ES2550374A1

ES2550374A1 - Compuestos fotoprotectores análogos de MAA, procedimiento de síntesis y composición que comprende los mismos

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Publication number: ES2550374A1
Application number: ES201500508A
Authority: ES
Inventors: Diego SAMPEDRO RUIZ; Raúl LOSANTOS CABELLO; Ignacio FUNES ARDOIZ
Original assignee: Universidad de La Rioja
Current assignee: Universidad de La Rioja
Priority date: 2015-06-30
Filing date: 2015-06-30
Publication date: 2015-11-06
Anticipated expiration: 2035-06-30
Also published as: ES2550374B1

Abstract

La invención describe nuevos compuestos fotoprotectores análogos de MAA que presentan de manera general la fórmula 1: ****IMAGEN-01**** y sus sales y solvatos aceptables; en la que: R1 se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-6, S-alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6; R2 se seleccionan cada uno del grupo constituido por H y alquilo C1-6; R3 se seleccionan cada uno del grupo constituido por ****IMAGEN-02****;y n es un número entero seleccionado del grupo constituido por 0, 1 y 2. La invención también describe procedimientos de síntesis de tales compuestos así como composiciones que los comprenden.

Description

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la protección frente a radiaciones solares, y más concretamente a nuevos compuestos análogos de MAA

(aminoácidos de tipo micosporina) para la protección frente a radiaciones solares.

Antecedentes de: la invención

Los: compuestos aminoácidos de tipo micosporina

("Mycosporine-like: Amino Acids", MAA) se encuentran de

forma: ubicua en distintas partes de la fisiología de

multitud de especies distintas, en ecosistemas totalmente diferentes, desde el trópico a la Antártida. A nivel biológico, estos compuestos se han asociado con diversos tipos de procesos, siendo uno de los más interesantes el de actuar como compuestos fotoprotectores que protegen a los organismos frente a la luz solar.

Prácticamente todos los métodos conocidos en la técnica anterior para obtener MAA se basan en la extracción de los mismos a partir de sus fuentes naturales, es decir, el procesado de algas o huevas de peces para producir extractos que contienen MAA.

Sin embargo, obtener los compuestos mediante extracción a partir de sus fuentes naturales no resulta práctico desde un punto de vista industrial debido al bajo rendimiento de la extracción, 10 cual aumenta el coste económico de los mismos.

A nivel comercial, una serie de compuestos han sido aprobados para su uso como filtro ultravioleta en formulaciones comerciales (véase EU Cosmetic Directive

76/768/EEC, Annex VII). La mayor parte de estos compuestos comparte su estructura química y, por tanto, su mecanismo de acción y sus propiedades. Sin embargo, varios de estos compuestos conocidos distintos de MAA (por ejemplo, avobenzona, cinamato de octilo, derivados de benzofenona...) presentan escasa fotoestabilidad, es decir, estos compuestos se descomponen a medida que absorben la luz solar. Esta falta de fotoestabilidad supone dos problemas principales, por un lado van perdiendo sus propiedades fotoprotectoras a medida que van recibiendo la luz por lo que su duración de acción es relativamente corta. Por otro lado, la descomposición de estos compuestos puede dar lugar a la producción de subproductos dañinos.

Por ejemplo, el documento WO 0239974 da a conocer composiciones para el cuidado personal que comprenden compuestos de tipo MAA. Todos los compuestos dados a conocer en ese documento son de origen natural y no se proporciona suficiente información para su obtención por vía sintética. Además, estos compuestos conocidos naturales de tipo MAA presentan propiedades de fotoestabilidad limitadas que reducen su duración de acción.

Por tanto, existe en la técnica la necesidad de nuevos compuestos fotoprotectores análogos de MAA que presenten una fotoestabilidad aumentada con respecto a los compuestos

de: MAA naturales conocidos, y que además puedan obtenerse

por: vía sintética con rendimientos aceptables desde el

punto de vista de: la aplicación industrial.

Sumario de la invención

Para solucionar los problemas descritos anteriormente, en un primer aspecto la presente invención da a conocer nuevos compuestos fotoprotectores análogos de MAA que presentan la fórmula 1:

:"IN I

R,

n

;tr N,R3

R2

R2 H

Fórmula 1 así como sus sales y solvatos aceptables; en la que:

5 Rl se selecciona del grupo constituido por alquilo Cl6, S-alquilo Cl-6 y O-alquilo Cl-6; R2 se seleccionan cada uno del grupo constituido por H y alquilo Cl-6; R3 se seleccionan cada uno del grupo constituido por

~OH

~

? )J.

Sr

y , y

n es un número entero seleccionado del grupo constituido por O, 1 Y 2. En un segundo aspecto, la presente invención da a

5 conocer un procedimiento de síntesis para obtener los compuestos según el primer aspecto de la presente invención. Dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2A, 2B o 2C con un compuesto de fórmula 3

Fórmula 3 en la que R3 es tal como se define en el primer aspecto de la presente invención;

25 en un disolvente adecuado y en presencia de un ácido

adecuado X-OH en el que X se selecciona del grupo constituido por TSO-, Cl-, AcO-, CF3COO-y CF3S03-.

En función del valor del sustituyente Rl que se desea en el compuesto de fórmula 1, el procedimiento comprende 5 hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3 con un compuesto

de fórmula Así, 3 se hace

2A, 2B o 2C. cuando Rl es alquilo Cl-6, el compuesto de fórmula reaccionar con un compuesto de fórmula 2A

Cuando Rl es se hace reaccionar

15 Cuando Rl es se hace reaccionar

~R1 R2~O

R2 Fórmula 2A. O-alquilo Cl-6, el compuesto de fórmula 3 con un compuesto de fórmula 2B

Fórmula 2B. S-alquilo Cl-6, el compuesto de fórmula 3 con un compuesto de fórmula 2C

~R1 R2~N.. 3

R2 H

Fórmula 2C.

Según un tercer aspecto, la presente invención da a

20 conocer una composición de protección frente a radiaciones solares que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto según el primer aspecto de la presente invención.

Breve descripción de las figuras La presente invención se entenderá mejor con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La figura 1 muestra espectros de UV-Vis de algunos compuestos sintetizados según la presente invención así como de tres compuestos comerciales para su comparación.

5 Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Tal como apreciará el experto en la técnica, algunos compuestos según la presente invención pueden presentar diversas formas estereoisoméricas tales como

0 diastereoisómeros (debido a la presencia de dobles enlaces). Aunque no se mencione de manera específica en cada caso, se pretende que la mención de un compuesto según la presente invención incluya todas las posibles formas estereoisoméricas del mismo.

