ES2551699T3 - Composiciones, procedimientos y kits - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento de identificación de polipéptidos que comprenden un determinante antigénico de reactividad cruzada, comprendiendo el procedimiento la obtención de al menos un anticuerpo de un animal expuesto secuencialmente a un primer desafío inmunológico producido por una primera composición inmunogénica que comprende un primer determinante antigénico de un primer polipéptido, seguido por un segundo desafío inmunológico producido por una segunda composición inmunogénica que comprende un segundo determinante antigénico de un segundo polipéptido, en que el primer polipéptido se expresa por un primer microorganismo y el segundo polipéptido se expresa por un segundo microorganismo, y en que el primer y el segundo microorganismos se caracterizan por ser diferentes serotipos de la misma especie, y luego poniendo en contacto el al menos un anticuerpo con el primer determinante antigénico y el segundo determinante antigénico, en el que la unión del al menos un anticuerpo con el primer y segundo determinantes antigénicos es indicativa de reactividad cruzada, identificando de esta manera los polipéptidos que tienen un determinante antigénico de reactividad cruzada.

Description

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también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección. La preparación también se puede emulsionar. El principio activo inmunogénico se mezcla a menudo con excipientes que son farmacéuticamente aceptables y compatibles con el principio activo. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol, o similares y combinaciones de los mismos. Además, si se desea, la vacuna pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes del pH, o adyuvantes que aumentan la eficacia de la vacuna. Las vacunas se administran parenteralmente de manera convencional, por inyección, por ejemplo, o bien subcutánea o intramuscular. Formulaciones adicionales que son adecuadas para otros modos de administración incluyen supositorios y en algunos casos, formulaciones orales. Para los supositorios, se pueden incluir aglutinantes y vehículos tradicionales, por ejemplo, polialcaleno glicoles o triglicéridos; tales supositorios se pueden formar por mezclas que contienen en principio activo en un intervalo del 0,5% al 10%, preferentemente del 1-2%. Las formulaciones orales incluyen tales excipientes que se utilizando normalmente como, por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, estearato magnésico, sacarina sódica, celulosa, carbonato magnésico, y similares de calidad farmacéutica. Estas composiciones tienen la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, formulaciones de liberación sostenida o polvos que contienen el 10%-95% de principio activo, preferentemente 25-70%.
Las secuencias de aminoácidos de la invención incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo las sales por adición de ácidos (formadas con los grupos amino libres del péptido) y que se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico y fosfórico, o ácidos orgánicos tales como el acético, oxálico, tartárico, mandélico, y similares. Las sales que se forman con los grupos carboxilo también se pueden derivar de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, amonio, calcio, o hidróxidos férricos, y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, 2-eitlamino etanol, histidina, procaína, y similares.
Las vacunas se pueden administrar de manera compatible con la formulación de dosificación, y en tal cantidad que será eficaz profiláctica o terapéuticamente e inmunogénica. La cantidad que se va a administrar puede depender del sujeto que se va a tratar, capacidad del sistema inmunitario del sujeto para sintetizar anticuerpos, y el grado de protección deseado. Las cantidades precisas de principio activo que se necesitan para administrarse pueden depender del juicio del encargado-administrador/facultativo. Los intervalos de dosificación adecuados para la inyección subcutánea o intramuscular puede ser aproximadamente de 1 g a aproximadamente 10 mg de principio activo por sujeto, por ejemplo. Para la preparación oral, supositorio rectal, uretral o vaginal, las dosificaciones pueden variar, de manera ilustrativa, desde aproximadamente 10 g a aproximadamente 100 mg. Los regímenes adecuados para la administración inicial y los refuerzos también son variables, pero están tipificados por la administración inicial seguida por intervalos de aproximadamente una o aproximadamente dos semanas por una inyección posterior u otra administración.
Anticuerpos
En otro aspecto, también se desvelan anticuerpos aislados que se pueden generar a partir de una proteína, o un fragmento de la misma, que comprende el determinante antigénico de reactividad cruzada de forma que sea capaz de reconocer el determinante antigénico de reactividad cruzada, en que la proteína se expresa por H. parasuis. Estos anticuerpos pueden ser o bien monoclonales o policlonales. Si se desean anticuerpos policlonales, se pueden generar en una cualquiera de varias maneras convencionales conocidas en la técnica. Típicamente, la proteína, o un fragmento de la misma, comprenden el determinante antigénico de reactividad cruzada que se puede inyectar en un animal huésped adecuado, por ejemplo, un ratón o conejo, y después de un periodo de tiempo adecuado, se pueden aislar y recuperar los anticuerpos del animal huésped. Con respecto a los anticuerpos monoclonales, de acuerdo con la presente invención, se pueden producir de cualquiera de varias maneras que incluyen, por ejemplo, por el procedimiento bien conocido de Kohler y Milstein, Nature 256:495497 (1975), o tal como los procedimientos desvelados en las Pat. de EE. UU. Nos 6.331.415, 5.981.216, 5.807.715, y 4.816.567. Tales procedimientos se conocen en la técnica e incluyen la preparación de anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados, y humanos. Los anticuerpos monoclonales también se pueden preparar a partir de una única cadena, tal como las cadenas pesada o ligera, y además también se pueden preparar a partir de fragmentos activos de un anticuerpo que mantiene las características de unión (por ejemplo, reactividad cruzada, especificidad y/o afinidad) del anticuerpo completo. Fragmentos activos significa un fragmento de anticuerpo que tiene la misma especificidad de unión que un anticuerpo completo que se une al determinante antigénico de reactividad cruzada particular de diferentes serotipos de H. parasuis, y el término “anticuerpo” como se utiliza en el presente documento significa que incluye dichos fragmentos. Adicionalmente, se contempla también el antisuero preparado utilizando los anticuerpos monoclonales o policlonales de acuerdo con la invención y se pueden preparar de varias maneras adecuadas como reconocería un experto en la técnica.
