ES2553411T3 - Productos de lentes de contacto - Google Patents

Abstract

Producto oftálmico, que comprende: un envase sellado y esterilizado que incluye una disolución de acondicionamiento y una lente de contacto de hidrogel blanda sumergida en la disolución de acondicionamiento, en el que la lente de contacto de hidrogel comprende una matriz de polímero, un primer lubricante polimérico lixiviable y un segundo lubricante polimérico lixiviable, en el que el segundo lubricante polimérico lixiviable es diferente del primer lubricante polimérico lixiviable en cuanto al peso molecular o a la composición de polímero, en el que la disolución de acondicionamiento incluye un polímero de potenciación de la viscosidad que contiene hidroxilo no iónico en una cantidad suficiente para proporcionar a la disolución de acondicionamiento una viscosidad de desde aproximadamente 1,5 centipoises hasta aproximadamente 20 centipoises a 25ºC, un polietilenglicol que tiene un peso molecular de 2000 o menos, un a-oxo-multi-ácido o sal del mismo en una cantidad suficiente para tener una susceptibilidad reducida a la degradación por oxidación del polietilenglicol en la disolución de acondicionamiento, y uno o más agentes tamponantes en una cantidad suficiente para proporcionar a la disolución un pH de desde aproximadamente 6,0 hasta 8,0, y en el que la disolución de acondicionamiento tiene una osmolalidad de desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 450 mOsm/kg.

Description

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DESCRIPCION

Productos de lentes de contacto

La presente invencion se refiere a productos de lentes de contacto mejorados que no solo tienen una comodidad de insercion inicial sino que tambien son comodos de usar durante mas de aproximadamente 6 horas. La presente invencion tambien proporciona metodos para fabricar productos de lentes de contacto de la invencion.

Antecedentes de la invencion

Una necesidad que se ha sentido desde hace mucho tiempo en la industria de las lentes de contacto es la de proporcionar lentes de contacto que sean comodas de usar para los usuarios. Generalmente, los problemas de los que mas se quejan los usuarios de lentes de contacto son incomodidad inicial (es decir, inmediatamente despues de la insercion de la lente), incomodidad asociada con estados de sequedad de ojos y/o trabajar o vivir en entornos secos y la comodidad al final del dla. Se han desarrollado varios enfoques para abordar el problema de la comodidad.

Por ejemplo, se han desarrollado lentes de contacto blandas para paliar algunos de los problemas, tales como la incomodidad inicial, los periodos de adaptacion relativamente largos (una semana o dos) requeridos para que un paciente se acostumbre a las mismas y/o una adaptacion inapropiada (se descolocan las lentes y/o son muy incomodas). Esto se debe no solo a sus superficies relativamente blandas, sino tambien a su flexibilidad, que les permite modificar su forma en cierta medida con diferentes ojos.

Uno de los enfoques ampliamente usados para mejorar la comodidad ocular con lentes de contacto es aplicar directamente colirios de un lubricante ocular en el ojo del usuario mientras se usa la lente, para proporcionar cierto alivio en cierta medida, por ejemplo, la incomodidad inicial de los usuarios, la incomodidad que se padece por efectos de sequedad de ojos o la incomodidad al final del dla. Sin embargo, existen desventajas ineludibles con este enfoque. Por ejemplo, los colirios normalmente solo se aplican despues que de un usuario de lentes ya este padeciendo la incomodidad y como tal no previenen que se produzca la incomodidad. Ademas, un usuario necesita acceder facilmente y de manera conveniente a los colirios para aliviar la incomodidad y, por tanto, ha de llevar consigo un frasco del colirio. Esto anade coste e inconveniencia a los usuarios de lentes.

Recientemente, se anaden tensioactivos, lubricantes u otros aditivos en la disolucion de acondicionamiento de lente para aliviar en cierta medida la incomodidad inicial y otros slntomas (veanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os 5.882.687, 5.942.558, 6.348.507, 6.440.366, 6.531.432 y 6.699.435; y las solicitudes de patente PCT publicadas WO9720019 y WO2006/088758). Sin embargo, aunque tal enfoque puede aliviar, en cierta medida, algunas formas pero no todas las formas de incomodidad, especialmente la comodidad al final del dla, los slntomas de sequedad de ojos y/o los slntomas de sequedad de ojos inducidos por lentes de contacto.

Ademas, se incorporan lubricantes lixiviables en formulaciones de lente para fabricar lentes de contacto para aliviar algunos slntomas de incomodidad (veanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os 6.822.016 y 6.367.929, la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° US 2006/0251696 A1). Aunque los metodos dados a conocer en las patentes y la solicitud de patente anteriores pueden aliviar algunos slntomas de incomodidad en cierta medida, no pueden eliminarse y/o reducirse todos los slntomas.

Los documentos US2006251696 y W02007098040 representan el estado de la tecnica relevante.

Por tanto, existe una necesidad de lentes de contacto blandas de hidrogel que no solo tengan una comodidad de insercion inicial sino que tambien sean comodas de usar durante mas de aproximadamente 6 horas.

Sumario de la invencion

La presente invencion, en un aspecto, proporciona un producto oftalmico segun la reivindicacion 1. En una realizacion preferida, la lente de contacto de hidrogel comprende una matriz de pollmero, un primer lubricante polimerico lixiviable, y un segundo lubricante polimerico lixiviable, en la que el peso molecular promedio del segundo lubricante polimerico lixiviable es al menos aproximadamente 3 veces el del primer lubricante polimerico lixiviable.

La presente invencion, en otro aspecto, proporciona un procedimiento para fabricar una lente de contacto blanda que puede aliviar la incomodidad inicial y la incomodidad al final del dla del usuario segun la reivindicacion 10.

Estos y otros aspectos de la invencion resultaran evidentes a partir de la siguiente descripcion de las realizaciones actualmente preferidas. La descripcion detallada es meramente ilustrativa de la invencion y no limita el alcance de la invencion, que esta definido por las reivindicaciones adjuntas y equivalentes de las mismas. Tal como resultarla obvio para un experto en la tecnica, pueden efectuarse muchas variaciones y modificaciones de la invencion sin

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apartarse del esplritu y alcance de los conceptos novedosos de la divulgacion.

Descripcion detallada de la invencion

A menos que se definan de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientlficos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comunmente un experto habitual en la tecnica a la que pertenece esta invencion. Generalmente, la nomenclatura usada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio se conocen bien y se emplean comunmente en la tecnica. Se usan metodos convencionales para estos procedimientos, tales como los proporcionados en la tecnica y diversas referencias generales. Cuando se proporciona un termino en singular, los inventores tambien contemplan el plural de ese termino. La nomenclatura usada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio descritos mas adelante son aquellos bien conocidos y comunmente empleados en la tecnica. Tal como se emplea en la totalidad de la divulgacion, se entendera que los siguientes terminos, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados.

“Lente de contacto” se refiere a una estructura que puede colocarse sobre o dentro del ojo de un usuario. Una lente de contacto puede corregir, mejorar o alterar la vision de un usuario, pero no es necesario que esto sea el caso. Una lente de contacto puede ser de cualquier material apropiado conocido en la tecnica o desarrollado posteriormente, y puede ser una lente blanda, una lente dura o una lente hlbrida. Una “lente de contacto de hidrogel de silicona” se refiere a una lente de contacto que comprende un material de hidrogel de silicona.

Un “hidrogel” se refiere a un material polimerico que puede absorber al menos el 10 por ciento en peso de agua cuando se hidrata totalmente. Un material de hidrogel puede obtenerse mediante polimerizacion o copolimerizacion de al menos un monomero hidrofilo en presencia de o en ausencia de monomeros adicionales y/o macromeros/prepollmero o mediante reticulacion de un prepollmero.

Un “hidrogel de silicona” se refiere a un hidrogel obtenido mediante copolimerizacion de una composition polimerizable que comprende al menos un monomero vinllico que contiene silicona o al menos un macromero que contiene silicona o un prepollmero que contiene silicona.

Un “monomero” significa un compuesto de bajo peso molecular que puede polimerizarse de manera actlnica o termicamente. Bajo peso molecular significa normalmente peso molecular promedio de menos de 700 Dalton. Segun la invencion, un monomero puede ser un monomero vinllico o un compuesto que comprende dos grupos tiol. Un compuesto con dos grupos tiol puede participar en polimerizacion por radicales por crecimiento por etapas de tiol- eno con un monomero con grupo vinilo para formar un pollmero. Puede usarse la polimerizacion por radicales por crecimiento por etapas en la fabrication de lentes de contacto, tal como se describe en una solicitud de patente estadounidense en tramitacion junto con la presente de titularidad compartida n.° 60/869.812 presentada el 13 de diciembre de 2006 (titulada “Production of Ophthalmic Devices Based on Photo-Induced Step Growth Polymerization”), incorporada al presente documento como referencia en su totalidad.

Un “monomero vinllico”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto de bajo peso molecular que tiene un grupo etilenicamente insaturado y puede polimerizarse de manera actlnica o termicamente. Bajo peso molecular significa normalmente peso molecular promedio de menos de 700 Dalton.

