ES2543962T3

ES2543962T3 - Derivados de piridopirazina y su uso como moduladores de las vías de transducción de señales

Info

Publication number: ES2543962T3
Application number: ES06849272.7T
Authority: ES
Inventors: Irene Seipelt; Eckhard Claus; Eckhard Günther; Tilmann Schuster; Michael Czech; Emmanuel Polymeropoulos
Original assignee: Aeterna Zentaris GmbH
Current assignee: Aeterna Zentaris GmbH
Priority date: 2005-11-11
Filing date: 2006-11-10
Publication date: 2015-08-26
Anticipated expiration: 2026-11-10
Also published as: JP5448450B2; NO20082509L; CA2628186A1; HK1125823A1; AU2006334721B2; RU2008123219A; CN101330918B; WO2007079999A3; EP1962854A2; TW200736253A; AR056216A1; EP1962854B1; EP1790342A1; JP2009515854A; NZ595879A; UA95464C2; ZA200803867B; BRPI0618451A2; CN101330918A; US20070123494A1

Abstract

Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)**Fórmula** en donde los sustituyentes R1, R2, R3, R4 tienen el siguiente significado: R1 y R2 pueden significar, de modo independiente entre sí: (i) hidrógeno (ii) hidroxilo (iii) halógeno (iv) alquilo, en donde el radical alquilo está saturado y puede estar compuesto por 1 a 8 átomos de C, (v) arilo no sustituido o sustituido, en donde el radical arilo puede estar mono- o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH- heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil- NH2, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, NHC(O)-alquilo, NHC(O)-cicloalquilo, NHC(O)-heterociclilo, NHC(O)-arilo, NHC(O)-heteroarilo, NHC(O)-alquil-arilo, NHC(O)-alquil-heteroarilo, NHSO2-alquilo, NHSO2-cicloalquilo, NHSO2-heterociclilo, NHSO2-arilo, NHSO2-heteroarilo, NHSO2-alquil-arilo, NHSO2-alquil-heteroarilo, NO2, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, OCF3, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, O-arilo, O- heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, O-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, O-alquil-OH, O- (CH2)n-O, OC(O)-alquilo, OC(O)-cicloalquilo, OC(O)-heterociclilo, OC(O)-arilo, OC(O)-heteroarilo, OC(O)- alquil-arilo, OC(O)-alquil-heteroarilo, OSO3H, OSO2-alquilo, OSO2-cicloalquilo, OSO2-heterociclilo, OSO2- arilo, OSO2-heteroarilo, OSO2-alquil-arilo, OSO2-alquil-heteroarilo, OP(O)(OH)2, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-heteroarilo, CO2H, CO2-alquilo, CO2-cicloalquilo, CO2-heterociclilo, CO2-arilo, CO2-heteroarilo, CO2- alquil-cicloalquilo, CO2-alquil-heterociclilo, CO2-alquil-arilo, CO2-alquil-heteroarilo, C(O)-NH2, C(O)NH- alquilo, C(O)NH-cicloalquilo, C(O)NH-heterociclilo, C(O)NH-arilo, C(O)NH-heteroarilo, C(O)NH-alquil- cicloalquilo, C(O)NH-alquil-heterociclilo, C(O)NH-alquil-arilo, C(O)NH-alquil-heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO-alquilo, SO-arilo, SO2-alquilo, SO2-arilo, SO2NH2, SO2NH-alquilo, SO2NH-arilo, SO2NH-heteroarilo, SO2NH-alquil-arilo, SO3H, SO2O-alquilo, SO2O-arilo, SO2O-alquil-arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, n puede adoptar el valor 1, 2 ó 3, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil- heterociclilo, alquil-arilo y alquil-heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos, (vi) heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heteroarilo puede estar mono- o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH- arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-NH2, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, NHC(O)-alquilo, NHC(O)-cicloalquilo, NHC(O)-heterociclilo, NHC(O)-arilo, NHC(O)-heteroarilo, NHC(O)-alquil-arilo, NHC(O)-alquil-heteroarilo, NHSO2-alquilo, NHSO2-cicloalquilo, NHSO2-heterociclilo, NHSO2-arilo, NHSO2-heteroarilo, NHSO2-alquil-arilo, NHSO2- alquil-heteroarilo, NO2, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, OCF3, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, O-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC(O)- alquilo, OC(O)-cicloalquilo, OC(O)-heterociclilo, OC(O)-arilo, OC(O)-heteroarilo, OC(O)-alquil-arilo, OC(O)- alquil-heteroarilo, OSO3H, OSO2-alquilo, OSO2-cicloalquilo, OSO2-heterociclilo, OSO2-arilo, OSO2- heteroarilo, OSO2-alquil-arilo, OSO2-alquil-heteroarilo, OP(O)(OH)2, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)- heteroarilo, CO2H, CO2-alquilo, CO2-cicloalquilo, CO2-heterociclilo, CO2-arilo, CO2-heteroarilo, CO2-alquil- cicloalquilo, CO2-alquil-heterociclilo, CO2-alquil-arilo, CO2-alquil-heteroarilo, C(O)-NH2, C(O)NH-alquilo, C(O)NH-cicloalquilo, C(O)NH-heterociclilo, C(O)NH-arilo, C(O)NH-heteroarilo, C(O)NH-alquil-cicloalquilo, C(O)NH-alquil-heterociclilo, C(O)NH-alquil-arilo, C(O)NH-alquil-heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO2NH2, SO2NH-alquilo, SO2NH-arilo, SO2NH- heteroarilo, SO2NH-alquil-arilo, SO3H, SO2O-alquilo, SO2O-arilo, SO2O-alquil-arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos, (vii) OR5, en donde R5 puede ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo o alquil-heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo o alquil-heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos, (viii) SR6, en donde R6 puede ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo o alquil-heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo o alquil-heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos, ix) NR7R8, en donde R7 y R8 pueden ser, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo o alquil-heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo o alquil-heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos, o R7 y R8 significan juntos heterociclilo, en donde heterociclilo pueden estar, a su vez, sustituidos.

Description

Derivados de piridopirazina y su uso como moduladores de las vías de transducción de señales

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a derivados de piridopirazina con nuevo efecto biológico y a su uso para el tratamiento de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos y en especial en el ser humano, mediados y/o modulados por vías de transducción de señales.

La invención se refiere específicamente a la materia definida en las reivindicaciones; la siguiente presentación está sujeta a esta definición.

Estado de la técnica

15 Las cascadas de transducción de señales ras–Raf–Mek–Erk y PI3K–Akt desempeñan un papel central en el crecimiento celular, la proliferación celular, la apoptosis, la adhesión, la migración y el metabolismo de la glucosa. De esta manera, se documenta la participación fundamental en la patogénesis de enfermedades tales como cáncer, neurodegeneración y enfermedades inflamatorias, tanto para la vía de señales ras–Raf–Mek–Erk como también para la vía de señales PI3K–Akt. Por este motivo, los distintos componentes de estas cascadas de señales representan importantes enfoques de ataque terapéutico para la intervención de los diferentes procesos patológicos (Weinstein– Oppenheimer C. R. et al. 2000, Chang F. et al. 2003, Katso R. et al. 2001 y Lu Y. et al. 2003).

A continuación se describen las propiedades moleculares y bioquímicas de ambas vías de señales, primero por 25 separado.

Un sinnúmero de factores de crecimiento, citoquinas y oncogenes transduce sus señales promotoras del crecimiento a través de la activación de ras acoplada a la proteína G, que lleva a la activación de la serina–treonina quinasa Raf y a la activación del proteína quinasa activada por mitógenos quinasa 1 y 2 (MAPKK1/2 o Mek1/2) y resulta en la fosforilación y la activación de MAPK 1 y 2 –también conocida como quinasa regulada por señales extracelulares (Erk1 y 2). En comparación con otras vías de señales, la vía de señales ras–Raf–Mek–Erk reúne una gran cantidad de proto–oncogenes, incluyendo ligandos, receptores de tirosina quinasas, proteínas G, quinasas y factores de transcripción nuclear. Las tirosina quinasas como, por ejemplo, la EGFR (Mendelsohn J. et al., 2000), median en el evento tumoral, condicionado por sobreexpresión y mutación, a menudo las señales constitutivamente activas en la

35 vía de señales ras–Raf–Mek–Erk posconectada. Las mutaciones de Ras están mutadas en el 30 % de todos los tumores humanos (Khleif S. N. et al., 1999, Marshall C., 1999), en donde la máxima incidencia recae con el 90 % en los carcinomas de páncreas (Friess H. et al., 1996, Sirivatanauksorn V. et al., 1998). Para c–Raf se describió en diversos tumores una expresión y/o activación desregulada (Hoshino R. et al., 1999, McPhillips F. et al., 2001). Los mutantes puntuales de B–Raf se detectaron en un 66 % de todos los melanomas malignos humanos, en el 14 % de carcinomas de ovario y en el 12 % de carcinomas de colon (Davies H. et al., 2002). Por ello, no es sorprendente que Erk1/2 esté involucrada primeramente en muchos procesos celulares como crecimiento celular, proliferación celular y diferenciación celular (Lewis T. S. et al., 1998, Chang F. et al., 2003).

Más allá de ello, los miembros de las Raf–quinasas también tienen funciones antiapoptóticas independientes de

45 Mek–Erk, cuyas etapas moleculares aún no se describieron de forma completa. Como posibles parejas de interacción para la actividad de Raf independiente de Mek–Erk, se describieron Ask1, Bcl–2, Akt y Bag1 (Chen J et al., 2001, Troppmaier J. et al., 2003, Rapp U. R. et al., 2004, Gotz R. et al., 2005). Actualmente se parte de la base de que tanto los mecanismos de transducción de señales dependientes de Mek–Erk como también los independientes de Mek–Erk controlan la activación de los estímulos de ras y Raf ubicados por encima.

Las isoenzimas de las fosfatidilinositol 3–quinasas (PI3Ks) actúan preponderantemente como lípido quinasas y catalizan la D3–fosforilación del Second–Messenger Lipide PtdIns (fosfatidilinositol) en fosfatidilinositolfosfatos de PtdIns(3)P, PtdIns(3,4)P2, PtdIns(3,4,5)P3. Los PI3Ks de la clase I se componen en su estructura de la subunidad catalítica (p110alfa, beta, gamma, delta) y reguladora (p85alfa, beta o p101gamma). Además, pertenecen las 55 enzimas de clase II (PI3K–C2alfa, PI3K–C2beta) y de clase III (Vps34p) a la familia de las PI3–quinasas (Wymann

M. P. et al., 1998, VanHaesebroeck B. et al., 2001). El aumento de PIP desencadenado por PI3Ks activa, por un lado, la vía de señales ras–Raf–Mek–Erk proliferativa a través del acoplamiento de ras (Rodríguez–Viciana P. et al., 1994) y estimula, por otro, la vía de señales antiapoptótica por reclutamiento de Akt a la membrana celular y posterior hiperactivación de esta quinasa (Alessi D. R. et al., 1996, Chang H. W. et al., 1997, Moore S. M. et al., 1998). Así satisface la activación de PI3K al menos dos mecanismos decisivos de la generación de los tumores, a saber, la activación del crecimiento celular y la diferenciación celular y la inhibición de la apoptosis. Más allá de ello, PI3K disponen también de propiedades fosforilantes de proteínas (Dhand et al., 1994, Bondeva T. et al., 1998, Bondev A. et al., 1999, VanHaesebroeck B. et al., 1999) que puede provocar, por ejemplo, una autofosforilación de la serina reguladora intrínsecamente de PI3K. Por otra parte, se sabe que PI3Ks también tienen propiedades

65 efectoras reguladoras independientes de quinasas, por ejemplo, en el control de la contracción cardíaca (Crackower

M. A. et al., 2002, Patrucco et al., 2004). También se ha documentado que PI3Kdelta y PI3Kgamma se expresan

específicamente en células hematopoyéticas y así representan puntos de ataque potenciales para inhibidores de PI3Kdelta y PI3Kgamma específicos de isoenzimas en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como reuma, asma y en el tratamiento de linfomas de células B y T (Okkenhaug K. et al., 2003, Ali K. et al., 2004, Sujobert

P. et al., 2005). PI3Kalfa, que hace poco se identificó como protooncogén (Shayesteh L. et al., 1999, Ma Y. Y. et al.,

5 2000, Samuels Y. et al., 2004, Campbell I. G. et al., 2004, Levine D. A., 2005) rige como importante blanco en la terapia de enfermedades tumorales. El significado de la especie PI3K como blanco para el desarrollo de principios activos es, por este motivo, extremadamente polifacético (Chang F. & Lee J. T. et al, 2003).

También son de gran interés las quinasas afines a PI3K (PIKK), que incluyen las serina/treonina quinasas mTOR, 10 ATM, ATR, h–SMG–1 y DNA–PK (Chiang G. G. et al. 2004). Sus dominios catalíticos tienen una gran homología de secuencia con el dominio catalítico de PI3Ks.

Además, la pérdida de la proteína supresora de tumores PTEN (Li J. et al., 1997, Steck P. A. et al., 1997) –cuya función es la reversión de la fosforilación iniciada por PI3K– contribuye con una hiperactivación de Akt y sus 15 componentes de la cascada corriente abajo y subraya así la importancia causal de PI3K como molécula meta para la terapia tumoral.

Diversos inhibidores de componentes aislados de las vías de señales ras–Raf–Mek–Erk y PI3K–Akt ya se han publicado y patentado.

20 El estado de desarrollo actual en el área de los inhibidores de quinasas, en especial de la vía ras–Raf–Mek–Erk y PI3K– Akt, está representado en las reseñas de J. S. Sebolt–Leopold et al., 2004, y R. Wetzker et al., 2004. En la publicación mencionada se describen listas completas de las patentes divulgadas que describen la síntesis y aplicación de inhibidores de ras–Raf–Mek–Erk y PI3K de bajo peso molecular.

25 El inhibidor de quinasa Bay 43–9006, que aún se halla en estudio clínico (documentos WO 99/32111, WO 03/068223), muestra un modelo de inhibición de serina/treonina quinasas y de tirosina quinasas relativamente inespecífico como Raf, VEGFR2/3, Flt–3, PDGFR, c–Kit y otras quinasas. A este inhibidor se le atribuye gran importancia en enfermedades tumorales avanzadas inducidas por angiogénesis (por ejemplo, en el carcinoma de células renales), pero también en los

30 melanomas con un alto índice de mutación de B–Raf. El efecto clínico de Bay 43–9006 se calcula actualmente, además, en pacientes con tumores sólidos refractarios en combinación con, por ejemplo, docetaxel. Hasta ahora se habían descrito efectos colaterales moderados y efectos antitumorales muy promisorios. Una inhibición de las quinasas en la vía de señales PI3K–Akt no se describe ni publica para Bay 43–9006.

35 El inhibidor de Mek1/2 PD0325901 (documento WO 02/06213) se halla en la actualidad en estudio clínico de fase I. La sustancia precursora CI–1040 (documentos WO 00/35435, WO 00/37141) llamó la atención por su elevada especificidad de Mek y su afinidad blanco. Sin embargo, este compuesto en estudios de fase I/II se mostró como metabólicamente inestable. Todavía están pendientes los datos clínicos de la sustancia sucesora actual PD0325901. Pero para este inhibidor de Mek no se publicó ni divulgó una interacción de Erk1 o Erk2 ni una función inhibidora de

40 la vía de señales PI3K–Akt o su modulación simultánea.

Las patentes WO 04/104002 y WO 04/104003 describen pirido[2,3–b]pirazinas que pueden estar sustituidas en la posición 6 ó 7 con grupos urea, tiourea, amidina o guanidina. Estos compuestos poseen propiedades como inhibidores o moduladores de quinasas, en especial de tirosina y serina/treonina quinasas, y se indica un uso como

45 medicamento. Contrariamente, no se describe un uso de estos compuestos como moduladores de lípido quinasas, solos o en combinación con tirosina y serina/treonina quinasas.

También en la patente WO 99/17759 se describen pirido[2,3–b]pirazinas que llevan en la posición 6, por ejemplo, carbamatos sustituidos con alquilo, arilo y heteroarilo. Estos compuestos se deben usar para modular la función de 50 serina–treonina–proteína quinasas.

En la patente WO 05/007099 (Kawakami et al.) se describen, por ejemplo, también pirido[2,3–b]pirazinas sustituidas con urea como inhibidores de la serina/treonina quinasa PKB. Para estos compuestos se indica un uso en el tratamiento de enfermedades cancerosas. Sin embargo, no se enumeran ejemplos concretos de piridopirazinas

55 sustituidas con urea con estas propiedades biológicas.

Otros ejemplos para las pirido[2,3–b]pirazinas sustituidas con urea en la posición 6 y 7 se indican en la patente WO 05/056547. Los compuestos en esta patente se describen como inhibidores de proteína quinasas, en especial de GSK–3, Sik y JAK–3. Para estos compuestos se indica, por ejemplo, un uso en el tratamiento de enfermedades

60 proliferativas. No se describe un uso de estos compuestos como moduladores de lípido quinasas, solos o en combinación con serina/treonina quinasas.

En la patente WO 04/005472 se describen, por ejemplo, pirido[2,3–b]pirazinas sustituidas en la posición 6 con carbamato, que inhiben el crecimiento de bacterias como sustancias antibacterianas. No se describe un efecto 65 antitumoral.

Se indican determinadas difenilquinoxalinas y –pirido[2,3–b]pirazinas con radicales especiales alquilpirrolidina, alquilpiperidina o alquilsulfonamida en un anillo fenilo que adicionalmente también pueden llevar sustituciones de urea o carbamato en la posición 6 ó 7 en las patentes WO 03/084473, WO 03/086394 y WO 03/086403 como inhibidores de la actividad de la serina/treonina quinasa Akt. Para estos compuestos, se indica un uso en el

5 tratamiento de enfermedades cancerosas. Para los compuestos de ejemplo de pirido[2,3–b]pirazina allí descritos no hay un indicio definido de un efecto biológico.

Por otra parte, en la patente WO 03/024448 se describen pirido[2,3–b]pirazinas sustituidas con amida y acrilamida, que también contienen carbamatos como sustituyentes adicionales y se pueden emplear como inhibidores de la

10 histona desacetilasa para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares.

En otra publicación (C. Temple, Jr.; J. Med. Chem. 1990), se describe por medio de un ejemplo la síntesis de un derivado de pirido[2,3–b]pirazina sustituido con 6–etilcarbamato. No se divulga ni supone un efecto antitumoral.

15 La síntesis de otros derivados de la pirido[2,3–b]pirazina sustituida con 6–etilcarbamato se describe en una publicación de R. D. Elliott (J. Org. Chem. 1968). No se describe ni supone un efecto biológico de estos compuestos.

En la publicación de C. Temple (1968), se describen la síntesis y la investigación de pirido[2,3–b]pirazinas sustituidas con 6–etilcarbamato como potenciales principios activos antipalúdicos. No se divulga ni supone un efecto

20 antitumoral.

Los inhibidores de PI3K publicados hasta ahora se hallan en aprobación preclínica. ICOS divulgó un inhibidor de PI3K IC87114 con elevada especificidad de isoenzima PI3Kdelta (documento WO 01/81346). Para PI103 (documento WO 04/017950), Yamanouchi/Piramed describen una selectividad versus la isoforma PI3Kalfa. En el antiguo desarrollo de los

25 inhibidores de PI3K existe, más allá de ello, un campo de investigación muy considerado (ver síntesis de R. Wetzker et al., 2004).

Los inhibidores de la vía de señales SAPK, ya sea de Jnk o de p38, se describen en la literatura (Gum R. J., 1998, Bennett B. L. et al. 2001, Davies S. P. et al. 2000). Sin embargo, para estos inhibidores de SAPK, no se divulga la

30 función inhibidora de PI3K ni tampoco una inhibición específica de Erk1 o Erk2 o una inhibición simultánea de SAPK, Erk1, Erk2 o PI3K.

Representación de la invención

35 La presente invención tiene el objetivo de proporcionar nuevos compuestos que se pueden usar para el tratamiento o la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos, en especial el ser humano, mediados por vías de transducción de señales seleccionadas del grupo compuesto por: “vía de transducción de señales ras–Raf–Mek–Erk, vía de transducción de señales PI3K–Akt y/o vía de transducción de señales SAPK”. Otro objetivo de la invención es proporcionar nuevos compuestos para los usos antes mencionados bajo la modulación de las vías de transducción de

40 señales mencionadas. La presente invención también tiene por objetivo proporcionar nuevos compuestos que se pueden usar para el tratamiento o la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos, en especial el ser humano que son mediados por enzimas seleccionadas del grupo compuesto por: “ATM, ATR, mTOR, DNA–PK, hSMG–1”. Otro objetivo de la invención es proporcionar nuevos compuestos para los usos antes mencionados bajo modulación de las enzimas citadas.

45 El objetivo de la invención se logró en un aspecto de forma sorprendente por el hecho de que se proporciona el compuesto de acuerdo con la fórmula general (I),

(I)

50 en donde los sustituyentes R1, R2, R3, R4 tienen el siguiente significado:

R1 y R2 pueden ser, de modo independiente entre sí:

55 (i) hidrógeno

(ii) hidroxilo

(iii) halógeno 60

(iv) alquilo, en donde el radical alquilo está saturado y puede estar compuesto de 1 a 8 átomos de C,

(v) arilo no sustituido o sustituido, en donde el radical arilo puede estar mono– o polisustituido con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–cicloalquilo, NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, NH–alquil–NH2, NH–alquil–OH, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHC(O)–alquil– 5 arilo, NHC(O)–alquil–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–heterociclilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NHSO2–alquil–arilo, NHSO2–alquil–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–cicloalquilo, O–alquil– heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, O–alquil–OH, O–(CH2)n–O, OC(O)–alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OC(O)–alquil–arilo, OC(O)–alquil–heteroarilo, OSO3H, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–heterociclilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, OSO2–alquil–arilo, OSO2– alquil–heteroarilo, OP(O)(OH)2, C(O)–alquilo, C(O)–arilo, C(O)–heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil–heterociclilo, C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–

15 alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO–alquilo, SO–arilo, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO2NH–alquil–arilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–alquil–arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, igual o diferente, n puede adoptar el valor 1, 2 ó 3, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo y alquil–heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos,

(vi) heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heteroarilo puede estar mono– o polisustituido con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil– cicloalquilo, NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, NH–alquil–NH2, NH–alquil–OH, 25 N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHC(O)–alquil–arilo, NHC(O)–alquil–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–heterociclilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NHSO2–alquil–arilo, NHSO2–alquil–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–cicloalquilo, O–alquil– heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC(O)–alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OC(O)–alquil–arilo, OC(O)–alquil–heteroarilo, OSO3H, OSO2–alquilo, OSO2– cicloalquilo, OSO2–heterociclilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, OSO2–alquil–arilo, OSO2–alquil–heteroarilo, OP(O)(OH)2, C(O)–alquilo, C(O)–arilo, C(O)–heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil– heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH–

35 heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil–heterociclilo, C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–alquil– heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO2NH–alquil–arilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–alquil–arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, igual o diferente, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos,

(vii) OR5, en donde R5 puede ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil– heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos,

(viii) SR6, en donde R6 puede ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil– heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–aril– o alquil–heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos,

(ix) NR7R8, en donde R7 y R8 pueden ser, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos, o R7 y R8 son juntos cicloalquilo o

55 heterociclilo, en donde cicloalquilo y heterociclilo pueden estar, a su vez, sustituidos.

