ES2448837T3 - Agente que comprende G-CSF para la prevención y el tratamiento de neuropatía periférica diabética - Google Patents
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Abstract
G-CSF (factor estimulante de colonias granulocitos) para su uso en un procedimiento para prevenir o tratarneuropatía periférica diabética.
Description
Agente que comprende G-CSF para la prevención y el tratamiento de neuropatía periférica diabética
La presente invención se refiere a un agente para prevenir y tratar neuropatía periférica diabética que incluye un factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) como principio activo.
La diabetes es la principal enfermedad de los adultos conocida en el mundo, y recientemente en Corea, su prevalencia ha alcanzado del 7 al 10 % con el rápido crecimiento económico. Además, la enfermedad se ha convertido en la principal causa de muerte para las personas en la edad de 60 y 70.
La diabetes es un síndrome generado por ser incapaz de secretar insulina que funciona llevando glucosa a las células
o siendo la insulina incapaz de funcionar bien de forma que la glucosa no se transfiere a las células. Bajo circunstancias, la glucosa que no se ha transferido a las células sigue en la sangre. Así, la sangre se convierte en hiperglucemia, y la glucosa es secretada mediante la orina. La continuación de la hiperglucemia produce metabolismo trastornado de las proteínas y lípidos en el cuerpo y produce problemas fisiológicos y bioquímicos en los organismos, induciendo así a complicaciones.
La neuropatía periférica diabética es una de las tres principales complicaciones de la diabetes, junto con la retinopatía diabética y la nefropatía diabética. La enfermedad puede no tener ningún síntoma, pero puede desarrollar dolor grave o pérdida de sensación en las piernas, debilidad muscular o neuropatía autonómica. Y su tratamiento es muy difícil.
La prevalencia de la neuropatía periférica diabética es del 5 al 60 %, mostrando una gran diferencia dependiendo de los investigadores, y en los pacientes con diabetes es de aproximadamente el 12 %. Después de 25 años con diabetes, la prevalencia se informa que es de aproximadamente el 60 %.
Los síntomas usuales de la neuropatía periférica diabética se expresan como parestesia, tal como insensibilidad de las manos y los pies, normalmente pies, ardor, dolor punzante, sensación como si se pisara sobre arena o suelo que está cubierto con algo, pérdida sensorial, pies fríos incluso en verano.
En la etapa temprana de la enfermedad solo pueden observarse los síntomas de la parestesia por la estimulación de los nervios sensitivos, sin el cambio de los sensitivos de la piel. Sin embargo, cuando el nervio sensitivo se lesiona adicionalmente con la progresión de la enfermedad, la piel en la región controlada por el nervio sensitivo puede desarrollar sensación de temperatura, dolor, vibración o roce.
La neuropatía periférica diabética se produce por alta azúcar en sangre de forma que el cambio bioquímico y conformacional (atrofia axónica, hinchazón nodular, cambio microvascular, etc.) se produce dentro de las células nerviosas. Sin embargo, detalles de los mismos no son seguros.
Como procedimiento para el tratamiento de tal neuropatía periférica diabética se mencionan terapia de bloqueo nervioso, control del metabolismo y farmacoterapia (véase Tam y col. Drug Discovery Today, vol. 11, nº 5-6, pág. 254260). Sin embargo, entre la farmacoterapia, ningún fármaco es eficaz para la mejora significativa en el síntoma, además de la cura sustancial.
Por tanto, hay una necesidad apremiante de investigaciones sobre un mecanismo de neuropatía periférica diabética y de un desarrollo sustancial de fármacos en base a las investigaciones.
Mientras tanto, un factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) tiene funciones específicas sobre las células progenitoras de neutrófilos y promueve la proliferación y diferenciación de neutrófilos, y aumenta la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos de neutrófilos. Además, el G-CSF también tiene funciones de inducir fagocitosis mediada por IgA y aumento de la capacidad de producción de superóxido.
Por tanto, el G-CSF mejora la respuesta a péptido quimiotáctico que se sabe que desempeña una función en la inhibición de la infección y reducción en fiebre. Además, el G-CSF tiene funciones sobre células mieloides más diferenciadas en comparación con los otros CSF tales como un CSF de granulocitos-macrófagos (GM-CSF). Así, se espera que tenga menos efecto sobre blastocitos en pacientes con leucemia in vivo.
