ES2423705T3 - Péptidos de caseína para su uso como agentes en patologías hepáticas - Google Patents

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Abstract

Un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos representada por cualquiera de las siguientes fórmulas(1) a (28), siempre que la serina (Ser) esté fosforilada: (1) Arg-Pro-Lys-His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu-Pro-Gln-Glu (2) His-Ile-Gln-Lys-Glu-Asp-Val-Pro-Ser-Glu-Arg-Tyr-Leu-Gly-Tyr-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Arg-Leu-Lys-Lys-Tyr-Lys-Val-Pro-Gln-Leu (3) Ile-Asn-Pro-Ser-Lys-Glu-Asn (4) Gln-His-Gln-Lys-Ala-Met-Lys-Pro (5) Lys-Phe-Gln-Ser-Glu-Glu-Gln (6) Asp-Lys-Ile-His-Pro-Phe (7) Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met-Gly-Val-Ser-Lys-Val-Lys-Glu-Ala-Met-Ala-Pro-Lys-Gln-Lys-Glu-Met (8) Tyr-Gln-Glu-Pro-Val-Leu-Gly-Pro-Val-Arg (9) piroGlu-Glu-Lys-Asn-Met (piroGlu: piroglutamato) (10) Arg-Pro-Lys-His (11) Arg-Pro-Lys-His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu (12) His-Pro-Ile-Lys (13) His-Pro-Ile-Lys-His-Gln (14) His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu-Pro (15) His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu-Pro-Gln (16) Val-Ala-Pro-Phe-Pro (17) Lys-Val-Asn (18) His-Ile-Gln-Lys-Glu-Asp-Val-Pro-Ser-Glu-Arg-Tyr (19) Asp-Val-Pro-Ser-Glu-Arg-Tyr-Leu-Gly-Tyr-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Arg-Leu-Lys-Lys-Tyr-Lys-Val-Pro-Gln-Leu (20) Ile-Asn-Pro-Ser (21) Lys-Phe-Gln-Ser-Glu (22) Phe-Gln-Ser-Glu (23) Phe-Gln-Ser-Glu-Glu-Gln (24) Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val (25) Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro (26) Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met (27) Gly-Val-Ser-Lys-Val-Lys-Glu-Ala-Met-Ala (28) Leu-Leu-Tyr-Gln-Glu-Pro-Val-Leu-Gly-Pro-Val-Arg-Gly-Pro-Phe-Pro-llepara su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad debida a disfunción hepática en donde laenfermedad se selecciona del grupo que consiste en hepatitis aguda, hepatitis crónica, hepatitis vírica,esteatosis hepática alcohólica, cirrosis hepática y cáncer de hígado.

Description

Péptidos de caseína para su uso como agentes en patologías hepáticas
Campo técnico
La presente invención se refiere a un péptido que tiene un efecto inhibidor de la disfunción hepática. Además, la presente invención se refiere a un péptido que deriva de una proteína de la leche y que tiene un efecto inhibidor de la disfunción hepática. Aún más, la presente invención se refiere a un inhibidor de la disfunción hepática que contiene el péptido como principio activo. Todavía más, la presente invención se refiere a un alimento, bebida o pienso que contiene el péptido. Un inhibidor de la disfunción hepática y un alimento o bebida para inhibir (suprimir) la disfunción hepática de la presente invención son útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades debidas a la disfunción hepática, ya que se pueden ingerir para inhibir (anular) la disfunción hepática tal como la disfunción hepática alcohólica.
Antecedentes técnicos
El hígado es un órgano importante que es responsable de varias funciones tales como metabolismo y almacenamiento de un hidrato de carbono, una proteína, un lípido, y similares, o degradación y detoxificación de sustancias dañinas. Tales funciones hepáticas padecen disfunción por varios factores tales como infección vírica, agresiones, tabaquismo, hábitos alimenticios poco saludables, y bebida. Como resultado, hay un riesgo aumentado de coger enfermedades tales como hepatitis aguda, hepatitis crónica, hepatitis vírica, esteatosis hepática alcohólica, cirrosis hepática y cáncer de hígado. En particular, el aumento en la cantidad de ingesta de alcohol en el hábito alimenticio aumenta el riesgo de desarrollar disfunción hepática.
Se debe indicar que cuando la función hepática padece disfunción debido a varios factores, las enzimas tales como la aspartato aminotransferasa (que también se denomina glutamato oxaloacetato transaminasa, y se abrevia como GOT) y la alanina aminotransferasa (que también se denomina glutamato piruvato transaminasa, y se abrevia como GPT), cada una de las cuales está presente en hepatocitos, se liberan a la sangre, y por tanto, tanto la actividad de GOT en sangre como la actividad de GPT en sangre son indicadores de disfunción hepática.
La disfunción hepática se puede tratar con fármacos. Sin embargo, hay un consenso de que la disfunción hepática se debe minimizar deseablemente mediante una acción preventiva. Desde el punto de vista de lo anterior, el medio más adecuado para la acción preventiva es un alimento y un ingrediente alimenticio, cada uno de los cuales se puede ingerir a diario. Por tanto, como alimento para inhibir la disfunción hepática, se conocen cúrcuma, un extracto de ostra, un extracto de hígado, y similares.