El termino “grupo oleflnicamente insaturado” o “grupo etilenicamente insaturado” se emplea en el presente documento en un sentido amplio y se pretende que englobe cualquier grupo que contenga al menos un grupo >C=C<. Los grupos etilenicamente insaturados a modo de ejemplo incluyen, sin limitation, acrilollo, metacrilollo, alilo, vinilo, estirenilo, u otros grupos que contienen C=C.

Tal como se usa en el presente documento, “de manera actlnica” en referencia al curado o la polimerizacion de un material o una composicion polimerizable significa que el curado (por ejemplo, reticulado y/o polimerizado) se realiza mediante irradiation actlnica, tal como, por ejemplo, irradiation con UV, radiation ionizada (por ejemplo irradiation con rayos gamma o rayos X), irradiacion con microondas, y similares. Un experto en la tecnica conoce bien metodos de curado termico o curado actlnico.

El termino “fluido” tal como se usa en el presente documento indica que un material que puede fluir como un llquido.

Un “monomero hidrofilo” se refiere a un monomero que puede polimerizarse de manera actlnica o termicamente para formar un pollmero que es soluble en agua o puede absorber al menos el 10 por ciento en peso de agua.

Un “monomero hidrofobo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un monomero vinllico que se polimeriza de manera actlnica o termicamente para formar un pollmero que es insoluble en agua y puede absorber menos del 10 por ciento en peso de agua.

Un “macromero” se refiere a un compuesto de peso molecular medio y alto que puede polimerizarse y/o reticularse

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de manera actlnica o termicamente. Peso molecular medio y alto significa normalmente peso molecular promedio mayor de 700 Dalton. Segun la invencion, un macromero comprende uno o mas grupos etilenicamente insaturados y/o uno o mas grupos tiol, que pueden participar en polimerizacion por crecimiento de cadena por radicales libres o polimerizacion por radicales por crecimiento por etapas de tiol-eno. Preferiblemente, un macromero contiene grupos etilenicamente insaturados y puede polimerizarse de manera actlnica o termicamente.

Un “prepollmero” se refiere a un pollmero de partida que contiene grupos reticulables y puede curarse (por ejemplo, reticularse y/o polimerizarse) de manera actlnica o termicamente para obtener un pollmero reticulado y/o polimerizado que tiene un peso molecular mucho mayor que el pollmero de partida. Segun la invencion, un prepollmero comprende uno o mas grupos etilenicamente insaturados y/o uno o mas grupos tiol, que pueden participar en polimerizacion por crecimiento de cadena por radicales libres o polimerizacion por radicales por crecimiento por etapas de tiol-eno.

Un “prepollmero que contiene silicona” se refiere a un prepollmero que contiene silicona y puede reticularse con radiacion actlnica o termicamente para obtener un pollmero reticulado que tiene un peso molecular mucho mayor que el pollmero de partida.

“Pollmero” significa un material formado mediante la polimerizacion de uno o mas monomeros o macromeros o mediante la reticulacion de uno o mas prepollmeros.

a. “Peso molecular” de un material polimerico (incluyendo materiales monomericos o macromericos), tal como se usa en el presente documento, se refiere al el peso molecular promedio en numero a menos que se indique especlficamente de otro modo o a menos que las condiciones de prueba indiquen otra cosa.

b. “Tintado de visibilidad” en referencia a una lente significa el tenido (o la coloracion) de una lente para permitir que el usuario localice facilmente una lente en una disolucion transparente dentro de un recipiente para almacenar, desinfectar o limpiar las lentes. Se conoce bien en la tecnica que puede usarse un tinte y/o un pigmento en el tintado de visibilidad de una lente.

“Tinte” significa una sustancia que es soluble en un disolvente y que se usa para conferir color. Los tintes son normalmente translucidos y absorben pero no dispersan la luz. Puede usarse cualquier tinte biocompatible adecuado en la presente invencion.

Un “pigmento” significa una sustancia en polvo que esta suspendida en un llquido en el que es insoluble. Un pigmento puede ser un pigmento fluorescente, pigmento fosforescente, pigmento perlado o pigmento convencional. Aunque puede emplearse cualquier pigmento adecuado, actualmente se prefiere que el pigmento sea resistente al calor, no toxico e insoluble en disoluciones acuosas.

Un “fotoiniciador” se refiere a un producto qulmico que inicia la reaccion de polimerizacion/reticulacion por radicales mediante el uso de luz. Los fotoiniciadores adecuados incluyen, sin limitacion, metil eter de benzolna, dietoxiacetofenona, un oxido de benzoilfosfina, 1-hidroxiciclohexil fenil cetona, tipos de Darocure® y tipos de Irgacure®, preferiblemente Darocure® 1173 e Irgacure® 2959.

Un “iniciador termico” se refiere a un producto qulmico que inicia la reaccion de polimerizacion/reticulacion por radicales mediante el uso de energla calorlfica. Los ejemplos de iniciadores termicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, 2,2'-azobis(2,4-dimetilpentanonitrilo), 2,2'-azobis(2-metilpropanonitrilo), 2,2'-azobis(2-metilbutanonitrilo), peroxidos tales como peroxido de benzollo, y similares. Preferiblemente, el iniciador termico es 2,2'- azobis(isobutironitrilo) (AIBN).

Una “red polimerica interpenetrante (RPI)” tal como se usa en el presente documento se refiere ampliamente a una red Intima de dos o mas pollmeros al menos uno de los cuales o bien se sintetiza y/o o bien se reticula en presencia del/de los otro(s). Un experto en la tecnica conoce tecnicas para preparar RPI. Para un procedimiento general, veanse las patentes estadounidenses n.os 4.536.554, 4.983.702, 5.087.392 y 5.656.210, incorporandose el contenido de todas ellas al presente documento como referencia. La polimerizacion se lleva a cabo generalmente a temperaturas que oscilan entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 145°C.

Una “limitacion espacial de la radiacion actlnica” se refiere a un acto o procedimiento en el que se dirige radiacion energetica en forma de rayos mediante, por ejemplo, una mascara o pantalla o combinaciones de las mismas, para que incida, de manera restringida espacialmente, sobre una zona que tiene un llmite periferico bien definido. Por ejemplo, puede lograrse una limitacion espacial de la radiacion UV usando una mascara o pantalla que tiene una region transparente o abierta (region no enmascarada) rodeada por una region impermeable al UV (region enmascarada), tal como se ilustra esquematicamente en las figuras 1-9 de la patente estadounidense n.° 6.627.124 (incorporada al presente documento como referencia en su totalidad). La region no enmascarada tiene un llmite periferico bien definido con la region no enmascarada. Las dos superficies opuestas (superficie anterior y superficie

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posterior) de una lente de contacto resultante estan definidas por las dos superficies de moldeo mientras que el borde esta definido por la limitacion espacial de irradiacion actlnica mas que por medio de las paredes del molde. Normalmente, solo se reticula la composicion fluida dentro de una region delimitada por las dos superficies de moldeo y la proyeccion del llmite periferico bien definido de la limitacion espacial mientras que no se reticula ninguna composicion de prepollmero fluida fuera, e inmediatamente alrededor, del llmite periferico de la limitacion espacial, y de ese modo el borde de la lente de contacto debe ser liso y con duplicacion precisa de las dimensiones y la geometrla de la limitacion espacial de la radiacion actlnica. La energla usada para la reticulacion es energla de radiacion, especialmente radiacion UV, radiacion gamma, radiacion electronica o radiacion termica, estando preferiblemente la energla de radiacion en forma de un haz sustancialmente paralelo con el fin de, por una parte, lograr una buena restriccion y, por otra parte, el uso eficiente de la energla. Tal metodo de fabricacion de lentes de contacto se describe en las solicitudes de patente estadounidense n.os 08/274.942 presentada el 14 de julio de 1994, 10/732.566 presentada el 10 de diciembre de 2003, 10/721.913 presentada el 25 de noviembre de 2003, y la patente estadounidense n.° 6.627.124, que se incorporan como referencia en su totalidad.

Una “formulacion de formacion de lente de hidrogel” o “material de formacion de lente de hidrogel” se refiere a una composicion polimerizable que puede curarse (es decir, polimerizarse y/o reticularse) termicamente o de manera actlnica para obtener un material polimerico reticulado/polimerizado. Un experto en la tecnica conoce bien materiales de formacion de lente. Normalmente, un material de formacion de lente comprende componentes polimerizables/reticulables, por ejemplo, tales como, monomeros, macromeros, prepollmeros, o combinaciones de los mismos, tal como conoce un experto en la tecnica. Un material de formacion de lente puede incluir ademas otros componentes, tales como un iniciador (por ejemplo, un fotoiniciador o un iniciador termico), un agente de tintado de visibilidad, un agente de bloqueo de UV, fotosensibilizadores, agentes antimicrobianos (por ejemplo, nanopartlculas de Ag), agentes lubricantes/humectantes (por ejemplo, los descritos anteriormente), y similares.

