ES2538349T5 - Combinación para el tratamiento de la mucositis inducida por radiación o quimioterapia - Google Patents

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Description

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DESCRIPCION
Combinación para el tratamiento de la mucositis inducida por radiación o quimioterapia
La presente invención se refiere a una combinación de glicina, prolina y un polímero formador de película sintético y lisina y leucina, para el tratamiento de la mucositis oral inducida por radiación o quimioterapia.
Antecedentes de la técnica
La mucositis oral (MO) es uno de los efectos secundarios más frecuentes y potencialmente graves del tratamiento antitumoral no quirúrgico (1, 2). Clínicamente se caracteriza por eritema, formación de úlceras con o sin seudomembranas, sangrado, formación de exudados, y / o infecciones localizadas en el nivel superior (3), y puede convertirse en una forma debilitante que afecta negativamente a la calidad de vida del paciente. El daño a las membranas mucosas puede extenderse desde la cavidad oral hasta la faringe; en la presente invención, por lo tanto, el término "mucositis oral" incluye mucositis de la faringe.
La percepción por el paciente de los síntomas asociados con la MO varía de una sensación de dolor en la boca al deterioro de varias funciones orales (4). La MO puede asociarse con síntomas de dolor, como disgeusia, disfagia y dificultad para hablar, masticar o tragar, con el consiguiente deterioro de la capacidad para comer, pérdida de peso, y la necesidad de alimentarse a través de una sonda nasogástrica.
Todo esto no sólo tiene un impacto negativo sobre la calidad de vida del paciente, sino que también puede conducir a la interrupción del tratamiento o una reducción de la dosis del medicamento antitumoral, con la consiguiente disminución de la esperanza de vida del paciente (5). En términos económicos, los ingresos hospitalarios frecuentes de los pacientes que sufren MO, y su atención en el hogar por personal especializado en la administración de medicamentos o alimentación parenteral, implican una carga considerable para el servicio nacional de salud (6,7).
A pesar de la gravedad y la frecuencia de los casos de MO y los numerosos estudios llevados a cabo sobre el tema, aún no existe una estrategia estándar universalmente aceptada para la prevención y tratamiento de esta complicación potencialmente grave. Aunque en algunos estudios se ha demostrado que el inicio de la MO puede prevenirse o reducirse, se llevaron a cabo en un número insuficiente de participantes, y no cumplen con las normas adecuadas que permiten la elaboración de guías de práctica clínica (8-1 1).
En la actualidad, el tratamiento de la MO y del dolor causado por ella comprende: anestésicos tópicos básicos, analgésicos sistémicos, antiinflamatorios, agentes de recubrimiento de la mucosa, enjuagues bucales, higiene bucal en general y antimicrobianos (5, 12-15). También se han probado numerosos agentes distintos, tales como factores de crecimiento y citocinas, compuestos biológicos que protegen la mucosa, crioterapia y tratamiento con láser de bajo nivel (13,16). El ácido hialurónico (AH) desempeña un papel importante en la cicatrización del tejido, por medio de diversos mecanismos (17-19); en ensayos clínicos también se ha confirmado que mejora el proceso de curación de las úlceras de las extremidades inferiores (20) y la mucosa nasal después de la cirugía (21) y reduce la epitelitis aguda en pacientes sometidos a radioterapia para el tratamiento de cáncer de cabeza, cuello, mama o pélvico (22).
Por tanto, la investigación se centra en las nuevas estrategias de tratamiento para la mucositis oral y las formulaciones correspondientes.
Recientemente se ha demostrado que un gel basado en 0,2 % de AH para uso tópico no sólo alivia el dolor / picazón asociado con la estomatitis aftosa recurrente y el liquen plano oral atrófico/erosivo, sino que también contribuye a la resolución clínica de las zonas que presentan úlceras, erosiones o atrofia (23,24).
El documento WO 2007/048524 describe composiciones farmacéuticas para cicatrización de heridas que comprenden una combinación de glicina, lisina, leucina y prolina y hialuronano sódico, que es particularmente eficaz para facilitar el proceso de renovación celular que forma la base de una rápida cicatrización de heridas, estimular la reconstrucción del tejido conjuntivo y la consiguiente regeneración de las células epiteliales.
El documento WO 2008/027904 divulga formulaciones de polímeros viscosos tales hialuronatos o PVP para el tratamiento de la estomatitis o la mucositis.