Por consiguiente, el G-CSF se usa ampliamente como fármaco para inducir neutrófilo en quimioterapia anticancerígena, terapia de megadosis de antineoplásicos, terapia de combinación con radioterapia y después del trasplante de médula ósea (Julie M. Vores y col., Clinical Applications of Hematopoietic Growth Factors, Journal of Clinical Oncology, 13 : 1023-1035, 1995).
El G-CSF se usa principalmente como agente hematopoyético, que principalmente funciona en la proliferación y diferenciación de neutrófilos, en neutropenia producida por trasplante de médula ósea y administración de antineoplásicos. Por tanto, se usa en aumentar los neutrófilos en los pacientes con neutropenia crónica grave tal como síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, o neutropenia idiopática cíclica congénita e infección por el VIH, y en prevenir infecciones producidas por neutropenia.
Los neutrófilos son células fagocíticas que tienen una función importante en el mecanismo de defensa del huésped. En el caso de función inmunitaria normal y estado hematopoyético, el número de neutrófilos aumenta durante la infección. El estado en el que la cifra de neutrófilos se reduce a 1500 células/mm2 o menos se denomina neutropenia. Si la cifra de neutrófilos es 500 células/mm2 o menos, un mecanismo de defensa del huésped normal está enormemente dañado, de forma que aumenta mucho el peligro de infección bacteriana.
Recientemente, además de usar el G-CSF anteriormente mencionado clínicamente en neutropenia con esperanzas de que el G-CSF sea eficaz en la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades infecciosas tales como neumonía y septicemia potenciando funciones que inducen la producción de neutrófilos, están en progreso investigaciones sobre una única administración de G-CSF o co-administración con antibióticos para las enfermedades infecciosas.
La proteína G-CSF madurada está compuesto por 4 hélices alfa y tiene 2 enlaces disulfuro con un peso molecular de aproximadamente 20.000, en la que el sustituyente de treonina en la posición 133 es la única posición en la que está siendo añadido el hidrato de carbono ligado en O. El receptor de G-CSF que existe sobre las superficies de granulocitos tiene un peso molecular de aproximadamente 150.000, está compuesto por una única cadena de péptido y está glucosilado en N. Con la maduración de las células, el número de receptores aumenta de forma que se convierta en cientos por célula.
Como fármaco que usa G-CSF, la solicitud de patente coreana nº 10-2005-7019543 (publicación nº 2005-0114275) desvela un agente que comprende al menos un factor de reclutamiento de citoblastos tal como G-CSF como principio activo para el tratamiento de diabetes.
La solicitud de patente coreana nº 10-2004-7007275 (publicación nº 2005-0044444) desvela un fármaco que comprende citocina seleccionada del grupo que consiste en una citocina para activar un monocito o macrófago, una citocina secretada del monocito o macrófago activado y una citocina secretada de células hematopoyéticas que expresan receptores de G-CSF, como principio activo para movilizar citoblastos pluripotentes de tejido en sangre periférica.
Sin embargo, ya se han realizado investigaciones sobre un novedoso uso de G-CSF como tratamiento para neuropatía periférica diabética.
Problema técnico
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un agente para regenerar nervios periféricos que comprende un factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) como principio activo.
Solución técnica
Según un aspecto de la presente invención, los objetivos anteriores y otros pueden llevarse a cabo por la provisión de un agente para prevenir y tratar neuropatía periférica diabética que comprende un factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) como principio activo.
Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un agente para regenerar nervios periféricos que comprende un factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) como principio activo.
Efecto ventajoso
En la presente invención, el G-CSF regenera vasos sanguíneos en tejidos nerviosos periféricos y rehabilita tejidos nerviosos lesionados, teniendo así efectos sobre el aumento de la velocidad de conducción nerviosa y mejorando la sensibilidad al dolor. Por tanto, la presente invención puede ser un agente útil para prevenir y tratar neuropatía periférica diabética.
