 14-deoxiandrografólido. (Todas las medidas de masa se refieren al producto seco sin disolvente.)
Régimen de tratamiento
Todos los ocho pacientes fueron colocados en un régimen de tratamiento no ciego de 42-meses de ingesta diaria (per os) a una dosis de 2 mg de andrografólido por kilogramo de peso corporal, 0,15 mg de neoandrografólido por kilogramo de peso corporal y 0,2 mg de deoxiandrografólido por kilogramo de peso corporal.
Resultados:
Seguridad y tolerabilidad
Después de 42 meses de tratamiento, ninguna intolerancia, interacciones adversas o reacciones al producto de prueba se han reportado u observado por ninguno de los pacientes ni los médicos a cargo. A diferencia de lo que normalmente se espera durante el tratamiento con interferón beta, ninguno de los pacientes tratados con andrografólido reportaron efectos secundarios similares a la gripe.
Ningún paciente mostró una recaída de la esclerosis múltiple durante los 42 meses de tratamiento, tal como se mide por los controles clínicos y de neuro imagen.
Todos los pacientes mostraron una cierta recuperación funcional parcial de la sensibilidad y neuromotricidad. En varios pacientes, la magnitud de esta recuperación fue clínicamente significativa.
Resultados clínicos
- 1.
- Todos los pacientes informaron de algún grado de control sintomático del dolor, fatiga, espasticidad y la mejora del estado de ánimo, ya apreciable a los cuatro meses de terapia, pero el efecto fue significativamente menor que el grupo que recibió la terapia combinada (andrografólido combinado con interferón)
- 2.
- Dos pacientes con enfermedad activa previamente muy larga (21 y 17 años desde el inicio, respectivamente) presentaron un episodio temprano de recaída (dentro de las primeras sesenta semanas después de iniciado el tratamiento), pero los síntomas han sido muy breves y leves, y no han requerido tratamiento inmunosupresor adicional como había sucedido antes.
- 3.
- Un paciente en remisión clínica completa, libre de síntomas o nuevas lesiones de neuro imagen tras más de tres años, continúa solamente con la monoterapia.
- 4.
- Parcial mejora de la funcionalidad focal en 2 de los ocho pacientes, tales como problemas del habla (disartria) y la visión en el mes 6; deglución (disfagia neurológica) y motricidad fina (recuperando la escritura, autoalimentación e higiene) entre 12-14 meses.
- 5.
- Uno de los ocho pacientes mejoró en la funcionalidad dispersa tal como la fatiga, fuerza de las piernas, coordinación y equilibrio caminando al mes seis, con un progreso sostenido hasta ahora.
- 6.
- Dos pacientes, quienes previo al tratamiento no eran capaces de ponerse en pie o subir las escaleras, han comenzado el desplazamiento antigravedad en el mes 30, empezando la percepción de la recuperación inicial de este deterioro entre los cuatro y seis meses de monoterapia.
- 7.
- Ningún cambio en el número y tamaño de las lesiones desmielinizantes en el cerebro total, medido por resonancia magnética de imagen (RMI)
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8. Cierto grado de reducción de la actividad inflamatoria de lesiones desmielinizantes en comparación con el tiempo 0 tal como se mide por captación del medio de contraste de gadolinio por resonancia magnética de imagen y la de 42 meses aún está pendiente).
Pacientes de EM que recibieron interferón beta solamente Materiales y Métodos: Sujetos -Pacientes Diez pacientes con EM diagnosticados con el tipo remitente recurrente de la enfermedad. Resultados: Seguridad y tolerabilidad 1 -Completa seguridad y tolerabilidad en todos los pacientes después de 12 meses (en curso) de un interferón beta
en monoterapia (o Interferón beta–1a (IFNβ-1a) Avonex(r) 30 µg/semana (im), Interferón beta–1a (IFNβ-1a) Rebif(r)
22 µg o 44 µg/3 veces a la semana (sc)) Interferón beta-1b (IFNβ-1b) Betaferon(r)/Betaseron(r) siguiendo las instrucciones del médico. Cierto grado de reacciones adversas al producto de prueba se han reportado u observado por estos pacientes o médicos.
- 2.
- No ha habido recaídas durante los 12 meses de tratamiento, tal como se mide por controles clínicos y de neuro imagen.
- 3.