Segun la invention, una disolucion de acondicionamiento es oftalmicamente segura. El termino “oftalmicamente segura” con respecto a una disolucion de acondicionamiento quiere decir que una lente de contacto sumergida en la disolucion es segura para la colocation directa sobre el ojo sin enjuagado, es decir, la disolucion es segura y suficientemente comoda para el contacto diario con el ojo a traves de una lente de contacto o traslado a la superficie ocular (por tanto, contacto ocular) usando una lente de contacto. Una disolucion oftalmicamente segura tiene una tonicidad y un pH que son compatibles con el ojo y comprende materiales, y cantidades de los mismos, que no son irritantes ni citotoxicos segun las normas ISO internacionales y los reglamentos de la FDA de los EE.UU.

El termino “compatible con el ojo” significa una disolucion que puede estar en contacto Intimo con el ojo durante un periodo de tiempo prolongado sin danar significativamente el ojo y sin una incomodidad significativa para el usuario.

Una “susceptibilidad reducida a la degradation por oxidation del polietilenglicol” significa que la susceptibilidad a la degradation oxidativa de un polietilenglicol en una disolucion que contiene un a-oxo-multi-acido o sal del mismo despues de someterse a un tratamiento de esterilizacion se reduce (caracterizado por la cantidad de acido formico detectable y opcionalmente otros subproductos de degradacion en un material polimerico que contiene polioxialquileno estabilizado que son el 80% o menos, preferiblemente el 65% o menos, mas preferiblemente el 50% o menos, de lo detectado en una disolucion sin ningun a-oxo-multi-acido o sal del mismo). Los metodos para determinar el acido formico y otros subproductos derivados de la degradacion oxidativa de materiales polimericos que contienen PEG se describen en una solicitud de patente en tramitacion junto con la presente de titularidad compartida (publication de solicitud de patente estadounidense n.° 2004/0116564 A1, incorporada al presente documento en su totalidad). Alternativamente, un experto en la tecnica sabe como analizar los productos de degradacion oxidativa de un material polimerico que contiene PEG.

Un “lubricante polimerico lixiviable” tal como se usa en el presente documento se refiere a un pollmero hidrofilo que no esta unido de manera covalente sino en su lugar esta asociado con o atrapado en la matriz de pollmero de una lente de contacto y que puede potenciar la humectabilidad de superficie de una lente de contacto y/o el ojo o reducir el caracter de friction de la superficie de la lente de contacto.

La presente invencion se refiere de manera general a una lente de contacto de hidrogel que puede aliviar la incomodidad inicial del usuario de lentes y proporcionar al usuario comodidad durante un periodo de tiempo prolongado, de mas de seis horas. La presente invencion se basa parcialmente en el descubrimiento de que, mediante el acondicionamiento y almacenamiento de una lente de hidrogel con dos o mas lubricantes polimericos lixiviables incorporados en la misma en una disolucion de acondicionamiento relativamente viscosa que incluye un polietilenglicol de peso molecular relativamente bajo (PEG) y un pollmero hidrofilo de potenciacion de la viscosidad (por ejemplo, poli(alcohol vinllico) (PVA) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o pollmeros que contienen hidroxilo similares), pueden aliviarse la mayorla de los problemas de incomodidad asociados con las lentes de contacto disponibles actualmente.

Aunque los inventores no desean limitarse por ninguna teorla particular, se cree que un PEG de bajo peso molecular y HPMC (o PVA o un pollmero hidrofilo no ionico de alto peso molecular que tiene grupos hidroxilo) pueden tener un efecto sinergico sobre la comodidad inicial (en el momento de insertar la lente) y durante las primeras varias horas

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de uso de la lente. Al sumergir una lente de hidrogel en una disolucion de acondicionamiento de lente relativamente viscosa, puede formarse temporalmente una pelicula viscosa, que se cree que se compone de HPMC (o PVA o un polimero hidrofilo no ionico de alto peso molecular que tiene grupos hidroxilo) y PEG de bajo peso molecular, sobre la superficie de la lente que puede servir como amortiguacion para aliviar, en particular, la incomodidad inicial y tambien puede funcionar como barrera para el lubricante polimerico lixiviable que tiende a liberarse en la disolucion de acondicionamiento de lente y como un deposito temporal para el lubricante polimerico lixiviable que puede proporcionar un estallido de liberacion de lubricante polimerico lixiviable en el entorno ocular del ojo. El PEG de bajo peso molecular junto con HPMC (o PVA o un polimero hidrofilo no ionico de alto peso molecular que tiene grupos hidroxilo) puede reducir la tension superficial y la friccion de la pelicula viscosa de la superficie de la lente, aumentando de ese modo la comodidad de uso.

Tambien se cree que cuando el peso molecular promedio de dos o mas lubricantes polimericos son diferentes entre si en un grado tan grande, puede producirse su liberacion en una escala temporal diferente: liberandose en primer lugar el lubricante con bajo peso molecular y liberandose mas tarde el lubricante con mayor peso molecular. Teniendo una diferencia de al menos aproximadamente 3 veces en el peso molecular entre dos lubricantes, puede garantizarse que el lubricante de mayor peso molecular se libere en el ojo despues de aproximadamente 6 horas de tiempo de uso. Una lente de contacto de hidrogel de la invencion puede proporcionar al usuario una comodidad prolongada y, en particular, comodidad al final del dia incluso despues de almacenarse en una disolucion de acondicionamiento durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, de hasta aproximadamente 5 anos.

La presente invencion, en un aspecto, proporciona un producto oftalmico que comprende un envase sellado y esterilizado que incluye una disolucion de acondicionamiento y una lente de contacto de hidrogel blanda sumergida en la disolucion de acondicionamiento, en el que la disolucion de acondicionamiento incluye un polimero de potenciacion de la viscosidad que contiene hidroxilo en una cantidad suficiente para proporcionar a la disolucion de acondicionamiento una viscosidad de aproximadamente 1,5 centipoises a aproximadamente 20 centipoises a 25°C, un polietilenglicol que tiene un peso molecular de 2000 o menos, y uno o mas agentes tamponantes en una cantidad suficiente para proporcionar a la disolucion un pH de desde aproximadamente 6,0 hasta 8,0, en el que la disolucion de acondicionamiento tiene una osmolalidad de desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 450 mOsm/kg. En una realizacion preferida, la lente de contacto de hidrogel comprende una matriz de polimero, un primer lubricante polimerico lixiviable y un segundo lubricante polimerico lixiviable, en el que el segundo lubricante polimerico lixiviable es diferente del primer lubricante polimerico lixiviable en cuanto al peso molecular o a la composition de polimero (es decir, compuesto por diferentes unidades monomericas o las mismas unidades monomericas pero diferente porcentaje).

Un experto en la tecnica conoce bien envases de lentes (o recipientes) para esterilizar en autoclave y almacenar una lente de contacto blanda. En la invencion puede usarse cualquier envase de lentes. Preferiblemente, un envase de lentes es un envase de tipo blister que comprende una base y una tapa, en el que la tapa se sella de manera separable a la base, en el que la base incluye una cavidad para alojar una disolucion de acondicionamiento esteril y la lente de contacto.

Las lentes se acondicionan en envases individuales, se sellan y se esterilizan (por ejemplo, mediante autoclave) antes de dispensarse a los usuarios. Un experto en la tecnica sabra bien como sellar y esterilizar envases de lentes.

Segun la invencion, una lente de contacto de hidrogel blanda puede ser una lente de contacto de hidrogel convencional (es decir, una lente de hidrogel distinto de silicona) o una lente de contacto de hidrogel de silicona.

Una disolucion de acondicionamiento de la invencion es oftalmicamente compatible y puede ser cualquier disolucion de base acuosa que se usa para almacenar lentes de contacto. Una disolucion de acondicionamiento de la invencion puede ser una solucion salina, una disolucion tamponada y agua desionizada.

La disolucion de la invencion contiene un polimero de potenciacion de la viscosidad que contiene hidroxilo. El polimero de potenciacion de la viscosidad es no ionico. El aumento de la viscosidad de la disolucion proporciona una pelicula sobre la lente que puede facilitar el uso comodo de la lente de contacto. El componente de potenciacion de la viscosidad tambien puede actuar para amortiguar el impacto sobre la superficie del ojo durante la insertion y sirve tambien para aliviar la irritation ocular.

Los polimeros de potenciacion de la viscosidad preferidos incluyen, pero no se limitan a, polimeros derivados de celulosa solubles en agua, poli(alcoholes vinilicos) (PVA) solubles en agua, poli(oxido de etileno) de alto peso molecular que tiene un peso molecular mayor de aproximadamente 2000 (hasta 10.000.000 Dalton), un copolimero de al menos una vinil-lactama con uno o mas monomeros que contienen hidroxilo, y similares. Los polimeros derivados de celulosa solubles en agua son los polimeros de potenciacion de la viscosidad mas preferidos. Los ejemplos de polimeros derivados de celulosa utiles incluyen sin limitation eteres de celulosa.