En los últimos años, se han llevado a cabo extensamente investigaciones sobre la función fisiológica de un alimento y un ingrediente alimenticio. También para el queso, se ha descrito que, a pesar de ser un alimento de alto contenido en grasa, el queso tiene el efecto de fomentar la reducción en la concentración de triglicéridos en sangre y un efecto de mejora del metabolismo del colesterol (documento de patente 1 y documento de patente 2). Además, se ha descrito que el queso también tiene el efecto de inhibición del daño oxidativo causado por el radical de oxígeno, un radical libre, y similares, cada uno de los cuales ejerce un impacto negativo en enfermedades, senescencia, y similares en un cuerpo vivo (documento de patente 3).
Documento de patente 1: JP 2003-300890 A Documento de patente 2: JP 2003-144090 A Documento de patente 3: JP 2004-352958 A.
El documento EP 12017283 divulga los péptidos de la presente solicitud que tienen las SEQ ID NO: 12 y 15, pero no divulga el uso de dichos péptidos para el tratamiento de una enfermedad que se debe a disfunción hepática en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en hepatitis aguda, hepatitis crónica, hepatitis vírica, esteatosis hepática alcohólica, cirrosis hepática y cáncer de hígado.
Divulgación de la invención
Problema que se va a resolver por la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un inhibidor de la disfunción hepática o un alimento o bebida para inhibir la disfunción hepática que contengan un péptido contenido en el queso como principio activo, que sea útil para la inhibición de la disfunción hepática mediante su ingestión, y que se pueda ingerir a diario.
Medios para resolver el problema
Los inventores de la presente invención han estudiado intensamente para resolver el problema mencionado anteriormente en términos de prevenir y mejorar varias disfunciones en un cuerpo vivo mediante un alimento o un
ingrediente alimenticio que se puede ingerir a diario. Como resultado, los inventores han encontrado que un péptido que incluye cualquiera de las secuencias de aminoácidos representadas por las siguientes fórmulas (1) a (28) tiene un efecto inhibidor de la disfunción hepática, y tiene el efecto de una dosis menor, y por tanto han completado la presente invención.
(1)
Arg-Pro-Lys-His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu-Pro-Gln-Glu
(2)
His-Ile-Gln-Lys-Glu-Asp-Val-Pro-Ser-Glu-Arg-Tyr-Leu-Gly-Tyr-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Arg-Leu-Lys-Lys-Tyr-Lys-Val-Pro-Gln-Leu
(3)
Ile-Asn-Pro-Ser-Lys-Glu-Asn
(4)
Gln-His-Gln-Lys-Ala-Met-Lys-Pro
(5)
Lys-Phe-Gln-Ser-Glu-Glu-Gln
(6)
Asp-Lys-Ile-His-Pro-Phe
(7)
Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met-Gly-Val-Ser-Lys-Val-Lys-Glu-Ala-Met-Ala-Pro-Lys-Gln-Lys-Glu-Met
(8)
Tyr-Gln-Glu-Pro-Val-Leu-Gly-Pro-Val-Arg
(9)
piroGlu-Glu-Lys-Asn-Met (piroGlu: piroglutamato)
(10)
Arg-Pro-Lys-His
(11)
Arg-Pro-Lys-His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu
(12)
His-Pro-Ile-Lys
(13)
His-Pro-Ile-Lys-His-Gln
(14)
His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu-Pro
(15)
His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu-Pro-Gln
(16)
Val-Ala-Pro-Phe-Pro
(17)
Lys-Val-Asn
(18)
His-Ile-Gln-Lys-Glu-Asp-Val-Pro-Ser-Glu-Arg-Tyr
(19)
Asp-Val-Pro-Ser-Glu-Arg-Tyr-Leu-Gly-Tyr-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Arg-Leu-Lys-Lys-Tyr-Lys-Val-Pro-Gln-Leu
(20)
Ile-Asn-Pro-Ser
(21)
Lys-Phe-Gln-Ser-Glu
(22)
Phe-Gln-Ser-Glu
(23)
Phe-Gln-Ser-Glu-Glu-Gln
(24)
Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val
(25)
Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro
(26)
Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met
(27)
Gly-Val-Ser-Lys-Val-Lys-Glu-Ala-Met-Ala
(28)
Leu-Leu-Tyr-Gln-Glu-Pro-Val-Leu-Gly-Pro-Val-Arg-Gly-Pro-Phe-Pro-lle
Es decir, la presente invención se refiere a un péptido que tiene un efecto inhibidor de la disfunción hepática, que está representado por cualquiera de las fórmulas anteriores (1) a (28), siempre que la serina (Ser) se pueda fosforilar.
Además, la presente invención se refiere a un péptido que deriva de una proteína de la leche y que tiene un efecto inhibidor de la disfunción hepática, que incluye cualquiera de las secuencias de aminoácidos representadas por cualquiera de las fórmulas anteriores (1) a (28).
Aún más, la presente invención se refiere a un inhibidor de la disfunción hepática que contiene un péptido representado por cualquiera de las fórmulas anteriores (1) a (28) como principio activo.
Todavía más, la presente invención se refiere a un alimento, bebida o pienso para inhibir la disfunción hepática que contiene un péptido representado por cualquiera de las fórmulas anteriores (1) a (28).