- Aparición de síntomas parecidos a la gripe, tales como dolores, fiebre, escalofríos, sudoración o dolor de cabeza en 6 de 8 pacientes algunos de las cuales requirieron el uso de aspirina o ibuprofeno.
- 4.
- Dos pacientes informaron de depresión leve en el cuarto mes durante el tratamiento. Resultados clínicos
- 1.
- Todos los pacientes informaron de ningún grado de control sintomático de la fatiga y mejora del estado de ánimo, como se vio en el grupo con ANG o que reciben la terapia combinada (ANF+INF).
- 2.
- Ningún paciente presentó episodios de recaída (dentro del primer año de tratamiento).
- 3.
- Ningún paciente mostró signos clínicos de bienestar subjetivo, a pesar de la aparición de nuevas lesiones de neuro imagen.
- 4.
- No hubo ninguna mejoría en el deterioro del discurso (disartria) y de visión ni de deglución (disfagia neurológica) y de motricidad fina.
- 5.
- No hubo ningún efecto sobre el desplazamiento antigravedad.
- 6.
- No hubo ningún cambio en el número total y tamaño de las lesiones desmielinizantes en el cerebro, medido por resonancia magnética de imagen (RMI)
- 7.
- Hubo cierto grado de reducción de la actividad inflamatoria de las lesiones desmielinizantes en comparación con el tiempo 0, como se mide por la captación del medio de contraste gadolinio en RMI y el tiempo de 12 meses está aún pendiente.
Terapia combinada (andrografólido e interferón).
Materiales y Métodos:
Pacientes que ya recibían tratamiento de primera línea utilizando interferón beta (IFN-β) fueron reclutados para recibir terapia de combinación adicional de comprimidos orales que contenían 55 mg de andrografólido, dos veces al día durante 60 meses. De los pacientes reclutados, tres han hasta la fecha completado el periodo de 60 meses de tratamiento.
Resultados:
- 1.
- Completa seguridad y tolerabilidad en todos los pacientes después de 60 meses de la ingesta oral diaria de 2 mg/kg de andrografólidos, asociado con interferón en terapia combinada
- 2.
- No ha habido recaídas durante los 60 meses, según lo observado por el seguimiento clínico y de neuro imagen.
3. Efecto sinérgico sintomático temprano de la CT sobre la fatiga, fuerza y equilibrio cuando los comprimidos de andrografólido se administran junto con interferón, como se observa entre 2-3 meses de la administración de un compuesto de Fórmula 1.
4. Recuperación parcial, pero en algunos casos recuperación funcional significativa de la sensibilidad y 5 neuromotricidad, observada entre los 24 y 30 meses con la terapia combinada (CT)
- 5.
- Regresión significativa de las lesiones neurológicas, medidas por control de neuroimágenes entre los 14 y 24 meses con terapia combinada (CT)
- 6.
- Todos los pacientes reportaron control sintomático total del dolor, fatiga, espasticidad y mejora del estado de ánimo, ya apreciable a los cuatro meses de la terapia CT.
- 10 7. Pacientes, que recibieron comprimidos de andrografólido más interferón (terapia combinada), respondieron con un efecto más temprano y mayor en la mejora de la fatiga y la motricidad
8. Mejora en la funcionalidad focal, tal como problemas del discurso (disartria) y la visión, deglución (disfagia neurológica grave) y motricidad fina (recuperación de la escritura, comer por si mismo y auto higiene) entre 12-14 meses de la CT.
- 15 9. Mejora de la funcionalidad dispersa como la fatiga, fuerza de las piernas, coordinación y equilibrio caminando con la CT.
10. Desplazamiento antigravedad en el mes 30, a partir de la percepción de la recuperación inicial de este deterioro entre cuatro y seis meses con TC.
11. Reducción significativa del tamaño y número de lesiones desmielinizantes en la materia blanca del cerebro con 20 la CT.
12. Reducción de la actividad inflamatoria de las lesiones desmielinizantes, medida por la captación del medio de contraste de gadolinio de RMI con la TC.
Dada nuestra divulgación en este documento, el técnico en la materia puede derivar fácilmente variaciones de la misma. Por ejemplo, puede aumentar la dosis de andrografólido, o sustituir un compuesto de la Fórmula 1 por otro, 25 para lograr un efecto similar. Nosotros intentamos así que la cobertura legal de nuestra patente sea definida no por nuestros ejemplos específicos mostrados en este documento, sino por nuestras reivindicaciones legales anexadas.
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