R3 y R4 pueden ser, de modo independiente entre sí, hidrógeno o NR9R10, con la condición de que, cuando R3 = NR9R10, R4 = H, y cuando R4 = NR9R10, R3 = H, en donde R9 puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil– heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos, y R10:

-: puede ser –C(Y)NR11R12, en donde Y = O, S y R11 y R12 son, de modo independiente entre sí, 65

(i) hidrógeno,

(ii) alquilo no sustituido o sustituido, en donde el radical alquilo puede estar mono– o polisustituido con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil– cicloalquilo, NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHC(O)–alquil–arilo, NHC(O)–alquil–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–heterociclilo, NHSO2–arilo, NHSO2– heteroarilo, NHSO2–alquil–arilo, NHSO2–alquil–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–cicloalquilo, S– heterociclilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O–arilo, O– heteroarilo, O–alquil–cicloalquilo, O–alquil–heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC(O)–alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OC(O)–alquil–arilo, OC(O)–alquil– heteroarilo, OSO3H, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–heterociclilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, OSO2–alquil–arilo, OSO2–alquil–heteroarilo, OP(O)(OH)2, C(O)–alquilo, C(O)–arilo, C(O)–heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2– alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH– cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH– alquil–heterociclilo, C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO–alquilo, SO–arilo, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO2NH–alquil–arilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–alquil–arilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, igual o diferente,

(iii) cicloalquilo no sustituido o sustituido, en donde el radical cicloalquilo puede estar mono– o polisustituido con F, Cl, Br, I, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil– arilo, NH–alquil–heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHC(O)–alquil–arilo, NHC(O)–alquil–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–heterociclilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NHSO2–alquil–arilo, NHSO2– alquil–heteroarilo, OH, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–arilo, O– alquil–heteroarilo, OC(O)–alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OC(O)–alquil–arilo, OC(O)–alquil–heteroarilo, OSO3H, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–heterociclilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, OSO2–alquil–arilo, OSO2–alquil–heteroarilo, OP(O)(OH)2, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil– heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil– heterociclilo, C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, alquilo o arilo, igual o diferente,

(iv): heterociclilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heterociclilo puede estar mono– o polisustituido con OH, O–alquilo, O–arilo, NH2, NH–alquilo, NH–arilo, alquilo, alquil–arilo o arilo, igual o diferente,

(v): arilo no sustituido o sustituido, en donde el radical arilo puede estar mono– o polisustituido con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil– cicloalquilo, NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, NH–alquil–NH2, NH–alquil–OH, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHC(O)–alquil–arilo, NHC(O)–alquil–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–heterociclilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NHSO2–alquil–arilo, NHSO2–alquil–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S– cicloalquilo, S–heterociclilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O– arilo, O–heteroarilo, O–alquil–cicloalquilo, O–alquil–heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, O– alquil–OH, O–(CH2)n–O, OC(O)–alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)– heteroarilo, OC(O)–alquil–arilo, OC(O)–alquil–heteroarilo, OSO3H, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2– heterociclilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, OSO2–alquil–arilo, OSO2–alquil–heteroarilo, OP(O)(OH)2, C(O)– alquilo, C(O)–arilo, C(O)–heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil–heterociclilo, C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO–alquilo, SO–arilo, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO2NH–alquil–arilo, SO3H, SO2O– alquilo, SO2O–arilo, SO2O–alquil–arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, igual o diferente, y n puede adoptar el valor 1, 2 ó 3,

(vi): heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heteroarilo puede estar mono– o polisustituido con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH– alquil–cicloalquilo, NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, NH–alquil–NH2, NH–alquil– OH, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)– heteroarilo, NHC(O)–alquil–arilo, NHC(O)–alquil–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2– heterociclilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NHSO2–alquil–arilo, NHSO2–alquil–heteroarilo, NO2, SH, S– alquilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil– cicloalquilo, O–alquil–heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC(O)–alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OC(O)–alquil–arilo, OC(O)–alquil–heteroarilo, OSO3H,

OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–heterociclilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, OSO2–alquil–arilo,

OSO2–alquil–heteroarilo, OP(O)(OH)2, C(O)–alquilo, C(O)–arilo, C(O)–heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–

cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo,

CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–

5: heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil–heterociclilo,

C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2,

C(O)N(heteroarilo)2, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO2NH–alquil–arilo, SO3H,

SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–alquil–arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, igual o

diferente,

10

(vii) –C(O)–R17, en donde R17 puede ser alquilo, arilo o heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo y arilo

pueden estar, a su vez, sustituidos,

(viii) o R11 y R12 pueden ser juntos cicloalquilo o heterociclilo,

15

-: puede ser –C(Y)NR13R14, en donde Y = NH y R13 y R14 son, de modo independiente entre sí,

(i) hidrógeno,

20: (ii) alquilo no sustituido o sustituido, en donde el radical alquilo puede estar mono– o polisustituido con F, Cl,

Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–arilo,

NH–alquil–heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–

arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NO2, SH,

S–alquilo, S–cicloalquilo, S–heterociclilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–

25: heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–cicloalquilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC(O)–alquilo,

OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo,

OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, C(O)–alquilo, C(O)–arilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–

heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo,

CO2–alquil–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–

30: arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil–heterociclilo, C(O)NH–alquil–arilo,

C(O)NH–alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO–

alquilo, SO–arilo, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO3H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,

igual o diferente,

35: (iii) cicloalquilo no sustituido o sustituido, en donde el radical cicloalquilo puede estar mono– o polisustituido

con F, Cl, Br, I, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–

arilo, NH–alquil–heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo,

NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo,

OH, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo,

40: OC(O)–alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OSO2–alquilo,

OSO2–cicloalquilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo,

CO2–arilo, CO2–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo,

C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, alquilo,

o arilo, igual o diferente,

45

(iv) heterociclilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heterociclilo puede estar mono– o polisustituido

con OH, O–alquilo, O–arilo, NH2, NH–alquilo, NH–arilo, alquilo o arilo, igual o diferente,

(v) arilo no sustituido o sustituido, en donde el radical arilo puede estar mono– o polisustituido con F, Cl, Br, I,

50: CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–

cicloalquilo, NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, NH–alquil–NH2, NH–alquil–OH,

N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo,

NHSO2–alquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–cicloalquilo, S–heterociclilo, S–arilo,

S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–

55: cicloalquilo, O–alquil–heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, O–alquil–OH, O–(CH2)n–O, OC(O)–

alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–

cicloalquilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, C(O)–alquilo, C(O)–arilo, C(O)–heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo,

CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–

heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo,

60: C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil–

heterociclilo, C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2,

C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO–alquilo, SO–arilo, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO2NH–alquilo,

SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–heteroarilo, alquilo, cicloalquilo,

heterociclilo, arilo o heteroarilo, igual o diferente, y n puede adoptar el valor 1, 2 ó 3,

65

(vi) heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heteroarilo puede estar mono– o polisustituido

con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–

alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo,

NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo,

5: S–arilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, OC(O)–alquilo, OC(O)–

cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–

arilo, OSO2–heteroarilo, C(O)–alquilo, C(O)–arilo, C(O)–heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo,

CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–

arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo,

C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil–heterociclilo, C(O)NH–alquil–

arilo, C(O)NH–alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2,

SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO3H, SO2O–alquilo,

SO2O–arilo, SO2O–heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, igual o diferente,

15: (vii) o R13 y R14 pueden ser juntos cicloalquilo o heterociclilo,

-: puede ser –C(NR15)R16, en donde R15 = H y R16

(i) alquilo no sustituido o sustituido, en donde el radical alquilo puede estar mono– o polisustituido con F, Cl,

Br, I, CF3, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–arilo, NH–

alquil–heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo,

NHC(O)–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NO2, SH, S–

alquilo, S–cicloalquilo, S–heterociclilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–

heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–cicloalquilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC(O)–alquilo,

25: OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo,

arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil–heterociclilo, C(O)NH–alquil–arilo,

igual o diferente,

(ii) cicloalquilo no sustituido o sustituido, en donde el radical cicloalquilo puede estar mono– o polisustituido

35: con F, Cl, Br, I, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–

OC(O)–alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OSO2–alquilo,

o arilo, igual o diferente,

45: (iii) heterociclilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heterociclilo puede estar mono– o polisustituido

(iv) arilo no sustituido o sustituido, en donde el radical arilo puede estar mono– o polisustituido con F, Cl, Br, I,

CF3, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–cicloalquilo,

NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, NH–alquil–NH2, NH–alquil–OH, N(alquilo)2,

NHC(O)–alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHSO2–

alquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–cicloalquilo, S–heterociclilo, S–arilo, S–

heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–

cicloalquilo, O–alquil–heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, O–alquil–OH, O–(CH2)n–O, OC(O)–

55: alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–

C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil–

65: (v) heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heteroarilo puede estar mono– o polisustituido

con F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–

alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–arilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, OC(O)–alquilo, OC(O)– cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2– 5 arilo, OSO2–heteroarilo, C(O)–alquilo, C(O)–arilo, C(O)–heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil– arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil–heterociclilo, C(O)NH–alquil– arilo, C(O)NH–alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2,

10 SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, igual o diferente;

que se pueden utilizar para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos mediados por las vías de transducción de señales seleccionadas 15 del grupo compuesto por: “vía de transducción de señales ras–Raf–Mek–Erk, vía de transducción de señales PI3K–Akt y/o vía de transducción de señales SAPK”.

En una forma de realización preferida, se ponen a disposición compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en donde el radical alquilo está seleccionado del grupo compuesto por: “metilo, etilo, n–propilo, 2–propilo, n–butilo, sec.– 20 butilo, ter.–butilo, n–pentilo, iso–pentilo, neo–pentilo, n–hexilo, 2–hexilo, n–octilo, etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo (– CH2CH=CH2; –CH=CH–CH3, –C(=CH2)–CH3), propinilo (–CH2–C≡CH, –C≡C–CH3), butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo, octinilo” que se pueden utilizar para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos mediados por vías de transducción de señales seleccionadas del grupo compuesto por: “vía de transducción de señales ras–

25 Raf–Mek–Erk, vía de transducción de señales PI3K–Akt y/o vía de transducción de señales SAPK”.

En otra forma de realización preferida, se ponen a disposición compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) para el uso arriba representado, en donde el radical heterociclilo está seleccionado del grupo compuesto por: “tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo”.

30 En otra forma de realización preferida, se ponen a disposición compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) para el uso arriba representado, en donde el radical heteroarilo está seleccionado del grupo compuesto por: “pirrolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, ftalazinilo, indolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, acridinilo”.

35 En otra forma de realización preferida, se ponen a disposición compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) para el uso arriba representado, en donde el radical alquilo está seleccionado del grupo compuesto por: “metilo, etilo, n– propilo, 2–propilo, n–butilo, sec.–butilo, ter.–butilo, n–pentilo, iso–pentilo, neo–pentilo, n–hexilo, 2–hexilo, n–octilo, etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo (–CH2CH=CH2; –CH=CH–CH3, –C(=CH2)–CH3), propinilo (–CH2–C≡CH, –C≡C–CH3),

40 butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo, octinilo” y/o el radical heterociclilo está seleccionado del grupo compuesto por: “tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo” y/o el radical heteroarilo está seleccionado del grupo compuesto por: “pirrolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, ftalazinilo, indolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, acridinilo”.

45 El objetivo de la invención se logró en otro aspecto de manera sorprendente por el hecho de que se preparan compuestos de piridopirazina seleccionados del grupo compuesto por:

Compuesto 1 1–alil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea 50

Compuesto 2 1–(2–metil–alil)–3–(3–naft–2–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea

Compuesto 3 1–[3–(4–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–(2–metil–alil)–tiourea

Compuesto 4 1–(2–metil–alil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea

Compuesto 5 1–alil–3–(3–naft–2–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea

Compuesto 6 1–alil–3–[3–(4–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–tiourea

Compuesto 7 clorhidrato de 1–alil–3–[3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–tiourea

Compuesto 8 1–(3–naft–2–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–(4–nitro–fenil)–tiourea

Compuesto 9 1–[3–(4–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–(4–nitro–fenil)–tiourea

Compuesto 11 1–ciclopropil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea

Compuesto 17 1–(2–morfolin–4–il–etil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea

Compuesto 19 1–isopropil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea

Compuesto 22 1–metil–3–[3–(4–nitro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–tiourea

Compuesto 24 1–alil–3–[3–(4–nitro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–tiourea

Compuesto 31 1–[3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–((E)–propenil)–tiourea

Compuesto 38 1–[3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–metil–urea

Compuesto 43 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 50 1–etil–3–[3–(4–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 52 etiléster del ácido [3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–ureido]–acético

Compuesto 55 1–[3–(3–cloro–4–fluoro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 57 N–{4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–fenil}–acetamida

Compuesto 65 1–[3–(ciclopropilmetil–amino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 66 1–etil–3–{3–[(piridin–4–ilmetil)–amino]–pirido[2,3–b]pirazin–6–il}–urea

Compuesto 70 1–etil–3–[3–(tetrahidro–furan–2–ilmetoxi)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 71 1–etil–3–[3–(4–morfolin–4–il–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 73 1–etil–3–[3–(3–metoxi–fenilsulfanil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 77 1–[3–(4–dimetilamino–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 78 N–{4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–fenil}–metansulfonamida

Compuesto 86 1–etil–3–[3–(4–fluoro–2–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 88 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–piperidin–1–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 94 1–[3–(3–cloro–piridin–4–ilmetil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 99 1–etil–3–[3–(2–metoxi–piridin–3–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 105 1–etil–3–[3–(4–hidroximetil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 111 1–etil–3–[3–(3–formil–4–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 116 1–[3–(2,6–dimetoxi–pirimidin–4–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 120 1–etil–3–{3–[4–(2–metoxi–etoxi)–fenil]–pirido[2,3–b]pirazin–6–il}–urea

Compuesto 123 1–(3–benzo[1,2,5]oxadiazol–4–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–urea

Compuesto 129 ácido 3–{4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]–pirazin–3–il]–fenoxi}–propiónico

Compuesto 133 N–{4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–fenil}–acrilamida

Compuesto 137 1–alil–3–[3–(4–nitro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–7–il]–tiourea

Compuesto 141 1–etil–3–[3–(4–fenil–piperazin–1–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 144 N–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–acetamidina

Compuesto 145 1–etil–3–[3–(2–metoxi–piridin–3–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–tiourea

Compuesto 147 1–(3–hidroxi–propil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea

Compuesto 148 1–etil–3–{3–[4–(3–morfolin–4–il–propoxi)–fenil]–pirido[2,3–b]pirazin–6–il}–urea

Compuesto 151 1–etil–3–[3–(3–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 152 ácido 3–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–benzoico

Compuesto 153 1–[3–(3,4–dimetoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 158 1–etil–3–[3–(4–metoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 161 1–etil–3–[3–(piridin–3–ilamino)–pirido–[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 162 1–etil–3–[3–(4–etil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 163 1–etil–3–[3–(3–metoxi–4–metil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 165 1–etil–3–[3–(5–metil–piridin–2–il–amino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 166 1–etil–3–[3–(1–metil–1H–pirazol–3–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 167 1–etil–3–[3–(4–fluoro–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 168 1–(4–hidroxi–butil)–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 172 1–[3–(3,5–dimetil–1H–pirazol–4–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 178 1–etil–3–[3–(naftalen–2–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 179 1–etil–3–[3–(quinolin–3–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 180 1–[3–(3,5–dimetoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 182 1–etil–3–[3–(3–isopropoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 183 p–toluensulfonato de 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 185 1–[3–(3,5–dicloro–4–hidroxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 186 1–[3–(3,5–dicloro–4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 188 1–etil–3–[3–(3–hidroxi–4–metil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 189 ácido 3–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]–pirazin–3–ilamino]–5–trifluorometil–benzoico

Compuesto 191 1–[3–(3,5–dimetil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 193 sal de ácido 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea (Z)–but–2– endicarboxílico

Compuesto 197 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 200 1–alil–3–{3–[4–(tetrahidro–piran–2–iloxi)–fenil]–pirido[2,3–b]pirazin–6–il}–tiourea

Compuesto 201 3–etil–1–[3–(4–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–1–propil–urea

Compuesto 205 –4–[3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–ureido]–butiléster del ácido acético

Compuesto 207 1–(5–hidroxi–pentil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea

Compuesto 212 1–etil–3–[3–(2–p–tolil–etilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 213 1–etil–3–[3–(4–metil–bencilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 215 1–[3–(3,4–dimetil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 216 1–etil–3–[3–(4–isopropil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 219 1–[3–(3–amino–4–metil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 220 1–[3–(3–acetil–2–fluoro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 221 1–etil–3–[3–(4–metoxi–3–metil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 227 1–[3–(3,5–difluoro–2–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 234 1–etil–3–[3–(2–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 235 1–[3–(2–cloro–piridin–4–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 236 1–[3–(5–acetil–tiofen–2–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 238 1–etil–3–[3–(3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 239 1–[3–(3–bromo–5–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 241 1–etil–3–[3–(4–metil–3–trifluorometil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 242 1–[3–(3–ciano–4–metil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 243 1–etil–3–[3–(4–fenoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 244 1–[3–(4–cloro–3–metil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 245 1–[3–(2–cloro–4–metil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 246 1–etil–3–[3–(3–trifluorometil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 247 1–[3–(2–cloro–4–trifluorometoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 248 1–[3–(4–cloro–2–metoxi–5–metil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 250 3–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–bencensulfonamida

Compuesto 251 N–{4–[3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–ureido]–butil}–metansulfonamida

Compuesto 252 1–[3–(benzo[1,3]dioxol–5–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 253 ácido 3–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–ilamino]–benzoico

Compuesto 257 ácido 6–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–ilamino]–naftalen–2–carboxílico

Compuesto 262 1–etil–3–[3–(3–oxo–3,4–dihidro–2H–benzo[1,4]oxazin–7–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]– urea

Compuesto 264 1–etil–3–[3–(3–trifluorometoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 267 1–(6–dimetilamino–hexil)–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

25 que se pueden usar para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos por vías de transducción de señales seleccionadas del grupo compuesto por: “vía de transducción de señales ras–Raf–Mek–Erk, vía de transducción de señales PI3K–Akt y/o vía de transducción de señales SAPK”.

30 A fin de evitar ambigüedades: cuando la estructura química y el nombre químico de los compuestos representados arriba de forma explícita incorrectamente no coinciden entre sí, la estructura química debe definir unívocamente el correspondiente compuesto explícito.

Los compuestos genéricos representados con anterioridad de la fórmula general (I) y las formas de realización

35 preferidas, así como los compuestos de piridopirazina 1 a 269 mencionados explícitamente se denominan a continuación en conjunto “compuestos según la invención”.

Las expresiones y los términos indicados para explicar los compuestos según la invención tienen básicamente los siguientes significados, siempre que no se indique otra cosa en la descripción o las reivindicaciones:

El término “alquilo” comprende, en el sentido de esta invención, radicales hidrocarbonados saturados o

5 insaturados acíclicos, que pueden ser ramificados o lineales, con 1 a 8 átomos de C, es decir, alcanilos C1–8, alquenilos C2–8 y alquinilos C2–8. En este caso, los alquenilos presentan al menos un enlace doble C–C y los alquinilos presentan al menos un enlace triple C–C. Pero los alquinilos pueden presentar también adicionalmente al menos un enlace doble C–C. Los radicales alquilo preferidos son metilo, etilo, n–propilo, 2–propilo, n–butilo, sec.–butilo, ter.–butilo, n–pentilo, iso–pentilo, neo–pentilo, n–hexilo, 2–hexilo, n–heptilo, n–octilo, n–nonilo, n–

10 decilo, n–undecilo, n–dodecilo, etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo (–CH2CH=CH2; –CH=CH–CH3, –C(=CH2)–CH3), propinilo (–CH2–C≡CH, –C≡C–CH3), butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo, octadienilo y octinilo.

El término “cicloalquilo” significa, a los fines de esta invención, hidrocarburos cíclicos no aromáticos con 1 a 3 anillos

15 con 3 a 20, con preferencia 3 a 12 carbonos, que pueden ser saturados o insaturados, con preferencia especial cicloalquilo (C3–C8). El radical cicloalquilo puede ser también parte de un sistema bi– o policíclico, donde, por ejemplo, el radical cicloalquilo está condensado con un radical arilo, heteroarilo o heterociclilo tal como se define aquí por cualquier miembro del anillo posible y deseado. La unión con los compuestos de la fórmula general (I) se puede realizar a través de cualquier miembro del anillo posible del radical cicloalquilo. Los radicales cicloalquilo

20 preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclooctadienilo.

El término “heterociclilo” es un radical orgánico cíclico de 3 a 14 miembros, con preferencia de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene al menos 1, eventualmente 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en especial nitrógeno, oxígeno y/o 25 azufre, en donde los heteroátomos son iguales o diferentes y el radical cíclico es saturado o insaturado, pero no aromático. El radical heterociclilo también puede ser parte de un sistema bi– o policíclico, donde, por ejemplo, el radical heterociclilo está condensado con un radical arilo, heteroarilo o cicloalquilo como se define aquí para cualquier miembro del anillo posible y deseado. La unión con los compuestos de la fórmula general (I) se puede realizar a través de cualquier miembro del anillo posible del radical heterociclilo. Los radicales heterociclilo preferidos

30 son tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, Imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiapirrolidinilo, oxapiperazinilo, oxapiperidinilo y oxadiazolilo.

El término “arilo” significa, en el sentido de esta invención, hidrocarburos aromáticos con 3 a 14 átomos de C, con preferencia 5 a 14 átomos de C, con preferencia especial 6 a 14 átomos de C. El radical arilo también puede ser 35 parte de un sistema bi– o policíclico, donde, por ejemplo, el radical arilo está condensado con un radical heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo como se define aquí por cualquier miembro del anillo posible y deseado, por ejemplo, con tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, tiazolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, piperidina, furano, tiofeno, imidazol, tiazol, oxazol, isoxazol. La unión con los compuestos de la fórmula general (I) se puede realizar a través de cualquier miembro del anillo posible del radical arilo. Los radicales arilo preferidos son fenilo,

40 bifenilo, naftilo y antracenilo, pero también indanilo, indenilo o 1,2,3,4–tetrahidronaftilo.

El término “heteroarilo” es un radical aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos 1, eventualmente también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en especial nitrógeno, oxígeno y/o azufre, en donde los heteroátomos son iguales

o diferentes. La cantidad de átomos de nitrógeno es con preferencia 0 a 3, la de átomos de oxígeno y azufre, con

45 preferencia 0 ó 1. El radical heteroarilo también puede ser parte de un sistema bi– o policíclico, donde, por ejemplo, el radical heteroarilo está condensado con un radical heterociclilo, arilo o cicloalquilo como se definen aquí po cualquier miembro del anillo posible y deseado. La unión con los compuestos de la fórmula general (I) se puede realizar a través de cualquier miembro del anillo posible del radical heteroarilo. Los radicales heteroarilo preferidos son pirrolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazol,

50 tetrazol, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazina, ftalazinilo, indolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pteridinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo y acridinilo.

Las expresiones “alquil–cicloalquilo”, “cicloalquilalquilo”, “alquil–heterociclilo”, “heterociclilalquilo”, “alquil–arilo”, “arilalquilo”, “alquil–heteroarilo” y “heteroarilalquilo” significan, a los fines de la presente invención, que alquilo,

55 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo tienen los significados definidos con anterioridad y el radical cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están unidos a través de un radical alquilo, con preferencia radical alquilo C1–C8, con preferencia especial radical alquilo C1–C4, a los compuestos de la fórmula general (I).