Efectos de la invención
El péptido que tiene un efecto inhibidor de la disfunción hepática, que incluye cualquiera de las secuencias de aminoácidos representadas por las fórmulas (1) a (28), de la presente invención se puede ingerir para inhibir (anular) la disfunción hepática, y por tanto es útil para la prevención y mejora de enfermedades tales como hepatitis aguda, hepatitis crónica, hepatitis vírica, esteatosis hepática alcohólica, cirrosis hepática y cáncer de hígado. Por tanto, el péptido se puede usar como un inhibidor de la disfunción hepática que contiene el péptido como un principio activo y un alimento, bebida o pienso para inhibir la disfunción hepática que contiene el péptido.
Breve descripción de las figuras
La [figura 1] es un gráfico que ilustra un valor medio de la actividad de GOT en sangre en cada grupo experimental (ejemplo de referencia 1).
La [figura 2] es un gráfico que ilustra un valor medio de la actividad de GPT en sangre en cada grupo experimental (ejemplo de referencia 1).
La [figura 3] es un diagrama que muestra un patrón cromatográfico de una fracción A (ejemplo de prueba 1).
La [figura 4] es un diagrama que muestra un patrón cromatográfico de una fracción B (ejemplo de prueba 1).
5 La [figura 5] es un gráfico que ilustra un valor medio de la actividad de GOT en sangre en cada grupo experimental (ejemplo de prueba 1).
La [figura 6] es un gráfico que ilustra un valor medio de la actividad de GPT en sangre en cada grupo experimental (ejemplo de prueba 1).
Mejor modo para llevar a cabo la invención
Un péptido que tiene un efector inhibidor de la disfunción hepática, que incluye cualquiera de las secuencias de
15 aminoácidos representadas por las fórmulas (1) a (28) que se puede usar en la presente invención se puede obtener mediante, por ejemplo, resuspensión de queso en un solvente, y después de ello desgrasar la suspensión y eliminar la sustancia insoluble por centrifugación. Además, se puede eliminar una proteína de la fracción resultante. En la presente invención, la frase “resuspender queso en un solvente” se refiere a añadir un solvente al queso y homogenizar la mezcla, o aplastar el queso en el solvente, para dar de esta manera el queso que tiene un tamaño que permite que se obtenga fácilmente una fracción peptídica soluble en agua. Como solvente, se puede usar un solvente acuoso tal como agua o un tampón fosfato. Después de eso, se puede llevar a cabo el desalado con una membrana de diálisis, un resina de intercambio iónico, o similares. Además, se puede realizar un secado tal como liofilización o secado por rociado para formar polvos. Además, también se pueden usar las fracciones obtenidas por purificación de esas fracciones con una membrana de diálisis y una variedad de cromatografía tal como
25 cromatografía de filtración en gel y cromatografía de intercambio iónico.
Además, como materia prima de queso para obtener el péptido que tiene un efector inhibidor de la disfunción hepática, que incluye cualquiera de las secuencias de aminoácidos representadas por las fórmulas (1) a (28), por ejemplo, se puede usar queso natural tal como queso parmesano, queso gruyere, queso marivaux, queso gouda, queso cheddar, queso emmental, queso edam, queso camembert, queso brie, queso munster, queso PontL’Évequê, queso stilton, queso danablu o queso azul, y procesar el queso usando el queso natural anteriormente mencionado como materia prima. En particular, se desea usar queso natural muy envejecido.
Además, la fracción que contiene un péptido que incluye cualquiera de las secuencias de aminoácidos
35 representadas por las fórmulas (1) a (28), que se obtiene resuspendiendo el queso en un solvente, y después de ello, desgrasando la suspensión, eliminando una sustancia insoluble y eliminando una proteína sin degradar, se puede purificar adicionalmente por cromatografía de fase reversa usando una columna C18. Cuando la fracción que contiene un péptido se pasa a través de la columna C18 en condiciones ácidas (por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA)) o en condiciones neutras (por ejemplo, agua destilada), las fracciones que tienen un efecto inhibidor de la disfunción hepática principalmente se dividen en una fracción permeable que no se adsorbe a la columna, y una fracción que se adsorbe a la columna y eluye con etanol al 10%. Cuando esas fracciones se purifican adicionalmente por cromatografía de filtración en gel, las fracciones activas tienen una distribución de peso molecular que varía desde 400 a 6.000 en cualquiera de las fracciones.
45 Además, la fracción que contiene un péptido se disuelve con TFA al 0,05%, y a continuación se somete a HPLC de fase reversa usando una columna YMC-Pack ODS-A (4,6 mm × 150 mm), para de esta manera fraccionar el péptido. La cromatografía deseablemente se lleva a cabo con las siguientes condiciones: un solvente (solución A: TFA al 0,05%; solución B: acetonitrilo al 100%); un gradiente de concentración (desde el 0% de B hasta el 45% de B, 125 minutos); una velocidad de flujo: 0,8 ml/min; y una longitud de onda de detección: 220 nm.