Los anteriores y otros objetivos, características y otras ventajas de la presente invención se entenderán más claramente a partir de la siguiente descripción detallada tomada conjuntamente con los dibujos adjuntos, en los que:
La FIG. 1 es una gráfica que ilustra la velocidad de conducción nerviosa medida antes y después de la
administración de un G-CSF (grupo de administración de G-CSF) y solución salina (grupo de control);
la FIG. 2 es una gráfica que ilustra la sensibilidad al dolor medida antes y después de la administración de un G-CSF (grupo de administración de G-CSF) y solución salina (grupo de control);
la FIG. 3 es una fotografía de tinción con azul de toluidina sobre nervios de la cola de ratas en el grupo de control (administración de solución salina);
la FIG. 4 es una fotografía de tinción con azul de toluidina sobre nervios de la cola de ratas en el grupo de administración de G-CSF;
la FIG. 5 es una micrografía electrónica de transmisión (TEM) de nervios de la cola de ratas en el grupo de control (administración de solución salina);
la FIG. 6 es una micrografía electrónica de transmisión (TEM) de nervios de la cola de ratas en el grupo de administración de G-CSF; y
la FIG. 7 es una gráfica que ilustra los resultados de la evaluación con el sistema de puntuación clínico de neuropatía de Toronto sobre el grado de neuropatía periférica diabética de los pacientes objeto, 1 semana, 15 días, 1 mes, 2 meses y 3 meses después de la administración de G-CSF.
Mejor modo
La presente invención se describirá ahora en mayor detalle.
Los presentes inventores han realizado investigaciones sobre diversas actividades fisiológicas sobre un factor estimulante de colonias de granulocitos (en lo sucesivo denominado 'G-CSF') y, como resultado, han encontrado que el G-CSF regenera vasos sanguíneos en tejidos nerviosos periféricos y rehabilita tejidos nerviosos lesionados, mejorándose así la velocidad de conducción nerviosa y la sensibilidad al dolor. Así, el G-CSF de la presente invención puede ser un agente útil para prevenir y tratar neuropatía periférica diabética. La presente invención se ha completado basándose en estos hallazgos.
El agente de tratamiento de la presente invención contiene un G-CSF como principio activo. Además, el agente se caracteriza por la regeneración de nervios periféricos.
Cuando el agente de la presente invención se administró a una rata Otsuka Long Evans Tokushima Fatty (OLETF) del modelo de animal diabético tipo II, la velocidad de conducción nerviosa aumentó y la sensibilidad al dolor mejoró. Además, cuando el agente de la presente invención se administró a un paciente objeto en la prueba clínica y se evaluó para neuropatía periférica diabética con sistema de puntuación clínico de neuropatía de Toronto, el grado de la neuropatía periférica diabética mejoró y aumentó la velocidad de conducción nerviosa.
En la prueba con animales usando la rata OLETF del modelo de animal diabético tipo II pudieron observarse fibras nerviosas regeneradas y axones desmielinizados como pruebas de la regeneración de nervios periféricos del nervio de la cola del grupo de administración de G-CSF (véanse las FIG. 3, 4, 5 y 6).
Se cree que el G-CSF regenera nervios periféricos y trata neuropatía periférica diabética descargando citoblastos funcionales de la médula ósea en sangre periférica, e induciendo la diferenciación de células descargadas a regenerar células nerviosas y vasos sanguíneos en el tejido nervioso periférico y a recuperar tejidos nerviosos lesionados, y suministrando fluidamente sangre a los nervios.
En general, el G-CSF que puede usarse en la presente invención es preferentemente un G-CSF natural o G-CSF de recombinación. Además, el G-CSF que puede usarse en la presente invención es el G-CSF que tiene la misma secuencia de aminoácidos que el G-CSF natural.
El G-CSF de la presente invención puede prepararse separando de un organismo mamario, sintetizando químicamente
o expresando genéticamente la secuencia de ADN exógena obtenida por clonación del genoma o de ADNc o síntesis de ADN en una célula huésped procariota o eucariota.
En este momento, un huésped procariota adecuado incluye diversas bacterias (por ejemplo, E. coli) y un huésped eucariota adecuado incluye levadura (por ejemplo, S. cerevisiae) y células mamarias (por ejemplo, células de ovario de un hámster chino, células de un mono).
Aunque el G-CSF de recombinación, particularmente un G-CSF derivado de E. coli, es preferible desde un punto de vista comercial máximo, la presente invención incluye el uso de un G-CSF arbitrario entre las formas de G-CSF anteriores o todos los G-CSF. Aquí, G-CSF y análogos del mismo pueden usarse obteniéndose de una variedad de proveedores y purificando los mismos. Lo más preferentemente se usa un factor estimulante humano recombinante de
colonias de granulocitos (rhG-CSF).