15 Tal como se mencionó anteriormente, la presente invención da a conocer nuevos compuestos fotoprotectores análogos de MAA que presentan de manera general la fórmula

1:

20 así como sus sales y solvatos aceptables; en la que: Rl se selecciona del grupo constituido por alquilo Cl6, S-alquilo Cl-6 y O-alquilo Cl-6;

25 R2 se seleccionan cada uno del grupo constituido por H y alquilo Cl-6; R3 se seleccionan cada uno del grupo constituido por

~OH

~

J? :y

Br

y ; y n es un número entero seleccionado del grupo constituido por 0, 1 Y 2. Según una realización preferida de la presente

5 invención, n es igual a 1, de modo que los compuestos son aminociclohexeniminas de fórmula lA:

R~R1 R2~N.. R3

R2 H Fórmula lA. Según una realización preferida de la presente

10 invención, Rl se selecciona del grupo constituido por Me, Et, SMe, OMe y OEt, más preferiblemente del grupo constituido por Me, Et y OEt, lo más preferiblemente Rl es Me. Según otra realización preferida de la presente

15 invención, R2 se selecciona del grupo constituido por H y Me, más preferiblemente R2 es H. Lo más preferiblemente, ambos grupos R2 son idénticos. Según otra realización preferida de la presente invención, R3 se selecciona del grupo constituido por

0, ~

'-'

J?

I~

20 ,~y Br,

más preferiblemente, R3 se selecciona del grupo constituido por

0'

J?

I~ Br

y

Lo más preferiblemente, ambos grupos R3 son idénticos.

Según otra realización preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula 1 se presenta en forma de sal según la fórmula lB:

e

x

en la que

X- se selecciona del grupo constituido por TsO-, Cl-,

AcO-, CF3COO-y CF3S03-, preferiblemente del grupo

10 constituido por TsO-y Cl-, más preferiblemente X-es TsO-. Los compuestos de la presente invención análogos de

MAA presentan varias diferencias con respecto a los MAA obtenidos a partir de fuentes naturales, que les 15 proporcionan una serie de ventaj as sustanciales con respecto a estos últimos.

En primer lugar, el sustituyente Rl se generaliza pasando del grupo OMe que aparece en los compuestos de tipo MAA de origen natural a una amplia gama de sustituyentes

20 como por ejemplo grupos alquilo Cl-6, grupos azufrados (Salquilo Cl-d y grupos oxigenados (O-alquilo Cl-6). Esta diferencia afecta principalmente a la longitud de onda de absorción, la solubilidad de los compuestos en distintos disolventes e incluso la estabilidad de los compuestos una

25 vez incorporados en una formulación compleja (la cual dependerá de su uso final, ya sea para plásticos, cremas, barnices, ...). En general, el cambio de este sustituyente Rl implica la generalización de la estructura base proporcionando las mismas propiedades generales de

fotoprotección, pero permitiendo un ajuste de otras propiedades prácticas útiles para adaptar el compuesto a un uso o a unas condiciones de formulación posterior específicas.

El sustituyente R2 en los compuestos de tipo MAA de origen natural toma los valores de OH (para uno de ellos) y CH20H (para el otro). Según la presente invención, los sustituyentes R2 se seleccionan del grupo constituido por H y alquilo Cl-6, preferiblemente de H y Me. Este cambio en el valor del sustituyente R2 no afecta sustancialmente a las propiedades fotoprotectoras del compuesto, y sin embargo permite obtener el mismo por vía sintética con buenos rendimientos, lo cual no era posible según la técnica anterior. Según la realización preferida de la presente invención en la que ambos grupos R2 son idénticos, se mejora adicionalmente el rendimiento de la síntesis de los compuestos resultantes.

El valor específico para el sustituyente R3 según la

presente: invención permite facilitar la síntesis de los

compuestos: finales así como modular las propiedades

fotofísicas: (por ej emplo, la absorción) del compuesto en

función de dicho sustituyente.

El cambio del grupo carbonilo c=o en la posición 1 de compuestos de tipo MAA de origen natural por un grupo imino C=N incrementa la estabilidad (tanto térmica como fotoquímica) , la absorción y las propiedades como fotoprotector del compuesto final. En efecto, la energía absorbida de la luz por los compuestos de la presente invención se disipa en forma de calor, y entonces los compuestos recuperan su estructura química inicial. De este modo los compuestos de la invención tienen mayor fotoestabilidad que los compuestos de tipo MAA de origen natural conocidos, proporcionando así una duración de

acción más larga y resultando más seguros (ya que no se degradan para dar subproductos posiblemente dañinos para el medio ambiente o para la salud) .

La presente invención también da a conocer

5 composiciones de protección frente a radiaciones solares que comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la presente invención, tal como se definió anteriormente. La formulación de dichas composiciones dependerá del uso final previsto de las mismas, por

10 ejemplo, como pinturas o barnices para la protección de superficies, como cremas de protección solar para su uso sobre la piel de un animal, etc. Tal como se usa en el presente documento, el término "animal" se refiere a cualquiera en el que pueda ser deseable proteger la piel 15 frente a las radiaciones solares, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano. En el caso de una composición para su aplicación sobre la piel de un animal, por ejemplo un ser humano, dicha composición comprende una cantidad eficaz de un compuesto

20 de la presente invención en forma de sal fisiológicamente aceptable según la fórmula lB:

e

x

:3't~ R,

n I

R i):

I .....N,R3

R2 H

Fórmula lB en la que

25 X-se selecciona del grupo constituido por TsO-y Cl-¡ y Rl, R2 Y R3 son tal como se definieron anteriormente. Además, según una realización preferida, la composición según la presente invención comprende además al

menos un segundo agente protector frente a radiaciones solares en combinación con al menos un compuesto según la presente invención. El segundo agente protector puede ser también un compuesto según la presente invención, un compuesto de tipo MAA de origen natural o cualquier otro compuesto protector frente a las radiaciones solares conocido por el experto en la técnica, tal como por ejemplo un dióxido de titanio microfino, óxido de cinc microfino, nitruro de boro , óxidos de hierro, talcos, ácidos paraaminobenzoicos, ésteres y derivados de los mismos, ésteres de metoxicinamato, benzofenonas, dibenzoi1metanos, ácido 2

feni1bencimidazo1-S-su1fónico y sus sales, 13,13difeni1acri1atos de alquilo, triazinas, derivados de alcanfor, agentes de protección solar a base de pigmentos orgánicos, agentes de protección solar a base de si1icona y salicilatos.

La presente invención también da a conocer procedimientos para la síntesis de los compuestos de la presente invención descritos anteriormente. El

procedimiento: de la presente invención comprende hacer

reaccionar: un compuesto de fórmula 2A, 2B o 2C con un

compuesto de: fórmula 3

R3NH2

Fórmula 3 en la que R3 es tal como se definió anteriormente en la presente invención; en un disolvente adecuado y en presencia de un ácido

adecuado X-OH en el que en el que X es tal como se definió anteriormente en el presente documento.