A propósito, la madurez (%) que es un indicador del grado al que envejece el queso se calcula con la siguiente ecuación: [(nitrógeno soluble/nitrógeno total) × 100]. La madurez es aproximadamente del 6 al 7% inmediatamente después de la fabricación del queso natural. Sin embargo, en algunos quesos, la madurez aumenta hasta aproximadamente del 24 al 30% junto con el envejecimiento. En la presente invención, se ha confirmado que cuando
55 la madurez se hace más alta según envejece el queso, se obtiene un mayor efecto inhibidor de la disfunción hepática. Esto significa que un componente peptídico eficaz para un efecto inhibidor de la disfunción hepática aumenta según envejece el queso. Por tanto, en la presente invención, se desea usar un componente peptídico que aumenta según el queso envejece, como un componente peptídico contenido en el queso. También se puede usar queso que contiene el mismo esos componentes, o un concentrado de queso que contiene esos componentes peptídicos.
Un péptido que tiene un efecto inhibidor de la disfunción hepática que incluye cualquiera de las secuencias de aminoácidos representadas por las fórmulas (1) a (28) de la presente invención y una fracción que contiene el péptido se pueden administrar por vía oral o por vía parenteral para inhibir (anular) la disfunción hepática o similar en 65 un cuerpo vivo, y por tanto se pueden tratar y prevenir enfermedades hepáticas debidas a la disfunción hepática. En el caso de administrar por vía oral o vía parenteral, como una forma farmacéutica del péptido que tiene efecto
inhibidor de la disfunción hepática de la presente invención, pueden ser formulaciones ejemplificadas tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, formulaciones en polvo, polvos, y jarabes. Además, los ejemplos del alimento o bebida para inhibir la disfunción hepática incluyen pan, un aperitivo, chucherías, una tarta, un pudding, una bebida, leche fermentada, fideos, una salchicha y varias dietas de leche en polvo y destete.
La dosis oral del péptido que tiene un efecto inhibidor de la disfunción hepática que incluye cualquiera de las secuencias de aminoácidos representadas por las fórmulas (1) a (28) de la presente invención se puede determinar apropiadamente considerando el fin de tratamiento y prevención, así como los síntomas, peso corporal, edad, sexo, y similares. Generalmente, cuando el péptido que incluye cualquiera de las secuencias de aminoácidos representadas por las fórmulas (1) a (28) se administra en una cantidad de 10 a 1.000 mg al día para cada ser humano adulto, se obtiene un efecto de tratamiento y prevención de enfermedades debidas a la disfunción hepática. Por tanto, la presente invención tiene un efecto incluso a una dosis menor.
De aquí en adelante, la invención se explica en más detalle a modo de los ejemplos y ejemplos de prueba. Esos ejemplos son solo ilustrativos y la presente invención no está en modo alguno limitada a los mismos.
Ejemplo 1
(Preparación de péptido a partir de queso de tipo gouda)
Se sometió una leche materia prima a esterilización por calor (75ºC, 15 segundos) y después se enfrió a 30ºC, seguido por la adición de cloruro de calcio al 0,01%. Además, se añadieron el 0,7% de un iniciador de lactobacillus comercialmente disponible (iniciador LD, Chr. Hansen A/S) y el 1% de Lactobacillus helveticus (L. helveticus) SBT2171 (FERM-14381), que es uno de los lactobacilos productores de polisacáridos, y se añadió además el 0,003% de cuajo para coagular la leche. La cuajada así obtenida se cortó y agitó hasta que el pH llegó de 6,2 a 6,1, seguido por la eliminación del suero, para dar de esta manera gránulos de cuajada. A continuación, los gránulos de cuajada se rellenaron en un molde y se apretaron, y además se salaron. Lo resultante se envejeció a 10ºC durante 8 meses para preparar queso natural de tipo duro (queso de tipo gouda).
A 20 g del queso de tipo gouda preparado se añadieron 80 ml de agua destilada, seguido por molido con Stomacher (ORGANO Corporation) durante 15 minutos. Después de eso, lo resultante se aplastó adicionalmente con un ultradispersor (ULTRA-TURRAX, T-25; IKA Japón K-K.) en agua durante 30 segundos. La grasa de la leche generada en el momento de la homogenización se retiró. La papilla de queso resultante se agitó con un agitador durante 30 minutos, y después se centrifugó (6.000 rpm, 20 minutos, 4ºC) para eliminar materias insolubles, y el sobrenadante se filtró con un papel de filtro (No. 113; Whatman Ltd.). Al filtrado resultante se añadió etanol de modo que se alcanzara una concentración del 70%, y el todo se dejó reposar quieto a 4ºC durante 4 horas y después se centrifugó (10.000 rpm, 20 minutos, 4ºC) para eliminar materias insolubles. Después de la eliminación del etanol con un evaporador, se realizó una liofilización para dar una fracción peptídica soluble en agua de queso de tipo gouda.
La fracción peptídica de queso soluble en agua se disolvió en TFA al 0,05%, y después se sometió a HPLC de fase reversa con una columna YMC-Pack ODS-A (4,6 mm × 150 mm) para fraccionar una fracción peptídica purificada soluble en agua. La cromatografía se llevó a cabo con las siguientes condiciones: solvente (solución A: TFA al 0,05%; solución B: acetonitrilo al 100%); gradiente de concentración (desde el 0% de B hasta el 45% de B, 125 minutos); velocidad de flujo: 0,8 ml/min: y longitud de onda de detección: 220 nm.