El agente terapéutico de la presente invención que comprende el G-CSF como principio activo puede contener el principio activo en una cantidad del 0,0001 al 50 % en peso en base al peso total de la composición de agente terapéutico.
Además, el agente terapéutico de la presente invención puede incluir adicionalmente al menos un principio activo que tiene la misma función o similar que el principio activo anteriormente mencionado, además del principio activo.
El agente terapéutico de la presente invención que comprende el G-CSF como principio activo puede incluir adicionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, además del principio activo anteriormente mencionado para preparar preferentemente una composición farmacéutica.
En la preparación de la composición en una disolución líquida, como vehículo farmacéuticamente aceptable, que es adecuado para esterilización e in vivo, la disolución líquida preferible puede seleccionarse del grupo que consiste en solución salina, agua esterilizada, disolución de Ringer, solución salina tamponada, una disolución para inyección de albúmina, una disolución de dextrosa, una disolución de maltodextrina, glicerol, etanol, o una mezcla de los mismos. Si fuera necesario, la composición puede incluir otros aditivos típicos tales como un antioxidante, un tampón o un agente bacteriostático.
Además, un diluyente, un dispersante, un tensioactivo, un aglutinante o un lubricante pueden añadirse adicionalmente para preparar la composición en una forma de inyecciones tales como una disolución, una suspensión o una emulsión, píldoras, cápsulas, gránulos o comprimidos. La composición puede usarse uniendo un anticuerpo específico de sitio u otro ligando con el vehículo de forma que la composición tenga una función específica de sitio. Además, en un procedimiento apropiado en este campo de la materia, la composición puede prepararse preferentemente según cada enfermedad o componente usando un procedimiento desvelado en Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA.
Una forma farmacéutica del agente terapéutico de la presente invención que comprende el G-CSF como principio activo puede estar en gránulos, polvos, comprimidos recubiertos, cápsulas, supositorios, jarabes, zumos, suspensiones, emulsiones, gotas, disoluciones inyectables, y también preparaciones con liberación sostenida de compuesto activo.
El agente terapéutico de la presente invención que comprende el G-CSF como principio activo puede administrarse en un procedimiento típico mediante una vía intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intraesternal, intradérmica, nasal, inhalante, tópica, rectal, oral, intraocular o subcutánea. El procedimiento de administración no está particularmente limitado a éstos, pero una administración no por vía oral es preferible, y la administración subcutánea es más preferible.
Las dosificaciones del agente terapéutico de la presente invención pueden ajustarse dependiendo de diversos factores tales como un tipo de enfermedad, un grado de enfermedad, un tipo y contenido de un principio activo y otros componentes contenidos en una composición, un tipo de forma farmacéutica, edad de un paciente, peso, estado de salud general, sexo y dieta, un tiempo de administración, una vía de administración, una velocidad de flujo de una composición, una duración de tratamiento, y otros fármacos usados simultáneamente. En caso de un adulto, cuando el G-CSF se administra una vez al día durante 1 día a 1 semana de continuo, puede administrarse en una dosis de 0,01 μg/kg/día a 100 μg/kg/día, y preferentemente 0,01 μg/kg/día a 10 μg/kg/día.
El agente terapéutico de la presente invención puede usarse solo o en combinaciones con terapia de bloqueo nervioso, control del metabolismo, o similares.
El agente terapéutico de la presente invención recupera tejidos nerviosos lesionados regenerando células nerviosas y vasos sanguíneos en tejidos nerviosos periféricos y suministra fluidamente sangre a los tejidos nerviosos, mejorándose así la velocidad de conducción nerviosa y la sensibilidad al dolor.
Por consiguiente, el agente terapéutico de la presente invención recupera tejidos nerviosos lesionados regenerando células nerviosas y vasos sanguíneos en tejidos nerviosos periféricos y suministra fluidamente sangre a los tejidos nerviosos, mejorándose así la velocidad de conducción nerviosa y la sensibilidad al dolor. Así, el agente puede ser útil para prevenir y tratar neuropatía periférica diabética.