El uso de un compuesto de fórmula 2A, 2B o 2C en el procedimiento de la presente invención depende del sustituyente Rl que se desea en el compuesto de fórmula 1

final según la presente invención. Así, cuando Rl es alquilo Cl-6, el compuesto de fórmula 3 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula 2A

~R1 R2~O

R2 5 Fórmula 2A. Cuando Rl es O-alquilo Cl-6, el compuesto de fórmula 3 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula 2B

Fórmula 2B. 10 Cuando Rl es S-alquilo Cl-6, el compuesto de fórmula 3 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula 2C

~R1 R2"~N,R3

R2 H Fórmula 2C. En todos los casos, Rl y R3 son tal como se definieron 15 anteriormente en el presente documento.

El procedimiento de la presente invención se lleva a cabo preferiblemente usando tolueno como disolvente, y en condiciones de reflujo.

A continuación se describen ej emplos específicos de

20 compuestos según la presente invención, así como productos intermedios necesarios para la obtención de dichos compuestos según la presente invención.

Síntesis de productos intermedios 25 2-Alcoxi-aminociclohexenonas

R1 = OMe, OH, OBz, H R1 = OEt, OH, OBz, H

La síntesis de esta gran variedad de compuestos se realiza siguiendo la ruta descrita por M. Adler, K. Schank,

V. Schmidt, Chem. Ber. 1979, 112, 2314-2323 Y M. Adler, K. 5 Schank, V. Schmidt, Chem. Ber. 1979, 112, 2324-2331.

R2 = H,H Y Me,Me

Para la primera etapa se prepara una mezcla de morfolina (20 mmol), 1,3-ciclohexadiona o 5,5-dimetil-1,310 ciclohexanodiona (20 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (pTsOH, 0,02 mmol) en 50 mI de tolueno anhidro. Una vez añadido todo, se mantiene la mezcla a reflujo en tolueno durante una noche. Transcurrido ese tiempo, se lleva la mezcla a temperatura ambiente y se evapora el tolueno a

15 presión reducida. El crudo de reacción está compuesto por la enaminona final prácticamente pura. La segunda etapa se lleva a cabo añadiendo poco a poco una disolución de peróxido de benzoílo sobre una suspensión

o disolución del derivado anterior en acetonitrilo. Se deja 20 agitar esta mezcla a 55°C durante 16 h en el caso del

compuesto con R2 = H, H, Y durante 24 h en el caso del compuesto con R2 = Me, Me.

Una vez que se comprueba que no queda peróxido mediante cromatografía en capa fina usando acetato de etilo como eluyente, se enfría la mezcla y se añade agua fría, se decanta un aceite marrón o se filtra si es sólido. La mezcla de acetonitrilo yagua filtrada se extrae cuatro veces con éter dietílico. La combinación de extractos se lava con una disolución de NaHC03 saturada, y la fase orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora el disolvente a presión reducida, obteniendo un aceite marrón en el caso del compuesto con R2 = H, H (30% de rendimiento) y un sólido anaranjado/marrón con R2 = Me, Me

(45% de rendimiento) .

La desprotección del éster de benzoílo se lleva a cabo mediante la adición de 1 equivalente de NaH sobre una disolución de todo el compuesto obtenido en la etapa anterior en morfolina a GO°C. Una vez acabada la adición en pequeñas fracciones se calienta la mezcla a 120°C hasta la desaparición total del compuesto de partida comprobado mediante cromatografía en capa fina (3-4 h) Y se deja enfriar para evaporar la morfolina a presión reducida.

Para ambos compuestos el tratamiento es el mismo, se añade agua y se neutraliza usando HCl 1 M. Una vez en medio neutro, se extrae 4 veces con CH2C12 y se seca la combinación de extractos con sulfato de sodio y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el compuesto mediante cromatografía en columna con acetato de etilo como eluyente.

La última etapa supone una pequeña modificación ya que se usa EtI en vez de EtBr, que es el reactivo usado en la bibliografía anteriormente mencionada. Se lleva a cabo la reacción añadiendo sobre una disolución en THF del

compuesto a 45°C un equivalente de t-BuOK, 100 mg de NBnEt3Cl y un equivalente o bien de éster metílico del ácido p-toluenosulfónico o bien de yoduro de etilo, dependiendo de si se desea metilar o etilar el grupo OH.

5 Una vez transcurridas 4 ó 5 h, respectivamente, se filtra lavando el sólido con THF, Y se evapora el filtrado a presión reducida dando el compuesto esperado para ambos casos.

10 Aminociclohexenonas con otros sustituyentes en la posición 2

~R1

U N

,R3 H R1 = 1, SMe, SC5H11 , SePh, H

R3 = tal como se definió anteriormente Se realiza la síntesis de este grupo de compuestos

15 según lo descrito por Héctor Felipe González Cruz, Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2013, aunque con algunas modificaciones tales como el cambio en la amina que forma la enaminona y las condiciones de las irradiaciones, optimizando así la síntesis.

o O

R3NH2 ; 0,01 Eq, TsOH &

)lR1

-------: ... I

hv, CH3CN U

O Tolueno, reflujo N,R3

,R3N

H

H R1 = SePh, SMe, SCSHll

Para la primera etapa se prepara una mezcla de amina (20 mmol) , 1,3-ciclohexadiona (20 mmol) y ácido ptoluenosulfónico (0,02 mmol) en 50 mI de tolueno anhidro. 25 Una vez añadido todo, se mantiene la mezcla a reflujo en tolueno durante una noche. Transcurrido ese tiempo, se

lleva la mezcla a temperatura ambiente y se evapora el tolueno a presión reducida. El crudo de reacción está compuesto por la enaminona prácticamente pura.

La segunda reacción se lleva a cabo disolviendo un mmol de tetrafluoroborato de bis(piridina)-yodonio (I) en

15: mI de diclorometano, a temperatura ambiente. A

continuación: se añade 1 mmol de enaminona y se deja

evolucionar: la reacción durante 3 horas y media.

Transcurrido: ese tiempo, se filtra, se lava con 10 mI de

disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano (3 x 10 mI). Se juntan las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio y se evaporan a presión reducida, obteniendo la yodoenaminona prácticamente pura (> 95%) •

Se lleva a cabo la irradiación de las yodoenaminonas

utilizando una lámpara de mercurio de media presión de 400 W con un filtro de Pyrex (A> 290 nm). Se prepara una disolución 3-5 mM de compuesto yodado en aproximadamente 100 mI de acetonitrilo anhidro en el reactor de inmersión, se añaden 20 equivalentes de atrapador de radicales y se desoxigena la mezcla burbujeando argón durante quince minutos antes de encender la lámpara y se mantiene el flujo de argón durante toda la irradiación para aumentar la agitación. Como atrapador de radicales se usa disulfuro de dimetilo, disulfuro de dipentilo o diseleniuro de difenilo. Se irradia durante 2 h en el caso de los atrapadores con azufre y durante 1 h para el de selenio, siguiendo la reacción mediante CCF usando Hex:AcOEt (1:2) como eluyente en el caso de los compuestos con azufre y Hex:AcOEt (1:4) para el compuesto con selenio. Una vez acabada la reacción, se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el crudo mediante cromatografía en columna usando en cada caso el eluyente descrito anteriormente.