En relación con “alquilo”, “cicloalquilo”, “heterociclilo”, “arilo”, “heteroarilo”, “alquil–cicloalquilo”, “alquil–heterociclilo”,

60 “alquil–arilo” y “alquil–heteroarilo”, se entiende por el término sustituido en el sentido de esta invención, siempre que antes no se haya definido explícitamente en la descripción o las reivindicaciones, la sustitución de uno o varios radicales hidrógeno con F, Cl, Br, I, CN, CF3, NH2, NH–alquilo, NH–arilo, N(alquilo)2, NO2, SH, S–alquilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–arilo, OSO3H, OP(O)(OH)2, CHO, CO2H, SO3H o alquilo. Los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y la sustitución se puede producir en cualquier posición posible del radical alquilo, cicloalquilo,

65 heterociclilo, arilo y heteroarilo.

El término “halógeno” comprende, en el sentido de esta invención, los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo y yodo.

Por radicales polisustituidos se deben entender aquellos que están sustituidos varias veces en átomos distintos o

5 iguales, por ejemplo, dos o tres veces, por ejemplo, tres veces en el mismo átomo de C como en el caso de CF3, – CH2CF3 o en diversos sitios como en el caso de –CH(OH)–CH=CH–CHCl2. La polisustitución se puede realizar con el mismo o con diferentes sustituyentes.

Siempre que los compuestos según la invención presenten al menos un centro de asimetría, pueden existir en forma

10 de sus racematos, en forma de los enantiómeros y/o diastereómeros puros o en forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereómeros. Las mezclas pueden estar presentes en cualquier relación de mezcla de los estereoisómeros.

De esta manera, por ejemplo, los compuestos según la invención, que presentan uno o varios centros de quiralidad y

15 que aparecen como racematos, se pueden separar según métodos en sí conocidos en sus isómeros ópticos, es decir, enantiómeros o diastereómeros. La separación se puede realizar por separación en columna en fases quirales

o por recristalización en un solvente ópticamente activo o por uso de un ácido o una base ópticamente activos con un reactivo ópticamente activo, tales como, por ejemplo, un alcohol ópticamente activo, y posterior separación del radical.

20 Los compuestos según la invención pueden existir en forma de sus isómeros de doble enlace como isómeros E o Z “puros” o en forma de mezclas de estos isómeros de enlace doble.

De ser posible, los compuestos según la invención pueden existir en forma de los tautómeros.

25 Los compuestos según la invención se pueden convertir, en caso de que posean un grupo suficientemente básico como, por ejemplo, una amina primaria, secundaria o terciaria, con ácidos inorgánicos y orgánicos en sus sales fisiológicamente tolerables. Con preferencia, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos según la invención se forman con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico,

30 ácido p–toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfoacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico o ácido aspártico. En el caso de las sales formadas se trata, entre otras, de clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, hidrógeno–sulfatos, fosfatos, metansulfonatos, tosilatos, carbonatos, hidrógeno–carbonatos, formiatos, acetatos, triflatos, sulfoacetatos, oxalatos, malonatos,

35 maleatos, succinatos, tartratos, malatos, embonatos, mandelatos, fumaratos, lactatos, citratos, glutaminatos y aspartatos. La estequiometría de las sales formadas de los compuestos según la invención puede ser, en este caso, de un múltiplo de uno entero o no entero.

Los compuestos según la invención pueden formarse, en caso de que contengan un grupo suficientemente ácido

40 como, por ejemplo, el grupo carboxi, con bases inorgánicas y orgánicas en sus sales fisiológicamente tolerables. Como bases inorgánicas se tienen en cuenta, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, como bases orgánicas, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, dibenciletilendiamina y lisina. La estequiometría de las sales formadas de los compuestos según la invención puede ser, en este caso, de un múltiplo de uno entero o no entero.

45 Asimismo, se prefieren solvatos y en especial hidratos de los compuestos según la invención que se pueden obtener, por ejemplo, por cristalización en un solvente o en solución acuosa. En este caso, se pueden unir una, dos, tres o cualquier cantidad de moléculas de solvato o de agua con los compuestos según la invención en solvatos e hidratos.

50 Se sabe que las sustancias químicas conforman cuerpos sólidos que existen en distintos estados de orden, llamadas formas polimórficas o modificaciones. Las distintas modificaciones de una sustancia polimórfica pueden distinguirse mucho en sus propiedades físicas. Los compuestos según la invención pueden existir en distintas formas polimórficas, en este caso, determinadas modificaciones pueden ser metaestables.

55 Asimismo, los compuestos según la invención pueden aparecer en forma de cualquier profármaco tales como, por ejemplo, ésteres, carbonatos, carbamatos, ureas, amidas o fosfatos, en donde se libera la forma biológicamente activa real recién por metabolización.

60 También se sabe que las sustancias químicas en el cuerpo se convierten en metabolitos, que eventualmente también pueden desencadenar el efecto biológico deseado, en ciertas circunstancias, incluso en forma más marcada.

Se debe considerar que los correspondientes profármacos y metabolitos de los compuestos según la invención 65 pertenecen a la invención.

Se comprobó de forma sorprendente y ventajosa que los compuestos según la invención también pueden actuar simultáneamente a través de dos o varias vías de transducción de señales o enzimas de estas vías o bien que pueden actuar de forma moduladora o inhibidora. En este caso, se comprobó que los compuestos según la invención actúan con alta selectividad o bien de forma moduladora o inhibidora.

5 Una modulación o inhibición de este tipo simultánea, por ejemplo, dual, de dos o más vías de transducción de señales, por ejemplo, vía de señales ras–Raf–Mek–Erk, vía de señales PI3K–Akt y/o vía de señales SAPK, más en especial Erk1/Erk2 y/o PI3K y/o Jnk y/o p38, es ventajosa frente a la modulación o inhibición sólo simple de una vía de transducción de señales, ya que se pueden causar efectos terapéuticos sinérgicos como, por ejemplo, una mayor

10 apoptosis y una regresión tumoral más rápida y más eficaz.

Los ventajosos y sorprendentes efectos de los compuestos según la invención permiten seguir enfoques terapéuticos múltiples en los estados o cuadros clínicos fisiológicos y/o patofisiológicos, que son sensibles para el tratamiento o modulación o que son mediados por dos o varias vías de transducción de señales.

15 También se comprobó de forma sorprendente y ventajosa que los compuestos según la invención también pueden actuar con gran selectividad o de manera moduladora o inhibidora sobre la vía de transducción de señales PI3K–Akt

o sus enzimas y que los múltiples mecanismos de acción y enfoques terapéuticos representados con anterioridad también se pueden aplicar con esta vía de señales o enzimas.

20 También se comprobó de manera sorprendente y ventajosa que los compuestos según la invención también pueden actuar con alta selectividad o de forma moduladora o inhibidora sobre la vía de transducción de señales SAPK o sus enzimas y que los múltiples mecanismos de acción y enfoques terapéuticos representados con anterioridad también se pueden aplicar con esta vía de señales o enzimas.

25 Además, se comprobó de manera sorprendente y ventajosa que los compuestos según la invención además pueden actuar con gran selectividad o bien de forma moduladora o inhibidora sobre enzimas, tales como ATM, ATR, mTOR, DNA–PK y/o hSMG–1, y que los múltiples mecanismos de acción y enfoques terapéuticos representados con anterioridad también se pueden aplicar con estas enzimas.

30 Por “modulación” se entiende según la invención lo siguiente: “activación, activación parcial, inhibición, inhibición parcial”. En este caso, radica en el conocimiento especializado del experto el hecho de medir y determinar una activación, activación parcial, inhibición o inhibición parcial de este tipo por medio de procedimientos de medición y determinación usuales. De esta manera se puede medir y determinar una activación parcial, por ejemplo, en relación

35 con una activación total; asimismo, una inhibición parcial en relación con una inhibición total.

Por “inhibición” se entiende según la invención lo siguiente: “inhibición parcial o total”. En este caso, radica en el conocimiento especializado del experto ordinario el hecho de medir y determinar tal inhibición parcial o total por medio de los procedimientos usuales de medición y determinación. De esta manera, se puede medir y determinar

40 una inhibición parcial y/o inhibición, por ejemplo, en relación con una inhibición total y/o inhibición.

Los términos “modulación” e “inhibición” se refieren en el contexto con “enzimas” y/o “quinasas” en el marco de esta invención tanto a la forma inactiva (enzimáticamente inactiva) y/o forma activa (enzimáticamente activa) de la correspondiente enzima y/o quinasa. Esto significa en el marco de la presente invención que un compuesto de

45 acuerdo con la invención puede desplegar su acción moduladora en la forma inactiva, forma activa o ambas formas de la enzima y/o de la quinasa.

El objetivo de la invención se logró en otro aspecto de manera sorprendente por el hecho de que se proporcionan los compuestos según la invención que se pueden utilizar para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la

50 prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos, en donde el tratamiento o la prevención se produce por modulación de la o de las vías de transducción de señales seleccionadas del grupo compuesto por: “vía de transducción de señales ras–Raf–Mek–Erk, vía de transducción de señales PI3K–Akt y/o vía de transducción de señales SAPK”.

55 En otro aspecto, se logra el objetivo de la invención de modo sorprendente por el hecho de que se proporcionan los compuestos según la invención que se pueden utilizar para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos mediados por enzimas seleccionadas del grupo compuesto por: “ATM, ATR, mTOR, DNA–PK, hSMG–1”.

60 En otro aspecto, se logra el objetivo de la invención de modo sorprendente por el hecho de que se proporcionan los compuestos según la invención que se pueden utilizar para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos, en donde se realiza el tratamiento o la prevención por modulación de una o de varias enzimas seleccionadas del grupo compuesto por: “ATM, ATR, mTOR, DNA–PK, hSMG–1”.

En una forma de realización preferida, los compuestos según la invención se ponen a disposición para usar en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos mediados por la vía de transducción de señales ras–Raf–Mek–Erk y la vía de transducción de señales PI3K–Akt y/o para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de estados fisiológicos y/o

5 patofisiológicos en mamíferos, en donde el tratamiento o la prevención se produce por modulación de la vía de transducción de señales ras–Raf–Mek–Erk y de la vía de transducción de señales PI3K–Akt.

En otro aspecto, se logra el objeto de la invención de modo sorprendente por el hecho de que se proporcionan los compuestos según la invención que se pueden utilizar para la preparación de un medicamento para el tratamiento o

10 la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos mediados por la vía de transducción de señales PI3K–Akt.

En otro aspecto, se soluciona el objetivo de la invención de modo sorprendente por el hecho de que se proporcionan los compuestos según la invención que se pueden utilizar para la preparación de un medicamento para el tratamiento o

15 la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos, en donde el tratamiento o la prevención se produce por modulación de la vía de transducción de señales PI3K–Akt.

En una forma de realización preferida, los compuestos según la invención se ponen a disposición para usar en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en

20 mamíferos mediados por la vía de transducción de señales SAPK y la vía de transducción de señales PI3K–Akt y/o para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos, en donde el tratamiento o la prevención se produce por modulación de la vía de transducción de señales SAPK y de la vía de transducción de señales PI3K–Akt.

25 En otro aspecto, se logra el objeto de la invención de modo sorprendente por el hecho de que se proporcionan los compuestos según la invención que se pueden utilizar para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos mediados por la vía de transducción de señales SAPK.

30 En otro aspecto, se logra el objetivo de la invención de modo sorprendente por el hecho de que se proporcionan los compuestos según la invención que se pueden utilizar para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos, en donde el tratamiento o la prevención se produce por modulación de la vía de transducción de señales SAPK.

35 En una forma de realización preferida, se ponen a disposición los compuestos según la invención para los usos arriba representados, en donde la modulación de la vía de transducción de señales ras–Raf–Mek–Erk es producida por modulación de una o de varias enzimas seleccionadas del grupo compuesto por: “tirosina quinasa, serina/treonina quinasa, tirosina quinasa receptora, tirosina quinasa citoplasmática, serina/treonina quinasa citoplasmática” y con preferencia seleccionado del grupo compuesto por: “Erk, Erk1, Erk2”.

40 En otra forma de realización preferida, se ponen a disposición los compuestos según la invención para los usos arriba representados, en donde la modulación de la vía de transducción de señales PI3K–Akt es producida por modulación de una o de varias enzimas seleccionadas del grupo compuesto por: “lípido quinasas” y con preferencia seleccionado del grupo compuesto por: “PI3K, PI3Kalfa, PI3Kbeta, PI3Kgamma, PI3Kdelta, PI3K–C2alfa, PI3K–

45 C2beta, PI3K–Vps34p”.

En otra forma de realización preferida, se ponen a disposición los compuestos según la invención para los usos arriba representados, en donde la modulación de la vía de transducción de señales SAPK es producida por modulación de una o de varias enzimas seleccionadas del grupo compuesto por: “tirosina quinasa, serina/treonina

50 quinasa, tirosina quinasa receptora, tirosina quinasa citoplasmática, serina/treonina quinasa citoplasmática” y con preferencia seleccionadas del grupo compuesto por: “Jnk, Jnk1, Jnk2, Jnk3, p38, p38alfa, p38beta, p38gamma, p38delta”.

En otro aspecto, se logra el objetivo de la invención de modo sorprendente por el hecho de que se proporcionan los

55 compuestos según la invención de acuerdo con los aspectos antes detallados, formas de realización preferidas y usos, que se pueden utilizar para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos, en donde el tratamiento o la prevención son producidos por modulación de dos o varias enzimas.

60 En otra forma de realización preferida, se ponen a disposición los compuestos según la invención para los usos arriba representados, en donde con el tratamiento o la prevención producida por modulación de dos o varias enzimas al menos una enzima está seleccionada del grupo compuesto por: “Erk, Erk1, Erk2” y al menos una enzima está seleccionada del grupo compuesto por: “PI3K, PI3Kalfa, PI3Kbeta, PI3Kgamma, PI3Kdelta, PI3K–C2alfa, PI3K– C2beta, PI3K–Vps34p”.

En otra forma de realización preferida, se ponen a disposición los compuestos según la invención para los usos arriba representados, en donde con el tratamiento o la prevención producida por modulación de dos o varias enzimas al menos una enzima está seleccionada del grupo compuesto por: “Jnk, Jnk1, Jnk2, Jnk3, p38, p38alfa, p38beta, p38gamma, p38delta” y al menos una enzima está seleccionada del grupo compuesto por: “PI3K, PI3Kalfa,

5 PI3Kbeta, PI3Kgamma, PI3Kdelta, PI3K–C2alfa, PI3K–C2beta, PI3K–Vps34p”.

En otra forma de realización preferida, se ponen a disposición los compuestos según la invención para los usos arriba representados, en donde con el tratamiento o la prevención producida por modulación de dos o varias enzimas al menos una enzima está seleccionada del grupo compuesto por: “Erk, Erk1, Erk2” y al menos una enzima

10 está seleccionada del grupo compuesto por: “ATM, ATR, mTOR, DNA–PK, hSMG–1”.

En otra forma de realización preferida, se ponen a disposición los compuestos según la invención para los usos arriba representados, en donde con el tratamiento o la prevención producida por modulación de dos o varias enzimas al menos una enzima está seleccionada del grupo compuesto por: “Jnk, Jnk1, Jnk2, Jnk3, p38, p38alfa,

15 p38beta, p38gamma, p38delta” y al menos una enzima está seleccionada del grupo compuesto por: “ATM, ATR, mTOR, DNA–PK, hSMG–1”.

En otra forma de realización preferida, se ponen a disposición los compuestos según la invención para los usos arriba representados, en donde con el tratamiento o la prevención producida por modulación de dos o varias

20 enzimas al menos una enzima está seleccionada del grupo compuesto por: “PI3K, PI3Kalfa, PI3Kbeta, PI3Kgamma, PI3Kdelta, PI3K–C2alfa, PI3K–C2beta, PI3K–Vps34p” y al menos una enzima está seleccionada del grupo compuesto por: “ATM, ATR, mTOR, DNA–PK, hSMG–1”.

En otra forma de realización preferida, se ponen a disposición los compuestos según la invención para los usos 25 arriba representados, en donde la modulación es una inhibición.

Los compuestos según la invención se pueden administrar en el marco de la presente invención a todos los mamíferos conocidos, en especial al ser humano, para tratamiento y/o prevención.

30 En otra forma de realización preferida, se ponen a disposición los compuestos según la invención para los usos arriba representados, en donde el mamífero está seleccionado del grupo compuesto por: “ser humano, animal útil, ganado, mascota, buey, vaca, oveja, cerdo, cabra, caballo, pony, burro, mulo, ganado mular, liebre, conejo, gato, perro, cobayo, hámster, rata, ratón” y preferentemente es un ser humano.

35 Los compuestos según la invención se pueden usar en el marco de esta invención para el tratamiento y/o la prevención de todos los estados fisiológicos y/o patofisiológicos conocidos.

En una forma de realización preferida, se ponen a disposición los compuestos según la invención para los usos arriba representados, en donde los estados fisiológicos y/o patofisiológicos están seleccionados del grupo 40 compuesto por: “tumores malignos, tumores benignos, enfermedades inflamatorias, inflamaciones, dolores, enfermedades reumáticas, enfermedades artríticas, infecciones por VIH, enfermedades neurológicas o neurodegenerativas, reuma, artritis, sida, ARC (complejo relacionado con sida), sarcoma de Kaposi, tumores que parten del cerebro y/o sistema nervioso y/o meninges, demencia, Alzheimer, enfermedades hiperproliferativas, psoriasis, endometriosis, cicatrización, hiperplasia benigna de próstata (BPH), enfermedades del sistema inmune, 45 enfermedades autoinmunes, enfermedades de inmunodeficiencia, tumor de colon, tumor de estómago, tumor de intestino, tumor de pulmón, tumor de páncreas, tumor de ovario, tumor de próstata, leucemia, melanoma, tumor de hígado, tumor de riñón, tumor de cabeza, tumor de cuello, glioma, tumor de mama, cáncer de útero, cáncer de endometrio, cáncer de cuello de útero, tumor cerebral, adenocantoma, cáncer de vejiga, tumor de intestino, tumor colorrectal, cáncer de esófago, tumor ginecológico, tumor de ovario, cáncer de tiroides, linfoma, leucemia crónica, 50 leucemia aguda, restenosis, diabetes, nefropatía diabética, enfermedades fibróticas, fibrosis quística, nefroesclerosis maligna, síndrome de microangiopatía trombótica, rechazo al trasplante de órganos, glomerulopatías, enfermedades metabólicas, tumores sólidos, artritis reumatoidea, retinopatía diabética, asma, alergias, enfermedades alérgicas, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedad del intestino inflamado, fibrosis, aterioesclerosis, cardiopatías, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del músculo cardíaco, enfermedades vasculares,

55 enfermedades angiogénicas, enfermedades renales, rinitis, enfermedad de Grave, isquemia focal, insuficiencia cardíaca, isquemia, hipertrofia cardíaca, insuficiencia renal, disfunción miocítica cardíaca, elevada presión arterial, vasoconstricción, ataque apopléjico, shock anafiláctico, aglutinamiento de trombocitos, atrofia del músculo esquelético, obesidad, sobrepeso, homeostasis de glucosa, insuficiencia cardíaca congestiva, angina, ataque cardíaco, infarto de miocardio, hiperglucemia, hipoglucemia, hipertensión”.

60 En otro aspecto de la presente invención, se logra el objetivo de la invención de modo sorprendente por el hecho de que se proporcionan los compuestos según la invención de acuerdo con los aspectos antes detallados, formas de realización preferidas y usos, para usar en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos, en donde el medicamento comprende al menos otra sustancia

65 farmacológicamente activa.

En otro aspecto de la presente invención, se logra el objetivo de la invención de modo sorprendente por el hecho de que se se proporcionan los compuestos según la invención de acuerdo con los aspectos antes detallados, formas de realización preferidas y usos, para usar en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos, en donde el medicamento se administra antes y/o durante y/o

5 después del tratamiento con al menos otra sustancia farmacológicamente activa.

En otro aspecto de la presente invención, se slogra el objetivo de la invención de modo sorprendente por el hecho de que se proporcionan los compuestos según la invención de acuerdo con los aspectos antes detallados, formas de realización preferidas y usos, para usar en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de

10 estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos, en donde el medicamento se administra antes y/o durante y/o después del tratamiento con radioterapia y/o cirugía.

En este caso, los compuestos según la invención se pueden administrar en el marco de esta invención con todas las sustancias conocidas farmacológicamente activas en una terapia combinada.

15 En una forma de realización preferida, se ponen a disposición los compuestos según la invención para los usos arriba representados, en donde la otra sustancia farmacológicamente activa está seleccionada del grupo compuesto por: “inhibidores de ADN topoisomerasa I y/o II, intercaladores de ADN, agentes alquilantes, desestabilizadores de microtúbulos, agonistas y/o antagonistas del receptor hormonal y/o de crecimiento, anticuerpos contra factores de

20 crecimiento y sus receptores, inhibidores de quinasa, antimetabolitos”.

En una forma de realización preferida, se ponen a disposición los compuestos según la invención para los usos arriba representados, en donde la otra sustancia farmacológicamente activa está seleccionada del grupo compuesto por: “asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, cloroambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, 25 citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicin (adriamicina), epirrubicina, etopósido, 5– fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxurea, ifosfamida, irinotecano, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6– mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vinblastina, vincristina, vindesina, aminoglutetimida, L–asparaginasa, azatioprina, 5–azacitidina, cladribina, busulfano, dietilstilbestrol, 2',2'–difluorodeoxicitidina, 30 docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol, 5–fluorodeoxiuridina, 5–fluorodeoxiuridina monofosfatada, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, mitotano, paclitaxel, oxaliplatino, pentostatina, N– fosfonoacetil–L–aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, vinorelbina, epotilona, gemcitabina, taxotere, BCNU, CCNU, DTIC, 5–fluorouracilo,

35 herceptina, avastina, erbitux, sorafenib, gleevec, iressa, tarceva, rapamicina, actinomicina D”.