Eteres de celulosa preferidos a modo de ejemplo son metilcelulosa (MC), etilcelulosa, hidroximetilcelulosa,

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hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), o una mezcla de las mismas. Mas preferiblemente, un eter de celulosa es hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), y mezclas de las mismas. El eter de celulosa esta presente en la composicion en una cantidad de desde aproximadamente el 0,01% hasta aproximadamente el 5% en peso, preferiblemente desde aproximadamente el 0,05% hasta aproximadamente el 3% en peso, incluso mas preferiblemente desde aproximadamente el 0,1% hasta aproximadamente el 1% en peso, basandose en la cantidad total de la disolucion de acondicionamiento.

Se entiende que pueden anadirse opcionalmente en la disolucion otros pollmeros de potenciacion de la viscosidad, tales como pollmero de polivinilpirrolidona incluyendo copollmeros.

Una disolucion de acondicionamiento de la invention tiene una viscosidad de desde 1,5 centipoises hasta aproximadamente 20 centipoises a 25°C, preferiblemente desde aproximadamente 2,0 centipoises hasta aproximadamente 15 centipoises a 25°C, mas preferiblemente desde aproximadamente 2,0 centipoises hasta aproximadamente 8 centipoises a 25°C.

Segun la invencion, la disolucion de acondicionamiento comprende un polietilenglicol que tiene un peso molecular de 2000 o menos, preferiblemente 1000 o menos, incluso mas preferiblemente 600 o menos, lo mas preferiblemente desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 500 Dalton.

En una realization de la invencion, la disolucion de acondicionamiento comprende un a-oxo-multi-acido o sal del mismo en una cantidad suficiente para tener una susceptibilidad reducida a la degradation por oxidation del polietilenglicol en la disolucion de acondicionamiento. Una solicitud de patente en tramitacion junto con la presente de titularidad compartida (publication de solicitud de patente estadounidense n.° 2004/0116564 A1, incorporada al presente documento en su totalidad) da a conocer que un oxo-multi-acido o sal del mismo puede reducir la susceptibilidad a la degradacion oxidativa de un material polimerico que contiene PEG.

Los a-oxo-multi-acidos o sales biocompatibles de los mismos a modo de ejemplo incluyen sin limitation acido cltrico, acido 2-cetoglutarico o acido malico o sales biocompatibles (preferiblemente oftalmicamente compatibles) de los mismos. Mas preferiblemente, un a-oxo-multi-acido es acido cltrico o malico o sales biocompatibles (preferiblemente oftalmicamente compatibles) de los mismos (por ejemplo, de sodio, potasio, o similar).

La disolucion de la presente invencion contiene un agente tamponante. Los agentes tamponantes mantienen el pH preferiblemente en el intervalo deseado, por ejemplo, en un intervalo fisiologicamente aceptable de aproximadamente 6 a aproximadamente 8. Puede usarse cualquier agente tamponante fisiologicamente compatible conocido. El experto en la tecnica conoce agentes tamponantes adecuados como constituyente de la composicion de cuidado de lentes de contacto segun la invencion. Ejemplos son acido borico, boratos, por ejemplo borato de sodio, acido cltrico, citratos, por ejemplo citrato de potasio, bicarbonatos, por ejemplo bicarbonato de sodio, TRIS (2- amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), Bis-Tris (bis-(2-hidroxietil)-imino-tris-(hidroximetil)-metano), bis-aminopolioles, trietanolamina, ACES (acido N-(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfonico), BES (acido N,N-bis(2-hidroxietil)-2- aminoetanosulfonico), HEPES (acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonico), MES (acido 2-(N-

morfolino)etanosulfonico), MOPS (acido 3-[N-morfolino]-propanosulfonico), PIPES (acido piperazin-N,N'-bis(2- etanosulfonico)), TES (acido N-[tris(hidroximetil)metil]-2-aminoetanosulfonico), sales de los mismos, tampones fosfato, por ejemplo Na2HPO4, NaH2PO4 y KH2PO4 o mezclas de los mismos. Un bis-aminopoliol preferido es 1,3- bis(tris[hidroximetil]-metilamino)propano (bis-TRIS-propano). La cantidad de cada agente tamponante es aquella cantidad necesaria para ser eficaz para lograr un pH de la composicion de desde aproximadamente 6,0 hasta aproximadamente 8,0. Normalmente, esta presente en una cantidad de desde el 0,001% hasta el 2%, preferiblemente desde el 0,01% hasta el 1%; lo mas preferiblemente desde aproximadamente el 0,05% hasta aproximadamente el 0,30% en peso.

Las disoluciones segun la invencion se formulan preferiblemente de tal manera que son isotonicas con el fluido lagrimal. Una disolucion que es isotonica con el fluido lagrimal se entiende generalmente que es una disolucion cuya concentration corresponde a la concentration de una disolucion de cloruro de sodio al 0,9% (308 mOsm/kg). Son posibles desviaciones de esta concentracion en la totalidad; si se desea.

La isotonicidad con el fluido lagrimal, o incluso otra tonicidad deseada, puede ajustarse anadiendo sustancias organicas o inorganicas que afectan a la tonicidad. Los agentes de tonicidad aceptables por via ocular adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio, cloruro de potasio, glicerol, propilenglicol, polioles, manitoles, sorbitol, xilitol y mezclas de los mismos. Preferiblemente, la mayor parte de la tonicidad de la disolucion la proporciona uno o mas compuestos seleccionados del grupo que consiste en electrolitos que no contienen haluro (por ejemplo, bicarbonato de sodio) y compuestos no electrollticos. La tonicidad de la disolucion se ajusta normalmente para que este en el intervalo de desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 450 miliosmol (mOsm), preferiblemente desde aproximadamente 250 hasta 350 mOsm.

Segun la invencion, la disolucion puede comprender ademas materiales similares a mucina, materiales

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oftalmicamente beneficiosos, y/o tensioactivos.

Los materiales similares a mucina a modo de ejemplo incluyen sin limitacion acido poliglicolico, polilactidas, y similares. Un material similar a mucina puede usarse como material hospedador que puede liberarse de manera continua y lenta a lo largo de un periodo de tiempo prolongado a la superficie ocular del ojo para tratar el slndrome de sequedad de ojos. El material similar a mucina esta presente preferiblemente en cantidades eficaces.

Los materiales oftalmicamente beneficiosos a modo de ejemplo incluyen sin limitacion acido 2-pirrolidon-5- carboxllico (PCA), aminoacidos (por ejemplo, taurina, glicina, etc.), alfa-hidroxiacidos (por ejemplo, acidos glicolico, lactico, malico, tartarico, mandelico y cltrico y sales de los mismos, etc.), acidos linoleico y gamma-linoleico, y vitaminas (por ejemplo, B5, A, B6, etc.).

Los tensioactivos pueden ser practicamente cualquier tensioactivo aceptable por via ocular incluyendo tensioactivos no ionicos, anionicos y anfoteros. Los ejemplos de tensioactivos preferidos incluyen sin limitacion poloxameros (por ejemplo, Pluronic® f1 08, F88, F68, f68lF, F127, F87, F77, P85, P75, P104, y P84), poloaminas (por ejemplo, Tetronic® 707, 1107 y 1307), esteres de polietilenglicol de acidos grasos (por ejemplo, Tween® 20, Tween® 80), eteres de polioxietileno o polioxipropileno de alcanos C12-C18 (por ejemplo, Brij® 35), estearato de polioxietileno (Myrj® 52), estearato de polioxietileno-propilenglicol (Atlas® G 2612), y tensioactivos anfoteros con los nombres comerciales Mirataine® y Miranol®.

En una realization, la lente de contacto de hidrogel comprende una matriz de pollmero, un primer lubricante polimerico lixiviable, y un segundo lubricante polimerico lixiviable, en el que el segundo lubricante polimerico lixiviable es diferente del primer lubricante polimerico lixiviable en cuanto al peso molecular o a la composicion de pollmero. Mas preferiblemente, el peso molecular promedio del segundo lubricante polimerico lixiviable es al menos aproximadamente 3 veces el del primer lubricante polimerico lixiviable.

La lente puede prepararse segun cualquier metodo conocido por un experto en la tecnica a partir de una formulation de formation de lente de hidrogel que incluye dos o mas pollmeros hidrofilos no reticulables (es decir, lubricantes polimericos lixiviables) con diferentes pesos moleculares.

Segun la presente invention, una formulacion de formacion de lente de hidrogel (o una composition fluida polimerizable) puede ser una disolucion o una masa fundida o llquido libre de disolvente a una temperatura por debajo de 60°C.

Cuando una composicion fluida polimerizable es una disolucion, puede prepararse disolviendo al menos un componente polimerizable/reticulable (por ejemplo, uno o mas monomeros, uno o mas macromeros y/o uno o mas prepollmeros) y todos los demas componentes deseados en cualquier disolvente adecuado conocido por un experto en la tecnica. Ejemplos de disolventes adecuados son agua, alcoholes, tales como alcanoles inferiores, por ejemplo etanol o metanol, y ademas amidas de acidos carboxllicos, tales como dimetilformamida, disolventes aproticos dipolares, tales como dimetilsulfoxido o metil etil cetona, cetonas, por ejemplo acetona o ciclohexanona, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, eteres, por ejemplo THF, dimetoxietano o dioxano, e hidrocarburos halogenados, por ejemplo tricloroetano, y tambien mezclas de disolventes adecuados, por ejemplo mezclas de agua con un alcohol, por ejemplo una mezcla de agua/etanol o de agua/metanol.