Síntesis de compuestos de la presente invención

Compuesto 1 (4-metilbencenosulfonato de 4-metoxi-N-(3-(45 metoxifenilamino)-2-metilciclohex-2-eniliden)bencenaminio)

I

T80- ~o

(±)~ p-Anisidina, H~ I

TsOH(6:1)

eX' ÚO --------··11

Tolueno, reflujo ~N:::::"" H

Se lleva a cabo la reacción a reflujo en tolueno anhidro en presencia de 1 equivalente de ácido ptoluenosulfónico y 6 equivalentes de p-anisidina, que se

10 añaden en este orden sobre 2-metil-1,3-ciclohexanodiona obtenida de fuentes comerciales. Se mantiene el reflujo durante dos días. Transcurrido este tiempo, se evapora el tolueno y se le añade al crudo de reacción una pequeña cantidad de diclorometano y hexano para precipitar tanto la

15 amina como el compuesto. Se filtra el precipitado negro obtenido en placa filtrante, se lava una vez con hexano para arrastrar restos que queden en el matraz y posteriormente numerosos lavados con diclorometano, hasta la desaparición total de la amina que permite ver el color

20 amarillo pálido del compuesto. Este compuesto es muy insoluble y no es necesaria ninguna precaución especial en la manipulación ni la posterior purificación.

lH-RMN' (400 MHz, MeOD) 8 7,69 (d, J = 8, O Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 6H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 3,83 25 (s, 6H), 2,52 (t, J = 5,8 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,07 (s,

3H), 1,87-1,67 (m, 2H).

13C-RMN' (101 MHz, MeOD) 8 160,90 (s), 143,67 (s), 141,58 (s), 131,15 (s), 129,77 (s), 128,92 (s), 126,96 (s), 115,71 (s), 100,45 (s), 56,06 (s), 28,69 (s), 21,57 (s),

21,30 (s), 9,52 (s).

uv-vis (CH3CN): A (nm) = 341 (6 = 32410 M-1cm-1) .

ES-EM (+) (C21H2SN202 + H): 337,1911.

5 Compuesto 2 (4-metilbencenosulfonato de N-(2-etil-3-(4metoxifenilamino)ciclohex-2-eniliden)-4-metoxibencenaminio)

N02

I . I

O EtOOC COOEt TsO-~O I I O ®~

)J ~

O ~ ~Et p-Anisidi~a, H~ I A 0,01 Eq. Proliné! U TsOH (6.1). ~Et~O

U CH2CI2 O Tolueno, reflujo U'N~

o

H

Se lleva a cabo la reacción para formar el derivado de 2-etil-1,3-ciclohexanodiona de forma análoga a lo descrito 10 por D. B. Ramachary, M. Kishor, J. Org. Chem. 2007, 72, 5056-5068, acoplándose el acetaldehído a la ciclohexanodiona dando el derivado de 2-etil-1,3ciclohexanodiona que se purifica según lo descrito en dicho artículo. Se lleva a cabo la formación de la diimina en las

15 mismas condiciones que para el compuesto 1 anterior, manteniendo la mezcla de 6 equivalentes de p-anisidina y 1 de ácido p-toluenosulfónico a reflujo en tolueno anhidro durante dos días. El tratamiento posterior es el mismo, evaporar el tolueno y precipitar con hexano y lavar con

20 diclorometano frío (del congelador), ya que el compuesto 2 es ligeramente soluble, y en parte se arrastra al lavar muchas veces.

lH-RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,24 -7,18 (m, 6H) , 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 4H) , 3,84 (s, 25 6H) , 2,62 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,50 (t, J = 6,3 Hz, 4H) , 2,36 (s, 3H) , 1,81 -1,71 (m, 2H) , 1,18 (t, J = 7,5 Hz,

3H) .

13C-RMN (101 MHz, MeOD) 8171,36 (s), 160,96 (s), 143,65 (s), 141,60 (s), 131,11 (s), 129,78 (s), 129,04 (s), 126,97 (s), 115,74 (s), 106,93 (s), 56,06 (s), 28,73 (s), 21,74 (s), 21,29 (s), 16,85 (s), 12,17 (s).

uv-vis (CH3CN): A. (nm) = 340 (e = 33030 M-1cm-1) . 5 ES-EM (+) (C22H27N202 + H): 351,2067.

De la síntesis de este compuesto se puede extrapolar la síntesis de análogos que presenten dos metilos en la posición 5 así como la presencia de cadenas carbonadas lineales de hasta 4 a 6 átomos de carbono, ya que la

10 síntesis de los productos intermedios se describe en el artículo anterior y la etapa de la iminación puede llevarse a cabo de igual forma para todos ellos.

I

TsO. ~O

(f)~

H\R~6 '~ ~

PNH

R =Et, Pr, Bu, Pe, ...

15 Compuesto 3 (4-metilbencenosulfonato de 4-butoxi-N-(3-(4butoxifenilamino)-2-metilciclohex-2-eniliden)bencenaminio)

n-B~ O~

0ú TsO-r7Y

\ (f)~

O ~ NH2 H~ TsOH(6:1) C)::'.., OO~

(( ----~~~ : I O Tolueno, reflujo ~N ~ H

Se lleva a cabo la reacción a reflujo en tolueno anhidro en presencia de 1 equivalente de ácido p20 toluenosulfónico y 6 equivalentes de p-butoxianilina, que se añaden en este orden sobre 2-metil-1,3-ciclohexanodiona obtenida de fuentes comerciales. Se mantiene el reflujo durante dos días. Transcurrido este tiempo, se evapora el tolueno y se le añade al crudo de reacción una pequeña

cantidad de diclorometano y se purifica mediante cromatografía en columna usando mezclas de CH2C12/MeOH (14/1) mediante gradiente aumentando la proporción de metanol. Como subproducto se obtiene el compuesto 4 que se

5 muestra a continuación en el presente documento.

lH-RMN (400 MHz, MeOD) 8 7,25 (d, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,50 (t, J = 6,1 Hz, 4H), 2,05 (s, 5H), 1,81 -1,67 (m, 6H), 1,57 -1,42 (m, 4H),

10 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 6H). 13C-RMN (101 MHz, MeOD) 8 169,92 (s) , 158,98 (s) , 153,97 (s) , 130,32 (s) , 129,60 (s) , 127,48 (s) , 121,93 (s) , 114,83 (s) , 114,78 (s) , 99,00 (s) , 67,71 (s) , 31,01 (s) , 27,30 (s) , 22,09 (s) , 20,17 (s) , 20,17 (s) , 18,87 (s) , 15 12,74 (s) . UV-vis (CH3CN) : (nm) = 340 (e = 42700 M-1cm-1) .