La fracción peptídica purificada soluble en agua se sometió a HPLC de fase reversa usando Cosmosil 5C22-AR-II (4,6 mm × 150 mm) y se fraccionó adicionalmente para dar un péptido. La cromatografía se llevó a cabo con las siguientes condiciones: solvente (solución A: TFA al 0,1%; solución B: acetonitrilo al 80%); gradiente de concentración (desde el 0% de B hasta el 15% de B, 40 minutos); velocidad de flujo: 0,8 ml/min: y longitud de onda de detección: 220 nm.
Se analizó la secuencia de aminoácidos del péptido así obtenido con un secuenciador de péptidos (Applied Biosystems, Inc.). Se debe indicar que entre los aminoácidos, el piroglutamato generado por la unión intramolecular de un grupo α-amino con un grupo γ-carboxilo en el ácido glutámico se analizó por un método de premarcaje usando 2-nitrofenilhidracina. Los resultados confirmaron un péptido que incluye cualquiera de las secuencias de aminoácidos representadas por las fórmulas (1) a (28). Cuando se midió un efecto inhibidor de disfunción hepática del péptido resultante por un método según el ejemplo de prueba 1 mencionado posteriormente, se confirmó que tenía un efecto inhibidor de disfunción hepática alto.
Esos péptidos se observan raramente en queso sin envejecer, pero se generan mediante el envejecimiento. Además, el péptido así obtenido de la presente invención se puede usar directamente como un inhibidor de disfunción hepática.
[Ejemplo de referencia 1]
(Confirmación del efecto inhibidor de la disfunción hepática por queso envejecido) El queso de 5 meses de edad (madurez: 30%) y el queso de 8 meses de edad (madurez: 38%) fabricados en el ejemplo 1 se usaron para el fin de confirmar el efecto de inhibición de la disfunción hepática causada por alcohol. Además, se usó queso sin envejecer como control. Se realizó un experimento en animales dividiendo los animales
5 en un grupo al que se administró queso de 5 meses de edad (grupo de 5 meses de edad) y un grupo al que se le administró queso de 8 meses de edad (grupo de 8 meses de edad), y un grupo al que se le administró queso sin envejecer (grupo sin envejecer), cada uno de los cuales tenía 5 animales.
El experimento en animales se realizó según un método de pienso líquido (Lin, Liquid diet preparation for study of
10 chronic alcohol ingestion in the rat, Lab. Anim. Sci., vol. 39, p. 618-620, 1989). Es decir, se preparó un pienso líquido que contenía el 20% de cada queso, el 8,5% de sacarosa, y el 5% de etanol y se administró a ratones C57BL/6 (5 semanas de edad, machos, Charles river laboratories Japón, Inc.). Una semana después de la administración, las actividades de GOT y GPT, que se liberaron de los hepatocitos que padecían disfunción en la sangre, se midieron con un sistema FUJI DRI-CHEM FDC5500. Se debe indicar que la cantidad de ingestión del pienso líquido fue 8,8 g
15 ± 0,4 g por ratón al día de media, y no hubo diferencia entre los grupos.
Los resultados se muestran en la figura 1 y la figura 2. Los resultados indican que la actividad GOT y la actividad GTP mostraron valores significativamente menores tanto en el grupo de 5 meses de edad como en el grupo de 8 meses de edad, comparados con el grupo sin envejecer. En otras palabras, se encontró que la disfunción hepática
20 se podría reducir por ingestión de un componente peptídico que aumenta según envejece el queso.
[Ejemplo de prueba 1]
(Confirmación del efecto inhibidor de la disfunción hepática usando la fracción peptídica soluble en agua)
25 La figura 3 y la figura 4 muestran cada una un patrón cromatográfico típico de una fracción obtenida por fraccionamiento adicional de la fracción peptídica soluble en agua en el ejemplo 1. En el ejemplo de prueba 1, una fracción A en la figura 3 y una fracción B en la figura 4 se recogieron cada una para confirmar un efecto de inhibición de la disfunción hepática causada por alcohol en esas fracciones. Mientras tanto, se hizo una confirmación a partir
30 de un análisis de la secuencia de aminoácidos de que la fracción A contiene péptidos que incluyen secuencias de aminoácidos representadas por las fórmulas (10), (11), (15) y (27), y la fracción B contiene péptidos que incluyen secuencias de aminoácidos representadas por las fórmulas (9), (20), (21) y (23).
Se preparó un pienso líquido que contenía el 20% de queso sin envejecer, el 8,5% de sacarosa, el 5% de etanol y el
35 0,1% de un liofilizado de la fracción A o B para evaluar el grado de disfunción hepática de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1.
Los resultados se muestran en las figura 5 y la figura 6. Los resultados indican que un grupo al que se le añadió la fracción mostró valores significativamente menores en la actividad GOT y la actividad GPT, cada una de las cuales
40 era un marcador de disfunción hepática, comparada con un grupo al que no se añadió la fracción.
Está claro del ejemplo de referencia 1 mencionado anteriormente que el queso sin envejecer mostró un efecto inhibidor de la disfunción hepática menor, disfunción que está causada por alcohol, comparado con el queso envejecido. Por otra parte, cuando la fracción que contiene un péptido se añadió al queso sin envejecer, se mostró
45 un efecto inhibidor de la disfunción hepática. Por tanto, se confirmó que la fracción peptídica mostró el efecto inhibidor de la disfunción hepática.