Modo para la invención
Ahora se describirán ejemplos preferidos de la presente invención y ejemplos comparativos. Los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos se proporcionan para fines ilustrativos solo y no pretenden limitar de ninguna forma el ámbito de la presente invención.
Ahora, la presente invención se describirá en más detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se proporcionan solo para ilustrar la presente invención y no deben interpretarse como limitantes del ámbito y espíritu de la presente invención.
[Ejemplos]
Ejemplo 1: Prueba en animales para confirmar el efecto terapéutico de G-CSF sobre neuropatía periférica diabética
Se hizo un modelo animal para neuropatía periférica diabética usando un procedimiento similar al procedimiento descrito en la bibliografía [Nakamura J y col., Diabetes Research Clinical Practice, 2001 Jan; 51(1):9-20].
Es decir, ratas OLETF del modelo de animal diabético tipo II genéticamente manipuladas se criaron en un sitio con buena iluminación y ventilación mientras que se mantenían a 20 a 24 ºC y una humedad del 40 al 70 %. Durante la cría se suministró libremente pienso de laboratorio sólido puro y agua de grifo. Después de aproximadamente 10 semanas se administró 30 % en peso/volumen de azúcar en agua en lugar de agua de grifo. El periodo de administración total de agua con azúcar fue 24 semanas, y el peso y el azúcar en sangre se midieron cada 5 semanas. Se midieron el peso y el azúcar en sangre del grupo de administración de G-CSF y el grupo de control en aproximadamente 34 semanas, y los resultados se presentan en la Tabla 1.
Ratas OLETF a aproximadamente 34 semanas se clasificaron en el grupo de administración de G-CSF y el grupo de control. En el caso del grupo de administración de G-CSF, un G-CSF (Leucostim, fabricado por Dong-A PHARM. Co., LTD) de 100 μg/kg/día se inyectó a la hipodermis abdominal una vez al día durante 5 días continuos. Mientras tanto, en el caso del grupo de control, se inyectó solución salina de 0,2 ml a la hipodermis abdominal una vez al día durante 5 días continuos.
Antes de la administración de G-CSF, la diferencia en la velocidad de conducción nerviosa entre los dos grupos se midió mediante el nervio de la cola. Entonces, 4 semanas después de la administración de G-CSF se midieron la velocidad de conducción nerviosa y la sensibilidad al dolor.
Los resultados se presentan en las siguientes Tablas 2 y 3, y las FIG. 1 y 2. 4 semanas después de la administración de fármaco se extrajeron los nervios de las colas de las ratas del grupo de administración de G-CSF y el grupo de control. Los nervios se tiñeron con azul de toluidina y se observaron con un microscopio como se muestra en las FIG. 3 y 4. Se extrajeron los tejidos del nervio de la cola de la rata del grupo de administración de G-CSF y el grupo de control. Los tejidos se inmunotiñeron y se observó el fino cambio estructural con un microscopio electrónico como se muestra en las FIG. 5 y 6.
[Tabla 1]
- Peso y azúcar en sangre de ratas OLETF en la 34ª semana
- Clasificación
- n (número de animales) Peso (g) Azúcar en sangre (mg/dl)
- Grupo de prueba (administración de G-CSF)
- 8 407 589
- 492
- 500
- 461
- 422
- 436
- 411
- 543
- 504
- 503
- 482
- 475
- 448
- 355
- 469
(continuación)
- Peso y azúcar en sangre de ratas OLETF en la 34ª semana
- Clasificación
- n (número de animales) Peso (g) Azúcar en sangre (mg/dl)
- Grupo de control (administración de solución salina)
- 8 460 429
- 452
- 445
- 418
- 463
- 480
- 538
- 449
- 456
- 440
- 426
- 438
- 560
- 479
- 528
[Tabla 2]
- Velocidad de conducción nerviosa (m/s)
- Clasificación
- Día 0 Día 28
- Grupo de control (administración de solución salina)
- 32,63 ± 1,6 m/s 35,58 ± 0,9 m/s
- Grupo de prueba (administración de G-CSF)
- 31,93 ± 1,5 m/s 40,68 ± 1,9 m/s
[Tabla 3]
- Sensibilidad al dolor (s)
- Clasificación
- Día 0 Día 28
- Grupo de control (administración de solución salina)
- 3,6 ± 0,8 s 5,3 ± 0,4 s
- Grupo de prueba (administración de G-CSF)
- 3,8 ± 0,5 s 10,5 ± 2,9 s
Como se observa de la Tabla 2 y la FIG. 1, se confirmó que el grupo de administración de G-CSF presentó elevada velocidad de conducción nerviosa después de la administración de G-CSF, y también se confirmó que el grupo de administración de G-CSF presentó elevada velocidad de conducción nerviosa en comparación con el grupo de control
10 de administración de solución salina.