"

ES-EM (+ ) (C27H37N202 + H) : 421,2850.

Compuesto 4 (4-metilbencenosulfonato de (4-(3-(4

20 hidroxifeniliminio)-2-metilciclohex-1enilamino)fenil)oxonio)

n-BuO TsO-~OH

O ~ H~~

6:: TsO'~NH2 Ó( ~

TsOH(6:1) " ÚOH2

----: ~~~ 1 I

O Tolueno. reflujo :"'N ~ H

Este compuesto, que es el subproducto que se describió anteriormente en la síntesis del compuesto 3, se aísla

25 aumentando la proporción de metanol en la columna. El compuesto es un sólido amarillo. El compuesto presenta dos grupos tosilato por cada molécula, lo que está de acuerdo con la protonación de uno de los dos OH libres en la molécula.

lH-RMN (400 MHz, MeOD) 8 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 4H),

7,19 (d, J = 8, O Hz, 4H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 2,46 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,32 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 1,75 -1,62 (m, 2H).

5 13C-RMN (101 MHz, MeOD) 8 171,97 (s) , 158,67 (s) , 143,39 (s) , 141,75 (s) , 129,98 (s) , 129,80 (s) , 128,90 (s) , 126,94 (s) , 116,97 (s) , 100,15 (s) , 28,61 (s) , 21,55 (s) , 21,30 (s) , 9,46 (s) .

UV-Vis (CH3CN) : A (nm) = 339 (e = 8420 M-1cm-1) .

10 ES-EM (+ ) (C19H21N202 + H) : 309,1598.

Compuesto 5 (4-metilbencenosulfonato de N-(3-(butilamino)

2-metilciclohex-2-eniliden)butan-1-aminio)

TsO

@/'.. /'..

HN-~ " p-TsOH

----_. Ó(I

'"

n-BuNH2• reflujo I ~N~ H

15 Se lleva a cabo la reacción a reflujo de n-butilamina y 1 equivalente de ácido p-toluenosulfónico en presencia de 2-metil-1,3-ciclohexanodiona. Se mantiene el reflujo durante dos días. Transcurrido este tiempo, se evapora la butilamina y al crudo de reacción se le añaden 3 mI de

20 diclorometano y se añade hexano para precipitar el compuesto. Se filtra el precipitado obtenido en placa filtrante y se lava numerosas veces con hexano, lo que permite eliminar los restos de amina y otros subproductos. Este compuesto es muy insoluble y no es necesaria una

25 posterior purificación.

lH-RMN (300 MHz, CDC13) 8 7,70 (s, 2H), 7,24 (s, 2H),

2,89 (s, 4H), 2,60 (s, 4H), 2,37 (s, 6H), 1,94 -1,62 (m,

2H), 1,61 (s, 4H), 1,39 (s, 4H), 0,96 (s, 6H).

13C-RMN (75 MHz, MeOD) 8 170,06 (s), 143,50 (s),

141,74 (s), 129,82 (s), 126,92 (s), 79,41 (s), 40,51 (s), 33,13 (s), 30,56 (s), 26,21 (s), 21,29 (s), 20,61 (s), 13,83 (s), 8,87 (s).

uv-vis (CH3CN): A (nm) = 324 (e = 4200 M-1cm-1) . 5 ES-EM (+) (ClsH29N2 + H): 237,2325.

Compuesto 6 (4-metilbencenosulfonato de 2-bromo-N-(3-(2bromofenilamino)-2-metilciclohex-2-eniliden)bencenaminio)

~sr

sr;:o

~ TsO· ® ~ I

NH2 HN p-TsOH (6:!)

Ó(:'1 -9 ' " , I

tolueno, reflujo N , ...... H Sr 10 Se lleva a cabo la reacción a reflujo en tolueno anhidro en presencia de 1 equivalente de ácido ptoluenosulfónico y 6 equivalentes de o-bromoanilina, que se añaden en este orden sobre 2-metil-1,3-ciclohexanodiona obtenida de fuentes comerciales. Se mantiene el reflujo 15 durante un día. Transcurrido este tiempo, se enfría y se filtra el precipitado obtenido en placa filtrante, se lava con abundante tolueno para arrastrar restos que queden en el matraz y el exceso de amina de la reacción. El compuesto es un sólido gris claro. Este compuesto es muy insoluble y 20 no requiere posterior purificación. La única precaución es no añadir nada de exceso de ácido p-toluenosulfónico, ya que formaría una sal insoluble en tolueno que quedaría con el compuesto. lH-RMN (300 MHz, MeOD) 8 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 25 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,57 -7,37 (m, 8H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 6,6 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,88 -1,75 (m, 2H). 13C-RMN (75 MHz, MeOD) 8 173,49 (s), 143,60 (s),

141,62 (s) , 137,56 (s) , 134,79 (s) , 131,85 (s) , 130,76 (s) , 130,76 (s) , 130,20 (s) , 129,79 (s) , 126,96 (s) , 123,43 (s) , 101,44 (s) , 28,53 (s) , 21,30 (s) , 21,14 (s) , 9,63 (s) .

UV-Vis (CH3CN) : A (nm) = 330 (e = 27610 M-1cm-1) . 5 ES-EM (+) (C19H19Br2N2 + H) : 432,9910.

Compuesto 7 (4-metilbencenosulfonato de N-(3(mesitilamino)-2-metilciclohex-2-eniliden)-2,4,6trimetilbencenaminio)

Yl(-fj

O y NH2 TsO' ® ~ \

lx:

p-TsOH (6:1! H\ , _ O 10luono, reflujo

~-P

Se lleva a cabo la reacción a reflujo en tolueno anhidro en presencia de 1 equivalente de ácido ptoluenosulfónico y 6 equivalentes de 2,4,6-trimetilanilina, que se añaden en este orden sobre la 2-metil-1,3

15 ciclohexanodiona obtenida de fuentes comerciales. Se mantiene el reflujo durante dos días. Transcurrido este tiempo, se evapora el disolvente y se disuelve el crudo con unas gotas de diclorometano y se añade hexano. En lugar de un precipitado se obtiene un aceite viscoso que se adhiere

20 a las paredes, se decanta el hexano y se repite el proceso 2 veces, tras esto se lava con hexano dos veces y se seca en una bomba de vacío obteniendo el compuesto que puede cristalizar como un sólido marrón. El compuesto se aísla pero hidroliza con gran facilidad, por lo que no se ha

25 caracterizado de forma completa. ES-EM (+) (C2sH33N2 + H): 361,2638.