En otro aspecto de la presente invención, se logró el objetivo de la invención de forma sorprendente al proporcionar las piridopirazinas seleccionadas del grupo compuesto por:

40 Compuesto 38 1–[3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–metil–urea

Compuesto 40 4–[6–(3–alil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–fenil–éster del ácido metansulfónico

Compuesto 49 1–(2–cloro–etil)–3–[3–(4–fluoro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 61 1–etil–3–[3–(2–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 62 1–etil–3–[3–(2–metoxi–etilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 63 1–[3–(4–cloro–3–trifluorometil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 67 1–etil–3–[3–(4–fluoro–benciloxi)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 76 1–etil–3–[3–(piridin–2–ilsulfanil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 81 1–etil–3–[3–(4–metil–[1,4]diazepan–1–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 82 1–[3–(4–amino–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 92 1–alil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea

Compuesto 95 1–etil–3–[3–(6–metoxi–piridin–3–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 105 1–etil–3–[3–(4–hidroximetil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 112 1–etil–3–[3–(4–metansulfonil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 117 1–[3–(2,4–dioxo–1,2,3,4–tetrahidro–pirimidin–5–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 124 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 132 1–pentil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea

Compuesto 138 1–etil–1–(etilcarbamoil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea

Compuesto 141 1–etil–3–[3–(4–fenil–piperazin–1–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 145 1–etil–3–[3–(2–metoxi–piridin–3–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–tiourea

Compuesto 147 1–(3–hidroxi–propil)–3–(3–fenil–pi rido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea

Compuesto 169 mono–{4–[6–(3–etil–ureido)–pirido–[2,3–b]pirazin–3–il]–2–metoxi–fenil}–éster del ácido fosfórico

Compuesto 175 2–cloro–4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–6–metoxi–fenolato de sodio

Compuesto 185 1–[3–(3,5–dicloro–4–hidroxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 189 ácido 3–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]–pirazin–3–ilamino]–5–trifluorometil–benzoico

Compuesto 202 clorhidrato de 3–etil–1–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–1–(2–piperidin–1–il–etil)–urea

Compuesto 206 1–(4–amino–butil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea

Compuesto 209 1–etil–3–[3–(2–metoxi–5–metil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 223 1–etil–3–[3–(2–fluoro–4–metil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 226 1–etil–3–[3–(3,4,5–trimetoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 229 1–etil–3–[3–(2,3,4–trimetoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 237 1–[3–(5–cloro–tiofen–2–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

Compuesto 258 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–quinolin–2–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 259 1–etil–3–[3–(quinolin–6–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 265 1–etil–3–[3–(4–isopropoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

Compuesto 266 1–[3–(dibenzofuran–2–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea

La administración por vía oral se puede realizar, por ejemplo, en forma sólida como comprimido, cápsula, cápsula de gelatina, gragea, granulado o polvo, pero también en forma de una solución bebible. Para la administración oral se pueden combinar los nuevos compuestos según la invención, tal como se definieron con anterioridad, con excipientes y

20 portadores conocidos y de uso corriente, fisiológicamente tolerables, tales como, por ejemplo, goma arábiga, talco, almidón, azúcares tales como, por ejemplo, manita, metilcelulosa, lactosa, gelatina, agentes tensioactivos, estearato de magnesio, ciclodextrinas, portadores acuosos o no acuosos, diluyentes, dispersantes, emulsionantes, lubricantes, conservantes y saborizantes (por ejemplo, aceites etéricos). Los compuestos según la invención también pueden estar dispersos en una composición microparticulada, por ejemplo, nanoparticulada.

25 La administración por vía no oral se puede realizar, por ejemplo, por inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular de soluciones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas u oleosas, por medio de implantes o por ungüentos, cremas

o supositorios. Eventualmente, también se puede realizar una administración como forma retardada. Los implantes pueden contener materiales inertes, por ejemplo, polímeros biodegradables o siliconas sintéticas como, por ejemplo,

30 goma siliconada. Se puede realizar una administración intravaginal, por ejemplo, por medio de anillos vaginales. Una administración intrauterina se puede realizar, por ejemplo, por medio de diafragmas u otros dispositivos intrauterinos apropiados. Más allá de ello, también está prevista una administración transdérmica, en especial por medio de una formulación apropiada para ello y/o un medio apropiado como, por ejemplo, parches.

35 Como se comentó antes, los nuevos compuestos según la invención también se pueden combinar con otros principios farmacéuticamente activos. En el marco de una terapia combinada, cada uno de los componentes activos se pueden administrar al mismo tiempo o separados, ya sea por la misma vía (por ejemplo, oral) o por vías separadas (por ejemplo, oral y como inyección). Pueden existir o se pueden administrar en cantidades iguales o diferentes en una dosis unitariaTambién se puede utilizar un determinado régimen posológico, siempre que parezca conveniente. De esta

40 manera se pueden combinar entre sí varios de los nuevos compuestos según la invención.

La posología puede variar en gran escala según el tipo de indicación, la gravedad de la enfermedad, el tipo de administración, la edad, el sexo, el peso corporal y la sensibilidad del sujeto en tratamiento. Les corresponde a las capacidades de un especialista el hecho de determinar una “cantidad farmacológicamente eficaz” de la composición

45 farmacéutica combinada. La administración se puede realizar en una única dosis o en varias dosis separadas.

Una dosis unitaria apropiada es, por ejemplo, 0,001 mg a 100 mg del principio activo, es decir, al menos de un compuesto según la invención y eventualmente de otro principio farmacéuticamente activo, por kg de peso corporal.

En otro aspecto de la presente invención, también están comprendidas por la presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacológicamente activa de al menos un compuesto seleccionado del grupo compuesto por: “Compuesto 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131,132, 133, 134, 135, 136, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268 y/o Compuesto 269”, así como eventualmente portadores y/o excipientes de tolerancia farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas preferidas y especialmente preferidas son aquellas que comprenden al menos uno de los compuestos preferidos según la invención, mencionados con anterioridad, En las composiciones farmacéuticas según la presente invención, además de al menos un compuesto según la invención tal como se definió previamente, también puede haber al menos otro principio farmacéuticamente activo como ya se detalló recién.

En las composiciones farmacéuticas según la invención, al menos uno de los nuevos compuestos según la invención, como se definió con anterioridad, está en una cantidad farmacológicamente activa, con preferencia en una dosis unitaria, por ejemplo, la dosis unitaria previamente mencionada, a saber, con preferencia en una forma de administración que permite una administración oral.

Respecto de las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos según la invención, así como respecto del uso de los compuestos según la invención como medicamentos, se hace remisión, en lo que respecta a las posibilidades de uso y administración, a lo antedicho ya en relación con el uso de los nuevos compuestos según la invención en sí.

En otro aspecto de la presente invención, el objetivo de la invención se logra sorprendentemente al proporcionar un kit que comprende una cantidad farmacológicamente activa de al menos un compuesto preferido según la invención, tal como se indicó arriba, y una cantidad farmacológicamente activa de al menos otro principio farmacológicamente activo como se definió previamente.

La denominación de los compuestos según la invención de la fórmula general (I) más los ejemplos de realización preferidos, y en especial los compuestos 1 a 269, se realizó con el software AutoNom 2000 (ISIS ™/ Draw 2.5; MDL).

Disposiciones generales de síntesis para los compuestos según la invención

A continuación se explican los procedimientos para preparar pirido[2,3–b]pirazinas sustituidas según la invención.

Los compuestos según la invención se pueden obtener según los siguientes esquemas (Esquema 1 – 7) o bien un procedimiento correspondiente, conocido por el especialista. Para la preparación de los compuestos según la invención también se remite a las patentes WO2004/104002 y WO 2004/104003 o bien a los correspondientes métodos conocidos en la literatura.

Los radicales X1 a X21 detallados en los siguientes esquemas corresponden en su significado a los sustituyentes definidos más arriba en relación con la fórmula general (I), por ejemplo, radicales R, etc. La pertinente correspondencia deberá ser realizada de manera sencilla para el especialista debido a su conocimiento especializado promedio.

Los precursores para los ejemplos seleccionados de las pirido[2,3–b]pirazinas según la invención, en donde los sustituyentes R2 y R4 deben estar sustituidos con hidrógeno, se pueden obtener, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento en el esquema 2 o bien en un procedimiento correspondiente, conocido por el especialista.

Los precursores para los ejemplos seleccionados de las pirido[2,3–b]pirazinas según la invención, en donde los sustituyentes R3 y/o R4 deben ser los radicales OX3, SX4, NX5X6, se pueden obtener, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento en el esquema 3 o bien en un procedimiento correspondiente, conocido por el especialista.

Para el precursor representado con anterioridad 11 se pueden usar el producto intermediario 9 del esquema 2 o también el producto intermediario 21 del esquema 6 o un producto intermediario correspondientemente sustituido.

10 Los precursores sustituidos para los ejemplos seleccionados de las pirido[2,3–b]pirazinas según la invención se pueden obtener, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento en el esquema 4 o bien en un procedimiento correspondiente, conocido por el especialista.

La reacción del precursor 16 del Esquema 4 en las pirido[2,3–b]pirazinas sustituidas según la invención se puede llevar a cabo, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos en el esquema 5 o bien un procedimiento correspondiente, conocido por el especialista.

Para el precursor representado con anterioridad 16 también se puede usar el producto intermediario 15 del esquema 4.

5 Los ejemplos seleccionados de las pirido[2,3–b]pirazinas según la invención, en donde los sustituyentes R3 y/o R4 deben ser radicales seleccionados alquilo, arilo o heteroarilo, se pueden obtener, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento en el esquema 6 o un procedimiento correspondiente, conocido por el especialista.

En la preparación de las piridopirazinas sustituidas con arilo/heteroarilo según la invención, también se puede usar para el precursor 21 presentado con anterioridad el producto intermediario 9 del esquema 2 o también el producto 5 intermediario 11 del esquema 3 o un producto intermediario correspondientemente sustituido.

Los ejemplos seleccionados de las pirido[2,3–b]pirazinas según la invención, en donde los sustituyentes R3 y/o R4 deben ser radicales seleccionados sustituidos con O, S, N, se pueden obtener, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento en el esquema 7 o un procedimiento correspondiente, conocido por el especialista.

La separación de los correspondientes ésteres de ácido fosfórico se puede realizar de acuerdo con formas de 15 procedimiento conocidas en sí o por el especialista por medio de métodos conocidos de la literatura.

Los compuestos de partida y los intermediarios se pueden obtener en comercios o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en sí o por el especialista. Los eductos 4, 7, 9–16, 21, 24 y 26 representan valiosos compuestos intermediarios para la preparación de las piridopirazinas según la invención.

20 Para la preparación de los compuestos de partida, los compuestos intermediarios y las piridopirazinas según la invención se remite por ejemplo a la siguiente literatura primaria, cuyo contenido debe ser parte integral de la divulgación de la presente solicitud:

25 1) Houben–Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 4/1a, S. 343–350 2) Houben–Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4.Aufl., Band E 7b (Teil 2), S. 579; Degussa GB 1184848 (1970); S. Seko, et al. EP 735025 (1996)

3) D. Catarzi, et al.; J. Med. Chem. 1996, 1330–1336; J. K. Seydel, et al.; J. Med. Chem. 1994, 3016–3022

4) Houben–Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume E 9c, S.231–235

5) Houben–Weyl/Science of Synthesis, Volume 16, S. 1269

6) C. L. Leese, H. N. Rydon J. Chem. Soc. 1955, 303–309; T. S. Osdene, G. M. Timmis J. Chem. Soc. 1955, 2033–2035

7) W. He, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3097–3100

8) M. S. A. El–Gaby, et al. Indian J. Chem. Sect. B 2001, 40, 195– 200; M. R. Myers, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3091–3096 ; A. R. Renslo, et al. J. Amer. Chem. Soc. 1999, 121, 7459–7460 ; C. O. Okafor, et al.

J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 199–203; C. R. Hopkins, et al. Tet. Lett. 2004, 45, 8631–8633

9) J. Yin, et al. Org. Lett. 2002, 4, 3481–3484 ; O. A. El–Sayed, et al. Arch. Pharm. 2002, 335, 403–410 ; C. Temple, et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 988–993

10) A. M. Thompson, et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4200–4211; N. A. Dales, et al. Org. Lett. 2001, 2313–2316;

G. Dannhardt, et al. Arch. Pharm. 2000, 267–274; G. S. Poindexter, et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 507– 521; J.–M. Receveur, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5075–5080

11) G. Heinisch, et al. Arch. Pharm. 1997, 207–210; K. Matsuno, et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4513–4523; A.

M. Papini, et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 5224–5229

12) L. Mao, et al. Synthesis 2004, 15, 2535–2539; M. Darabantu, et al. Tetrahedron 2005, 61, 2897–2905; E. Ford, et al. Tet. Lett. 2000, 41, 3197–3198; T. Shiota, et al. J. Org. Chem. 1999, 64, 453–457

13) J. F. Miravet, et al. Org. Lett. 2005, 7, 4791–4794; A. L. Castelhano, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1501–1504.

14) J. W. Huffmann, et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 247–262; T. Liu, et al. Org. & Biomolecular Chem. 2005, 3, 1525–1533

Disposiciones generales para la obtención de los compuestos según la invención:

Esquema 1: etapa 1

Se disuelven 2,6–diamino–3–nitropiridina o 2–amino–3,5–dinitro–piridina en un solvente inerte apropiado, tales como, por ejemplo, metanol, etanol, dimetilformamida o dioxano. Tras añadir un catalizador, por ejemplo, níquel Raney, paladio sobre carbón o dióxido de platino (IV), se coloca la mezcla de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno, en donde se regula una presión de entre 1 y 5 bares. Se deja reaccionar la mezcla de reacción durante varias horas, por ejemplo, 1–16 horas, en un rango de temperatura de entre 20 °C y 60 °C. Una vez finalizada la reacción, se filtran los residuos insolubles, en donde el medio filtrante puede estar compuesto, por ejemplo, de gel de sílice, Celite o filtros de fibra de vidrio usuales en el mercado, y se lava con el correspondiente solvente. El producto crudo se utiliza en solución en la siguiente reacción sin ulterior elaboración.

Etapa 2

El derivado de 1,2–diona se dispone en un solvente inerte apropiado, por ejemplo, metanol, etanol, dioxano, tolueno

o dimetilformamida. Se vierten 2,3,6–triaminopiridina o 2,3,5–triaminopiridina directamente después de la reducción como solución de los productos crudos en uno de los solventes mencionados con anterioridad a la 1,2–diona colocada, eventualmente con la adición de un ácido tal como, por ejemplo, ácido acético o una base, por ejemplo, hidróxido de potasio. La mezcla de reacción se deja reaccionar en un rango de temperatura de 20 °C a 80 °C durante un tiempo, por ejemplo, 20 minutos a 40 horas. Una vez finalizada la reacción, se filtra un precipitado eventualmente producido, en donde el medio filtrante, por ejemplo, puede estar compuesto de papel filtrante usual en el mercado, se lava con el correspondiente solvente y el sólido que queda se seca al vacío, o bien, la mezcla de reacción se libera al vacío del solvente. Al utilizar dimetilformamida, la mezcla de reacción se incorpora con agitación en una gran cantidad de agua y el precipitado producido se filtra o bien la fase acuosa se extrae con un solvente orgánico apropiado como, por ejemplo, diclorometano o acetato de etilo y las fases orgánicas se concentran al vacío. La purificación del producto crudo residual se realiza por recristalización en un solvente apropiado, por ejemplo, dioxano, o por cromatografía flash o cromatografía en columna de gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente sirve, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano.

Esquema 2: etapa 1

El derivado de piridopirazinona 8 se dispone en un solvente inerte apropiado, por ejemplo, dimetilformamida, dioxano

o tolueno, o sin solvente. Se añade un agente de cloración, por ejemplo, cloruro de fosforilo o cloruro de tionilo, a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se deja reaccionar en un rango de temperatura de 20 °C a 100 °C durante un tiempo, por ejemplo, 1 hora a 24 horas. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se vierte en agua y se neutraliza con una base acuosa apropiada, por ejemplo, hidróxido de potasio. Se filtra un precipitado eventualmente producido, en donde el medio filtrante, por ejemplo, puede estar compuesto de papel filtrante usual en el mercado, se lava con el correspondiente solvente y el sólido que queda se seca al vacío, o la fase acuosa se extrae con un solvente orgánico apropiado como, por ejemplo, diclorometano o acetato de etilo, y las fases orgánicas se concentran al vacío. La purificación del producto crudo residual se realiza por recristalización en un solvente apropiado, por ejemplo, dioxano o tolueno, o por cromatografía flash o en columna de gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente sirve, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano.

Esquema 3: etapa 1

Se disponen 2,3,6–triaminopiridina o 2,3,5–triaminopiridina directamente después de la reducción como solución de los productos crudos en uno de los solventes mencionados con anterioridad. Tras añadir un derivado de ácido oxálico tales como, por ejemplo, dietiléster de ácido oxálico o cloruro de oxalilo, se deja reaccionar la mezcla de reacción, eventualmente con la adición de un ácido tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido acético glacial, en un rango de temperatura de 20 °C a 150 °C durante un tiempo, por ejemplo, 10 minutos a 24 horas. Una vez finalizada la reacción, se filtra un precipitado eventualmente producido, en donde el medio filtrante, por ejemplo, puede estar compuesto de papel filtrante usual en el mercado, se lava con el correspondiente solvente y el sólido que queda se seca al vacío, o bien, la mezcla de reacción se libera al vacío del solvente. De modo alternativo, la mezcla de reacción se puede incorporar con agitación en una gran cantidad de agua y el precipitado producido se filtra o bien la fase acuosa, tras neutralizar con una base acuosa apropiada tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio, se extrae con un solvente orgánico apropiado como, por ejemplo, diclorometano o acetato de etilo y la fase orgánica se concentra al vacío. La purificación del producto crudo residual se realiza por recristalización en un solvente apropiado, por ejemplo, dioxano o tolueno, o por cromatografía flash o en columna de gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente sirve, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano.

Etapa 2

El derivado de diona 10 se dispone en un solvente inerte apropiado, por ejemplo, dimetilformamida, dioxano o tolueno, o sin solvente. Se añade un agente de cloración, por ejemplo, cloruro de fosforilo o cloruro de tionilo, a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se deja reaccionar en un rango de temperatura de 20 °C a 100 °C durante un tiempo, por ejemplo, 1 hora a 24 horas. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se vierte en agua y se neutraliza con una base acuosa apropiada, por ejemplo, hidróxido de potasio. Se filtra un precipitado eventualmente producido, en donde el medio filtrante, por ejemplo, puede estar compuesto de papel filtrante usual en el mercado, se lava con el correspondiente solvente y el sólido que queda se seca al vacío, o la fase acuosa se extrae con un solvente orgánico apropiado como, por ejemplo, diclorometano o acetato de etilo, y las fases orgánicas se concentran al vacío. La purificación del producto crudo residual se realiza por recristalización en un solvente apropiado, por ejemplo, dioxano o tolueno, o por cromatografía flash o en columna de gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente sirve, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano.

Etapa 3

El intermediario 11 se puede hacer reaccionar con un correspondiente alcohol, tiol o amina y eventualmente con una base apropiada, con preferencia hidruro de sodio, piridina, trietilamina, carbonato de potasio o metanolato de sodio en metanol, en un solvente inerte apropiado, tales como, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, metanol, tolueno, o en una base como solvente tales como, por ejemplo, piridina o trietilamina, o sin solvente. La mezcla de reacción se deja reaccionar durante un tiempo, por ejemplo, 30 minutos a 2 días, en un rango de temperatura de entre 20 °C y 140 °C. De modo alternativo, el intermediario 11 se puede hacer reaccionar con una correspondiente amina y un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) o tetrakis(trifenilfosfina)–paladio (0), y un ligando apropiado tales como, por ejemplo, 2–(diciclohexilfosfanil)bifenilo o BINAP, y una base apropiada, por ejemplo, ter.–butanolato de sodio o carbonato de potasio, en un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tolueno, dioxano o dimetilformamida. La mezcla de reacción se deja reaccionar durante un tiempo, por ejemplo, 2 horas a 30 horas, en un rango de temperatura de entre 60 °C y 120 °C. Una vez finalizada la reacción, se filtra un precipitado eventualmente producido, en donde el medio filtrante, por ejemplo, puede estar compuesto de papel filtrante usual en el mercado, se lava con el correspondiente solvente y el sólido que queda se seca al vacío, o bien, la mezcla de reacción se libera al vacío del solvente. De modo alternativo, la mezcla de reacción se puede incorporar con agitación en una gran cantidad de agua y el precipitado producido se filtra o bien la fase acuosa, tras neutralizar con un ácido acuoso apropiado tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, se extrae con un solvente orgánico apropiado como, por ejemplo, diclorometano o acetato de etilo y la fase orgánica se concentra al vacío. La purificación del producto crudo residual se realiza por recristalización en un solvente apropiado, por ejemplo, dioxano, acetato de etilo o tolueno, o por cromatografía flash o en columna de gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente sirve, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano.

Esquema 4: etapa 1

El intermediario 15 se puede hacer reaccionar con un correspondiente cloruro, bromuro, yoduro o tosilato apropiado y eventualmente con una base apropiada, con preferencia hidruro de sodio, piridina, trietilamina, carbonato de potasio o metanolato de sodio en metanol, en un solvente inerte apropiado, tales como, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, metanol o en una base como solvente tales como, por ejemplo, piridina o trietilamina, o sin solvente. La mezcla de reacción se deja reaccionar durante un tiempo, por ejemplo, 1 hora a 24 horas, en un rango de temperatura de entre 20 °C y 150 °C. De modo alternativo, el intermediario 15 se puede hacer reaccionar con un correspondiente bromuro o yoduro de arilo y un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)–dipaladio (0) o tetrakis(trifenilfosfina)–paladio (0), y un ligando apropiado tales como, por ejemplo, 2–(diciclohexilfosfanil)bifenilo o BINAP, y una base apropiada, por ejemplo, carbonato de potasio o ter.– butanolato de sodio, en un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tolueno, dioxano o dimetilformamida. La mezcla de reacción se deja reaccionar durante un tiempo, por ejemplo, 10 horas a 30 horas, en un rango de temperatura de entre 60 °C y 120 °C. Una vez finalizada la reacción, se filtra un precipitado eventualmente producido, en donde el medio filtrante, por ejemplo, puede estar compuesto de papel filtrante usual en el mercado, se lava con el correspondiente solvente y el sólido que queda se seca al vacío, o bien se filtran restos de catalizador eventualmente existentes se lava con el correspondiente solvente y se eliminó el solvente al vacío, o bien, la mezcla de reacción se libera al vacío del solvente. De modo alternativo, la mezcla de reacción se puede incorporar con agitación en una gran cantidad de agua y el precipitado producido se filtra o bien la fase acuosa, tras neutralizar con un ácido acuoso apropiado tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, se extrae con un solvente orgánico apropiado como, por ejemplo, diclorometano o acetato de etilo y la fase orgánica se concentra al vacío. La purificación del producto crudo residual se realiza por recristalización en un solvente apropiado, por ejemplo, etanol o tolueno, o por cromatografía flash o en columna de gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente sirve, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano.

Esquema 5: etapa 1

A continuación del procedimiento básico, se pueden hacer reaccionar en reacciones sucesivas los productos generados según el procedimiento básico en una forma conocida por el especialista en productos sucesivos según la invención.

De esta manera, cuando el producto puede ser un derivado del compuesto 17 según el esquema 5, el producto de reacción 16 se puede hacer reaccionar con un correspondiente isocianato y eventualmente una base apropiada, con preferencia hidruro de sodio, hexametildisilazida de potasio, piridina, trietilamina o carbonato de potasio, en un solvente inerte apropiado, tales como, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, diclorometano, 1,2–dicloroetano o dioxano, o en una base como solvente tales como, por ejemplo, piridina o trietilamina, o sin solvente. La mezcla de reacción se deja reaccionar durante varias horas, por ejemplo, 1 – 24 horas, en un rango de temperatura entre 0 y 80 °C. Una vez finalizada la reacción, se filtra un precipitado eventualmente producido, en donde el medio filtrante, por ejemplo, puede estar compuesto de papel filtrante usual en el mercado, se lava con el correspondiente solvente y el sólido que queda se seca al vacío, o bien, la mezcla de reacción se libera al vacío del solvente. De modo alternativo, la mezcla de reacción se puede incorporar con agitación en una gran cantidad de agua y el precipitado producido se filtra o bien la fase acuosa, tras neutralizar con un ácido acuoso apropiado tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, se extrae con un solvente orgánico apropiado como, por ejemplo, diclorometano o acetato de etilo y la fase orgánica se concentra al vacío. La purificación del producto crudo residual se realiza por recristalización en un solvente apropiado, por ejemplo, etanol o acetato de etilo, o por cromatografía flash o en columna de gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente sirve, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano.