[Ejemplo de prueba 2]
50 (Medida de la actividad inhibidora de la citotoxicidad celular del péptido)
Se realizó un ensayo para lesión celular con una cepa de hepatocitos humanos (Hep G2, ATCC HB8065) usando el péptido que incluye cualquiera de las secuencias de aminoácidos representadas por las fórmulas (1) a (28) obtenido en el ejemplo 1. La lesión celular se midió con el aparato “TeraScan VPC, Minerva Tech K.K.” que midió la lesión 55 celular por microcopia de fluorescencia. Cuando se permite actuar un compuesto químico que tiene citotoxicidad celular sobre células que se han marcado fluorescentemente de antemano, la membrana celular se destruye y el pigmento fluorescente se libera. Como resultado, después de la lesión celular, solo las células que permanecen sin padecer lesión generan fluorescencia. Basado en el principio mencionado anteriormente, se determinó la diferencia entre la intensidad de la fluorescencia antes de la lesión y la intensidad de la fluorescencia después de la lesión con
60 un dispositivo que mide la lesión celular, y se calcularon las actividades inhibidoras de citotoxicidad celular de varios péptidos. Es decir, se usó peróxido de hidrógeno como el compuesto químico que tiene citotoxicidad celular, y se dejó actuar a una concentración de 58,8 mmol/l en un tampón fosfato (PBS). Se debe indicar que se sabe que el peróxido de hidrógeno una especie molecular típica de radical de oxígeno, mientras que también se sabe que el radical de oxígeno es uno de los factores implicados en el daño hepatocelular en un cuerpo vivo.
Las células se marcaron fluorescentemente con calceína-AM con antelación. Varios péptidos preparados en el ejemplo 2 se añadieron a una microplaca de 96 pocillos que incluían peróxido de hidrógeno y las células, ambos de los cuales se habían dispensado con antelación, seguido por reacción a 37ºC durante 100 minutos. Se determinó la relación de descenso en la intensidad de fluorescencia de las células después de la reacción con el dispositivo de medir la lesión celular, y se calculó la proporción (%) de células que padecían lesión. Los resultados se muestran en la tabla 1, como la proporción (%) de células que padecían lesión cuando se añadió el péptido a cada concentración, en donde la proporción (%) de células que padecían lesión sin los péptidos se define como 100.
[Tabla 1]
Proporción (%) de las células que padecían lesión
Péptidos
0 Concentración de péptido (μg/ml) 1 10 100 1.000
(1)
Arg-Pro-Lys-His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu-Pro-Gln-Glu 100 101 82 65 35
His-Ile-Gln-Lys-Glu-Asp-Val-Pro-Ser-Glu-Arg-Tyr-Leu-Gly
(2)
Tyr-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Arg-Leu-Lys-Lys-Tyr-Lys-Val-Pro 100 98 93 63 31
Gln-Leu
(3)
Ile-Asn-Pro-Ser-Lys-Glu-Asn 100 98 94 64 49
(4)
Gln-His-Gln-Lys-Ala-Met-Lys-Pro 100 96 92 70 40
(5)
Lys-Phe-Gln-Ser-Glu-Glu-Gln 100 96 85 64 45
(6)
Asp-Lys-Ile-His-Pro-Phe 100 98 92 64 34
Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe
(7)
Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met-Gly-Val-Ser-Lys-Val-Lys-Glu-Ala 100 95 92 68 40
Met-Ala-Pro-Lys-Gln-Lys-Glu-Met
(8)
Tyr-Gln-Glu-Pro-Val-Leu-Gly-Pro-Val-Arg 100 98 85 58 38
(9)
piroGlu-Glu-Lys-Asn-Met 100 102 93 59 32
(10)
Arg-Pro-Lys-His 100 107 92 61 44
(11)
Arg-Pro-Lys-His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu 100 101 79 52 28
(12)
His-Pro-Ile-Lys 100 101 95 64 43
(13)
His-Pro-Ile-Lys-His-Gln 100 96 89 64 28
(14)
His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu-Pro 100 106 91 56 31
(15)
His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu-Pro-Gln 100 96 92 58 35
(16)
Val-Ala-Pro-Phe-Pro 100 101 82 69 46
(17)
Lys-Val-Asn 100 101 81 67 50
(18)
His-Ile-Gln-Lys-Glu-Asp-Val-Pro-Ser-Glu-Arg-Tyr 100 98 85 56 39
(19)
Asp-Val-Pro-Ser-Glu-Arg-Tyr-Leu-Gly-Tyr-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Arg-Leu-Lys-Lys-Tyr-Lys-Val-Pro-Gln-Leu 100 104 91 70 38
(20)
Ile-Asn-Pro-Ser 100 104 85 68 48
(21)
Lys-Phe-Gln-Ser-Glu 100 100 92 64 56
(22)
Phe-Gln-Ser-Glu 100 102 88 67 47
(23)
Phe-Gln-Ser-Glu-Glu-Gln 100 106 95 60 47
(24)
Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val 100 106 87 63 51
(25)
Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro 100 99 93 62 48
(26)
Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met 100 107 81 55 38
(27)
Gly-Val-Ser-Lys-Val-Lys-Glu-Ala-Met-Ala 100 99 85 70 51
(28)
Leu-Leu-Tyr-Gln-Glu-Pro-Val-Leu-Gly-Pro-Val-Arg-Gly-ProPhe-Pro-lle 100 97 85 67 46
Como se muestra en la tabla 1, cuando se añadió cada péptido, la proporción (%) que padeció lesión celular se redujo dependiendo de la concentración del péptido. Por tanto, el resultado de este ejemplo de prueba confirmó que el péptido que incluye cualquiera de las secuencias de aminoácidos representadas por las fórmulas (1) a (28) tenía una actividad inhibidora del daño hepatocelular, y era útil para la prevención y mejora de una disfunción hepática.