Compuesto 8 (4-metilbencenosulfonato de N-(3(ciclohexilamino)-2-metilciclohex-2eniliden)ciclohexanaminio)

T50

<t>Ú

&D

N H

Se lleva a cabo la reacci6n a 120°C en ciclohexilamina

5 en presencia de 1 equivalente de ácido p-toluenosulf6nico que se añade sobre 2-metil-1,3-ciclohexanodiona obtenida de fuentes comerciales. Se mantiene el reflujo durante dos días. Transcurrido este tiempo, se evapora la amina y se disuelve el crudo con unas gotas de diclorometano y se

10 añade hexano. En lugar de un precipitado se obtiene un aceite viscoso que se adhiere a las paredes. Se decanta el hexano y se repite el proceso 2 veces, tras esto se lava con hexano dos veces y se seca en la bomba de vacío obteniendo el compuesto que puede cristalizar como un

15 s6lido marr6n.

lH-RMN (300 MHz, MeOD) B 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 2,66 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,05 -1,59 (m, 15H), 1,34 (m, 10H).

13C-RMN (75 MHz, MeOD) B 169,34 (s), 143,55 (s),

20 141,68 (s), 129,80 (s), 126,94 (s), 97,89 (s), 51,53 (s), 33,97 (s), 32,01 (s), 26,33 (s), 26,12 (s), 25,88 (s), 25,34 (s), 21,29 (s), 20,90 (s), 9,06 (s).

UV-Vis (CH3CN): ').. (nm) = 327 (e = 14500 M-1cm-1) .

ES-EM (+) (C19H33N2 + H): 289,2638.

25 Compuesto 9 (4-metilbencenosulfonato de 4-metoxi-N-(3-(4metoxifenilamino)-2-(metiltio)ciclohex-2eniliden)bencenaminio)

I

' 'd' TSO·{JIO

O I I P-AnlSI ¡na, Ef) O TsOH (4:1) HN ~ -::? • I ,/ I

ÓCs

I NÚ lol,.oo.,oO'lo rYS{J0

H U ~I

N

H

La síntesis de la aminociclohexenona de partida se describió anteriormente en el presente documento. Se lleva a cabo la reacción para formar el compuesto 9 en las mismas

5 condiciones que los compuestos anteriores (compuestos 1 a 8) pero durante 3 días y medio. Existen dos posibilidades de purificación, la primera es hacer lo mismo que para los compuestos 1 y 2 pero, al ser más soluble, se pierde bastante compuesto y el rendimiento es más bajo. Por ello,

10 se prefiere disolver todo el crudo en diclorometano y hacer una filtración en gel de sílice usando diclorometano como eluyente hasta arrastrar todos los restos de amina y otros compuestos, a medida que se va eluyendo se observa un color amarillo en el frente de sílice, que se arrastra usando

15 diclorometano:metanol (1:1), obteniendo el compuesto puro.

lH-RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,9 Hz, 4H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 4H), 3,84 (s, 6H), 2,64 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,89 -1,75 (m, 2H).

20 13C-RMN (101 MHz, MeOD) 8 ppm 174,63 (s), 161,14 (s), 143,72 (s), 141,55 (s), 130,56 (s), 129,77 (s), 128,82 (s), 126,96 (s), 115,77 (s), 98,26 (s), 56,09 (s), 29,06 (s), 21,30 (s), 21,07 (s), 17,23 (s).

uv-vis (CH3CN): "A, (nm) = 336 (s = 29240 M-1cm-1) .

25 ES-EM (+) (C21H2SN202S+ H): 369,1631.

Compuesto 10 (4-metilbencenosulfonato de 4-metoxi-N-(2metoxi-3-(4-metoxifenilamino)ciclohex-2eniliden)bencenaminio)

I

T50-0°

° p-Anisidina, @ I TsOH (6:1) HN ~ I

0' • I O"""" °

I dOlueoo.•eflujo

ÓCNO

H

La sintesis de la aminociclohexenona de partida se describió anteriormente en el presente documento. Se lleva a cabo la reacción para formar el compuesto 10 en las

5 mismas condiciones que para los compuestos 1 y 2. En este caso, la purificación se realiza mediante filtración en gel del crudo disuelto en diclorometano, eluyendo hasta que sólo queda el compuesto y arrastrando con una mezcla de diclorometano:metanol (1:1) para obtener puro el compuesto.

10 lH-RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 7,70 (d, J = 8, O Hz, 2H),

7,28 -7,15 (m, 6H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 3,83 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 2,62 (t, J = 5,8 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,89 -1,73 (m, 2H).

13C-RMN (101 MHz, MeOD) 8 ppm 164,84 (s), 160,84 (s),

15 143,67 (s), 141,59 (s), 130,43 (s), 129,77 (s), 129,16 (s), 128,40 (s), 126,97 (s), 115,70 (s), 60,21 (s), 56,06 (s), 27,43 (s), 21,49 (s), 21,29 (s).

uv-vis (CH3CN): A (nm) = 353 (s = 31120 M-1cm-1) .

ES-EM (+) (C21H2SN203 + H): 353,1860.

20 Compuesto 11 (4-metilbencenosulfonato de 2-bromo-N-(3-(2bromofenilamino)-2-etoxi-5,5-dimetilciclohex-2eniliden)bencenaminio)

<~NH2 TSo\r~ o - ~~

PO~ TsOH(6:1) H~::::"" I -\ Ao~oTaluena, reflUja~~j )

Br

La síntesis de la aminociclohexenona de partida se describió anteriormente en el presente documento. Se lleva a cabo la reacción para formar el compuesto 11 en las

5 mismas condiciones que para el compuesto 6. En este caso, la purificación se realiza de manera completamente distinta, ya que el compuesto es soluble en tolueno. Una vez acabada la reacción, se evapora el tolueno y se añade acetato de etilo para disolver la máxima cantidad de

10 compuesto, se desecha el sobrenadante y, tras múltiples lavados, queda en suspensión un sólido cristalino que se filtra y seca por succión, obteniendo así el compuesto puro en forma de sólido amarillo.

lH-RMN (400 MHz, MeOD) 8 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 2H),

15 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 -7,48 (m, J = 7,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,42 -7,38 (m, J = 7,3 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,17 (sa, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (sa, 4H), 1,57 (sa, 3H), 1,04 (s, 6H).

13C-RMN (101 MHz, MeOD) 8 165,22 (s) , 143,63 (s) ,

20 141,59 (s) , 136,74 (s) , 134,77 (s) , 131,90 (s) , 130,63 (s) , 130,17 (s) , 129,77 (s) , 127,16 (s) , 126,95 (s) , 123,21 (s) , 69,71 (s) , 40,62 (s) , 32,96 (s) , 28,00 (s) , 21,29 (s) , 15,27 (s) . UV-vis (CH3CN) : f... (nm) = 340 (8 = 35880 M-1cm-1) .