O alternativamente, cuando el producto puede ser un derivado del compuesto 18 según el esquema 5, el producto de reacción 16 con fosgeno o carbonildiimidazol y una correspondiente amina en un solvente inerte apropiado, tales como, por ejemplo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano o acetonitrilo. Eventualmente, se usa una base apropiada, con preferencia piridina, hidrógeno–carbonato de sodio, trietilamina, N–metil–morfolin o acetato de sodio. La mezcla de reacción se deja reaccionar durante un tiempo, por ejemplo, 15 minutos a 24 horas, en un rango de temperatura de entre 0 y 60 °C. De modo alternativo, el producto de reacción 16 se puede hacer reaccionar con un correspondiente reactivo de amina–fenil–carbamato y eventualmente con una base apropiada, con preferencia piridina, carbonato de sodio, trietilamina o hidruro de sodio, en un solvente inerte apropiado, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, dimetilformamida o acetonitrilo, o en una base como solvente tales como, por ejemplo, piridina o trietilamina, o sin solvente. La mezcla de reacción se deja reaccionar durante un tiempo, por ejemplo, 1 hora a 18 horas, en un rango de temperatura de entre 0 °C y 120 °C. Una vez finalizada la reacción, se filtra un precipitado eventualmente producido, en donde el medio filtrante, por ejemplo, puede estar compuesto de papel filtrante usual en el mercado, se lava con el correspondiente solvente y el sólido que queda se seca al vacío, o bien, la mezcla de reacción se libera al vacío del solvente. De modo alternativo, la mezcla de reacción se puede incorporar con agitación en una gran cantidad de agua y el precipitado producido se filtra o bien la fase acuosa, tras neutralizar con un ácido acuoso apropiado tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, se extrae con un solvente orgánico apropiado como, por ejemplo, diclorometano o acetato de etilo y la fase orgánica se concentra al vacío. La purificación del producto crudo residual se realiza por recristalización en un solvente apropiado, por ejemplo, etanol o acetato de etilo, o por cromatografía flash o en columna de gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente sirve, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano.

De esta manera, cuando el producto puede ser un derivado del compuesto 19 según el esquema 5, el producto de reacción 16 se hace reaccionar con un correspondiente isotiocianato y eventualmente una base apropiada, con preferencia hidruro de sodio, trietilamina, carbonato de potasio o piridina, en un solvente inerte apropiado, tales como, por ejemplo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetona o tolueno, o en una base como solvente tales como, por ejemplo, piridina o trietilamina, o sin solvente. La mezcla de reacción se deja reaccionar durante un tiempo, por ejemplo, 30 minutos a 90 horas, en un rango de temperatura de entre 0 y 115 °C. Una vez finalizada la reacción, se filtra un precipitado eventualmente producido, en donde el medio filtrante, por ejemplo, puede estar compuesto de papel filtrante usual en el mercado, se lava con el correspondiente solvente y el sólido que queda se seca al vacío, o bien, la mezcla de reacción se libera al vacío del solvente. De modo alternativo, la mezcla de reacción se puede incorporar con agitación en una gran cantidad de agua y el precipitado producido se filtra o bien la fase acuosa, tras neutralizar con un ácido acuoso apropiado tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, se extrae con un solvente orgánico apropiado como, por ejemplo, diclorometano o acetato de etilo y la fase orgánica se concentra al vacío. La purificación del producto crudo residual se realiza por recristalización en un solvente apropiado, por ejemplo, etanol o acetato de etilo, o por cromatografía flash o en columna de gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente sirve, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano.

O alternativamente, cuando el producto puede ser un derivado del compuesto 20 según el esquema 5, el producto de reacción 16 se hace reaccionar con tiofosgeno o tiocarbonildiimidazol y una correspondiente amina en un solvente inerte apropiado, tales como, por ejemplo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano, etanol o acetonitrilo. Eventualmente, se usa una base apropiada, con preferencia piridina, hidrógeno–carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina o imidazol. La mezcla de reacción se deja reaccionar durante varias horas, por ejemplo, 1 a 24 horas, en un rango de temperatura de entre –10 y 80 °C. Una vez finalizada la reacción, se filtra un precipitado eventualmente producido, en donde el medio filtrante, por ejemplo, puede estar compuesto de papel filtrante usual en el mercado, se lava con el correspondiente solvente y el sólido que queda se seca al vacío, o bien, la mezcla de reacción se libera al vacío del solvente. De modo alternativo, la mezcla de reacción se puede incorporar con agitación en una gran cantidad de agua y el precipitado producido se filtra o bien la fase acuosa, tras neutralizar con un ácido acuoso apropiado tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, se extrae con un solvente orgánico apropiado como, por ejemplo, diclorometano o acetato de etilo y la fase orgánica se concentra al vacío. La purificación del producto crudo residual se realiza por recristalización en un solvente apropiado, por ejemplo, etanol o acetato de etilo, o por cromatografía flash o en columna de gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente sirve, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano.

Esquema 6: etapa 1

De esta manera, cuando el producto puede ser un derivado del compuesto 22 según el esquema 6, el producto de reacción 21 con correspondientes derivados de ácido aril/heteroaril–borónico o compuestos de aril/heteroaril– organoestaño y un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, Pd(PPh3)4, [1,1´–bis(difenilfosfino)ferroceno]– dicloro–paladio (II) o Pd2(dba)3, y una base apropiada, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de cesio o trietilamina, en un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilformamida/agua, tolueno, acetonitrilo, dimetoxietano o dioxano. La mezcla de reacción se deja reaccionar durante un tiempo, por ejemplo, 6 horas a varios días, en un rango de temperatura de entre 60 °C y 120 °C. Una vez finalizada la reacción, se filtra un precipitado eventualmente producido, en donde el medio filtrante, por ejemplo, puede estar compuesto de papel filtrante usual en el mercado, se lava con el correspondiente solvente y el sólido que queda se seca al vacío, o bien se filtran restos de catalizador eventualmente existentes se lava con el correspondiente solvente y se elimina el solvente al vacío, o bien, la mezcla de reacción se libera al vacío del solvente. De modo alternativo, la mezcla de reacción se puede incorporar con agitación en una gran cantidad de agua y el precipitado producido se filtra o bien la fase acuosa, tras neutralizar con un ácido acuoso apropiado tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, se extrae con un solvente orgánico apropiado como, por ejemplo, diclorometano o acetato de etilo y la fase orgánica se concentra al vacío. La purificación del producto crudo residual se realiza por recristalización en un solvente apropiado, por ejemplo, etanol o acetato de etilo, o por cromatografía flash o en columna de gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente sirve, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano.

De esta manera, cuando el producto puede ser un derivado del compuesto 23 según el esquema 6, el producto de reacción 21 se puede hacer reaccionar con correspondientes halogenuros de alquil–cinc y un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, Pd(PPh3)4, [1,1´–bis(difenilfosfino)ferroceno]–dicloro–paladio (II) o PdCl2(PPh3)2 en un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, dimetoxietano o dioxano. La mezcla de reacción se deja reaccionar durante un tiempo, por ejemplo, 30 minutos a 48 horas, en un rango de temperatura de entre temperatura ambiente y 120 °C. Una vez finalizada la reacción, se filtra un precipitado eventualmente producido, en donde el medio filtrante, por ejemplo, puede estar compuesto de papel filtrante usual en el mercado, se lava con el correspondiente solvente y el sólido que queda se seca al vacío, o bien se filtran restos de catalizador eventualmente existentes se lava con el correspondiente solvente y se elimina el solvente al vacío, o bien, la mezcla de reacción se libera al vacío del solvente. De modo alternativo, la mezcla de reacción se puede incorporar con agitación en una gran cantidad de agua y el precipitado producido se filtra o bien la fase acuosa se extrae con un solvente orgánico apropiado como, por ejemplo, diclorometano o acetato de etilo y la fase orgánica se concentra al vacío. La purificación del producto crudo residual se realiza por recristalización en un solvente apropiado, por ejemplo, etanol o acetato de etilo, o por cromatografía flash o en columna de gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente sirve, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano.

Esquema 7: etapa 1

De esta manera, cuando el producto puede ser un derivado del compuesto 25 según el esquema 7, el producto de reacción 24 se puede hacer reaccionar, por ejemplo, con un correspondiente cloruro, bromuro o yoduro y eventualmente con una base apropiada, con preferencia hidruro de sodio, piridina, trietilamina, carbonato de potasio

: o metanolato de sodio en metanol, en un solvente inerte apropiado, tales como, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, metanol, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, o en una base como solvente tales como, por ejemplo, piridina o trietilamina, o sin solvente. La mezcla de reacción se deja reaccionar durante un tiempo, por ejemplo, 30 minutos a 2 días, en un rango de temperatura de entre 0 °C y 140 °C. De modo alternativo, se puede hacer reaccionar un intermediario 24 sustituido con amino, por ejemplo, con un correspondiente cloruro, bromuro o yoduro y un catalizador apropiado tales como, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) o tetrakis(trifenilfosfina)– paladio (0), y un ligando apropiado tales como, por ejemplo, 2–(diciclohexilfosfanil)bifenilo o BINAP, y una base apropiada, por ejemplo, ter.–butanolato de sodio o carbonato de potasio, en un solvente apropiado, tales como, por ejemplo, tolueno, dioxano o dimetilformamida. La mezcla de reacción se deja reaccionar durante un tiempo, por ejemplo, 2 horas a 30 horas, en un rango de temperatura de entre 60 °C y 120 °C. Una vez finalizada la reacción, se filtra un precipitado eventualmente producido, en donde el medio filtrante, por ejemplo, puede estar compuesto de papel filtrante usual en el mercado, se lava con el correspondiente solvente y el sólido que queda se seca al vacío, o bien, la mezcla de reacción se libera al vacío del solvente. De modo alternativo, la mezcla de reacción se puede incorporar con agitación en una gran cantidad de agua y el precipitado producido se filtra o bien la fase acuosa, tras neutralizar con un ácido acuoso apropiado tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, se extrae con un solvente orgánico apropiado como, por ejemplo, diclorometano o acetato de etilo y la fase orgánica se concentra al vacío. La purificación del producto crudo residual se realiza por recristalización en un solvente apropiado, por ejemplo, dioxano, acetato de etilo o tolueno, o por cromatografía flash o en columna de gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente sirve, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano.

De esta manera, cuando el producto puede ser un derivado del compuesto 27 según el esquema 7, el producto de reacción 26 se puede hacer reaccionar, por ejemplo, con un correspondiente éster de ácido clorofosfórico y eventualmente con una base apropiada, con preferencia hidruro de sodio, piridina, trietilamina, carbonato de potasio

: o diisopropilamida de litio, en un solvente inerte apropiado, tales como, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, metanol, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, o en una base como solvente tales como, por ejemplo, piridina o trietilamina, o sin solvente. La mezcla de reacción se deja reaccionar durante un tiempo, por ejemplo, 1 hora a 24 horas, en un rango de temperatura de entre 0 °C y 100 °C. Una vez finalizada la reacción, se filtra un precipitado eventualmente producido, en donde el medio filtrante, por ejemplo, puede estar compuesto de papel filtrante usual en el mercado, se lava con el correspondiente solvente y el sólido que queda se seca al vacío, o bien, la mezcla de reacción se libera al vacío del solvente. De modo alternativo, la mezcla de reacción se puede incorporar con agitación en una gran cantidad de agua y el precipitado producido se filtra o bien la fase acuosa, tras neutralizar con un ácido acuoso apropiado tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, se extrae con un solvente orgánico apropiado como, por ejemplo, diclorometano o acetato de etilo y la fase orgánica se concentra al vacío. La purificación del producto crudo residual se realiza por recristalización en un solvente apropiado, por ejemplo, dioxano, acetato de etilo o etanol, o por cromatografía flash o en columna de gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente sirve, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano.

En algunas de las condiciones de reacción mencionadas, los grupos OH, SH y NH2 pueden producir posiblemente reacciones secundarias no deseadas. Por ello se prefiere proveerlos con grupos protectores o en el caso de NH2 reemplazarlos por NO2 y luego separar el grupo protector o reducir el grupo NO2. De esta manera, al modificar el procedimiento antes descrito, en los compuestos de partida se puede reemplazar al menos un grupo OH, por ejemplo, por un grupo benciloxi y/o al menos un grupo SH, por ejemplo, por un grupo S–bencilo y/o al menos un grupo NH2 por un grupo NH–bencilo o por un grupo NO2. A continuación, se puede separar al menos un grupo benciloxi o grupo NH–bencilo –con preferencia todos–, por ejemplo, con hidrógeno y paladio sobre carbón y/o al menos un grupo S–bencilo –con preferencia, todos–, por ejemplo, con sodio en amoníaco y/o reducir al menos un grupo NO2 –con preferencia todos–, por ejemplo, con hidrógeno y níquel Raney en NH2.

En algunas de las condiciones de reacción mencionadas, los grupos OH, NH2 y COOH pueden producir posiblemente reacciones secundarias no deseadas. Por ello se prefiere convertir los compuestos de partida y los intermediarios, que al menos contienen un grupo OH y/o al menos un grupo NH2 y/o al menos un grupo COOH, en los correspondientes derivados de éster de ácido carboxílico y amida de ácido carboxílico. Al modificar los procedimientos antes descritos, se pueden convertir los compuestos de partida e intermediarios, que al menos contienen un grupo OH, y/o que al menos poseen un grupo NH2, por reacción con un grupo de ácido carboxílico activado, por ejemplo, un grupo de cloruro de ácido carboxílico, en derivados de éster de ácido carboxílico o derivados de amida de ácido carboxílico. Al modificar los procedimientos antes descritos, se pueden convertir los compuestos de partida e intermediarios, que al menos poseen un grupo COOH, por reacción con un agente de activación, tales como, por ejemplo, cloruro de tionilo o carbonildiimidazol, y posterior reacción con un alcohol o amina apropiados en derivados de éster de ácido carboxílico o amida de ácido carboxílico. A continuación, se puede separar al menos un grupo de éster de ácido carboxílico o amida de ácido carboxílico –con preferencia todos– en den compuestos de partida e intermediarios por ejemplo, con ácidos o bases acuosas diluidas, para liberar al menos un grupo OH y/o un grupo NH2 y/o un grupo COOH, con preferencia todos.

La invención se debe explicar por medio de los siguientes ejemplos con mayor detalle, pero sin limitarse a ellos.

Ejemplos

I. Preparación de compuestos de acuerdo con la invención

De acuerdo con las disposiciones de síntesis generales, en las que se basan los esquemas de síntesis 1–7, se sintetizaron los siguientes compuestos según la invención.

Los precursores empleados para la preparación de los compuestos según la invención se pueden sintetizar, siempre que no se describa otra cosa, de acuerdo con el procedimiento conocido por el especialista.

Los productos químicos y solventes empleados se adquirieron en comercios de los oferentes habituales (Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) o se sintetizaron.

Ejemplo 1:

1–etil–3–[3–(3–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea (Compuesto 151)

Preparación de 1–(3–cloro–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–urea (reacción según el esquema 5)

Se dispusieron 100 mg de 3–cloro–pirido[2,3–b]pirazin–6–il–amina (0,55 mmol) en 5 ml de piridina presecada y se añadieron 44 µl de isocianato de etilo (0,55 mmol) a temperatura ambiente. Se dejó la mezcla bajo agitación durante 3 h a 75 °C y luego se añadieron otra vez en total 132 µl de isocianato de etilo (1,65 mmol) durante 18 h en pequeñas porciones a la mezcla de reacción. Luego se eliminaron al vacío los componentes volátiles. La sustancia sólida resultante se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol). Se obtuvo una sustancia sólida de color amarillo claro.

Para la preparación de 3–cloro–pirido[2,3–b]pirazin–6–il–amina se remite aquí a la siguiente literatura y al procedimiento conocido por el especialista:

1) T. S. Osdene, et al. J. Chem. Soc. 1955, 2033–2035; C. L. Leese, et al. J. Chem. Soc. 1955, 303–309

2) C. M. Atkinson, et al. J. Chem. Soc. 1956, 26–30; S. Goswami, et al. Molecules 2005, 10, 929–936

Preparación de 1–etil–3–[3–(3–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea (reacción según el esquema 6)

100 mg de 1–(3–cloro–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–urea (0,40 mmol) se dispusieron en una mezcla de DMF/agua bajo nitrógeno como gas de protección. Luego se agregaron 60,3 mg de ácido 3–hidroxifenil–borónico (0,44 mmol), 126 mg de carbonato de sodio (1,19 mmol) y 23 mg de tetrakis(trifenilfosfina)palladio (0) (0,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 90 °C. Para la elaboración, la mezcla se combinó con agua y la sustancia sólida producida se lavó con diclorometano. El producto crudo resultante se agitó nuevamente en DCM caliente, se filtró y se secó. Se obtuvo una sustancia sólida amarilla.

Según esta disposición, se prepararon otros compuestos según la invención: por ejemplo, los compuestos 152, 153, 154, 208, 209 y 210.

Ejemplo 2:

1–etil–3–(3–o–tolilamino–pirido[2,3–b]–pirazin–6–il)–urea (Compuesto 160) Preparación de 1–etil–3–(3–o–tolilamino–pirido[2,3–b]–pirazin–6–il)–urea (reacción según el esquema 3)

Se colocaron 55 mg de 1–(3–cloro–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–urea (0,22 mmol), 60 mg de o–toluidina (0,56 mmol), 33 mg de ter.–butilato de sodio (0,33 mmol), 29 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,03 mmol) y 78

5 mg de 2–(diciclohexilfosfanil)bifenilo (0,22 mmol) en 1,5 ml de tolueno presecado en un recipiente de reacción a microondas bajo nitrógeno como gas de protección. La mezcla de reacción se calentó en el microondas durante 30 minutos hasta 100 °C (100 Watt). A continuación se eliminaron los componentes volátiles al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol). Se obtuvo una sustancia sólida amarilla.

10 De acuerdo con esta disposición, se prepararon otros compuestos según la invención: por ejemplo, los compuestos 161, 180, 211, 212 y 213.

Ejemplo 3:

15 1–etil–3–(3–fenoxi–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea (Compuesto 64)

Preparación de 1–etil–3–(3–fenoxi–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea (reacción según el esquema 3)

20 Se dispusieron 19 mg de hidruro de sodio (0,48 mmol) (suspensión al 60 % en aceite mineral) en 10 ml de dimetilformamida presecada. A 0 °C se añadieron 37 mg de fenol (0,40 mmol) en un poco de dimetilformamida presecada, disuelta. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. Luego se disolvieron 100 mg de 1–(3–cloro–pirido[2,3– b]pirazin–6–il)–3–etil–urea (0,40 mmol) en un poco de dimetilformamida presecada y se añadieron gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción, la

25 solución de reacción se vertió en agua helada y se neutralizó con HCl 1 N. El producto crudo precipitado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol). Se obtuvo una sustancia sólida blanca.

De acuerdo con esta disposición, se prepararon otros compuestos según la invención: por ejemplo, los compuestos 30 67, 69, 73, 80 y 87.

La reacción con aminas se puede llevar a cabo con trietilamina como base en dioxano o sin Base en dioxano. De acuerdo con este método, se prepararon otros compuestos según la invención: por ejemplo, los compuestos 59, 62, 65, 81y 88.

II. Caracterización fisicoquímica

II.1 Datos de ESI MS de los compuestos seleccionados

40 Tabla 1: Nuevos derivados de pirido[2,3–b]pirazina con los correspondientes datos de MS de acuerdo con la fórmula general (I)

Comp.: Derivados de piridopirazina MS m/z (M+H+)

1: 1–alil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea 322,0

17: 1–(2–morfolin–4–il–etil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 379,1

29: 1–[3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–prop–2–inil–tiourea 336,2

31: 1–[3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–((E)–propenil)–tiourea 338,3

35: 1–fenetil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 370,2

36: 1–(2,3–di–piridin–2–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–urea 372,1

37: 1–(2,3–dimetil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–urea 246,2

38: 1–[3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–metil–urea 296,1

39: 1–alil–3–[3–(4–fenoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 398,1

40: 4–[6–(3–alil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–fenil–éster del ácido metansulfónico 400,0

41: 4–[6–(3–alil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–fenil–éster del ácido 4– dimetilamino–benzoico 469,3

42: 4–[6–(3–alil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–fenil–éster del ácido acético 364,1

43: 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 310,2

44: 1–[3–(4–amino–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–metil–tiourea 311,1

45: 1–etil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 294,2

46: 1–acetil–1–etil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 336,3

47: 1–alil–3–[3–(4–fluoro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 324,0

48: 1,1–dietil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 322,0

49: 1–(2–cloro–etil)–3–[3–(4–fluoro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 346,3

50: 1–etil–3–[3–(4–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 324,2

51: 1–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–propil–urea 308,0

52: etiléster del ácido [3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–ureido]–acético 352,0

53: 1–(3–cloro–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–urea 252,1

54: 1–etil–3–[3–(4–fluoro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 312,2

55: 1–[3–(3–cloro–4–fluoro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 346,2

56: ácido 4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–benzoico 338,1

57: N–{4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–fenil}–acetamida 350,9

58: 1–[3–(2,4–difluoro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 329,9

59: 1–etil–3–(3–morfolin–4–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 303,1

60: 1–etil–3–[3–(4–metil–piperazin–1–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 316,3

61: 1–etil–3–[3–(2–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 310,2

62: 1–etil–3–[3–(2–metoxi–etilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 291,2

63: 1–[3–(4–cloro–3–trifluorometil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 294,9

64: 1–etil–3–(3–fenoxi–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 310,2

65: 1–[3–(ciclopropilmetil–amino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 287,2

66: 1–etil–3–{3–[(piridin–4–ilmetil)–amino]–pirido[2,3–b]pirazin–6–il}–urea 324,2

67: 1–etil–3–[3–(4–fluoro–benciloxi)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 341,9

68: 1–etil–3–(3–piridin–4–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 295,3

69: 1–etil–3–[3–(piridin–3–iloxi)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 311,3

70: 1–etil–3–[3–(tetrahidro–furan–2–ilmetoxi)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 318,2

71: 1–etil–3–[3–(4–morfolin–4–il–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 379,4

72: 1–etil–3–(3–hidroxi–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 234,3

73: 1–etil–3–[3–(3–metoxi–fenilsulfanil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 355,9

74: 1–etil–3–(3–quinolin–3–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 345,1

75: 1–(3–benzo[b]tiofen–3–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–urea 350,1

76: 1–etil–3–[3–(piridin–2–ilsulfanil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 327,3

77: 1–[3–(4–dimetilamino–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 337,2

78: N–{4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–fenil}–metansulfonamida 387,3

79: 1–etil–3–[3–(1H–pirazol–4–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 284,2

80: 1–(3–bencilsulfanil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–urea 340,0

81: 1–etil–3–[3–(4–metil–[1,4]diazepan–1–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 330,5

82: 1–[3–(4–amino–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 309,4

83: 1–(3–amino–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–urea 233,3

84: 1–etil–3–pirido[2,3–b]pirazin–6–il–urea 218,3

86: 1–etil–3–[3–(4–fluoro–2–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 328,2

87: 1–(3–ciclopentiloxi–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–urea 302,3

88: 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–piperidin–1–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 317,2

89: (3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 266,2

90: 1–etil–3–(3–pirimidin–5–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 296,3

91: 1–etil–3–(3–piridin–3–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 295,3

92: 1–alil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 306,3

93: 1–etil–3–(3–piperazin–1–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 302,3

94: 1–[3–(3–cloro–piridin–4–ilmetil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 329,3

95: 1–etil–3–[3–(6–metoxi–piridin–3–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 325,3

96: 1–[3–(3,5–dimetil–isoxazol–4–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 313,3

97: 1–etil–3–[3–(4–trifluorometoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 378,3

98: 1–etil–3–(3–furan–2–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 284,2