Como se observa de la Tabla 3 y la FIG. 2, se confirmó que el grupo de administración de G-CSF presentó sensibilidad al dolor mejorada después de la administración de G-CSF, y también se confirmó que el grupo de administración de G-CSF presentó sensibilidad al dolor mejorada en comparación con el grupo de control de administración de solución salina.
15 Además, como se observa de las FIG. 3 y 4, se observó que la fotografía de nervios de la cola teñidos con azul de toluidina de ratas del grupo de control en la FIG. 3 muestra fibras nerviosas más lesionadas en comparación con fibras nerviosas regeneradas, mientras que la fotografía de nervios de la cola teñidos con azul de toluidina de ratas del grupo de administración de G-CSF en la FIG. 4 muestra fibras nerviosas mucho más regeneradas en comparación con fibras nerviosas lesionadas.
20 Como se observa de las FIG. 5 y 6, se observó que la TEM de nervios de la cola de ratas del grupo de control en la FIG. 5 muestra axones desmielinizados y mielina destruida, mientras que la TEM de nervios de la cola de las ratas del grupo de administración de G-CSF en la FIG. 6 muestra axones desmielinizados que son una prueba de la regeneración nerviosa.
Ejemplo 2: Prueba clínica para confirmar el efecto terapéutico de G-CSF sobre neuropatía periférica diabética
Se han realizado pruebas clínicas en pacientes con neuropatía periférica diabética para entender los efectos terapéuticos de la presente invención sobre neuropatía periférica diabética.
5 1. Se seleccionaron cinco pacientes del Departamento de Medicina Interna (Endocrinología) y se han realizado pruebas básicas (HOMA, HgA1C, péptido C, retinopatía, microalbuminuria durante 24 horas, cistatina C y pruebas endocrinas) sobre diabetes.
El sexo respectivo, edad, altura, peso (kg), azúcar en sangre y enfermedad diagnosticada de los cinco pacientes que van a tratarse se enumeran en la Tabla 4.
10 [Tabla 4]
- Clasificación
- Sexo Edad Altura Peso Azúcar en sangre Enfermedad diagnosticada
- caso 1
- M 78 165 60 132 Neuropatía periférica diabética, enfermedad de las arterias coronarias (EAC)
- caso 2
- F 59 168 79 102 Neuropatía periférica diabética, infarto agudo de miocardio (IAM)
- caso 3
- M 65 166 66 78 Neuropatía periférica diabética, infarto agudo de miocardio (IAM)
- caso 4
- F 61 160 65 161 Neuropatía periférica diabética, infarto agudo de miocardio (IAM)
- caso 5
- M 65 164 64 141 Neuropatía periférica diabética, infarto agudo de miocardio (IAM)
Además, se han realizado pruebas especiales tales como puntuación neurológica y medición de la velocidad de conducción nerviosa (VCN) en todos los grupos de prueba.
Los pacientes se hospitalizaron 3 días antes de la administración de G-CSF, y realizaron pruebas relacionadas con la
15 complicación macrovascular (CAG, IMT y ECHO) y otras pruebas vasculares en los pacientes. A continuación, 1 día antes de la administración de G-CSF, los pacientes se transfirieron a hemato-oncología para probar las pruebas hematológicas.
Posteriormente se inyectaron 10 μg/kg de un G-CSF (Leucostim, fabricado por Dong-A PHARM. Co., LTD) a la hipodermis una vez al día durante 4 días continuos a los pacientes que iban a tratarse. Después de la administración
20 de G-CSF se observaron pruebas hematológicas. Si no se habían producido efectos secundarios, a los pacientes se les dio el alta realizando solo las pruebas neurológicas.