25 ES-EM (+) (C21H2SN203 + H) : 491,0328.

Compuesto 12 (4-metilbencenosulfonato de N,N'-(2

metilciclopent-1-en-1-il-3-iliden)bis(4-metoxibencenamina))

0 I 0

TsOH-~ " ffi p-Anisidina, HN ~

TsOH (6:1)

•

Tolueno, reflujo

°

Se lleva a cabo la reacción para formar el compuesto 12 en las mismas condiciones que para los compuestos 1 y 2. 5 En este caso, se utiliza 2-metil-1,3-ciclopentanodiona como material de partida. Se mantiene la mezcla a reflujo durante dos días. Transcurrido este tiempo a refluj o, se evapora el tolueno y se añade una pequeña cantidad de diclorometano y hexano para precipitar el compuesto.

10 Finalmente, se purifica por filtración dando un sólido amarillo.

lH-RMN (400 MHz, MeOD) 8 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8, 6 Hz, 4H), 3 , 82 (s, 6H), 2, 79 (s, 4H), 2, 36 (s,

15 3H), 1,97 (s, 3H).

13C-RMN (101 MHz, MeOD) 8180,54 (9),160,54 (9), 143,67 (9),141,57 (9), 131,91 (s), 129,77 (9),127,46 (9), 126,94 (s), 115,74 (s), 106,86 (s), 56,04 (s), 29,14 (s), 21,30 (s), 7,28 (s).

20 UV-Vis (CH3CN): A (nm) = 328 (E = 34560 M-1cm-1 ) • ES-EM (+) (C2oH23N202 + H): 323,1754.

Compuesto 13 (4-metilbencenosulfonato de N,N'-(ciclohept-1en-1-il-3-iliden)bis(4-metoxibencenamina))

Se lleva a cabo la reacción para formar el compuesto 13 en las mismas condiciones que para los compuestos 1 y 2. En este caso, se utiliza 1,3-cicloheptanodiona como material de partida. Se mantiene la mezcla a reflujo durante un día y se evapora el tolueno.

Síntesis de compuestos con distintos contraiones

Se llevó a cabo la sustitución del contraión TsO-en algunos de los compuestos sintetizados tal como se describió anteriormente. Se llevó a cabo la sustitución por medio de una resina de intercambio aniónico, Amberlite IRA

420.

Para acondicionar la resina se mantiene en un baño de NaOH 1 M durante 20 minutos. Una vez transcurrido ese tiempo, se pasa por una placa filtrante, lavando con abundante agua. Se introduce la resina en un baño de HCl 1 M durante 20 minutos y, una vez transcurridos, se filtra en placa lavando con abundante agua hasta que el filtrado deja de tener carácter ácido. Se mantiene la succión durante 30 minutos y se mete en la estufa a 50°C durante dos horas para eliminar el exceso de humedad. Tras esto se almacena a temperatura ambiente en un desecador.

Una vez obtenida la resina activada, se lleva a cabo el intercambio, añadiendo la resina activada sobre una disolución de cualquiera de los compuestos de la presente invención anteriormente descritos. Tras una hora agitando se produce la sustitución total del anión tosilato por cloruro. Se filtra para eliminar la resina y se obtiene el compuesto correspondiente con el nuevo contraión.

A continuación, puede tratarse el nuevo compuesto que presenta el cloruro como contraión con una sal soluble de plata sobre una disolución fría en agua. De esta manera se produce la precipitación de cloruro de plata y el

intercambio por el anión de la sal de plata empleada. Se ha llevado a cabo este procedimiento cambiando el contraión por aniones acetato, trifluoroacetato y triflato.

Caracterización de los compuestos de la invención

Se llevó a cabo la caracterización a nivel fotofísico y fotoquímico de ejemplos representativos de los compuestos sintetizados, estudiando su comportamiento frente a la luz UV artificial y a la luz del sol.

Se obtuvieron espectros UV-Vis usando acetonitrilo como disolvente. En la figura 1 se representa el espectro de absorción de algunos de los compuestos sintetizados según la presente invención (línea continua) así como los espectros de algunos compuestos comerciales (línea punteada) a modo de comparación.

Algunas características relevantes son: la absorción en la zona de interés (ultravioleta A y B), la posibilidad de modulación de la longitud de onda de absorción en función de los sustituyentes (máximo del espectro UV entre 325 Y 360 nm), una absorción muy intensa (en el caso del compuesto 10 mayor que cualquiera de los productos comerciales sometidos a prueba) .

De manera comparativa, los compuestos comparativos de la técnica anterior presentan una absorción centrada a longitudes de onda de mayor energía, con un máximo de absorción situado entre 275-300 nm, mientras que el intervalo cubierto por los compuestos de la presente invención va desde 320 hasta 350 nm, aunque debido a la anchura de la banda se puede cubrir de manera eficiente el intervalo entre 300 y 400 nm.

En la tabla 1 se muestran los datos de absorción obtenidos para algunos de los compuestos sintetizados según la presente invención así como para compuestos comerciales

y productos intermedios para su comparación. También se presentan datos de estabilidad de estos mismos compuestos, obtenidos mediante análisis por lH-RMN para determinar la descomposición de los compuestos tras irradiación con una

5 lámpara de mercurio de media presión de 400 W.

Tabla 1. Datos de absorción y fotoestabi1idad

o ó()lp~ N/ H: 96 88 74

Tal como puede observarse en la tabla 1, todos los compuestos sintetizados presentan una descomposición nula a partir de los datos de lH-RMN, mientras que los compuestos

5 comerciales experimentan descomposición a tiempos relativamente cortos. Para verificar dicho comportamiento de los compuestos de la presente invención se irradiaron durante 16 horas, sin observar ningún cambio aparente mediante lH-RMN (datos no mostrados) .

10 En la tabla 1 anterior también puede observarse que todas las aminociclohexenonas (productos intermedios empleados en el procedimiento de la presente invención) presentan fotodescomposición en una escala de tiempos menor que los compuestos de la presente invención. En el primer

15 ejemplo, se observa una descomposición total de manera muy rápida (incluso tras sólo 1 h) Y en los demás se produce de manera gradual, siendo algo menor en los compuestos que presentan un heteroátomo en la posición 2. Estos resultados indican claramente que los compuestos análogos de MAA según

20 la presente invención son mucho más fotoestables que sus análogos de aminociclohexenonas. También se comprobó que no hay posibilidad de desactivación radiante, ya que el rendimiento cuántico de fluorescencia para todos los compuestos de la presente

25 invención sometidos a ensayo es inferior al 1% (límite de detección del equipo de medición, medido en disoluciones a S*10E-S M en acetonitrilo y empleando un equipo Jobin-Yvon Horiba Fluorolog 3-11 Tau-3) . También se realizó un estudio de la solubilidad de los

compuestos de la presente invención, ya que a la hora de una posible aplicación industrial/comercial es necesario conocer en qué medios es posible disolver el compuesto para conocer en qué tipo de formulaciones pueden ser 5 compatibles. Se llevaron a cabo pruebas cualitativas con multitud de disolventes, pero para las pruebas semicuantitativas se eligieron diclorometano, metanol yagua, ya que cubren la gama de disolventes orgánicos, alcoholes y medio biológico. En la tabla 2, se muestran los resultados

10 obtenidos.