Segun la presente invencion, una composicion fluida polimerizable comprende al menos dos pollmeros hidrofilos no reticulables y diferentes y al menos un prepollmero reticulable de manera actlnica. Puede ser una disolucion, un llquido libre de disolvente o una masa fundida y comprende un prepollmero reticulable de manera actlnica. Preferiblemente, una composicion fluida es una disolucion de al menos un prepollmero de manera actlnica. Mas preferiblemente, una composicion fluida es una disolucion acuosa de al menos un prepollmero reticulable de manera actlnica. Se entiende que una composicion fluida tambien puede comprender (pero preferiblemente no lo hace) uno o mas monomeros, uno o mas macromeros y/o uno o mas agentes de reticulation. Sin embargo, la cantidad de esos componentes debe ser tan pequena que una lente de hidrogel fabricada a partir de la composicion fluida no contenga niveles inaceptables de monomeros, macromeros y/o agentes de reticulacion no polimerizados. La presencia de niveles inaceptables de monomeros, macromeros y/o agentes de reticulacion no polimerizados puede requerir extraction para retirarlos. De manera similar, una composicion fluida puede comprender ademas diversos componentes, tales como iniciadores de la polimerizacion (por ejemplo, fotoiniciador o iniciador termico), fotosensibilizadores, inhibidores, cargas, y similares, siempre que su presencia en una lente no requiera que se someta la lente a ningun tratamiento de extraccion.

Ejemplos de fotoiniciadores adecuados son metil eter de benzolna, 1 -hidroxi-ciclohexil fenil cetona, o tipos de Darocure® o Irgacure®, por ejemplo Darocure® 1173 o Irgacure® 2959. La cantidad de fotoiniciador puede seleccionarse dentro de amplios llmites, habiendose mostrado que es beneficiosa una cantidad de hasta 0,05 g/g de prepollmero y especialmente de hasta 0,003 g/g de prepollmero. Un experto en la tecnica sabra bien como seleccionar un fotoiniciador.

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La disolucion del prepollmero y los lubricantes lixiviables definida anteriormente en el presente documento es preferiblemente una disolucion pura que significa una disolucion que esta libre o esencialmente libre de constituyentes no deseados, por ejemplo, libre de compuestos de partida monomericos, oligomericos o polimericos usados para la preparacion del prepollmero, y/o libre de productos secundarios formados durante la preparacion del prepollmero.

Un disolvente adicional de la disolucion acuosa de prepollmero puede ser, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol, etanol o n- o iso-propanol, o una amida de acido carboxllico, tal como N,N-dimetilformamida, o dimetilsulfoxido. La disolucion acuosa preferiblemente no contiene disolvente adicional.

La disolucion acuosa del prepollmero preferiblemente no contiene un comonomero que es necesario retirar despues de que se forme la lente.

Un grupo preferido de prepollmeros son aquellos que son solubles en agua, una mezcla de agua-disolvente organico y un disolvente organico, que pueden fundirse a una temperatura por debajo de aproximadamente 85°C, y son oftalmicamente compatibles. Resultarla ventajoso que un prepollmero reticulable de manera actlnica este en una forma sustancialmente pura (por ejemplo, purificado mediante ultrafiltracion para retirar la mayor parte de los reactantes para formar el prepollmero). Por tanto, despues de la reticulacion mediante radiacion actlnica, un dispositivo medico, preferiblemente un dispositivo oftalmico, puede no requerir practicamente mas purification subsiguiente, tal como en particular la extraction complicada de constituyentes no polimerizados. Ademas, la reticulacion puede tener lugar sin disolvente o en disolucion acuosa, de modo que no es necesaria una etapa posterior de intercambio de disolvente o hidratacion.

Los ejemplos de prepollmeros reticulables de manera actlnica preferidos incluyen, pero no se limitan a, un prepollmero de poli(alcohol vinllico) reticulable soluble en agua descrito en las patentes estadounidenses n.os 5.583.163 y 6.303.687 (incorporadas como referencia en su totalidad); un prepollmero de poliuretano terminado en grupo vinilo soluble en agua descrito en la publication de solicitud de patente estadounidense n.° 2004/0082680 (incorporada al presente documento como referencia en su totalidad); derivados de un poli(alcohol vinllico), polietilenimina o polivinilamina, que se dan a conocer en el documento US 5.849.841 (incorporado como referencia en su totalidad); un prepollmero de poliurea reticulable soluble en agua descrito en la patente estadounidense n.° 6.479.587 y en la solicitud de patente estadounidense en tramitacion junto con la presente de titularidad compartida n.° 10/991.124 presentada el 17 de noviembre de 2004 (incorporada al presente documento como referencia en su totalidad); poliacrilamida reticulable; copollmeros estadlsticos reticulables de vinil-lactama, MMA y un comonomero, que se dan a conocer en los documentos EP 655.470 y US 5.712.356; copollmeros reticulables de vinil-lactama, acetato de vinilo y alcohol vinllico, que se dan a conocer en los documentos EP 712.867 y US 5.665.840; copollmeros de polieter-poliester con cadenas laterales reticulables que se dan a conocer en los documentos EP 932.635 y US 6.492.478; prepollmeros de polialquilenglicol-uretano ramificados dados a conocer en los documentos EP 958.315 y US 6.165.408; prepollmeros de tetra(met)acrilato de polialquilenglicol dados a conocer en los documentos EP 961.941 y US 6.221.303; y prepollmeros polialilamina-gluconolactona reticulables dados a conocer en la solicitud de patente PcT WO 2000/31150 y el documento US 6.472.489.

Ejemplos de prepollmero que contiene siliconas son los descritos en la solicitud de patente estadounidense publicada de titularidad compartida n.° US 2001-0037001 A1 y la patente estadounidense n.° 6.039.913, que se incorporan al presente documento como referencias en su totalidad.

En una realization preferida, un prepollmero reticulable de manera actlnica es un poli(alcohol vinllico) reticulable soluble en agua.

En otra realizacion preferida, un prepollmero reticulable de manera actlnica es una poliurea reticulable tal como se describe en la patente estadounidense n.° 6.479.587 o en una solicitud de patente estadounidense en tramitacion junto con la presente de titularidad compartida n.° 10/991.124 presentada el 17 de noviembre de 2004 (incorporada al presente documento como referencia en su totalidad).

Segun la invention, el criterio de que el prepollmero es soluble en agua indica en particular que el prepollmero es soluble en una concentration de desde aproximadamente el 3 hasta el 90% en peso, preferiblemente desde aproximadamente el 5 hasta el 60% en peso, especialmente desde aproximadamente el 10 hasta el 60% en peso, en una disolucion sustancialmente acuosa. En la medida en que sea posible en un caso individual, tambien estan incluidas las concentraciones de prepollmero de mas del 90% segun la invencion. Concentraciones especialmente preferidas del prepollmero en disolucion son de desde aproximadamente el 15 hasta aproximadamente el 50% en peso, especialmente desde aproximadamente el 15 hasta aproximadamente el 40% en peso, por ejemplo desde aproximadamente el 25% hasta aproximadamente el 40% en peso.

Preferiblemente, los prepollmeros usados en el procedimiento segun la invencion se purifican previamente de manera conocida en si misma, por ejemplo mediante precipitation con disolventes organicos, tales como acetona,

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filtracion y lavado, extraccion en un disolvente adecuado, dialisis o ultrafiltracion, prefiriendose especialmente la ultrafiltracion. Por medio de ese procedimiento de purificacion, los prepollmeros puede obtenerse en forma extremadamente pura, por ejemplo en forma de disoluciones acuosas concentradas que estan libres, o al menos sustancialmente libres, de productos de reaccion, tales como sales, y de materiales de partida, tales como, por ejemplo, constituyentes no polimericos.

El procedimiento de purificacion preferido para los prepollmeros usados en el procedimiento segun la invencion, la ultrafiltracion, puede llevarse a cabo de manera conocida en si misma. Es posible que la ultrafiltracion se lleve a cabo repetidamente, por ejemplo desde dos hasta diez veces. Alternativamente, la ultrafiltracion puede llevarse a cabo de manera continua hasta que se alcanza el grado de pureza seleccionado. El grado de pureza seleccionado puede ser, en principio, tan alto como se desee. Una medida adecuada para el grado de pureza es, por ejemplo, la concentracion de sales disueltas obtenidas como subproductos, que puede determinarse de modo sencillo de manera conocida.