Después de 1 semana, 15 días, 1 mes, 2 meses y 3 meses de la administración de G-CSF se realizaron pruebas hematológicas y neurológicas por visitas al hospital para medir la velocidad de conducción nerviosa (VCN) y el grado de neuropatía periférica diabética de los pacientes objeto se midió por la puntuación clínica de neuropatía de Toronto, y
25 los resultados globales de las pruebas se muestran en la Tabla 5, 7 y la FIG. 7.
A: Velocidad de conducción nerviosa
[Tabla 5] (continuación)
- Velocidad de conducción nerviosa (m/s)
- Clasificación
- Día 0 Día 7 Día 15 Día 30 Día 60 Día 90
- caso 1
- 32,4 34,1 36,7 38,3 40,1 40,8
- caso 2
- 31,6 32,5 34,1 40,1 41,3 42,6
- caso 3
- 34,3 34,2 35,8 39,1 39,7 39,8
- Velocidad de conducción nerviosa (m/s)
- Clasificación
- Día 0 Día 7 Día 15 Día 30 Día 60 Día 90
- caso 4
- 30,8 32,9 33,7 39,2 41,6 41,2
- caso 5
- 35,2 34,8 36,3 42,8 42,7 41,2
Como se observa de la Tabla 5, se confirmó que la velocidad de conducción nerviosa mejoró hasta 90 días después de 5 la administración de G-CSF.
B: Evaluación del grado de neuropatía periférica diabética
La presente evaluación se realizó puntuando los sujetos enumerados en el sistema de puntuación clínico de neuropatía de Toronto mostrado en la Tabla 6. En este momento, los resultados de la evaluación se presentan por las puntuaciones totales de cada puntuación del sujeto, siendo 19 puntos la puntuación máxima y siendo 0 puntos la
10 puntuación mínima. Aquí, cuando mayores sean las puntuaciones, más grave es el grado de neuropatía periférica diabética. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 7 y la FIG. 7.
[Tabla 6]
- Evaluación por el sistema de puntuación clínico de neuropatía de Toronto
- Clasificación
- Puntuación de Toronto
- Pie (total de 6 puntos, 1 punto para cada sujeto)
- Dolor
- Insensibilidad
- Hormigueo
- Debilidad
- Ataxia
- Síntomas de los miembros superiores
- Puntuaciones reflejas (total de 8 puntos, 2 punto para cada sujeto)
- Rodilla derecha
- Rodilla izquierda
- Tobillo derecho
- Tobillo izquierdo
- Pinchazo
- Puntuaciones de la prueba sensorial (total de 5 puntos, 1 punto para cada sujeto)
- Temperatura
- Ligero roce
- Vibración
- Posición
- Puntuación total
- 19 puntos
[Tabla 7]
- Resultados de la evaluación por el sistema de puntuación clínico de neuropatía de Toronto
- Clasificación
- Puntuación
- Día 0
- Día 7 Día 15 Día 30 Día 60 Día 90
- caso 1
- 15 6 8 8 10 9
- caso 2
- 14 7 9 9 9 10
- caso 3
- 16 8 10 10 9 10
- caso 4
- 12 6 7 8 7 8
- caso 5
- 15 8 9 8 9 10
Como se observa de la Tabla 7 y la FIG. 7, las puntuaciones de evaluación por el sistema de puntuación clínico de neuropatía de Toronto mejoraron hasta 90 días después de la administración de G-CSF. Así, se confirmaron 5 clínicamente los efectos terapéuticos del agente terapéutico según la presente invención sobre la neuropatía periférica diabética.
Por consiguiente, se sabe que el G-CSF puede ser útil para prevenir y tratar neuropatía periférica diabética.
Aunque las realizaciones preferidas de la presente invención se han desvelado para fines ilustrativos, aquellos expertos en la materia apreciarán que son posibles diversas modificaciones, adiciones y sustituciones, sin apartarse del alcance 10 y espíritu de la invención como se desvela en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (3)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- G-CSF (factor estimulante de colonias granulocitos) para su uso en un procedimiento para prevenir o tratar neuropatía periférica diabética.
-
- 2.
- El G-CSF para su uso según la reivindicación 1, en el que el G-CSF se obtiene y se separa de origen natural o recombinante.
-
- 3.
- El G-CSF para su uso según la reivindicación 1, en el que el G-CSF es un factor estimulante de colonias de granulocitos humano recombinante (rhG-CSF).
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