Aunque la producción de anticuerpos utilizando formas recombinantes de la proteína, o un fragmento de la misma, comprende el determinante antigénico de reactividad cruzada se prefiere, los anticuerpos se pueden generar a partir de aislados naturales y versiones purificadas de la proteína, o un fragmento de la misma, que comprende el determinante antigénico de reactividad cruzada, y los anticuerpos monoclonales o policlonales se pueden generar utilizando la proteína, o un fragmento de la misma, que comprende el determinante antigénico de reactividad cruzada de la misma manera que se describe anteriormente para obtener tales anticuerpos.
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Tabla 3: Resultados de la secuenciación de proteínas.
Nº
PM (kDa) PM Est. (kDa) E-Valor ID Swiss-Prot Nombre de Proteína / Descripción
1
28 22 0,76 Q4QM69 Peptidoglicano transgliosilasa monofuncional biosintética
2
28 34 2,5 Q4QK43 ARNt pseudouridina sintasa B
3
28 32 3,4 Q4QJL4 Enoil -[acil -proteína-portadora] reductasa
4
28 68 8 Q4QLZ8 Sistema de eflujo de potasio regulado por glutatión
5
56 60 8,00E-08 Q4QM48 Proteína A de unión a Hemo
6a
56 58 0,041 Q7VL18 Supuesta proteína de unión al transportador ABC periplásmico
7
63 61 0,33 Q4QLH0 Proteína de unión al oligopéptido periplásmico
8
63 28 1,9 Q4QNT7 TonB (transportador de hierro)
9
76 68 4,00E-09 Q4QJW4 Proteína chaperona adnK (HSP70)
10
76 24 0,59 Q4QP42 Supuesta N-acetilmanosamina-6-fosfato 2-epimerasa
11
76 17 1,1 Q4QMR6 Fosfopanteteína adenilil transferasa
12
76 74 2 Q4QJR2 HMW1C, supuesta glucosil transferasa implicada en la glucosilación de HMW1A y HMW2A
a = Secuencia proteica contra H. ducreyi. Todas las otras secuencias se obtienen a través de la comparación con H. influenzae.
La Tabla 3 incluye al menos dos proteínas que parece que probablemente se exponen en la superficie celular (proteínas 6 y 7) y al menos una que parece que es capaz de unirse al hierro (proteína 5).
5 Ejemplo 4
PCR y clonación
Las proteínas 5 y 6 mostradas en la Tabla 3 eran inmunogénicas ya que ambas eran reconocidas por los fluidos inmunitarios porcinos. Estas proteínas se habían asociado con la adquisición de hierro. Los transportadores tipo ABC tienen una amplia variedad de funciones comunicadas y se han conectado con la captación de hierro en las
10 Cianobacterias. La proteína de unión al grupo hemo es vital para la supervivencia del H. influenzae en la corriente sanguínea ya que recolecta hierro unido a grupos hemo. Además, la proteína de unión al hemo se conserva altamente en el género.
Utilizando la información publicada del genoma de H. influenzae y H. ducreyi, se diseñaron cebadores de PCR para amplificar las dos proteínas seleccionadas (es decir, las proteínas 5 y 6) de una preparación cromosómica de H.
15 parasuis. Los cebadores de la PCR que se utilizaron se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4: Cebadores de PCR
Nombre
Secuencia (5’ a 3’) TM
Proteína 5
FHpsHemeBam (directo)
TATAGGATCCATGCTTATGAAACTAAAAGCAACATTAACT 60 °C
RHpsHemeXho (inverso)
TATACTCGAGTTATTTACCATCAACACTCACACCATAAAA 61 °C
Proteína 6
FHpsABCBam (directo)
TATAGGATCCATGACTTCTCATTTTGAATACAATCAATCT 60 °C
RHpsABCXho (inverso)
TATACTCGAGTTATGTACGACCTACACCAAGGAAAGACAA 64 °C
Para la amplificación de una secuencia de nucleótidos correspondiente a la proteína 5, se llevó a cabo la PCR utilizando los cebadores que se muestran en la Tabla 4 y la PFU Turbo polimerasa, y la preparación cromosómica
20 de H. parasuis como armazón. Se apreciaron dos bandas sólidas en la reacción hemo (1,8 kb y 800 pb) y la banda correspondiente al producto de amplificación de 1,8 kb se purificó del gel.
Para la amplificación de una secuencia de nucleótidos correspondiente a la proteína 6, se llevó a cabo utilizando los cebadores que se muestran en la Tabla 4 y PFU Turbo polimerasa y la preparación cromosómica de H. parasuis como armazón. Se apreciaba un doblete en esta reacción (1,5 kb y 1,3 kb) y la banda superior (es decir, 1,5 kb)
25 del doblete se purificó utilizando un kit de elución del gel.
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