99: 1–etil–3–[3–(2–metoxi–piridin–3–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 325,3

100: 1–[3–(2,4–dimetoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 353,9

101: 1–etil–3–[3–(1H–pirrol–2–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 383,3

102: 1–etil–3–[3–(6–morfolin–4–il–piridin–3–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 380,3

103: 1–bencil–3–etil–1–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 384,0

104: 1–[3–(2–amino–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 309,2

105: 1–etil–3–[3–(4–hidroximetil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 324,2

106: 1–[3–(3–amino–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 309,2

107: 1–[3–(4–acetil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 336,1

108: 1–[3–(2,3–dihidro–benzofuran–5–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 336,2

109: 1–[3–(4–benciloxi–3–fluoro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 418,3

110: 1–(2,3–dihidroxi–propil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 340,0

111: 1–etil–3–[3–(3–formil–4–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 352,1

112: 1–etil–3–[3–(4–metansulfonil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 372,1

113: ácido de N–{4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–fenil}–succinamida 409,3

114: sal de ácido metansulfónico de 1–etil–3–(3–piridin–4–il–pirido[2,3–b]pirazin–6– il)–urea 295,3

115: 1–[3–(2,6–dimetoxi–piridin–3–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 354,9

116: 1–[3–(2,6–dimetoxi–pirimidin–4–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 356,1

117: 1–[3–(2,4–dioxo–1,2,3,4–tetrahidro–pirimidin–5–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]– 3–etil–urea 328,4

118: 1–etil–3–[3–(1H–indol–5–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 333,0

119: 1–(3–cloro–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–tiourea 268,0

120: 1–etil–3–{3–[4–(2–metoxi–etoxi)–fenil]–pirido[2,3–b]pirazin–6–il}–urea 368,4

121: 4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]–pirazin–3–il]–fenil–éster del ácido acrílico 364,1

122: 1–[3–(4–ciano–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 319,1

123: 1–(3–benzo[1,2,5]oxadiazol–4–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–urea 336,0

124: 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 340,0

125: 1–[3–(2,6–dimetoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 354,2

126: 1–[3–(3–acetil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 336,2

127: 1–etil–3–[3–(3–morfolin–4–il–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 379,2

128: 1–[3–(6–amino–piridin–3–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 310,2

129: ácido 3–{4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]–pirazin–3–il]–fenoxi}–propiónico 382,3

130: 1–isopropil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 308,2

131: 1–ciclopentil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 333,9

132: 1–pentil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 336,2

133: N–{4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–fenil}–acrilamida 363,2

134: 1–ter–butil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 322,1

135: 1–(2–hidroxi–etil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 310,2

136: 1–ciclobutil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 319,8

137: 1–alil–3–[3–(4–nitro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–7–il]–tiourea 367,1

138: 1–etil–1–(etilcarbamoil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 365,1

139: alil–éster del ácido [3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–carbámico 323,0

140: etil–éster del ácido (3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–carbámico 295,3

141: 1–etil–3–[3–(4–fenil–piperazin–1–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 378,3

142: 1–(2,2–dimetil–[1,3]dioxolan–4–ilmetil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)– urea 380,2

143: 1,3–bis–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 471,3

144: N–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–acetamidina 264,8

145: 1–etil–3–[3–(2–metoxi–piridin–3–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–tiourea 341,2

146: 1–(4–hidroxi–butil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 338,2

147: 1–(3–hidroxi–propil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 324,2

148: 1–etil–3–{3–[4–(3–morfolin–4–il–propoxi)–fenil]–pirido[2,3–b]pirazin–6–il}–urea 437,3

149: 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–tiourea 326,1

150: 1–etil–3–(3–p–tolilamino–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 323,2

151: 1–etil–3–[3–(3–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 310,2

152: ácido 3–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–benzoico 338,2

153: 1–[3–(3,4–dimetoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 354,1

154: 1–[3–(4–amino–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 339,1

155: 3–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]–pirazin–3–il]–benzamida 337,1

156: 1–[3–(3–cloro–4–hidroxi–5–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 374,2

157: 1–etil–3–(3–m–tolilamino–pirido–[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 323,3

158: 1–etil–3–[3–(4–metoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 339,0

159: 1–[3–(4–cloro–fenilamino)–pirido–[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 343,1

160: 1–etil–3–(3–o–tolilamino–pirido[2,3–b]–pirazin–6–il)–urea 323,2

161: 1–etil–3–[3–(piridin–3–ilamino)–pirido–[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 310,2

162: 1–etil–3–[3–(4–etil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 337,2

163: 1–etil–3–[3–(3–metoxi–4–metil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 353,3

164: 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 325,3

165: 1–etil–3–[3–(5–metil–piridin–2–il–amino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 324,3

166: 1–etil–3–[3–(1–metil–1H–pirazol–3–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 313,4

167: 1–etil–3–[3–(4–fluoro–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 327,4

168: 1–(4–hidroxi–butil)–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]– urea 384,3

169: mono–{4–[6–(3–etil–ureido)–pirido–[2,3–b]pirazin–3–il]–2–metoxi–fenil}–éster del ácido fosfórico 420,2

170: 1–[3–(2–cloro–4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 344,3

171: 1–[3–(4–cloro–2–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 358,1

172: 1–[3–(3,5–dimetil–1H–pirazol–4–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 312,2

173: 1–etil–3–[3–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 298,4

174: 1–[3–(5–ciano–tiofen–2–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 325,3

176: 1–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–(4–morfolin–4–il– butil)–urea 453,4

177: 1–[3–(3–cloro–4–metoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 373,4

178: 1–etil–3–[3–(naftalen–2–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 359,3

179: 1–etil–3–[3–(quinolin–3–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 360,3

180: 1–[3–(3,5–dimetoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 369,3

181: 1–etil–3–[3–(pirazin–2–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 311,3

182: 1–etil–3–[3–(3–isopropoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 367,2

183: p–toluensulfonato de 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3– b]pirazin–6–il]–urea 340,3 (base libre)

184: 1–[3–(2–cloro–piridin–4–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 344,3

185: 1–[3–(3,5–dicloro–4–hidroxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 393,2

186: 1–[3–(3,5–dicloro–4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 369,2

187: 1–[3–(3,4–dimetoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 369,2

188: 1–etil–3–[3–(3–hidroxi–4–metil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 339,1

189: ácido 3–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]–pirazin–3–ilamino]–5–trifluorometil– benzoico 421,3

190: 1–etil–3–[3–(6–metoxi–piridin–3–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 340,3

191: 1–[3–(3,5–dimetil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 337,3

192: 1–[3–(4–ciano–fenilamino)–pirido–[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 334,1

194: clorhidrato de 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6– il]–urea 340,1 (base libre)

195: 1–etil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea 310,2

196: 1–(3–cloro–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–ciclohexil–urea 306,2

197: 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 355,3

198: 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–3,5–dimetil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 338,3

199: 3–etil–1–fenetil–1–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 398,2

200: 1–alil–3–{3–[4–(tetrahidro–piran–2–iloxi)–fenil]–pirido[2,3–b]pirazin–6–il}– tiourea 422,2

201: 3–etil–1–[3–(4–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–1–propil–urea 366,3

202: clorhidrato de 3–etil–1–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–1–(2–piperidin–1–il– etil)–urea 405,4 (base libre)

203: N–{4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]– pirazin–3–il]–fenil}–2–fenil–acetamida 427,3

204: clorhidrato de 1–(4–hidroxi–butil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 338,3 (base libre)

205: –4–[3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–ureido]–butiléster del ácido acético 380,4

206: 1–(4–amino–butil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 337,3

207: 1–(5–hidroxi–pentil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 352,3

208: 3–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]–pirazin–3–il]–N–metil–benzamida 351,2

209: 1–etil–3–[3–(2–metoxi–5–metil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 338,1

210: 1–etil–3–(3–p–tolil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 308,2

211: 1–etil–3–[3–(metil–p–tolil–amino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 337,1

212: 1–etil–3–[3–(2–p–tolil–etilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 351,1

213: 1–etil–3–[3–(4–metil–bencilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 337,2

214: 1–etil–3–[3–(3–fluoro–4–metil–fenil–amino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 341,2

215: 1–[3–(3,4–dimetil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 337,1

216: 1–etil–3–[3–(4–isopropil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 351,1

217: 1–(4–morfolin–4–il–butil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea 407,3

218: N–{4–[3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–ureido]–butil}–acetamida 379,3

219: 1–[3–(3–amino–4–metil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 323,3

220: 1–[3–(3–acetil–2–fluoro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 354,2

221: 1–etil–3–[3–(4–metoxi–3–metil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 338,3

222: 1–[3–(6–etoxi–piridin–3–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 339,3

223: 1–etil–3–[3–(2–fluoro–4–metil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 326,2

224: 1–etil–3–[3–(3–fluoro–4–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 342,1

225: 1–etil–3–[3–(2–fluoro–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 342,1

226: 1–etil–3–[3–(3,4,5–trimetoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 384,2

227: 1–[3–(3,5–difluoro–2–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 360,3

228: 1–etil–3–[3–(4–trifluorometil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 362,3

229: 1–etil–3–[3–(2,3,4–trimetoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 384,3

230: 1–[3–(3–cloro–4–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 358,2

231: 1–etil–3–[3–(3–fluoro–4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 328,3

232: 1–etil–3–[3–(6–fluoro–piridin–3–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 313,3

233: 1–[3–(2,4–dimetil–tiazol–5–il)–pirido–[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 329,4

234: 1–etil–3–[3–(2–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 324,3

235: 1–[3–(2–cloro–piridin–4–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 329,3

236: 1–[3–(5–acetil–tiofen–2–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 342,3

237: 1–[3–(5–cloro–tiofen–2–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 334,1

238: 1–etil–3–[3–(3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 324,1

239: 1–[3–(3–bromo–5–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 402,3

240: 1–[3–(benzotiazol–6–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 366,3

241: 1–etil–3–[3–(4–metil–3–trifluorometil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]– urea 391,4

242: 1–[3–(3–ciano–4–metil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 348,3

243: 1–etil–3–[3–(4–fenoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 401,3

244: 1–[3–(4–cloro–3–metil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 357,3

245: 1–[3–(2–cloro–4–metil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea 357,1

246: 1–etil–3–[3–(3–trifluorometil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 377,4

247: 1–[3–(2–cloro–4–trifluorometoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil– urea 427,3

248: 1–[3–(4–cloro–2–metoxi–5–metil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil– urea 387,4

249: 1–etil–3–[3–(4–metilsulfanil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea 340,3

250: 3–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–bencensulfonamida 373,3

251: N–{4–[3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–ureido]–butil}–metansulfonamida 415,3

II.2 Datos espectroscópicos RMN y puntos de fusión de los compuestos seleccionados

Compuesto 1: 1–alil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea Punto de fusión: 239–240 °C (desc.)

5 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 4,40 (m, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,07–6,17 (m, 1H), 7,55–7,70 (m, 4H), 8,35 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,50 (s, 1H), 11,35 (s, 1H), 12,55 (m, 1H).

Compuesto 2: 1–(2–metil–alil)–3–(3–naft–2–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea 10

P. f.: 239–240 °C (desc.) 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 1,94 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 5,07 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 7,60–7,69 (m, 3H), 8,00–8,05 (m, 1H), 8,07–8,12 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,42–8,51 (m, 2H), 8,98 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 12,78 (m, 1H).

15 Compuesto 3: 1–[3–(4–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–(2–metil–alil)–tio–urea

P. f.: 251–252 °C (desc.) 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 1,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,27–4,35 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,41 (d, 1H), 9,46 (s, 1H), 11,29 (s, 1H), 12,68 (m, 1H).

20 Compuesto 4: 1–(2–metil–alil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea

P. f.: 225–226 °C (desc.)

1H–RMN (d6–DMSO): δ = 1,90 (s, 3H), 4,30–4,35 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 7,55–7,80 (m, 4H), 8,30–8,38 25 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,52 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 12,65 (m, 1H).

Compuesto 5: 1–alil–3–(3–naft–2–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea

P. f.: 242–243 °C (desc.)

30 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 4,42 (m, 2H), 5,37 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,07–6,19 (m, 1H), 7,57–7,68 (m, 3H), 7,97–8,05 (m, 1H), 8,07–8,19 (m, 2H), 8,40–8,52 (m, 2H), 8,99 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 11,36 (s, 1H), 12,56 (t, 1H).

Compuesto 6: 1–alil–3–[3–(4–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–tiourea

35 P. f.: 240–241 °C (desc.) 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 3,87 (s, 3H), 4,36–4,42 (m, 2H), 5,32 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,06–6,16 (m, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 8,32 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 9,56 (s, 1H), 11,29 (s, 1H), 12,56 (m, 1H).

Compuesto 7: clorhidrato de 1–alil–3–[3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–tiourea 40

P. f.: 160–161 °C (desc.) 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 4,36–4,43 (m, 2H), 5,31 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 6,05–6,16 (m, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,40 (d, 1H), 9,41 (s, 1H), 10,17 (bs, 1H), 11,24 (s, 1H), 12,56 (m, 1H).

45 Compuesto 8: 1–(3–naft–2–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–(4–nitro–fenil)–tiourea

P. f.: 260–261 °C (desc.) 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 7,61–7,68 (m, 3H), 7,72 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,01–8,06 (m, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,53 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 11,81 (s, 1H).

50 Compuesto 9: 1–[3–(4–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–(4–nitro–fenil)–tio–urea

P. f.: 250–251 °C (desc.)

1H–RMN (d6–DMSO): δ = 3,85 (s, 3H), 7,17 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 8,21 (d, 2H), 8,22–8,27 (m, 1 H), 8,36–8,42 (m, 55 3H), 9,53 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 11,77 (s, 1H).

Compuesto 10: 1–ter.–butil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea

P. f.: 227 °C (desc.) 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 1,65 (s, 9H), 7,53–7,69 (m, 4H), 8,34 (d, 2H), 8,41 (d, 1H), 9,51 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 12,75 (s, 1H).

Compuesto 11: 1–ciclopropil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea

P. f.: 233–234 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 0,70–0,80 (m, 2H), 0,91–1,00 (m, 2H), 3,20–3,28 (m, 1H), 7,51–7,72 (m, 4H), 8,36 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,52 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 12,45 (s, 1H).

Compuesto 12: 1–metil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea

P. f.: 253–254 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 3,25 (s, 3H), 7,59–7,67 (m, 4H), 8,38 (d, 2H), 8,46 (d, 1H), 9,52 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 12,10 (s, 1H).

Compuesto 13: 1–bencil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea

P. f.: 232–233 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 4,96 (m, 2H), 7,37–7,48 (m, 3H), 7,54–7,67 (m, 6H), 8,32 (d, 2H), 8,47 (d, 1H), 9,52 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 12,91 (s, 1H).

Compuesto 14: 1–(4–Fluoro–fenil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea

P. f.: 225–226 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 7,33 (m, 2H), 7,57–7,65 (m, 3H), 7,70–7,81 (m, 3H), 8,34 (d, 2H), 8,54 (d, 1H), 9,57 (s, 1H), 11,62 (s, 1H).

Compuesto 15: 1–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–p–tolil–urea

P. f.: 298–299 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 2,29 (s, 3H), 7,20 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,59–7,67 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,44 (d, 1H), 9,59 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 11,46 (s, 1H).

Compuesto 16: 1–(4–cloro–3–trifluorometil–fenil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea

P. f.: 250 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 7,58–7,67 (m, 3H), 7,74 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,39 (d, 2H), 8,48 (d, 1H), 9,53 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 11,82 (s, 1H).

Compuesto 17: 1–(2–morfolin–4–il–etil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea

P. f.: 226 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 2,45–2,67 (m, 6H), 3,40–3,48 (m, 2H), 3,60–3,69 (m, 4H), 7,55–7,70 (m, 4H), 8,30–8,40 (m, 3H), 9,29 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 10,18 (s, 1H).

Compuesto 18: 1–ciclohexil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea

P. f.: 230–232 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 1,50–1,75 (m, 6H), 1,80–2,00 (m, 4H), 7,55–7,70 (m, 4H), 8,37 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,55 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 12,80 (s, 1H).

Compuesto 19: 1–isopropil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea

P. f.: 229–230 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 1,40 (d, 6H), 4,40–4,50 (m, 1H), 7,58–7,66 (m, 4H), 8,36 (d, 2H), 8,44 (d, 1H), 9,52 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 12,48 (s, 1H).

Compuesto 20: 1–furan–2–ilmetil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea

P. f.: 250 °C (desc.) 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 4,95 (s, 2H), 6,55 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,59–7,68 (m, 4H), 7,74 (d, 1H), 8,37 (d, 2H), 8,48 (d, 1H), 9,55 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 12,83 (s, 1H).

Compuesto 21: 1–ciclopropil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea

P. f.: 158–160 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 0,52–0,60 (m, 2H), 0,72–0,82 (m, 2H), 2,70–2,79 (m, 1H), 7,57–7,65 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 8,34 (d, 2H), 8,38 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 10,12 (s, 1H).

Compuesto 22: 1–metil–3–[3–(4–nitro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–tiourea

P. f.: 270 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 3,25 (s, 3H), 7,70 (d, 1H), 8,44 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,64 (d, 2H), 9,64 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 12,03 (s, 1H).

Compuesto 23: 1–[3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–]pirazin–6–il]–3–metil–tiourea

P. f.: 282 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 3,25 (s, 3H), 6,98 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 8,26 (d, 2H), 8,40 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 11,25 (s, 1H), 12,10 (s, 1H).

Compuesto 24: 1–alil–3–[3–(4–nitro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–tiourea

P. f.: 244 °C (desc.) 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 4,40 (s, 2H), 5,36 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 6,08–6,15 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,46 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,60 (d, 2H), 9,64 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 12,51 (t, 1H).

Compuesto 25: 1–alil–3–[3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

P. f.: 240 °C (desc.) 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 3,98 (s, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,96–6,05 (m, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,22 (d, 2H), 8,33 (d, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,18 (s, 1H).

Compuesto 26: etil–éster de ácido 4–[6–(3–alil–tioureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–benzoico

P. f.: 223–224 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 1,39 (t, 3H), 4,35–4,42 (m, 4H), 5,35 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,08–6,15 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,47 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 9,60 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 12,52 (t, 1H).

Compuesto 27: 1–alil–3–[3–(3–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–tiourea

P. f.: 205 °C (desc.) 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 4,41 (s, 2H), 5,33 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 6,07–6,15 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 11,37 (s, 1H), 12,55 (s, 1H).

Compuesto 28: 1–alil–3–(3–benzo[1,3]dioxol–5–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea

P. f.: 218–220 °C (desc.) 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 4,40 (s, 2H), 5,31 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,08–6,20 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,49 (s, 1H), 11,34 (s, 1H), 12,58 (s, 1H).

Compuesto 29: 1–[3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–prop–2–inil–tio–urea

P. f.: 350 °C (desc.) 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 2,09 (s, 1H), 2,44 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,24 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 9,29 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 11,81 (s, 1H).

Compuesto 30: 1–alil–3–[3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–tiourea

P. f.: 230 °C (desc.) 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 4,40 (s, 2H), 5,34 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,07–6,15 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,24 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 11,34 (s, 1H), 12,60 (s, 1H).

Compuesto 31: 1–[3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–((E)–propenil)–tio–urea

1H–RMN (d6–DMSO): δ = 2,12 (d, 3H), 5,17 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,22–7,26 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 11,56 (s, 1H), 14,67 (s, 1H).

Compuesto 32: 1–alil–3–[2,3–bis–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–tiourea

P. f.: 270 °C (desc.) 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 4,40 (s, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,02–6,13 (m, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,78 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 12,47 (s, 1H).

Compuesto 33: 1–[2,3–bis–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–((E)–propenil)–tiourea

P. f.: 240 °C (desc.) 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 2,05 (d, 3H), 5,10–5,18 (m, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,20–7,26 (m, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 14,56 (d, 1H).

Compuesto 34: 1–alil–3–[2–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–tiourea

P. f.: 260 °C (desc.) 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 4,40 (s, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 6,03–6,12 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,43 (d, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 12,40 (s, 1H).

Compuesto 35: 1–fenetil–3–(3–fenil–pirido[2,3–]pirazin–6–il)–urea

P. f.: 250 °C (desc.) 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 2,88–2,95 (m, 2H), 3,52–3,60 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,58–7,68 (m, 4H), 8,37 (d, 3H), 9,25 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,18 (s, 1H).

Compuesto 36: 1–(2,3–di–piridin–2–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–urea

P. f.: 236–237 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 1,13–1,22 (m, 3H), 3,28–3,39 (m, 2H), 3,60–3,69 (m, 4H), 7,31–7,39 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,91–7,99 (m, 4H), 8,26 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).

Compuesto 37: 1–(2,3–dimetil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–urea

P. f.: 246–248 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 1,17 (t, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,24–3,40 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,91 (s, 1H).

Compuesto 64: 1–etil–3–(3–fenoxi–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea

P. f.: 256–258 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 1,09 (t, 3H), 3,15 – 3,22 (m, 2H), 7,31 – 7,38 (m, 3H), 7,48 – 7,53 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,34 (bs, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,90 (s, 1H).

Compuesto 85: 1–etil–3–(3–imidazol–1–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea

1H–RMN (d6–DMSO): δ = 1,20 (t, 3H), 3,26 – 3,32 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 10,16 (s, 1H) ppm.

Compuesto 137: 1–alil–3–[3–(4–nitro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–7–il]–tiourea

P. f.: 250 °C (desc.) 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 4,23 (s, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 5,90–6,00 (m, 1H), 8,46 (d, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,64 (d, 2H), 8,92 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 10,35 (s, 1H).

Compuesto 151: 1–etil–3–[3–(3–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

1H–RMN (d6–DMSO): δ = 1,20 (t, 3H), 3,32 – 3,38 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,12 (bs, 1H), 9,37 (s, 1H), 9,80 (bs, 1H), 10,12 (s, 1H).

Compuesto 160: 1–etil–3–(3–o–tolilamino–pirido[2,3–b]–pirazin–6–il)–urea

P. f.: 221–223 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 1,12 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,20 – 3,26 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,81 (bs, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).

Compuesto 169: mono–{4–[6–(3–etil–ureido)–pirido–[2,3–b]pirazin–3–il]–2–metoxi–fenil}–éster de ácido fosfórico 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 1,20 (t, 3H), 3,25 – 3,35 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,94 (bs, 1H), 9,47 (s, 1H), 10,09 (s, 1H) ppm.

Compuesto 175: 2–cloro–4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–6–metoxi–fenolato de sodio

P. f.: 260 °C (desc.) 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 1,19 (t, 3H), 3,25 – 3,35 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 7,45 (bs, 1H), 7,64 (bs, 1H) 7,92 (s, 1H), 8,16 (bs, 1H), 9,10 (bs, 1H), 9,23 (bs, 1H), 9,89 (bs, 1H) ppm.

Compuesto 183: p–toluensulfonato de 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

P. f.: 193–196 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 1,20 (t, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,28 – 3,35 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,00 (bs, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,71 (bs, 1H), 10,04 (s, 1H)

ppm.

Compuesto 193: sal de ácido 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea–(Z)–but–2– endicarboxílico

P. f.: 200–204 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 1,20 (t, 3H), 3,25 – 3,35 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,24 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,00 (bs, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,71 (bs, 1H), 10,04 (s, 1H) ppm.

Compuesto 194: clorhidrato de 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea

P. f.: 236–239 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 1,20 (t, 3H), 3,32 (quint, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,98 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,00 (bs, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,71 (bs, 1H), 10,05 (s, 1H) ppm.