El documento WO 02/39978 divulga un suplemento nutricional enteral para pacientes malnutridos o enfermos crónicos comprende glutamina, antioxidantes y ácidos grasos. La glicina puede estar opcionalmente presente como un antagonista del calcio.
Descripción de la invención
Actualmente, se ha descubierto que las combinaciones que comprenden glicina, prolina y un polímero natural o sintético formador de película, lisina y leucina, son eficaces en el tratamiento de la mucositis oral inducida por radiación o quimioterapia, especialmente en cuanto a la gestión del dolor. En particular, se ha encontrado que la combinación de glicina y prolina aumenta sorprendentemente la expresión génica de la e-NO sintasa y de VEGF. Además, dichos aminoácidos controlan y mejoran la producción de TGF beta y controlan la síntesis de colágeno por los fibroblastos cuantitativamente. Esto significa que la combinación de glicina y prolina, particularmente cuando
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están en asociación con lisina y leucina, también es eficaz en la supresión de la expresión de TGF beta y, por lo tanto, evita la producción de colágeno fibrótico cuando la tasa de producción de colágeno por los fibroblastos es máxima. El ácido hialurónico solo no tiene absolutamente ninguna actividad en este sentido y, por lo tanto, no se puede observar ni obtener prevención de la cicatrización fibrótica.
Las composiciones según la presente invención tienen un considerable efecto de aceleración sobre la cicatrización de heridas y, sobre todo, un efecto sorprendente sobre la gestión del dolor, especialmente en términos de reducción del dolor y del alivio inmediato (sólo 2 horas después de la administración). El uso de las composiciones de acuerdo con la invención, por tanto, constituye una ayuda práctica para la gestión del dolor, lo que proporciona una rápida y eficaz reducción del dolor.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a una formulación para uso oral, que comprende:
a) glicina,
b) prolina,
c) un polímero sintético o natural formador de película,
d) lisina,
e) leucina,
para su uso en el tratamiento de la mucositis oral inducida por radiación o quimioterapia.
Según la invención, el polímero natural o sintético formador de película se selecciona de ácido hialurónico o una sal del mismo, polivinilpirrolidona, y derivados de celulosa.
De acuerdo con un aspecto preferido, el polímero natural o sintético formador de película es ácido hialurónico o una sal del mismo.
Según la invención, los aminoácidos están presentes en la forma L.
De acuerdo con un aspecto preferido, las composiciones según la invención contendrán los diversos constituyentes activos en las siguientes proporciones de la composición en peso:
a) de 0,5 a 20 % de glicina,
b) de 0,2 a 15 % de prolina,
c) de 0,5 a 5 % de ácido hialurónico o una sal del mismo,
d) de 0,0 5 a 10 % de lisina,
e) de 0,0 5 % a 3 % de leucina.
Las composiciones según la invención podrían formularse adecuadamente para la administración tópica en forma de pulverización, aerosol, enjuague bucal o gel, y se prepararán de acuerdo con procedimientos convencionales bien conocidos en la tecnología farmacéutica, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Handbook, Mack Publishing Co., N.Y., EE.UU., usando excipientes, solubilizantes, emolientes, estabilizantes, emulsionantes, reguladores del pH y conservantes aceptables para su uso final.
Pruebas farmacológicas
El ensayo se realizó en 27 pacientes con MO, que habían sido tratados recientemente (en las dos semanas anteriores) con dosis diarias de radioterapia o quimioterapia, que presentaban MO de al menos de grado 1 evaluada en la escala de la mucositis de la Organización Mundial de la Salud (OMS), y cuyo dolor no se aliviaba con tratamiento con paracetamol / co-codamol / ácido acetilsalicílico. Cada paciente fue tratado 3-4 veces al día durante 14 días con la composición según la invención en forma de pulverización, que tenía que mantenerse in situ durante al menos 2 minutos. Se les instruyó para que no comieran, bebieran ni se lavaran la boca durante al menos 1 hora. A lo largo del período de ensayo, se pidió a los pacientes que tuvieran especial cuidado con la higiene oral, utilizando enjuagues bucales que comprenden una solución sin alcohol de gluconato de clorhexidina, y que no | fumaran, bebieran alcohol ni comieran alimentos irritantes. Los resultados del ensayo se ilustran en las Tablas I y II, dadas a continuación.