Segun la invencion, lubricantes lixiviables son pollmeros hidrofilos no reticulables (es decir sin grupos reticulables de manera actlnica) que preferiblemente no tienen cargas. Puede usarse cualquier pollmero hidrofilo adecuado siempre que sea compatible con el material de formacion de lente (es decir, pueda producir lentes de contacto opticamente transparentes). Los pollmeros hidrofilos no reticulables (es decir, sin grupos reticulables de manera actlnica) a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, poli(alcoholes vinllicos) (PVA), poliamidas, poliimidas, polilactona, un homopollmero de una vinil-lactama, un copollmero de al menos una vinil-lactama en presencia o en ausencia de uno o mas comonomeros vinllicos hidrofilos, polivinilpirrolidonas alquiladas, un homopollmero de acrilamida o metacrilamida, un copollmero de acrilamida o metacrilamida con uno o mas monomeros vinllicos hidrofilos, poli(oxido de etileno) (PEO), un derivado de polioxietileno, poli-N-N-dimetilacrilamida, poli(acido acrllico), poli(2-etil- oxazolina), polisacaridos de heparina, polisacaridos, y mezclas de los mismos.

Los ejemplos de N-vinil-lactamas incluyen N-vinil-2-pirrolidona, N-vinil-2-piperidona, N-vinil-2-caprolactama, N-vinil-3- metil-2-pirrolidona, N-vinil-3-metil-2-piperidona, N-vinil-3-metil-2-caprolactama, N-vinil-4-metil-2-pirrolidona, N-vinil-4- metil-2-caprolactama, N-vinil-5-metil-2-pirrolidona, N-vinil-5-metil-2-piperidona, N-vinil-5,5-dimetil-2-pirrolidona, N- vinil-3,3,5-trimetil-2-pirrolidona, N-vinil-5-metil-5-etil-2-pirrolidona, N-vinil-3,4,5-trimetil-3-etil-2-pirrolidona, N-vinil-6- metil-2-piperidona, N-vinil-6-etil-2-piperidona, N-vinil-3,5-dimetil-2-piperidona, N-vinil-4,4-dimetil-2-piperidona, N-vinil- 7-metil-2-caprolactama, N-vinil-7-etil-2-caprolactama, N-vinil-3,5-dimetil-2-caprolactama, N-vi nil-4,6-dimetil-2- caprolactama y N-vinil-3,5,7-trimetil-2-caprolactama.

El peso molecular promedio en numero Mn del pollmero hidrofilo es preferiblemente de desde 10.000 hasta 500.000, mas preferiblemente desde 20.000 hasta 200.000.

Los ejemplos de polivinilpirrolidona (PVP) incluyen sin limitacion aquellos pollmeros caracterizados por grados de peso molecular de K-15, K-30, K-60, K-90, K-120, y similares.

Los ejemplos de copollmeros de n-vinilpirrolidona con uno o mas monomeros vinllicos incluyen sin limitacion copollmeros de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, copollmeros de vinilpirrolidona/metacrilato de dimetilaminoetilo (por ejemplo, copollmero 845, copollmero 937, copollmero 958 de ISP Corporation), copollmero de vinilpirrolidona/vinilcaprolactama/metacrilato de dimetil-aminoetilo.

Los ejemplos de pirrolidonas alquiladas incluyen sin limitacion la familia de la pirrolidonas alquiladas GANEX® de ISP Corporation.

Un derivado de polioxietileno adecuado es, por ejemplo, n-alquilfenil eter de polioxietileno, n-alquil eter de polioxietileno (por ejemplo, TRITON®), tensioactivo de eter de poliglicol (TERGITOL®), polioxietileno-sorbitano (por ejemplo, TWEEN®), monoeter de glicol polioxietilado (por ejemplo, BRIJ®, lauril eter de polioxiletileno 9, eter de polioxiletileno 10, tridecil eter de polioxiletileno 10), o un copollmero de bloque de oxido de etileno y oxido de propileno.

Los ejemplos de copollmeros de bloque de oxido de etileno y oxido de propileno incluyen sin limitacion poloxameros y poloxaminas, que estan disponibles, por ejemplo, con el nombre comercial PLURONIC®, PLURONIC-R®, TETRONIC®, TeTrONIC-R® o PLURADOT®. Los poloxameros son copollmeros de tribloque con la estructura PEO-PPO-PEO (en la que “PEO” es poli(oxido de etileno) y “PPO” es poli(oxido de propileno)).

Se conoce un numero considerable de poloxameros, que difieren meramente en el peso molecular y en la razon PEO/PPO; los ejemplos de poloxameros incluyen 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 1888; 212, 215, 217, 231, 234, 235,237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 y 407. Puede invertirse el orden de los bloques de polioxietileno y polioxipropileno creando copollmeros de bloque con la estructura PPO-PEO- PPO, que se conocen como pollmeros PLURONIC-R®.

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Las poloxaminas son pollmeros con la estructura (PEO-PPO)2-N-(CH2)2-N-(PPO-PEO)2 que estan disponibles con diferente peso molecular y razones PEO/PPO. De nuevo, puede invertirse el orden de los bloques de polioxietileno y polioxipropileno creando copollmeros de bloque con la estructura (PPO-PEO)2-N-(CH2)2-N-(PEO-PPO)2, que se conocen como pollmeros TETRONIC-R®.

Tambien pueden disenarse copollmeros de bloque de polioxipropileno-polioxietileno con bloques hidrofilos que comprenden una mezcla al azar de unidades de repeticion de oxido de etileno y oxido de propileno. Para mantener el caracter hidrofilo del bloque, predominara el oxido de etileno. De manera similar, el bloque hidrofobo puede ser una mezcla de unidades de repeticion de oxido de etileno y oxido de propileno. Tales copollmeros de bloque estan disponibles con el nombre comercial PLURADOT®.

Pueden emplearse PVA no reticulables de todas las clases, por ejemplo aquellos con contenidos de poli(acetato de vinilo) bajos, medios o altos. Ademas, los PVA usados tambien pueden comprender pequenas proporciones, por ejemplo de hasta el 20%, preferiblemente de hasta el 16%, de unidades de copollmero tal como se menciono anteriormente. Se prefiere el uso de PVA no reactivos con un contenido de unidades de poli(acetato de vinilo) de menos del 20%, preferiblemente inferior al 16%.

Los poli(alcoholes vinllicos) no reticulables empleados en la presente invention se conocen y estan disponibles comercialmente, por ejemplo con el nombre de marca Mowiol® de KSE (Kuraray Specialties Europe) o Gohsenol (Nippon Gohsei, Japon).

Se entiende que la adicion de los lubricantes lixiviables a la formulation de lente no debe afectar adversamente a la transparencia optica de las lentes resultantes. Los lubricantes lixiviables pueden ser los mismos pollmeros que tienen diferente peso molecular o diferentes pollmeros que tienen diferente peso molecular.

La presente invencion, en otro aspecto, proporciona un procedimiento para fabricar una lente de contacto blanda que puede aliviar la incomodidad inicial y la incomodidad al final del dla del usuario. El metodo de la invencion comprende las etapas de: a) curar una formulacion de lente de hidrogel en un molde para formar una lente de contacto de hidrogel, en el que la formulacion de lente comprende un primer lubricante polimerico lixiviable y un segundo lubricante polimerico lixiviable, en el que los lubricantes polimericos lixiviables primero y segundo se incorporan de manera no covalente y se distribuyen en la matriz de la lente de contacto, en el que el segundo lubricante polimerico lixiviable es diferente del primer lubricante polimerico lixiviable en cuanto al peso molecular o a la composition de pollmero; b) acondicionar la lente de contacto de hidrogel en un recipiente que contiene una disolucion de acondicionamiento, en el que la disolucion de acondicionamiento comprende un pollmero de potenciacion de la viscosidad en una cantidad suficiente para proporcionar a la disolucion de acondicionamiento una viscosidad de desde aproximadamente 1,5 centipoises hasta aproximadamente 20 centipoises a 25°C, preferiblemente desde aproximadamente 2,0 centipoises hasta aproximadamente 15 centipoises a 25°C, y un tensioactivo polimerico que tiene un peso molecular de menos de aproximadamente 2.000 Dalton; y c) esterilizar la lente de contacto de hidrogel en el envase para obtener la lente de contacto blanda.

Pueden usarse en este aspecto de la invencion las diversas realizaciones y realizaciones preferidas descritas anteriormente de disoluciones de acondicionamiento, pollmeros de potenciacion de la viscosidad, las viscosidades de la disolucion de acondicionamiento, formulaciones de formation de lente de hidrogel (materiales de formation de lente), lubricantes lixiviables, envases, sellado y esterilizacion, y otros.

Un experto en la tecnica conoce bien los moldes de lente para fabricar lentes de contacto y, por ejemplo, se emplean en moldeo por colada o colada por centrifugation. Por ejemplo, un molde (para moldeo por colada total) comprende generalmente al menos dos secciones (o partes) de molde o mitades de molde, es decir mitades de molde primera y segunda. La primera mitad de molde define una primera superficie de moldeo (u optica) y la segunda mitad de molde define una segunda superficie de moldeo (u optica). Las mitades de molde primera y segunda estan configuradas para recibirse la una a la otra de manera que se forma una cavidad de formacion de lente entre la primera superficie de moldeo y la segunda superficie de moldeo. La superficie de moldeo de una mitad de molde es la superficie de formacion de cavidad del molde y esta en contacto directo con una composicion fluida polimerizable.

