ES2478303T3 - Vacunas de flavivirus recombinantes - Google Patents

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Abstract

Un flavivirus quimérico que comprende un virus de la fiebre amarilla de la cepa YF17D en el cual las proteínas de la membrana y de la envoltura del virus de la fiebre amarilla están reemplazadas por las proteínas de la membrana y de la envoltura de la cepa NY99 del virus del Nilo Occidental, en donde dicho flavivirus quimérico comprende las mutaciones siguientes: (a) las sustituciones L107F, A316V y K440R en la proteína de la envoltura; (b) la deleción C2 (deleción de los aminoácidos PSR, residuos 40-42) en la proteína de la cápsida; y adicionalmente, o bien: (c)(i) una deleción en la región 3' no traducida (3'UTR) del genoma de flavivirus quimérico seleccionada de: dB (deleción de CAGGT, nucleótidos 256-260), dD (deleción de CGGAG, nucleótidos 308-312) y d7 (deleción de AAGACGG, nucleótidos 345-351); o (c)(ii) las sustituciones Y176V, T177A y K280M en la proteína de la envoltura.

Description

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letales. La única mutación en esta región que era tolerada por ChimeriVax™-WN02 era la deleción pequeña d7. La misma era atenuante dado que reducía la morfología de las placas.
4) Las pequeñas deleciones CS2d5 y CS2d16 tenían efectos atenuantes moderados in vitro, dado que los mutantes que contenían la deleción formaban placas opacas de tamaño intermedio. Era de esperar que estas mutaciones afectasen a la estructura tallo-bucle predicha que incluye la secuencia del sitio de restricción XbaI en el nucleótido 10.708, como se muestra en Fig. 1B.
En estos experimentos, se demostró por primera vez que las deleciones pequeñas fuera de los fragmentos conservados de la 3’UTR pueden proporcionar cierto grado de atenuación. Adicionalmente, se demostró por primera vez que la desestabilización específica de estructuras tallo-buce/pseudonudo individuales predichas da como resultado atenuación. Adicionalmente, existen muchas estructuras tallo-buce/pseudonudo predichas en la 3’UTR de los flavivirus, con inclusión del virus YF17D, que proporciona una gran diversidad de oportunidades para conseguir una gama de efectos atenuantes. Estas estructuras, o áreas entre estructuras, pueden ser direccionadas ahora por pequeñas deleciones que pueden ser introducidas por los expertos en la técnica. Puede esperarse ahora la mutagénesis de cualquiera de estas estructuras basándose en el descubrimiento de los inventores, a fin de proporcionar cierto grado de atenuación. La elección del intervalo de efectos permite la selección de un mutante con un grado de atenuación deseado.
Tabla 1. Características in vitro de los mutantes de deleción ChimeriVax™-WN04- 3’UTR
Mutación
Viabilidad del mutante Título de P2, pfu/ml Morfología de Placa
dRS
viable 6x106 grande, transparente
dA
viable N/D2 diminuta
dB
viable 6,3x106 más pequeña que el control SP
dC
viable 1,5x106 diminuta
dD
viable 6,6x106 intermedia, opaca
CS2d5
viable 1,2x107 intermedia, opaca
CS2d16
viable 5,3x106 intermedia, opaca
d7
viable 5,2x106 más pequeña que el control SP
d14
no viable N/A no se observan placas
d30
no viable N/A no se observan placas
d105
no viable N/A no se observan placas
WN02 LP de control1
grande, transparente
WN02 SP de control1
pequeña, transparente
1 Los virus de control LP y SP (utilizados para comparación de la morfología de placas únicamente en el ensayo de placas) se aislaron previamente por purificación de placas a partir de una muestra de virus de fabricación ChimeriVax™-WN02 P5 que era una población de placas grandes (LP) y placas pequeñas (SP); la variante SP parecía debida a acumulación de un cambio de aminoácido Leu a Pro en M66.
2 N/D - no determinado debido a que las placas eran demasiado pequeñas cuando se tiñeron con rojo neutro el día 5 después de la infección para ser contadas exactamente.