La Tabla I muestra la puntuación del dolor en las distintas etapas de evaluación. A tiempo T0 (basal - antes del inicio del tratamiento), se evaluaron los siguientes parámetros: dolor (usando una escala lineal visual analógica de 1 a 100) y gravedad de la MO (utilizando la escala de la mucositis de la OMS). La eficacia del tratamiento se evaluó sobre la base de la puntuación del dolor, el índice de resolución clínica y el cumplimiento de los pacientes a los tiempos T01 (después de 2 horas), T1l (después de 24 horas), T2 (después de 72 horas), T3 (después de 7 días) y T4 (después de 14 días).
Tabla I. Puntuación del dolor evaluado con la EVA en las distintas etapas de evaluación.
Puntuación del dolor
Media (mm) ± SD Prueba intragrupo (prueba de Wilcoxon) Prueba intragrupo en modelos de medidas repetidas (prueba de Friedman)
Dolor a T0
74,1 (± Diferencias significativas a T01 (p<0,0001) y tras (p<0,0001)
(basal)
17,6 ) 24 h, 72 h, 7 y 14 días (p<0,0 001) en
Dolor a T01 (tras 2 h) Dolor a T1 (tras 24 h) Dolor a T2 (tras 72 h) Dolor a T3 (tras 7 días) Dolor a T4 (tras 14 días)
49.3 (± 18,2 ) 39.4 (± 22) 24.8 (± 19) 11.8 (± 15.5 ) 6,2 (± 10,8 ) comparación con el valor basal
Los resultados mostraron una reducción significativa de los síntomas de dolor solo 2 horas después de la administración de la pulverización, por comparación con las mediciones basales (p <0,0001; z = -4,541). Esta 5 reducción del dolor progresó durante el período de dos semanas (p <0,0001).
La Tabla II muestra el efecto del tratamiento sobre el índice de resolución clínica. Los pacientes tratados mostraron una mejoría clínica significativa de las lesiones sólo 72 horas después del tratamiento (p = 0,0051; z = -2,803; prueba de Wilcoxon). En particular, la prueba de Friedman mostró una mejoría clínica significativa (p <0,0001) en comparación con el valor basal en las diversas etapas de la medición. Durante el período de observación de dos 10 semanas, todos los pacientes mostraron una mejora significativa en comparación con el valor basal (p <0,0001), y su capacidad para tragar sólidos y líquidos mejoró gradualmente.
Tabla II. Efecto sobre el índice de resolución clínica durante el tratamiento.
Etapas de la medición
Índice de resolución clínica Número de pacientes (%)
T1 (tras 24 horas)
Completo 1 (3,7)
Parcial 14 (51,9)
Ausente 12 (44,4)
T2 (tras 71 horas)
Completo 3 (11,1)
Parcial 20 (74,1)
Ausente 4 (14,8)
T3 (tras 7 días)
Completo 5 (18,5)
Parcial 22 (81,5)
Ausente 0 (0)
T4 (tras 14 días)
Completo 21 (77,8)
Parcial 6 (22,2)
Ausente 0 (0)
Todos los pacientes también mostraron un buen cumplimiento y ninguno de ellos se quejó de efectos secundarios al 15 final del ensayo. Ninguno de los pacientes se vio obligado a interrumpir el tratamiento de radioterapia o quimioterapia.
REFERENCIAS
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Claims (6)

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REIVINDICACIONES
1. Una formulación oral que comprende:
a) glicina,
b) prolina,
c) un polímero sintético o natural formador de película,
d) lisina,
e) leucina,
para su uso en el tratamiento de la mucositis oral inducida por radiación o productos quimioterapéuticos.
2. La formulación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el polímero natural o sintético formador de película es seleccionado de ácido hialurónico o una sal del mismo, polivinilpirrolidona y derivados de celulosa.
3. La formulación para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el polímero natural o sintético formador de película es ácido hialurónico o una sal del mismo.
4. La formulación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los aminoácidos están en la forma L.
5. La formulación para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en la que los componentes de la combinación están presentes en los siguientes intervalos en peso de la composición:
a) de 0,5 a 20 % de glicina,
b) de 0,2 a 15 % de prolina,
c) de 0,5 a 5 % de ácido hialurónico o una sal del mismo,
d) de 0,05 a 10 % de lisina,
e) de 0,0 5 % a 3 % de leucina.
6. La formulación para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en la que la composición está en la forma de una pulverización, aerosol, enjuague bucal o gel.
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