Compuesto 202: clorhidrato de 3–etil–1–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–1–(2–piperidin–1–il–etil)–urea

P. f.: 187–190 °C 1H–RMN (d6–DMSO): δ = 1,19 (t, 3H), 1,46 (m, 1H), 1,76 (d, 1H), 1,89 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,28 – 3,35 (m, 4H), 3,75 (d, 2H), 4,43 (t, 2H), 7,60–7,66 (m, 3H), 7,92 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 8,46 (d, 1H), 8,59 (t, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,73 (bs, 1H) ppm.

Compuesto 204: clorhidrato de 1–(4–hidroxi–butil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea

1H–RMN (DMSO–d6) δ = 1,58–1,64 (m, 4H), 3,30–3,34 (m, 2H), 3,48–3,51 (m, 2H), 7,57–7,63 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 8,34–8,39 (m, 3H), 9,32 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 10,15 (s, 1H) ppm.

III. Comprobación de la inhibición de quinasa de los compuestos según la invención

III.1 Ensayos de quinasa sin células (por medio de tecnología ALPHA)

Se ensayó la acción inhibidora de los compuestos según la invención en diversas serina/treonina quinasas, tirosina quinasas y lípido quinasas humanas en ensayos enzimáticos. En este caso, se emplearon quinasas humanas recombinantes tales como, por ejemplo, Erk2, PI3Kalfa, –beta, –gamma, –delta, p38alfa, p38gamma, Jnk1, Jnk2 y otras, en parte como quinasas de longitud total, en parte como fragmentos recortados – pero al menos compuestas por el dominio funcional de quinasas. Las proteínas quinasas asequibles en comercios (Proqinase, Upstate) se emplearon como proteínas de fusión recombinantes con GST–(glutatión–S–transferasa) o His–Tag. Según el tipo de sustrato, se cuantificaron las distintas reacciones de quinasas por medio de perlas ALPHATM apropiadas (PerkinElmer).

Pruebas

A continuación, se describen las pruebas de sustancia en el ensayo de Erk con mayor detalle. Más abajo se brindan los resultados seleccionados de las pruebas de Erk2, PI3Kalfa, p38alfa y Jnk2. Para determinar el valor de IC50 se investigaron las sustancias inhibidoras potenciales a 10 concentraciones escalonadas semilogarítmicamente de 3,16 nM–100 µM.

a) MAPK–ALPHA (por ejemplo, Erk2): la sustancia de ensayo, 0,625 ng Erk2 (#14–173, Upstate), 10 µM de ATP y 15 nM de sustrato MBP biotinilado (mielin basic protein) se incubaron en una 384er Optiplate (PerkinElmer) en un volumen de 15 µl durante 1 h en 25 mM de Tris, 10 mM de MgCl2, 0,1 % de Tween–20, 100 µM de NaVO4, 2 mM de DTT a pH 7,5. Luego se detuvo la reacción de la quinasa con la adición de 10 µl de la mezcla de perlas ALPHA preincubada (10 µg/ml, #6760617/PerkinElmer) con anticuerpos anti–fosfo MBP (320 pM, #05–429/ Upstate) en 25 mM de Tris, 200 mM de NaCl, 100 mM de EDTA y 0,3 % de BSA y se dejó reposar durante la noche.

5 b) PI3K–ALPHA (por ejemplo, PI3Kalfa): la sustancia de ensayo, 1 ng de PI3Kalfa (#14–602, Upstate), 100 µM de ATP y 20 µM de sustrato de PIP2 (#P4508, Echelon) en una 384er Optiplate (PerkinElmer) se incubó durante 1 h en 50 mM de Hepes, 50 mM de NaCl, 5 mM de MgCl2, 0,05 % de Chaps, 5 mM de DTT a pH 7,4. Luego se detuvo la reacción de quinasas con la adición de la mezcla de perlas ALPHA preincubada con 1 nM de proteína de fusión GST:Grp1 (Upstate) y 15 nM de PIP3 biotinilado (#C–39B6/ Echelon) (10 µg/ml,

10 #6760603/PerkinElmer) en 50 mM de Hepes, 50 mM de NaCl, 50 mM de EDTA y 0,1 % de BSA y se dejó reposar durante la noche.

La detección de fluorescencia se realizó a la mañana siguiente en un equipo FusionTMaα (PerkinElmer).

15 Evaluación

El cálculo de los valores de inhibición en % por concentración de sustancia se produjo por medio de la siguiente fórmula a partir de los datos en bruto calculados en FusionTMα:

⎛⎜⎜

valor medio − valor medio

(muestra ) 0% de control)

⎞⎟⎟

% de inhibición de quinasa =100 −

(muestra)

100

x

⎝

valor medio − valor medio

(100% de control) (0% de control)

⎠

Los controles se determinaron 8 veces cada uno, las muestras de sustancia, 2 veces cada una. El control de 0 % (sin actividad de quinasa) no contenía ni ATP ni sustrato, el control de 100 % (quinasa totalmente activa) no contenía sustancia de ensayo. Los valores de IC50 se calcularon con GraphPadPrism.

Los compuestos según la invención mostraron una efectiva inhibición de Erk, PI3K, p38alfa y Jnk1 + Jnk2 con valores de IC50 de hasta 6 nM (ver la tabla 2).

Tabla 2: Resultados de ensayo de la prueba de MAPK y PI3Kalfa quinasa (IC50 [µM] a 10 µM o 100 µM* de ATP)

Compuesto: Erk2 PI3Kalfa p38alfa Jnk1 + Jnk2

1
1: 0,9 >31,6 >31,6

25: 0,076 1,5 >100 >31,6

30: 0,392 0,37 >100 21,8

43: 0,006 6,2 >100 5,5

44: 2,5 3,8 >100 1,5

46: 9,5 >100 0,495 >100

82: 0,944 6,4 >31,6 1,1

124: 0,062 0,49 >100 1,0

146: 0,155 1,1 >100 3,3

147: 0,711 4,1 >100 14,2

148: 1,8 1,4 >100 13,7

149: 0,954 3,5 >100 >31,6

150: 18,7 0,129 18,1 >100

151: 0,104 1,5 >100 2,9

152: 1,9 5,3 >100 12,1

153: 0,939 0,612 >100 6,7

154: 0,592 0,984 >31,6 2,8

155: >100 5 >100 7,8

156: 0,138 0,425 >100 2,1

157: >100 0,348 >100 28,5

158: >100 0,186 >100 >31,6

159: >100 0,147 >100 12,6

160: 5,8 2,9 >31,6 >31,6

161: >100 1,1 >100 >100

162: >100 0,19 >100 >31,6

163: 26,9 0,096 >100 >31,6

164: 19,6 0,444 >100 24,3

165: 19,4 1,2 >100 27,1

166: 13,7 1,3 >100 21,9

167: >100 1,1 >100 27,3

168: 0,15 0,612 >100 2,5

169: 2,7 3,7 >100 9,5

170: 0,103 2,4 >31,6 1,1

171: 0,084 3 >100 1,4

172: 0,41 4 >100 4

173: 0,107 2,4 >100 2,9

174: 4,9 3 >31,6 4,6

175: 0,191 0,458 >100 2,5

177: >31,6 0,295 >100 3,9

178: >100 0,164 >31,6 2,3

179: 8 0,202 1,4 8,1

180: 15,7 1,1 >100 8,6

181: 1,7 0,739 >100 4,3

182: >31,6 1,1 >100 21

183: 0,203 2,8 >100 4,7

184: >100 0,133 >100 6,3

185: >31,6 0,154 >100 4,3

186: 0,223 3,8 >100 2,5

187: 16,6 0,712 >31,6 >100

188: >100 2,8 >100 >31,6

189: 20,3 0,237 >100 6,2

190: >100 0,271 >100 31

192: 31,6 0,422 >100 1,8

193: 0,212 2,2 >100 1,5

III.2A Ensayo celular: Pruebas del efecto antiproliferativo (ensayo XTT)

El principio de este ensayo se basa en la reducción intracelular del colorante de tetrazolio XTT (ácido 3’–[1– (fenilaminocarbonil)–3,4–tetrazolio]–bis(4–metoxi–6–nitro)bencensulfónico de sodio, Sigma) a un colorante de

5 formazano mediante deshidrogenadas microcondriales. El colorante se forma sólo con células metabólicamente activas, su intensidad fotométricamente mensurable es un indicador cuantitativo de la existencia de células vivas. La reducción de la formación del colorante por incubación de las células con sustancias sirve como parámetro para el efecto antiproliferativo.

10 Pruebas

Las líneas de células tumorales (ATCC) se sembraron en placas de microtitulación de 96 cavidades con un número de células definidas (5000 células/cavidad para BxPC3 y Hct116; 10000 células/cavidad para MDA MB468) y luego se incubaron durante la noche en incubadora a 37 ºC, 5 % de CO2 y 95 % de humedad ambiente. Las sustancias de

15 ensayo se emplearon como soluciones madre (10 mM) en DMSO. Para determinar los valores de EC50 se agregaron las sustancias inhibidoras potenciales en diluciones escalonadas al cuarto de logaritmo a las células, de modo que resultaron concentraciones finales de 0,28 µM–50 µM. Las placas celulares se incubaron luego durante 45 h en incubadora a 37 °C, 5 % de CO2 y 95 % de humedad ambiente.

20 Para la reacción de detección se mezcló el sustrato XTT con PMS (metilsulfato de N–metildibenzopirazina, Sigma) y se agregó a las células, de modo que resultó una concentración final de 325 µg de XTT/ml y 2,5 µg de PMS/ml. Luego se incubó durante 3 h a 37°C, 95 % de humedad ambiente. Después se pudo cuantificar la sal de formazano formada por deshidrogenasas celulares con una adsorción a 490 nm.

25 Evaluación

La evaluación de los valores de inhibición en % se realizó por medio de la siguiente fórmula a partir de los valores para las densidades ópticas medidas en cada caso de 490 nm:

⎛⎜⎜

valor medio − valor medio

(muestra ) 0% de control)

⎞⎟⎟

% de inhibición de proliferación celular =100 −

(muestra)

x

⎝

valor medio − valor medio

(100% de control) (0% de control)

⎠

30 Los controles se determinaron 8 veces cada uno, las muestras de sustancia, 2 veces cada una. El 0 % de control no contenía células, el 100 % de control (control de proliferación) no contenía sustancia de ensayo. Los valores de EC50 se calcularon con GraphPadPrism.

35 Los compuestos según la invención mostraron una inhibición parcialmente efectiva de la proliferación celular con valores de EC50 hasta < 1 µM (ver la tabla 3).

Tabla 3: Resultados de los ensayos de XTT (EC50 [µM])

Compuesto: BxPC3 MDA–MB468 Hct116

30: 12 4 6

124: 10 10 1,5

146: >50 ca. 20 9,3

150: 0,9 4,3 2,3

153: >25 24 6

156: 8,9 15 1,4

157: >25 3,5 4,4

164: >50 5,2 >25

169: no probado 5,7 2,8

173: no probado >25 9

175: no probado >50 4,4

176: no probado 17 11,8

183: no probado 4,3 2,1

191: no probado 8,5 5,5

193: no probado 4,4 2,1

Li294002: 25 20 17

De manera sorprendente, se mostró que el inhibidor de PI3K Li294002 conocido de la literatura presentó, en comparación con los ejemplos de realización, sólo efectos antiproliferativos ligeros en las líneas celulares empleadas.

III.2B Ensayo celular: Pruebas de la inhibición del sustrato (Western Blotting)

Este método permite enunciar si el modulador de quinasa investigado también logra en un contexto celular el efecto deseado, es decir, en este caso se investiga una proteína de sustrato posconectada a la quinasa objeto en lo que se refiere a su estado de fosforilación. Para ello se lisan las células incubadas con sustancia y la proteína total se separa en un gel reductor de poliacrilamida. Luego se transfieren las proteínas por medio de Western Blot a una membrana de PVDF y las bandas con sustrato buscadas se hacen visibles con anticuerpos específicos y un método de detección apropiado. Las proteínas de sustrato posconectadas a las quinasas objeto se detectan simultáneamente con un antifosfo–anticuerpo especial y al mismo tiempo un anticuerpo total que reconoce la proteína total del sustrato. La tecnología doble del ODYSSEY–Imager (LiCOR) permite esta medición simultánea. Se recurre a la intensidad de las bandas del sustrato total para la normalización o cuantificación de la inhibición de la fosforilación o la activación.

Pruebas

Se sembraron líneas celulares tumorales apropiadas (por ejemplo, BxPC3, Hct116 o MDA MB468) en placas de microtitulación de 6 cavidades con número celular definido (por ejemplo, 350 000 células/cavidad para BxPC3 y Hct116) en los distintos medios completos estándar y luego se incubaron durante la noche en incubadora a 37ºC, 5 % de CO2 y 95 % de humedad ambiente. Las células se siguieron incubando luego durante otras 24 h en condiciones reducidas en suero, es decir, en el correspondiente medio, pero sólo con 0,25 % de suero. Las sustancias de ensayo se emplearon como soluciones madre (10 mM) en DMSO y se incubaron a concentraciones finales de 5, 15,8 y 50 µM durante 5 h con las células. A continuación se realizó la lisis celular en 25 mM de Tris, 150 mM de NaCl, 10 mM de pirofosfato sódico, 2 mM de EGTA, 25 mM de β–glicerofosfato, 25 mM de NaF, 10 % de glicerina, 0,75 % de NP–40, 100 µM de tampón de NaVO4. Después de cuantificar las proteínas por medio del ensayo BCA (Bicinchonic acid protein assay kit, Sigma), se separaron cantidades de proteínas de aproximadamente 20 µg por traza de corrida en un gel de gel de poliacrilamida Lämmli y luego se transfirieron por medio de Semi–Dry Western–Blotting a 0,8 mA/cm2 durante 1 h a una membrana de PVDF (Millipore). Siguió una prehibridación de 1 hora de la membrana en reactivo I–Block (Applied Biosystems) y la incubación durante la noche con los anticuerpos específicos. Para determinar los valores de la inhibición de Erk y PI3K, se detectaron los sustratos Rsk1 hacia abajo con el anticuerpo total (Rsk #sc–231g C–21, Santa Cruz) y el fosfo–anticuerpo (fosfo–p90RSK (S380) #9341, NEB Cell Signalling) y Akt con el anticuerpo total (Akt1 #sc–1618 C–20, Santa Cruz) y el fosfo–anticuerpo (fosfo–Akt (Ser 473) #9271, NEB Cell Signaling). Después de lavar la membrana, se realizó la incubación de los anticuerpos secundarios con anti–conejo IR Dye 800 (#611–732–127, Rockland) para los fosfo–anticuerpos y anti–cabra Alexa Fluor 680 (#A–21081, Molecular Probes) para los anticuerpos de proteína total. Después de incubar durante 30 min a temperatura ambiente en la oscuridad, se detectó la hibridación del anticuerpo de detección en la membrana por barrido en el ODYSSEY–Imager (LiCOR).

Evaluación

En caso de concentraciones de 5–50 µM, los compuestos según la invención mostraron una inhibición dual de Erk (MAPK1/2) y de PI3K (ver la tabla 4), que se indica por medio de la inhibición de la intensidad de banda de ambas fosfo–proteínas de sustrato correspondientes Rsk1 y Akt. La reducción de la intensidad de fluorescencia de las bandas de fosfo–sustrato (pRsk y pAkt) se indica en la tabla de abajo como % de inhibición y se refiere a la siguiente fórmula:

⎛⎜ ⎝ muestra ⎞⎟ ⎠

%deinhibicióndefosforilacióndesustrato = 100 −

(muestra )

100

x

100%decontrol

Como 100 % de control, se utilizó la intensidad de banda (intensidad de fluorescencia) de cada fosfo–sustrato no inhibido (sin sustancia).

Tabla 4: Inhibición de la fosforilación del sustrato celular (a 50 µM)

Compuesto: Erk →pRsk PI3K →pAkt

30: 90 % 100 %

124: 90 % 90 %

146: 100 % 10 %

150: 0 % 90 %

173: 90 % 50 %

183: 80 % 80 %

Li294002: 0 % 40 %

Wortmanina: 0 % 100 %

El inhibidor de PI3K Li294002 conocido de la literatura mostró una inhibición de PI3K sólo escasa en comparación con los derivados de piridopirazina, es decir, la inhibición del sustrato de PI3K p–Akt y según expectativas, ninguna 5 inhibición de Erk o bien inhibición del sustrato de Erk p–Rsk. La wortmannina –otro inhibidor de PI3K conocido de la literatura– mostró una inhibición total del sustrato de PI3K pAkt, pero ninguna inhibición de Erk o p–RSK.

Ambas sustancias de referencia utilizadas aquí no mostraron, contrariamente a los ejemplos de realización, una inhibición dual, es decir, de Erk y PI3K al mismo tiempo, sino únicamente una inhibición de PI3K. 10

Abreviaturas

Akt de: retrovirus Akt8 murino o proteína quinasa B (PKB) Ask1 quinasa reguladora de las señales de la apoptosis

15 ATR relacionado con ataxia–telangiectasia y Rad3 ATM ataxia–telangiectasia mutada Bag1 atanogen–1 asociado a Bcl–2 Bcl–2 gen de leucemia/linfoma de células B DNA–PK proteína quinasa dependiente de ADN

20 Erk quinasa extracelular regulada por señal Flt–3 tirosina quinasa 3 tipo fms GSK–3 glucógeno sintetasa quinasa–3 hSMG–1 ortólogo humano del producto de siete genes de nematodo 1 JAK–3 Janus quinasa 3

25 JNK quinasa N–terminal c–jun MAPK proteína quinasa activada por mitógenos Mek MAP o Erk quinasa mTOR blanco mamífero de rapamicina PDGFR receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas

30 PI3K fosfoinositol 3–quinasa PIKK 3–quinasa relacionada con fosfoinositol PIP2 bifosfato de fosfatidilinositol PIP3 trifosfato de fosfatidilinositol PtdIns fosfatidilinositol

35 Raf fibrosarcoma de aceleración rápida Ras sarcoma de rata RTK tirosina quinasa receptora SAPK proteína quinasa activada por estrés Ser serina

40 Sik tirosina quinasa del bazo tr treonina Tir tirosina VEGFR receptor del factor de crecimiento endotelial vascular

45 Literatura

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)

en donde los sustituyentes R1, R2, R3, R4 tienen el siguiente significado:

R1 y R2 pueden significar, de modo independiente entre sí:

(i)

hidrógeno

(ii)

hidroxilo

(iii) halógeno

(iv)

alquilo, en donde el radical alquilo está saturado y puede estar compuesto por 1 a 8 átomos de C,

(v)

arilo no sustituido o sustituido, en donde el radical arilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH– heteroarilo, NH–alquil–cicloalquilo, NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, NH–alquil– NH2, NH–alquil–OH, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHC(O)–alquil–arilo, NHC(O)–alquil–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–heterociclilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NHSO2–alquil–arilo, NHSO2–alquil–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O–arilo, O– heteroarilo, O–alquil–cicloalquilo, O–alquil–heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, O–alquil–OH, O– (CH2)n–O, OC(O)–alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OC(O)– alquil–arilo, OC(O)–alquil–heteroarilo, OSO3H, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–heterociclilo, OSO2– arilo, OSO2–heteroarilo, OSO2–alquil–arilo, OSO2–alquil–heteroarilo, OP(O)(OH)2, C(O)–alquilo, C(O)–arilo, C(O)–heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2– alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH– alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil– cicloalquilo, C(O)NH–alquil–heterociclilo, C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO–alquilo, SO–arilo, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO2NH–alquil–arilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–alquil–arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, n puede adoptar el valor 1, 2 ó 3, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil– heterociclilo, alquil–arilo y alquil–heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos,

(vi)

heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heteroarilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH– arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–cicloalquilo, NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, NH–alquil–NH2, NH–alquil–OH, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHC(O)–alquil–arilo, NHC(O)–alquil–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–heterociclilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NHSO2–alquil–arilo, NHSO2– alquil–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–cicloalquilo, O–alquil–heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC(O)– alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OC(O)–alquil–arilo, OC(O)– alquil–heteroarilo, OSO3H, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–heterociclilo, OSO2–arilo, OSO2– heteroarilo, OSO2–alquil–arilo, OSO2–alquil–heteroarilo, OP(O)(OH)2, C(O)–alquilo, C(O)–arilo, C(O)– heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil– cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil–heterociclilo, C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH– heteroarilo, SO2NH–alquil–arilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–alquil–arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos,

(vii) OR5, en donde R5 puede ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos,

(viii) SR6, en donde R6 puede ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos,

(ix) NR7R8, en donde R7 y R8 pueden ser, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos, o R7 y R8 significan juntos heterociclilo, en donde heterociclilo pueden estar, a su vez, sustituidos.