Los expertos habituales en la tecnica conocen generalmente metodos de fabrication de secciones de molde para el moldeo por colada de una lente de contacto. Pueden usarse practicamente todos los materiales conocidos en la tecnica para fabricar moldes, para fabricar lentes de contacto. Por ejemplo, pueden usarse materiales polimericos, tales como polietileno, polipropileno, poliestireno, PMMA, un copollmero de olefina clclica, tal como por ejemplo, Topas® COC grado 8007-S10 (copollmero transparente amorfo de etileno y norborneno) de Ticona GmbH de Frankfurt, Alemania y Summit, Nueva Jersey, Zeonex® y Zeonor® de Zeon Chemicals LP, Louisville, KY, o similar. Podrlan usarse otros materiales que permiten la transmision de luz UV, tales como vidrio de cuarzo y zafiro.

Un experto en la tecnica sabra bien como moldear por colada lentes a partir de una formulacion de formacion de lente en moldes basandose en polimerizacion termica o actlnica.

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En una realizacion preferida, cuando los componentes polimerizables en la composicion fluida se componen esencialmente de prepolimeros, se usan moldes reutilizables y la composicion fluida se cura de manera actinica bajo una limitacion espacial de la radiacion actinica para formar una lente de contacto coloreada. Ejemplos de moldes reutilizables preferidos son los dados a conocer en las solicitudes de patente estadounidense n.os 08/274.942 presentada el 14 de julio de 1994, 10/732.566 presentada el 10 de diciembre de 2003, 10/721.913 presentada el 25 de noviembre de 2003 y la patente estadounidense n.° 6.627.124, que se incorporan como referencia en su totalidad.

La apertura del molde de modo que pueda retirarse la lente moldeada del molde puede tener lugar de manera conocida en si misma.

Si la lente de contacto moldeada se produce sin disolvente a partir de un prepolimero ya purificado segun la invencion, entonces despues de la retirada de la lente moldeada, normalmente no es necesario seguir con etapas de purificacion tales como extraction. Esto es debido a que los prepolimeros empleados no contienen ningun constituyente de bajo peso molecular no deseado; por consiguiente, el producto reticulado tambien esta libre o sustancialmente libre de tales constituyentes y puede prescindirse de la posterior extraccion. Por consiguiente, la lente de contacto puede transformarse directamente de la manera habitual, mediante hidratacion en una disolucion de acondicionamiento de la invencion (descrita anteriormente), para dar una lente de contacto lista para usar.

Si la lente de contacto moldeada se produce a partir de una disolucion acuosa de un prepolimero ya purificado segun la invencion, entonces el producto reticulado tampoco contiene ninguna impureza problematica. Por tanto, no es necesario llevar a cabo la posterior extraccion. Puesto que la reticulation se lleva a cabo en una disolucion esencialmente acuosa, adicionalmente es innecesario llevar a cabo una posterior hidratacion.

Las lentes de contacto pueden esterilizarse sometiendolas a autoclave de manera conocida en si misma despues de su retirada de los moldes.

En este aspecto de la invencion pueden usarse las diversas realizaciones y realizaciones preferidas descritas anteriormente de formulaciones de formation de lente de hidrogel (materiales de formation de lente), lubricantes lixiviables, y otros.

La divulgation anterior permitira que un experto habitual en la tecnica ponga en practica la invencion. Para permitir mejor que el lector entienda realizaciones especificas y las ventajas de las mismas, se sugiere la referencia a los siguientes ejemplos no limitativos. Sin embargo, no debe interpretarse que los siguientes ejemplos limiten el alcance de la invencion.

Ejemplo 1

Formulaciones de lente

Se preparan composiciones de prepolimero fluidas (formulaciones acuosas) a partir de nelfilcon A (un poli(alcohol vinilico) acrilado que es soluble en agua y reticulable de manera actinica, de CIBA Vision), agua, fotoiniciador (Irgacure 2959; Ciba Specialty Chemicals), poloxamero 108 (Pluronic® F38), y GH-22 de Gohsenol y ftalocianina de cobre (CuP).

Formulation I. Se prepara la formulation I para contener el 30,6% en peso de nelfilcon A, el 0,095% de Irgacure 2959 (en peso medido como porcentaje de solidos de macromero totales), el 0,3% en peso de poloxamero 108, el 0,5% de Mowiol 6-98 (PVA no reticulable; en peso medido como porcentaje de solidos de macromero totales) y el 1,5% de Gohsenol GH-22 (en peso medido como porcentaje de solidos de macromero totales), y CuP en una cantidad para proporcionar a la formulacion una transmitancia del 97%.

Formulacion II. Se prepara la formulacion II para contener el 30,6% en peso de nelfilcon A, el 0,095% de Irgacure 2950, el 0,3% de poloxamero 108, el 1,5% de Mowiol 6-98, y el 0,5% de Mowiol 10-98 (en peso medido como porcentaje de solidos de macromero totales), y CuP en una cantidad para proporcionar a la formulacion una transmitancia del 98%.

Produccion de lentes

Se dispensan las formulaciones preparadas en lo anterior sobre una mitad de molde hembra usando un dispensador automatico EFD (4 bar, 1,2 s). Entonces se hace coincidir la mitad de molde hembra con una mitad de molde macho correspondiente. Se cierra el molde usando un sistema de cierre neumatico. Se cura con UV la formulacion bajo 2 luces Uv diferentes (de 1,8 mW/cm2 cada una) durante un tiempo de exposition total de 4,9 s.

Se envasa cada lente en un envase de tipo blister convencional que contiene la disolucion de acondicionamiento

5

10

15

20

25

30

35

40

correspondiente y se sella con una lamina de aluminio de sellado. Entonces se esteriliza en autoclave cada lente en el envase. Despues de la esterilizacion en autoclave, se determinan el diametro y el modulo E de las lentes de contacto. No pueden identificarse diferencias significativas en las propiedades mecanicas (modulo, alargamiento, tension y tenacidad a la rotura) entre las lentes fabricadas a partir de la formulacion de control y las formulaciones I y II. Los diametros de las lentes fabricadas a partir de la formulacion I o II son ligeramente mayores que los de las lentes fabricadas a partir de la formulacion sin adicion de PVA no reticulables.

Ejemplo 2

Soluciones salinas de acondicionamiento de lente

Se prepara una serie de soluciones salinas de acondicionamiento que contienen el 1,0% de polietilenglicol (PEG400), el 0,294% de citrato de sodio dihidratado, el 0,3297% de cloruro de sodio, el 0,8105% de hidrogenofosfato de disodio dihidratado, el 0,0034% de poloxamero 108, y agua con concentraciones variables (p/p) de HPMC (el 0,1%, el 0.15%, el 0,2%, el 0,3%, el 0,4%). Se acondicionan lentes del ejemplo 1 (formulacion I) en las diferentes soluciones salinas y se esterilizan en autoclave. Entonces se mide la viscosidad de la solucion salina de acondicionamiento en los bllsteres de lente terminados (envases) para cada solucion salina de prueba.

HPMC (% en peso)

0 0,05 0,10 0,15 0,20 0,30 0,40 0,50 0,60

Viscosidad (cp)

0,9 1,4 1,9 2,4 3,8 5,7 11,9 16,0 22,7

Ejemplo 3

Disoluciones de acondicionamiento de lente

Disolucion de acondicionamiento I. Se prepara la disolucion I para contener el 0,15% en peso de HPMC, el 1,0% de polietilenglicol (PEG400), el 0,294% de citrato de sodio dihidratado, el 0,3297% de cloruro de sodio, el 0,8105% de hidrogenofosfato de disodio dihidratado, el 0,0034% de poloxamero 108, y agua.

Disolucion de acondicionamiento II. Se prepara la disolucion II para contener el 0,4395% de cloruro de sodio, el 1,0806% de hidrogenofosfato de disodio deshidratado, el 0,0045% de poloxamero 108, y agua.

Ejemplo 4

Produccion de lentes

Se acondicionan lentes producidas como en el ejemplo 1 (formulacion I) en disolucion de acondicionamiento I del ejemplo 3. Se acondicionan lentes producidas como en el ejemplo I (formulacion II) en disolucion de acondicionamiento II del ejemplo 3. Entonces se esterilizan las lentes en autoclave.

Ejemplo 5

Se monitoriza la liberacion de agentes humectantes de las lentes en el ejemplo 4 siguiendo el procedimiento de Winterton et al., J of Biomed Mater Res Part B: Appl Biomater 80B: 424-432, 2007 con la excepcion de que las lentes se secan suavemente para retirar la solucion salina de acondicionamiento antes de las pruebas en vez de enjuagarlas brevemente con PBS. El analisis de HPLC revelo la elucion de PEG-400 desde las lentes durante hasta dos horas.