Tabla 2. Datos de solubilidad

Compuesto: CH2C12 (g/L) MeOH (g/L) H20 (g/L)

1: 1,11 24 <0,0003

1 Cl: 3 106 1,48

6: 0,81 14,5 <0,001

12: 2 34 .::.0,001

Avobenzona: 240 6,31 0,0022

Octinoxato: - - 0,00016

Benzofenona-3: 1080 22,31 0,069

Tal como se muestra en la tabla 2, los compuestos

15 sintetizados según la presente invención presentan una elevada solubilidad en metanol. La solubilidad en disolventes halogenados varía sensiblemente en función del compuesto mientras que la solubilidad en agua permanece más

o menos constante, incrementándose un poco para el

20 compuesto 12. En la pareja de compuestos 1 y 1 Cl (compuesto 1 con Cl-como contraión) se observa que la solubilidad en diclorometano aumenta mientras que el incremento al usar metanol es mucho más drástico, siendo la solubilidad prácticamente un orden de magnitud mayor que

para 1. Más aún, en el caso de esta pareja de compuesto 1 y 1 Cl, la solubilidad en agua se incrementa en cuatro órdenes de magnitud lo que permite emplear una cantidad mucho mayor que para el resto de compuestos de esta

5 invención o los comerciales usados como comparación. Para los compuestos comerciales puede apreciarse que son prácticamente insolubles en agua. También se midieron los puntos de fusión de algunos compuestos de la presente invención, observando en todos

10 ellos que no llegan a fundirse sino que se descomponen siempre a temperaturas superiores a 200°C. En la tabla 3, se proporcionan las temperaturas de descomposición para estos compuestos.

15 Tabla 3. Temperaturas de descomposición

Compuesto: Temperatura de descomposición (OC)

1: 270

2: 245

6: 210

9: 255

10: 210

11: 205

12: 217

A partir de los resultados proporcionados en la tabla 3, puede observarse que los compuestos de la presente invención son térmicamente muy estables, lo que facilita su

20 uso en un intervalo muy amplio de temperaturas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto fotoprotector análogo de MAA que presenta la fórmula 1:

:N

'I R, n I

R2-trN,R3

R2 H

5 Fórmula 1 y sus sales y solvatos aceptables; en la que: Rl se selecciona del grupo constituido por alquilo Cl6, S-alquilo Cl-6 y O-alquilo Cl-6;

10 R2 se seleccionan cada uno del grupo constituido por H y alquilo Cl-6; R3 se seleccionan cada uno del grupo constituido por

(Y0H

~

JI )((f.

Br

y , y

15 n es un número entero seleccionado del grupo constituido por O, 1 Y 2.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que n es igual a 1, y presenta por tanto la siguiente fórmula lA:

~R1

R2~N,R3

R2 H

20 Fórmula lA.
3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones

anteriores, caracterizado por que Rl se selecciona del grupo constituido por Me, Et, SMe, OMe y OEt.
4.

Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado por que Rl se selecciona del grupo constituido por Me, Et y OEt.
5.

Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado por que Rl es Me.

G. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que cada se selecciona del grupo constituido por H y Me.
7.

Compuesto según la reivindicación G, caracterizado por que cada R2 es H.
8.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que ambos grupos R2 son idénticos.
9.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que cada se selecciona del grupo constituido por

(Y~ J?

~ ,~y Sr
10. Compuesto según la reivindicación 9, caracterizado por que cada R3 se selecciona del grupo constituido por

J7

Sr
11.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que ambos grupos R3 son idénticos.
12.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que se presenta en forma de sal según la fórmula lB:

e

x

Fórmula lB en la que X-se selecciona del grupo constituido por TsO-, Cl-,

5 AcO-, CF3COO-y CF3S03-.
13. Compuesto según la reivindicación 12, caracterizado por que X-se selecciona del grupo constituido por TsO-y Cl-.
14. Compuesto según la reivindicación 13, caracterizado 10 por que X-es TsO-.
15. Procedimiento de síntesis de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que Rl es alquilo Cl-6; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2A

~R1 R2~O

15 R2 Fórmula 2A en la que Rl es alquilo Cl-6 y R2 es tal como se define en las reivindicaciones 1 a 14; con un compuesto de fórmula 3 20

en la que R3 es tal como se define en las reivindicaciones 1 a 14; en un disolvente adecuado y en presencia de un ácido adecuado X-OH en el que X es tal como se define en las

reivindicaciones 12 a 14.
16. Procedimiento de síntesis de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que Rl es O-alquilo Cl-6; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2B

Fórmula 2B

en

la que Rl es O-alquilo Cl-6 y R2 es tal como se

define

en las reivindicaciones 1 a 14;

10

con un compuesto de fórmula 3

en

la que R3 es tal como se define en las

15

reivindicaciones 1 a 14;

en

un disolvente adecuado y en presencia de un ácido

adecuado X-OH

en el que X es tal como se define en las

reivindicaciones 12

a 14.
17.

Procedimiento de síntesis de un compuesto según

20

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que

R1

es S-alquilo Cl -6; que comprende hacer reaccionar un

compuesto de

fórmula 2C

~R1

Ri~~N,R3R2 H

Fórmula 2C

25

en la que Rl es S-alquilo Cl-6, R2 es tal como se

define

en las reivindicaciones 1 a 14 y R3 es tal como

se

define en las reivindicaciones 1 a 14;

con un compuesto de fórmula 3

R3NH2

Fórmula 3 en la que R3 es tal como se define en las reivindicaciones 1 a 14; en un disolvente adecuado y en presencia de un ácido adecuado X-OH en el que X es tal como se define en las reivindicaciones 12 a 14.
18.

Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que la reacción se lleva a cabo en tolueno como disolvente y a reflujo.
19.

Composición de protección frente a radiaciones solares que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
14.
20.

Composición de protección frente a radiaciones solares según la reivindicación 19 para su aplicación sobre la piel de un animal, caracterizada por que el compuesto se presenta en forma de una sal fisiológicamente aceptable de fórmula lB.
21.

Composición según la reivindicación 20, caracterizada por que el contraión X-en la fórmula lB se selecciona del grupo constituido por TsO-y el-o
22.

Composición según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, caracterizada por que comprende además al menos un segundo agente protector frente a radiaciones solares en combinación con el al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.