R3 y R4 pueden significar, de modo independiente entre sí, hidrógeno o NR9R10, con la condición de que, cuando R3 = NR9R10, R4 = H, y cuando R4 = NR9R10, R3 = H, en donde R9 puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquil–cicloalquilo, alquil–heterociclilo, alquil–arilo o alquil–heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos, y R10:

-

puede significar –C(Y)NR11R12, en donde Y = O, S y R11 y R12 de modo independiente entre sí pueden significar

(i)

hidrógeno,

(ii)

alquilo no sustituido o sustituido, de manera igual o diferente, en donde el radical alquilo puede estar mono– o polisustituido con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH– arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–cicloalquilo, NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil– heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHC(O)–alquil–arilo, NHC(O)–alquil–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2– cicloalquilo, NHSO2–heterociclilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NHSO2–alquil–arilo, NHSO2–alquil– heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–cicloalquilo, S–heterociclilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O– alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–cicloalquilo, O–alquil–heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC(O)–alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OC(O)–alquil–arilo, OC(O)–alquil–heteroarilo, OSO3H, OSO2–alquilo, OSO2– cicloalquilo, OSO2–heterociclilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, OSO2–alquil–arilo, OSO2–alquil– heteroarilo, OP(O)(OH)2, C(O)–alquilo, C(O)–arilo, C(O)–heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2– alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH– heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil–heterociclilo, C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO–alquilo, SO–arilo, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO2NH–alquil–arilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–alquil–arilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,

(iii) cicloalquilo no sustituido o sustituido, de manera igual o diferente, en donde el radical cicloalquilo puede estar mono– o polisustituido con F, Cl, Br, I, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)– cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHC(O)–alquil–arilo, NHC(O)– alquil–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–heterociclilo, NHSO2–arilo, NHSO2– heteroarilo, NHSO2–alquil–arilo, NHSO2–alquil–heteroarilo, OH, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC(O)–alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)– heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OC(O)–alquil–arilo, OC(O)–alquil–heteroarilo, OSO3H, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–heterociclilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, OSO2–alquil–arilo, OSO2–alquil–heteroarilo, OP(O)(OH)2, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil– heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil–heterociclilo, C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, alquilo

o arilo,

(iv)

heterociclilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heterociclilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con OH, O–alquilo, O–arilo, NH2, NH–alquilo, NH–arilo, alquilo, alquil–arilo o arilo,

(v)

arilo no sustituido o sustituido, en donde el radical arilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–cicloalquilo, NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, NH–alquil–NH2, NH–alquil–OH, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHC(O)–alquil–arilo, NHC(O)–alquil–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–heterociclilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NHSO2–alquil–arilo, NHSO2– alquil–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–cicloalquilo, S–heterociclilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–cicloalquilo, O–alquil– heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, O–alquil–OH, O–(CH2)n–O, OC(O)–alquilo, OC(O)– cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OC(O)–alquil–arilo, OC(O)–alquil– heteroarilo, OSO3H, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–heterociclilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, OSO2–alquil–arilo, OSO2–alquil–heteroarilo, OP(O)(OH)2, C(O)–alquilo, C(O)–arilo, C(O)–heteroarilo,

CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil– cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH– alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil– cicloalquilo, C(O)NH–alquil–heterociclilo, C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO–alquilo, SO–arilo, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO2NH–alquil–arilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–alquil–arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y n puede adoptar el valor 1, 2ó 3,

(vi)

heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heteroarilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH– heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–cicloalquilo, NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, NH–alquil–NH2, NH–alquil–OH, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHC(O)–alquil–arilo, NHC(O)–alquil– heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–heterociclilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NHSO2–alquil–arilo, NHSO2–alquil–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O– alquilo, O–cicloalquilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–cicloalquilo, O–alquil–heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC(O)–alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)– heteroarilo, OC(O)–alquil–arilo, OC(O)–alquil–heteroarilo, OSO3H, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–heterociclilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, OSO2–alquil–arilo, OSO2–alquil–heteroarilo, OP(O)(OH)2, C(O)–alquilo, C(O)–arilo, C(O)–heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2– heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil– arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil–heterociclilo, C(O)NH– alquil–arilo, C(O)NH–alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO2NH–alquil–arilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–alquil–arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,

(vii) –C(O)–R17, en donde R17 puede ser alquilo, arilo o heteroarilo, y los sustituyentes de alquilo y arilo pueden estar, a su vez, sustituidos,

(viii) o R11 y R12 pueden significar juntos cicloalquilo o heterociclilo,

-

puede significar –C(Y)NR13R14, en donde Y = NH y R13 y R14 de modo independiente entre sí pueden significar

(i)

hidrógeno,

(ii)

alquilo no sustituido o sustituido, en donde el radical alquilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)– cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2– cicloalquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–cicloalquilo, S–heterociclilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil– cicloalquilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC(O)–alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, C(O)– alquilo, C(O)–arilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil–heterociclilo, C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO–alquilo, SO–arilo, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO3H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,

(iii) cicloalquilo no sustituido o sustituido, en donde el radical cicloalquilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH– heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(O)– alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, OH, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O– arilo, O–heteroarilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC(O)–alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)– heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–arilo, OSO2– heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, C(O)– NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, alquilo o arilo,

(iv)

heterociclilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heterociclilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con OH, O–alquilo, O–arilo, NH2, NH–alquilo, NH–arilo, alquilo o arilo,

(v)

arilo no sustituido o sustituido, en donde el radical arilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–cicloalquilo, NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, NH–alquil–NH2, NH–alquil–OH, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NO2, SH, S–

alquilo, S–cicloalquilo, S–heterociclilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O– heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–cicloalquilo, O–alquil–heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil– heteroarilo, O–alquil–OH, O–(CH2)n–O, OC(O)–alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)– arilo, OC(O)–heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, C(O)–alquilo, C(O)–arilo, C(O)–heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2– heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH– heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil–heterociclilo, C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–alquil– heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO–alquilo, SO–arilo, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y n puede adoptar el valor 1, 2ó 3,

(vi)

heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heteroarilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH– heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(O)– alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–arilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O– heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, OC(O)–alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, C(O)–alquilo, C(O)– arilo, C(O)–heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2– heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH– heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil–heterociclilo, C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–alquil– heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO2–alquilo, SO2– arilo, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,

(vii) o R13 y R14 pueden significar juntos cicloalquilo o heterociclilo,

-

puede significar –C(NR15)R16, en donde R15 = H y R16 pueden significar

(i)

alquilo no sustituido o sustituido, en donde el radical alquilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH– arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)– cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2– cicloalquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–cicloalquilo, S–heterociclilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil– cicloalquilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC(O)–alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, C(O)– alquilo, C(O)–arilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil–heterociclilo, C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO–alquilo, SO–arilo, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO3H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,

(ii)

cicloalquilo no sustituido o sustituido, en donde el radical cicloalquilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH– heterociclilo, NH–arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(O)– alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–cicloalquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, OH, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O– arilo, O–heteroarilo, O–alquil–arilo, O–alquil–heteroarilo, OC(O)–alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)– heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)–heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–arilo, OSO2– heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, C(O)– NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, alquilo o arilo,

(iii) heterociclilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heterociclilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con OH, O–alquilo, O–arilo, NH2, NH–alquilo, NH–arilo, alquilo o arilo,

(iv)

arilo no sustituido o sustituido, en donde el radical arilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH–arilo, NH– heteroarilo, NH–alquil–cicloalquilo, NH–alquil–heterociclilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, NH– alquil–NH2, NH–alquil–OH, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)–cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NO2, SH, S– alquilo, S–cicloalquilo, S–heterociclilo, S–arilo, S–heteroarilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O– heterociclilo, O–arilo, O–heteroarilo, O–alquil–cicloalquilo, O–alquil–heterociclilo, O–alquil–arilo, O–alquil– heteroarilo, O–alquil–OH, O–(CH2)n–O, OC(O)–alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)– arilo, OC(O)–heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, C(O)–alquilo,

C(O)–arilo, C(O)–heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2– heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH– heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil–heterociclilo, C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–alquil– heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO–alquilo, SO–arilo, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y n puede adoptar el valor 1, 2ó 3,

(v)

heteroarilo no sustituido o sustituido, en donde el radical heteroarilo puede estar mono– o polisustituido de manera igual o diferente con F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH–alquilo, NH–cicloalquilo, NH–heterociclilo, NH– arilo, NH–heteroarilo, NH–alquil–arilo, NH–alquil–heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(O)–alquilo, NHC(O)– cicloalquilo, NHC(O)–heterociclilo, NHC(O)–arilo, NHC(O)–heteroarilo, NHSO2–alquilo, NHSO2–arilo, NHSO2–heteroarilo, NO2, SH, S–alquilo, S–arilo, OH, OCF3, O–alquilo, O–cicloalquilo, O–heterociclilo, O– arilo, O–heteroarilo, OC(O)–alquilo, OC(O)–cicloalquilo, OC(O)–heterociclilo, OC(O)–arilo, OC(O)– heteroarilo, OSO2–alquilo, OSO2–cicloalquilo, OSO2–arilo, OSO2–heteroarilo, C(O)–alquilo, C(O)–arilo, C(O)–heteroarilo, CO2H, CO2–alquilo, CO2–cicloalquilo, CO2–heterociclilo, CO2–arilo, CO2–heteroarilo, CO2–alquil–cicloalquilo, CO2–alquil–heterociclilo, CO2–alquil–arilo, CO2–alquil–heteroarilo, C(O)–NH2, C(O)NH–alquilo, C(O)NH–cicloalquilo, C(O)NH–heterociclilo, C(O)NH–arilo, C(O)NH–heteroarilo, C(O)NH–alquil–cicloalquilo, C(O)NH–alquil–heterociclilo, C(O)NH–alquil–arilo, C(O)NH–alquil–heteroarilo, C(O)N(alquilo)2, C(O)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(O)N(heteroarilo)2, SO2–alquilo, SO2–arilo, SO2NH2, SO2NH–alquilo, SO2NH–arilo, SO2NH–heteroarilo, SO3H, SO2O–alquilo, SO2O–arilo, SO2O–heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;

para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de estados fisiológicos y/o patofisiológicos en mamíferos, en donde los estados fisiológicos y/o patofisiológicos está seleccionado del grupo compuesto por:

enfermedades reumáticas, enfermedades artríticas, infecciones por VIH, reuma, artritis, sida, ARC (complejo relacionado con sida), sarcoma de Kaposi, tumores que parten del cerebro, Alzheimer, tumor de colon, tumor de intestino, tumor de páncreas, leucemia, tumor de hígado, tumor de riñón, tumor de cabeza, tumor de cuello, glioma, cáncer de útero, cáncer de endometrio, cáncer de cuello uterino, tumor cerebral, adenocantoma, tumor de estómago, tumor colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de tiroides, linfoma, leucemia crónica, leucemia aguda, diabetes, artritis reumatoidea, alergias, enfermedades alérgicas, enfermedades del músculo cardíaco, obesidad, sobrepeso, hipertensión.
2.

Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el radical alquilo está seleccionado del grupo compuesto por: “metilo, etilo, n–propilo, 2–propilo, n–butilo, sec.–butilo, ter.–butilo, n–pentilo, iso–pentilo, neo–pentilo, n–hexilo, 2–hexilo, n–octilo, etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo (–CH2CH=CH2; –CH=CH–CH3, –C(=CH2)–CH3), propinilo (–CH2–C≡CH, –C≡C–CH3), butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo, octinilo”.
3.

Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el radical heterociclilo está seleccionado del grupo compuesto por: “tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo”.
4.

Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el radical heteroarilo está seleccionado del grupo compuesto por: “pirrolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, ftalazinilo, indolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, acridinilo”.
5.

Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto está seleccionado del grupo integrado por:
6.

Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el medicamento comprende al menos otra sustancia farmacológicamente activa.
7.

Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el medicamento se administra antes y/o durante y/o después del tratamiento con al menos otra sustancia farmacológicamente activa.
8.

Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el medicamento se administra antes y/o durante y/o después del tratamiento con radioterapia y/o cirugía.
9.

Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) está presente en una dosis unitaria de 0,001 mg a 100 mg por kg de peso corporal de un paciente.
10.

Composición farmacéutica, que comprende un compuesto seleccionado del grupo de los compuestos n.º 38-269:

Compuesto 38 1–[3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–metil–urea Compuesto 39 1–alil–3–[3–(4–fenoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 40 4–[6–(3–alil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–fenil–éster del ácido metansulfónico Compuesto 41 4–[6–(3–alil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–fenil–éster del ácido 4–dimetilamino–benzoico Compuesto 42 4–[6–(3–alil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–fenil–éster del ácido acético Compuesto 43 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 44 1–[3–(4–amino–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–metil–tiourea Compuesto 45 1–etil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 46 1–acetil–1–etil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 47 1–alil–3–[3–(4–fluoro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 48 1,1–dietil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 49 1–(2–cloro–etil)–3–[3–(4–fluoro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 50 1–etil–3–[3–(4–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 51 1–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–propil–urea Compuesto 52 etiléster del ácido [3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–ureido]–acético Compuesto 53 1–(3–cloro–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–urea Compuesto 54 1–etil–3–[3–(4–fluoro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 55 1–[3–(3–cloro–4–fluoro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 56 ácido 4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–benzoico Compuesto 57 N–{4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–fenil}–acetamida Compuesto 58 1–[3–(2,4–difluoro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 59 1–etil–3–(3–morfolin–4–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 60 1–etil–3–[3–(4–metil–piperazin–1–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 61 1–etil–3–[3–(2–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 62 1–etil–3–[3–(2–metoxi–etilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 63 1–[3–(4–cloro–3–trifluorometil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 64 1–etil–3–(3–fenoxi–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 65 1–[3–(ciclopropilmetil–amino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 66 1–etil–3–{3–[(piridin–4–ilmetil)–amino]–pirido[2,3–b]pirazin–6–il}–urea Compuesto 67 1–etil–3–[3–(4–fluoro–benciloxi)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 68 1–etil–3–(3–piridin–4–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 69 1–etil–3–[3–(piridin–3–iloxi)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 70 1–etil–3–[3–(tetrahidro–furan–2–ilmetoxi)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 71 1–etil–3–[3–(4–morfolin–4–il–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 72 1–etil–3–(3–hidroxi–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 73 1–etil–3–[3–(3–metoxi–fenilsulfanil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 74 1–etil–3–(3–quinolin–3–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 75 1–(3–benzo[b]tiofen–3–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–urea Compuesto 76 1–etil–3–[3–(piridin–2–ilsulfanil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 77 1–[3–(4–dimetilamino–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 78 N–{4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–fenil}–metansulfonamida Compuesto 79 1–etil–3–[3–(1H–pirazol–4–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 80 1–(3–bencilsulfanil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–urea Compuesto 81 1–etil–3–[3–(4–metil–[1,4]diazepan–1–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 82 1–[3–(4–amino–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 83 1–(3–amino–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–urea Compuesto 84 1–etil–3–pirido[2,3–b]pirazin–6–il–urea Compuesto 85 1–etil–3–(3–imidazol–1–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 86 1–etil–3–[3–(4–fluoro–2–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 87 1–(3–ciclopentiloxi–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–urea Compuesto 88 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–piperidin–1–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 89 (3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 90 1–etil–3–(3–pirimidin–5–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 91 1–etil–3–(3–piridin–3–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 92 1–alil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 93 1–etil–3–(3–piperazin–1–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 94 1–[3–(3–cloro–piridin–4–ilmetil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 95 1–etil–3–[3–(6–metoxi–piridin–3–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 96 1–[3–(3,5–dimetil–isoxazol–4–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 97 1–etil–3–[3–(4–trifluorometoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 98 1–etil–3–(3–furan–2–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 99 1–etil–3–[3–(2–metoxi–piridin–3–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 100 1–[3–(2,4–dimetoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 101 1–etil–3–[3–(1H–pirrol–2–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 102 1–etil–3–[3–(6–morfolin–4–il–piridin–3–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 103 1–bencil–3–etil–1–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 104 1–[3–(2–amino–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 105 1–etil–3–[3–(4–hidroximetil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 106 1–[3–(3–amino–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 107 1–[3–(4–acetil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 108 1–[3–(2,3–dihidro–benzofuran–5–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 109 1–[3–(4–benciloxi–3–fluoro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 110 1–(2,3–dihidroxi–propil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 111 1–etil–3–[3–(3–formil–4–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 112 1–etil–3–[3–(4–metansulfonil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 113 ácido de N–{4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–fenil}–succinamida Compuesto 114 sal de ácido metansulfónico de 1–etil–3–(3–piridin–4–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea (base libre) Compuesto 115 1–[3–(2,6–dimetoxi–piridin–3–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 116 1–[3–(2,6–dimetoxi–pirimidin–4–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 117 1–[3–(2,4–dioxo–1,2,3,4–tetrahidro–pirimidin–5–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 118 1–etil–3–[3–(1H–indol–5–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 119 1–(3–cloro–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–tiourea Compuesto 120 1–etil–3–{3–[4–(2–metoxi–etoxi)–fenil]–pirido[2,3–b]pirazin–6–il}–urea Compuesto 121 4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]–pirazin–3–il]–fenil–éster del ácido acrílico Compuesto 122 1–[3–(4–ciano–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 123 1–(3–benzo[1,2,5]oxadiazol–4–il–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–etil–urea Compuesto 124 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 125 1–[3–(2,6–dimetoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 126 1–[3–(3–acetil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 127 1–etil–3–[3–(3–morfolin–4–il–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 128 1–[3–(6–amino–piridin–3–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 129 ácido 3–{4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]–pirazin–3–il]–fenoxi}–propiónico Compuesto 130 1–isopropil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 131 1–ciclopentil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 132 1–pentil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 133 N–{4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–fenil}–acrilamida Compuesto 134 1–ter–butil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 135 1–(2–hidroxi–etil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 136 1–ciclobutil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 137 1–alil–3–[3–(4–nitro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–7–il]–tiourea Compuesto 138 1–etil–1–(etilcarbamoil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 139 alil–éster del ácido [3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–carbámico Compuesto 140 etil–éster del ácido (3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–carbámico Compuesto 141 1–etil–3–[3–(4–fenil–piperazin–1–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 142 1–(2,2–dimetil–[1,3]dioxolan–4–ilmetil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 143 1,3–bis–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 144 N–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–acetamidina Compuesto 145 1–etil–3–[3–(2–metoxi–piridin–3–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–tiourea Compuesto 146 1–(4–hidroxi–butil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 147 1–(3–hidroxi–propil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 148 1–etil–3–{3–[4–(3–morfolin–4–il–propoxi)–fenil]–pirido[2,3–b]pirazin–6–il}–urea Compuesto 149 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–tiourea Compuesto 150 1–etil–3–(3–p–tolilamino–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 151 1–etil–3–[3–(3–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 152 ácido 3–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–benzoico Compuesto 153 1–[3–(3,4–dimetoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 154 1–[3–(4–amino–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 155 3–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]–pirazin–3–il]–benzamida Compuesto 156 1–[3–(3–cloro–4–hidroxi–5–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 157 1–etil–3–(3–m–tolilamino–pirido–[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 158 1–etil–3–[3–(4–metoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 159 1–[3–(4–cloro–fenilamino)–pirido–[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 160 1–etil–3–(3–o–tolilamino–pirido[2,3–b]–pirazin–6–il)–urea Compuesto 161 1–etil–3–[3–(piridin–3–ilamino)–pirido–[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 162 1–etil–3–[3–(4–etil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 163 1–etil–3–[3–(3–metoxi–4–metil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 164 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 165 1–etil–3–[3–(5–metil–piridin–2–il–amino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 166 1–etil–3–[3–(1–metil–1H–pirazol–3–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 167 1–etil–3–[3–(4–fluoro–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 168 1–(4–hidroxi–butil)–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 169 mono–{4–[6–(3–etil–ureido)–pirido–[2,3–b]pirazin–3–il]–2–metoxi–fenil}–éster del ácido fosfórico Compuesto 170 1–[3–(2–cloro–4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 171 1–[3–(4–cloro–2–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 172 1–[3–(3,5–dimetil–1H–pirazol–4–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 173 1–etil–3–[3–(1–metil–1H–pirazol–4–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 174 1–[3–(5–ciano–tiofen–2–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 175 2–cloro–4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–6–metoxi–fenolato de sodio Compuesto 176 1–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–(4–morfolin–4–il–butil)–urea Compuesto 177 1–[3–(3–cloro–4–metoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 178 1–etil–3–[3–(naftalen–2–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 179 1–etil–3–[3–(quinolin–3–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 180 1–[3–(3,5–dimetoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 181 1–etil–3–[3–(pirazin–2–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 182 1–etil–3–[3–(3–isopropoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 183 p–toluensulfonato de 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 184 1–[3–(2–cloro–piridin–4–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 185 1–[3–(3,5–dicloro–4–hidroxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 186 1–[3–(3,5–dicloro–4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 187 1–[3–(3,4–dimetoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 188 1–etil–3–[3–(3–hidroxi–4–metil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 189 ácido 3–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]–pirazin–3–ilamino]–5–trifluorometil–benzoico Compuesto 190 1–etil–3–[3–(6–metoxi–piridin–3–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 191 1–[3–(3,5–dimetil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 192 1–[3–(4–ciano–fenilamino)–pirido–[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 193 sal de ácido 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea (Z)–but–2– endicarboxílico Compuesto 194 clorhidrato de 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 195 1–etil–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–tiourea Compuesto 196 1–(3–cloro–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–3–ciclohexil–urea Compuesto 197 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 198 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–3,5–dimetil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 199 3–etil–1–fenetil–1–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 200 1–alil–3–{3–[4–(tetrahidro–piran–2–iloxi)–fenil]–pirido[2,3–b]pirazin–6–il}–tiourea Compuesto 201 3–etil–1–[3–(4–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–1–propil–urea Compuesto 202 clorhidrato de 3–etil–1–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–1–(2–piperidin–1–il–etil)–urea Compuesto 203 N–{4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]– pirazin–3–il]–fenil}–2–fenil–acetamida Compuesto 204 clorhidrato de 1–(4–hidroxi–butil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 205 4–[3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–ureido]–butiléster del ácido acético Compuesto 206 1–(4–amino–butil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 207 1–(5–hidroxi–pentil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 208 3–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]–pirazin–3–il]–N–metil–benzamida Compuesto 209 1–etil–3–[3–(2–metoxi–5–metil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 210 1–etil–3–(3–p–tolil–pirido[2,3–b] pirazin–6–il)–urea Compuesto 211 1–etil–3–[3–(metil–p–tolil–amino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 212 1–etil–3–[3–(2–p–tolil–etilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 213 1–etil–3–[3–(4–metil–bencilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 214 1–etil–3–[3–(3–fluoro–4–metil–fenil–amino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 215 1–[3–(3,4–dimetil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 216 1–etil–3–[3–(4–isopropil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 217 1–(4–morfolin–4–il–butil)–3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–urea Compuesto 218 N–{4–[3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–ureido]–butil}–acetamida Compuesto 219 1–[3–(3–amino–4–metil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 220 1–[3–(3–acetil–2–fluoro–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 221 1–etil–3–[3–(4–metoxi–3–metil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 222 1–[3–(6–etoxi–piridin–3–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 223 1–etil–3–[3–(2–fluoro–4–metil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 224 1–etil–3–[3–(3–fluoro–4–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 225 1–etil–3–[3–(2–fluoro–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 226 1–etil–3–[3–(3,4,5–trimetoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 227 1–[3–(3,5–difluoro–2–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 228 1–etil–3–[3–(4–trifluorometil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 229 1–etil–3–[3–(2,3,4–trimetoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 230 1–[3–(3–cloro–4–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 231 1–etil–3–[3–(3–fluoro–4–hidroxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 232 1–etil–3–[3–(6–fluoro–piridin–3–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 233 1–[3–(2,4–dimetil–tiazol–5–il)–pirido–[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 234 1–etil–3–[3–(2–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 235 1–[3–(2–cloro–piridin–4–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 236 1–[3–(5–acetil–tiofen–2–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 237 1–[3–(5–cloro–tiofen–2–il)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 238 1–etil–3–[3–(3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 239 1–[3–(3–bromo–5–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 240 1–[3–(benzotiazol–6–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 241 1–etil–3–[3–(4–metil–3–trifluorometil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 242 1–[3–(3–ciano–4–metil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 243 1–etil–3–[3–(4–fenoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 244 1–[3–(4–cloro–3–metil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 245 1–[3–(2–cloro–4–metil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 246 1–etil–3–[3–(3–trifluorometil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 247 1–[3–(2–cloro–4–trifluorometoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 248 1–[3–(4–cloro–2–metoxi–5–metil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 249 1–etil–3–[3–(4–metilsulfanil–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 250 3–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–il]–bencensulfonamida Compuesto 251 N–{4–[3–(3–fenil–pirido[2,3–b]pirazin–6–il)–ureido]–butil}–metansulfonamida Compuesto 252 1–[3–(benzo[1,3]dioxol–5–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 253 ácido 3–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–ilamino]–benzoico Compuesto 254 ácido 2–cloro–4–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–ilamino]–benzoico Compuesto 255 1–etil–3–[3–(3–metoxi–5–trifluorometil–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 256 1–etil–3–[3–(pirimidin–2–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 257 ácido 6–[6–(3–etil–ureido)–pirido[2,3–b]pirazin–3–ilamino]–naftalen–2–carboxílico Compuesto 258 1–etil–3–[3–(4–hidroxi–quinolin–2–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 259 1–etil–3–[3–(quinolin–6–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 260 1–etil–3–[3–(3,4,5–trimetoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 261 1–etil–3–[3–(1H–indol–6–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 262 1–etil–3–[3–(3–oxo–3,4–dihidro–2H–benzo[1,4]oxazin–7–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 263 1–etil–3–[3–(quinoxalin–6–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 264 1–etil–3–[3–(3–trifluorometoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 265 1–etil–3–[3–(4–isopropoxi–fenilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 266 1–[3–(dibenzofuran–2–ilamino)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–etil–urea Compuesto 267 1–(6–dimetilamino–hexil)–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 268 1–(4–dimetilamino–butil)–3–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–urea Compuesto 269 1–[3–(4–hidroxi–3–metoxi–fenil)–pirido[2,3–b]pirazin–6–il]–3–(5–morfolin–4–il–pentil)–urea.