Debería indicarse que las estructuras secundarias verdaderas de las 3’UTRs de Flavivirus, con inclusión del virus YF17D, se desconocen, debido a que no existe método disponible alguno para demostrar experimentalmente su existencia en el contexto de virus enteros, y por consiguiente las predicciones publicadas, v.g., la única predicha para YF17D por Proutski y colaboradores (Fig. 1B), pueden ser incorrectas. Pueden predecirse muchas estructuras alternativas para formar en una molécula de RNA relativamente larga (Zuker et al., N.A.R. 19: 2707-2714, 2001), y es posible que se formen diferentes estructuras (en cadenas más o menos) y funcionen en diferentes pasos del ciclo vital del virus. Las estructuras verdaderas pueden verse influenciadas por la formación de diversos pseudonudos (Olsthoorn et al., RNA 7: 1370-1377, 2001) e interacciones de RNA de largo alcance (v.g., ciclación de RNA y otras interacciones (Álvarez et al., J. Virol. 79: 6631-6643, 2005)), así como posibles interacciones de RNA con proteínas del hospedador y virales. Para complicar más la interpretación de los resultados publicados de predicciones teóricas
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Tabla 2. Características in vitro de los mutantes ChimeriVax™-WN04-C
Mutación
Viabilidad del mutante Título de P2, pfu/ml Morfología de Placa Secuencia en P22 Secuencia en P52
C1
viable 1,9x107 grande, transparente deleción OK; ausencia de otras mutaciones deleción OK; 20% M14 N a H, 40% E313 G a R
C2
viable 1,5x107 pequeña deleción OK; 80% M71 A a T deleción OK; 80% M71
C3
no viable N/A no se observan placas no se observa producto de la RT-PCR no se observa producto de la RT-PCR
C4
no viable N/A no se observan placas no se observa producto de la RT-PCR no se observa producto de la RT-PCR
C5
no viable N/A no se observan placas no se observa producto de la RT-PCR no se observa producto de la RT-PCR
Control de
grande,
WN021
transparente
1 El virus de control de WN02 (utilizado para comparación de la morfología de placas únicamente en el ensayo de placas) era una muestra P1 obtenida por transfección de células con ChimeriVax™-WN02 en transcritos de RNA in vitro.
5 2 La región de la proteína estructural entera (genes C-prM-E) se secuenció por el método de consenso a fin de confirmar la deleción propuesta y comprobar la presencia de cualesquiera otros cambios de aminoácidos/heterogeneidades.
Construcción de candidatos ChimeriVax™-WN04-E por introducción de cambios específicos de SA14-14-2 adicionales en la proteína de la envoltura (E)
Los residuos de la proteína E que difieren en el virus JE tipo salvaje (Nakayama) y la cepa SA14-14-2 de la vacuna,
10 así como residuos en posiciones correspondientes de WN NY99, se muestran en la Tabla 3. Como se ha expuesto anteriormente, un grado deseado de atenuación de la variante de vacuna ChimeriVax™-WN02 se alcanzó inicialmente por introducción de 3 residuos específicos SA14-14-2, E107, E316, y E440 en la quimera YF17D/WN originalmente construida, que contenía los genes prM-E específicos de la cepa NY99 tipo salvaje (el virus WN01). ChimeriVax™-WN02 (y WN01) contiene también el residuo Ser E227 coincidente en ambos virus SA14-14-2 y
15 NY99.
Tabla 3. Los residuos SA14-14-2 JE específicos de la vacuna en la proteína de la envoltura E para combinarse en ChimeriVax™-WN04 a fin de reducir el viscerotropismo de ChimeriVax™-WN021
JE Tipo Salvaje Vacuna JE WN Tipo Salvaje
Aminoácido2
(Nakayama) SA14-14-2 (NY99)
107LF L
138EK E 176I VY 177TA T
227PS S
244EG E 264QH Q 280KM K
316AV A 440KR K
1Residuos específicos SA14-14-2 ya presentes en ChimeriVax™-WN02 se muestran en negrita; obsérvese que el residuo E227 es el mismo (Ser) en SA14-14-2 y WN NY99 y por tanto no requería cambio por mutagénesis específica.