Ejemplo 2
Se mezclaron cada uno de los ingredientes mostrados en la tabla 2 según la composición, se llenó un envase, seguido por esterilización por calor para fabricar una bebida para inhibir la disfunción hepática que contenía el péptido que tiene el efecto inhibidor de la disfunción hepática de la presente invención.
[Tabla 2]
Azúcar isomerizado mezcla Zumo de fruta Ácido cítrico
15,4 10,0 0,5 (% en peso)
Arg-Pro-Lys-His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu-Pro-Gln-Glu (ejemplo 1) Saborizante
0,1 0,2
Agua
73,8
Ejemplo 3
Se preparó una masa que tenía la composición mostrada en la tabla 3, se dio forma y después se horneó para fabricar un bizcocho para inhibir la disfunción hepática que contenía el péptido que tiene el efecto inhibidor de disfunción hepática de la presente invención.
[Tabla 3]
Harina de trigo Azúcar
51,0 20,0 (% en peso)
Sal de mesa
0,5
Margarina Huevo
12,5 12,5
Agua Mezcla mineral
2,5 0,8
Gln-His-Gln-Lys-Ala-Met-Lys-Pro (ejemplo 1)
0,2
Ejemplo 4
Se mezclaron cada uno de los ingredientes mostrados en la tabla 4, según la composición, para fabricar una comida para perros que contenía el péptido que tiene el efecto inhibidor de disfunción hepática de la presente invención
[Tabla 4]
Torta de soja Leche desnatada en polvo Aceite de soja Aceite de maíz Aceite de palma Almidón de maíz Harina de trigo Salvado de trigo Mezcla de vitaminas Mezcla de minerales Celulosa piroGlu-Glu-Lys-Asn-Met (ejemplo 1)
12,0 14,9 4,0 2,0 28,0 15,0 8,0 2,0 9,0 2,0 3,0 0,1 (% en peso)
Lista de secuencias
<110> Snow Brand Milk Products Co., Ltd.
<120> Péptidos
<160> 28
<210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> Bovino
<400>
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> Bovino
<400>
<210> 3
<211> 7 10 <212> PRT
<213> Bovino
<400>
15
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> Bovino
20
<400>
<210> 5 25 <211> 7
<212> PRT
<213> Bovino
<210> 6
<211> 6
<212> PRT 35 <213> Bovino
<400>
40 <210> 7
<211> 36
<212> PRT
<213> Bovino
45 <400>
<210> 8
<211>
10 50 <212> PRT
<213> Bovino
<400>
<210> 9
<211>
5 5 <212> PRT
<213> Bovino
<220>
<221> ÁCIDO PIRROLIDONA CARBOXÍLICO
<222> 10 <223>
<400>
15 <210> 10
<211> 4
<212> PRT
<213> Bovino
20 <400>
<210> 11
<211> 11 25 <212> PRT
<213> Bovino
<400>
30
<210> 12
<211> 4
<212> PRT
<213> Bovino
35
<400>
<210> 13 40 <211> 6
<212> PRT
<213> Bovino
<400>
<210> 14
<211> 9
<212> PRT 50 <213> Bovino
<400>
55 <210> 15
<211> 10
<212> PRT
<213> Bovino
<400>
<210> 16
<211> 5
<212> PRT
<213> Bovino
<210> 17
<211> 3
<212> PRT 15 <213> Bovino
<400>
20 <210> 18
<211> 12
<212> PRT
<213> Bovino
25 <400>
<210> 19
<211> 25 30 <212> PRT
<213> Bovino
<400>
35
<210> 20
<211> 4
<212> PRT
<213> Bovino
40
<400>
<210> 21 45 <211> 5
<212> PRT
<213> Bovino
<210> 22
<211> 4 55 <212> PRT
<213> Bovino
<400>
<210> 23
<211> 6
<212> PRT
<213> Bovino
<400>
10
<210> 24
<211> 11
<212> PRT
<213> Bovino
15
<400>
<210> 25 20 <211> 14
<212> PRT
<213> Bovino
<210> 26
<211> 16
<212> PRT 30 <213> Bovino
<400>
35 <210> 27
<211> 10
<212> PRT
<213> Bovino
40 <400>
<210> 28
<211> 17 45 <212> PRT
<213> Bovino
<400>

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos representada por cualquiera de las siguientes fórmulas
    (1) a (28), siempre que la serina (Ser) esté fosforilada:
    5
    (1) Arg-Pro-Lys-His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu-Pro-Gln-Glu
    (2) His-Ile-Gln-Lys-Glu-Asp-Val-Pro-Ser-Glu-Arg-Tyr-Leu-Gly-Tyr-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Arg-Leu-Lys-Lys-Tyr-
    Lys-Val-Pro-Gln-Leu
    (3) Ile-Asn-Pro-Ser-Lys-Glu-Asn
    (4) Gln-His-Gln-Lys-Ala-Met-Lys-Pro
    (5) Lys-Phe-Gln-Ser-Glu-Glu-Gln
    (6) Asp-Lys-Ile-His-Pro-Phe
    (7) Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met-Gly-Val-Ser-Lys-Val-