Ejemplo 6

La evaluacion cllnica de las lentes del ejemplo 4 muestra una fuerte preferencia por parte del paciente por las lentes fabricadas a partir de la formulacion 1 y acondicionadas en disolucion de acondicionamiento I en comparacion con las lentes fabricadas a partir de la formulacion II y acondicionadas en disolucion de acondicionamiento II.

Aunque se han descrito diversas realizaciones de la invention usando terminos, dispositivos y metodos especlficos, tal description es unicamente para fines ilustrativos. Los terminos usados son terminos de description mas que de limitation. Ha de entenderse que los expertos en la tecnica pueden realizar cambios y variaciones sin apartarse del alcance de la presente invencion, que se expone en las siguientes reivindicaciones. Ademas, debe entenderse que pueden intercambiarse aspectos de las diversas realizaciones o bien en su totalidad o bien en parte. Por tanto, el esplritu y alcance de las reivindicaciones adjuntas no debe limitarse a la descripcion de las versiones preferidas contenidas en la misma.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES

   1. Producto oftalmico, que comprende: un envase sellado y esterilizado que incluye una disolucion de acondicionamiento y una lente de contacto de hidrogel blanda sumergida en la disolucion de acondicionamiento,

   en el que la lente de contacto de hidrogel comprende una matriz de pollmero, un primer lubricante polimerico 5 lixiviable y un segundo lubricante polimerico lixiviable, en el que el segundo lubricante polimerico lixiviable es diferente del primer lubricante polimerico lixiviable en cuanto al peso molecular o a la composicion de pollmero,

   en el que la disolucion de acondicionamiento incluye un pollmero de potenciacion de la viscosidad que contiene hidroxilo no ionico en una cantidad suficiente para proporcionar a la disolucion de acondicionamiento una viscosidad de desde aproximadamente 1,5 centipoises hasta aproximadamente 20 centipoises a 25°C, un polietilenglicol que 10 tiene un peso molecular de 2000 o menos, un a-oxo-multi-acido o sal del mismo en una cantidad suficiente para tener una susceptibilidad reducida a la degradacion por oxidacion del polietilenglicol en la disolucion de acondicionamiento, y uno o mas agentes tamponantes en una cantidad suficiente para proporcionar a la disolucion un pH de desde aproximadamente 6,0 hasta 8,0, y en el que la disolucion de acondicionamiento tiene una osmolalidad de desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 450 mOsm/kg.

   15 2. Producto oftalmico segun la reivindicacion 1, en el que el a-oxo-multi-acido se selecciona del grupo que consiste

   en acido cltrico, acido 2-cetoglutarico y acido malico.
2. 3. Producto oftalmico segun la reivindicacion 2, en el que el a-oxo-multi-acido es acido cltrico.
3. 4. Producto oftalmico segun la reivindicacion 1, en el que los lubricantes lixiviables primero y segundo, independientemente entre si, son pollmeros hidrofilos no reticulables seleccionados del grupo que consiste en

   20 poli(alcoholes vinllicos), poliamidas, poliimidas, polilactona, homopollmeros de una vinil-lactama, copollmeros de al menos una vinil-lactama y al menos un monomero vinllico hidrofilo, polivinilpirrolidonas alquiladas, homopollmeros de acrilamida, homopollmeros de metacrilamida, copollmeros de acrilamida y al menos un monomero vinllico hidrofilo, copollmeros de metacrilamida con al menos un monomero vinllico hidrofilo, poli(oxido de etileno), un derivado de polioxietileno, poli-N,N-dimetilacrilamida, poli(2-etil-oxazolina), polisacaridos de heparina, polisacaridos, 25 y mezclas de los mismos.
4. 5. Producto oftalmico segun la reivindicacion 1, en el que el pollmero de potenciacion de la viscosidad se selecciona del grupo que consiste en poli(alcohol vinllico), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, un poli(oxido de etileno) que tiene un peso molecular mayor de 2000 Dalton, y una mezcla de los mismos.

   30 6. Producto oftalmico segun la reivindicacion 1, en el que el polietilenglicol tiene un peso molecular de

   aproximadamente 600 Dalton o menos.
5. 7. Producto oftalmico segun la reivindicacion 1, en el que la disolucion de acondicionamiento tiene una viscosidad de desde aproximadamente 2,0 centipoises hasta aproximadamente 8 centipoises a 25°C.
6. 8. Producto oftalmico segun la reivindicacion 1, en el que la disolucion de acondicionamiento contiene al menos un 35 agente tamponante seleccionado del grupo que consiste en acido borico, acido fosforico, TRIS (2-amino-2-

   hidroximetil-1,3-propanodiol), Bis-Tris (Bis-(2-hidroxietil)-imino-tris-(hidroximetil)-metano), un bis-aminopoliol,

   trietanolamina, ACES (acido N-(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfonico), BES (acido N,N-bis(2-hidroxietil)-2- aminoetanosulfonico), HEPES (acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonico), MES (acido 2-(N-

   morfolino)etanosulfonico), MOPS (acido 3-[N-morfolino]-propanosulfonico), PIPES (acido piperazin-N,N'-bis(2- 40 etanosulfonico)), TES (acido N-[tris(hidroximetil) metil]-2-aminoetanosulfonico), y sales de los mismos.
7. 9. Producto oftalmico segun la reivindicacion 1, en el que la disolucion de acondicionamiento contiene un tensioactivo oftalmicamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en un poloxamero, una poloamina, un ester de polietilenglicol de un acido graso, un eter de polioxietileno o polioxipropileno de alcanos C12-C18, estearato de polioxietileno, estearato de polioxietileno-propilenglicol, y una mezcla de los mismos.

   45 10. Procedimiento para fabricar una lente de contacto blanda, que comprende las etapas de:

   a) curar una formulacion de formacion de lente de hidrogel en un molde para formar una lente de contacto de hidrogel, en el que la formulacion de lente comprende un primer lubricante polimerico lixiviable y un segundo lubricante polimerico lixiviable, en el que los lubricantes polimericos lixiviables primero y segundo se incorporan de manera no covalente y se distribuyen en la matriz de la lente de contacto, en el que el segundo lubricante polimerico 50 lixiviable es diferente del primer lubricante polimerico lixiviable en cuanto al peso molecular o a la composicion de pollmero;

   5

   10

   15

   20

   25

   b) acondicionar la lente de contacto de hidrogel en un recipiente que contiene una disolucion de acondicionamiento, en el que la disolucion de acondicionamiento comprende un polimero de potenciacion de la viscosidad, en el que el polimero de potenciacion de la viscosidad es un polimero que contiene hidroxilo no ionico, en una cantidad suficiente para proporcionar a la disolucion de acondicionamiento una viscosidad de desde aproximadamente 1,5 centipoises hasta aproximadamente 20 centipoises a 25°C, y un tensioactivo polimerico en el que el tensioactivo polimerico es polietilenglicol que tiene un peso molecular de menos de aproximadamente 2.000 Dalton;

   y en el que la disolucion de acondicionamiento comprende un a-oxo-multi-acido o sal del mismo en una cantidad suficiente para tener una susceptibilidad reducida a la degradacion por oxidacion del polietilenglicol en la disolucion de acondicionamiento, y uno o mas agentes tamponantes en una cantidad suficiente para proporcionar a la disolucion un pH de desde aproximadamente 6,0 hasta 8,0, y en el que la disolucion de acondicionamiento tiene una osmolalidad de desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 450 mOsm/kg; y

   c) esterilizar la lente de contacto de hidrogel en el envase para obtener la lente de contacto blanda.
8. 11. Procedimiento segun la reivindicacion 10, en el que el a-oxo-multi-acido se selecciona del grupo que consiste en acido citrico, acido 2-cetoglutarico, y acido malico.
9. 12. Procedimiento segun la reivindicacion 11, en el que el a-oxo-multi-acido es acido citrico.
10. 13. Procedimiento segun la reivindicacion 10, en el que los lubricantes lixiviables primero y segundo, independientemente entre si, son polimeros hidrofilos no reticulables y no cargados seleccionados del grupo que consiste en poli(alcoholes vinilicos), poliamidas, poliimidas, polilactona, homopolimeros de una vinil-lactama, copolimeros de al menos una vinil-lactama y al menos un monomero vinilico hidrofilo, polivinilpirrolidonas alquiladas, homopolimeros de acrilamida, homopolimeros de metacrilamida, copolimeros de acrilamida y al menos un monomero vinilico hidrofilo, copolimeros de metacrilamida con al menos un monomero vinilico hidrofilo, poli(oxido de etileno), un derivado de polioxietileno, poli-N,N-dimetilacrilamida, poli(2-etil-oxazolina), polisacaridos de heparina, polisacaridos, y mezclas de los mismos.
11. 14. Procedimiento segun la reivindicacion 10, en el que el polimero de potenciacion de la viscosidad se selecciona del grupo que consiste en poli(alcohol vinilico), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, un poli(oxido de etileno) que tiene un peso molecular mayor de 2000 Dalton, y una mezcla de los mismos.
12. 15. Procedimiento segun la reivindicacion 10, en el que el polietilenglicol tiene un peso molecular de 600 Dalton.