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2 Los números de aminoácidos se expresan de acuerdo con la numeración en la proteína E del virus WN.
Todos los plásmidos construidos previamente en el proceso de la selección del candidato de vacuna WN02 (Arroyo et al., J. Virol. 78: 12497-12507, 2004) y aquellos que fueron construidos más recientemente (dos constructos de fondo pYWN5'3' y pYWN5.2) se representan en Fig. 4. Conjuntos deseados de mutaciones SA14-14-2 en la proteína 5 E del virus quimérico se obtuvieron por ligación in vitro de pares específicos de fragmentos de DNA de plásmidos pYWN5'3' y pYWN5.2 apropiados por el sitio de restricción EagI en el gen E, v.g., ChimeriVax™-WN02 se generó por ligación de pYWN5'3'NF3Δ2 y pYWN5.2 316/440#2. Algunas de las combinaciones se han ensayado previamente en ratones y monos, conduciendo a la selección del candidato WN02 para ensayo ulterior en humanos (Arroyo et al., J. Virol. 78: 12497-12507, 2004). La mutación M66 (cambio de Leu a Pro en el residuo 66 de la 10 proteína M) que incorporaron los inventores en los dos nuevos plásmidos pYWN5'3' era una adaptación en cultivo de células que se acumulaba en la vacuna ChimeriVax™-WN02 durante la fabricación en gran escala. La misma reducía el tamaño de placas del virus, pero no tenía efecto alguno sobre la neurovirulencia en el ratón (Arroyo et al.,
J. Virol. 78: 12497-12507, 2004). De acuerdo con los resultados recientes obtenidos por los inventores de las pruebas en Fase I humana y experimentos adicionales en monos, aquélla reducía el viscerotropismo del virus para 15 los primates y parece por tanto que es una mutación beneficiosa para la eficiencia como vacuna, aumentando la seguridad). Dado que la vacuna ChimeriVax™-WN02 actual es una mezcla de placas grandes y pequeñas, induciendo una viremia ligeramente mayor que la esperada en algunos humanos, se realizó trabajo adicional a fin de reducir el viscerotropismo. Por ejemplo, la variante de placas pequeñas se purificó recientemente en placa y está siendo ensayada actualmente en monos. Variantes construidas recientemente con combinaciones de mutaciones no
20 ensayadas con anterioridad se describen más adelante.
Tabla 4. Nuevas variantes ChimeriVax™-WN04-E: Mutaciones introducidas y caracterización de los virus in vitro
Virus1
Mutaciones pretendidas2 Título de P2 Morfología de placa 3 Secuencia en P24 Secuencia en P5’
3
WN02+E138 6,1x106 <L+S OK, pero posible E166 R/L 95% E166 R a L, 80% E313, E138 K/T
4
WN02+E138+M66 4,0x104 DIMINUTA n.d. n.d.
5
WN02+E176, 177, 280 6,8x107 <L+S OK, pero E313 G/R (80%R) E313, M63 F a S, 50% E167 F a V
5A
WN02+E176, 177, 280 6,75x107 <L+S n.d. n.d.
6R
WN02+E176, 177, 244,264,280 2,15x107 <L+S E244 no esperado; E167 F a L, posible E221 L/F, un cambio de nucleótido silencioso n.d.
6A
WN02+E176, 177, 244, 264, 280 4,0x106 <L+S E244 V en lugar de G esperado, E313, 50% M67 (L a S)
7
WN02+E138, 176, 177,280 1,18x107 <L+S OK, pero transparente E313 G a R E313, E166 R a Q, posible traza de E138 E tipo salvaje
7A
WN02+E138, 176, 177,280 6,95x106 <L+S n.d. n.d.
11
La totalidad de los diez residuos SA14-14-2 Nulo Ninguna no se observa producto de RT-PCR no se observa producto de RT-PCR
1R control
WN02 2,45x107 L+S OK n.d.
2 control
WN02+M66 2,95x106 S OK, pero E313 G/R E313, sólo 20% M66 (retrogradación)
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