    Lys-Glu-Ala-Met-Ala-Pro-Lys-Gln-Lys-Glu-Met
    15
    (8) Tyr-Gln-Glu-Pro-Val-Leu-Gly-Pro-Val-Arg
    (9) piroGlu-Glu-Lys-Asn-Met (piroGlu: piroglutamato)
    (10) Arg-Pro-Lys-His
    (11) Arg-Pro-Lys-His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu
    (12) His-Pro-Ile-Lys
    (13) His-Pro-Ile-Lys-His-Gln
    (14) His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu-Pro
    (15) His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu-Pro-Gln
    (16) Val-Ala-Pro-Phe-Pro
    (17) Lys-Val-Asn
    25
    (18) His-Ile-Gln-Lys-Glu-Asp-Val-Pro-Ser-Glu-Arg-Tyr
    (19) Asp-Val-Pro-Ser-Glu-Arg-Tyr-Leu-Gly-Tyr-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Arg-Leu-Lys-Lys-Tyr-Lys-Val-Pro-Gln-
    Leu
    (20) Ile-Asn-Pro-Ser
    (21) Lys-Phe-Gln-Ser-Glu
    (22) Phe-Gln-Ser-Glu
    (23) Phe-Gln-Ser-Glu-Glu-Gln
    (24) Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val
    (25) Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro
    (26) Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met
    35
    (27) Gly-Val-Ser-Lys-Val-Lys-Glu-Ala-Met-Ala
    (28) Leu-Leu-Tyr-Gln-Glu-Pro-Val-Leu-Gly-Pro-Val-Arg-Gly-Pro-Phe-Pro-lle
    para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad debida a disfunción hepática en donde la
    enfermedad se selecciona del grupo que consiste en hepatitis aguda, hepatitis crónica, hepatitis vírica,
    esteatosis hepática alcohólica, cirrosis hepática y cáncer de hígado.
  2. 2.
    Un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos representada por cualquiera de las siguientes fórmulas
    (1) a (28), siempre que la serina (Ser) esté fosforilada:
    45
    (1) Arg-Pro-Lys-His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu-Pro-Gln-Glu
    (2) His-Ile-Gln-Lys-Glu-Asp-Val-Pro-Ser-Glu-Arg-Tyr-Leu-Gly-Tyr-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Arg-Leu-Lys-Lys-Tyr-
    Lys-Val-Pro-Gln-Leu
    (3) Ile-Asn-Pro-Ser-Lys-Glu-Asn
    (4) Gln-His-Gln-Lys-Ala-Met-Lys-Pro
    (5) Lys-Phe-Gln-Ser-Glu-Glu-Gln
    (6) Asp-Lys-Ile-His-Pro-Phe
    (7) Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met-Gly-Val-Ser-Lys-Val-
    Lys-Glu-Ala-Met-Ala-Pro-Lys-Gln-Lys-Glu-Met
    (8) Tyr-Gln-Glu-Pro-Val-Leu-Gly-Pro-Val-Arg
    55
    (9) piroGlu-Glu-Lys-Asn-Met (piroGlu: piroglutamato)
    (10) Arg-Pro-Lys-His
    (11) Arg-Pro-Lys-His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu
    (12) His-Pro-Ile-Lys
    (13) His-Pro-Ile-Lys-His-Gln
    (14) His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu-Pro
    (15) His-Pro-Ile-Lys-His-Gln-Gly-Leu-Pro-Gln
    (16) Val-Ala-Pro-Phe-Pro
    (17) Lys-Val-Asn
    (18) His-Ile-Gln-Lys-Glu-Asp-Val-Pro-Ser-Glu-Arg-Tyr
    65
    (19) Asp-Val-Pro-Ser-Glu-Arg-Tyr-Leu-Gly-Tyr-Leu-Glu-Gln-Leu-Leu-Arg-Leu-Lys-Lys-Tyr-Lys-Val-Pro-Gln-
    Leu
    (20)
    Ile-Asn-Pro-Ser
    (21)
    Lys-Phe-Gln-Ser-Glu
    (22)
    Phe-Gln-Ser-Glu
    (23) Phe-Gln-Ser-Glu-Glu-Gln 5 (24) Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val
    (25)
    Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro
    (26)
    Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met
    (27)
    Gly-Val-Ser-Lys-Val-Lys-Glu-Ala-Met-Ala
    (28)
    Leu-Leu-Tyr-Gln-Glu-Pro-Val-Leu-Gly-Pro-Val-Arg-Gly-Pro-Phe-Pro-lle
    10 para su uso como un inhibidor de citotoxicidad.
  3. 3. El péptido según la reivindicación 2 en donde el inhibidor de citotoxicidad es un inhibidor de citotoxicidad en
    hepatocitos. 15
  4. 4.
    El péptido según la reivindicación 1 o 2, en donde el péptido deriva de proteína de la leche.
  5. 5.
    El péptido según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho péptido está comprendido en
    un alimento, bebida o pienso. 20
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