ES2409805A2 - Nueva sal de un derivado de pirimidina - Google Patents
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Abstract
La presente invención comprende una sal de un derivado pirimídico de ácido (3R, 5S, 6E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-(N-metilmetanesulfonamido)-6-(propan-2-il)pirimidin-5-il]-3,5-dihidroxihepta-6-enóico, un procedimiento para su preparación y el uso para la elaboración de formulaciones farmacéuticas.
Description
NUEVA SAL DE UN DERIVADO DE PIRIMIDINA
5 La presente invención comprende una sal de un derivado pirimídico, más particularmente de
una sal de ácido (3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-(N-metilmetanesulfonamido)-6-(propan-2il)pirimidin-5-il]-3,5-dihidroxihepta-6-enóico, así como un procedimiento para su preparación
y el uso de dicha sal para la elaboración de formulaciones farmacéuticas.
y el uso de dicha sal para la elaboración de formulaciones farmacéuticas.
10 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades cardiovasculares y los padecimientos de dislipidemia son en la actualidad padecimientos recurrentes para los cuales existen diferentes medicamentos entre los que se encuentran estatinas, fibratos y combinaciones de los mismos.
15 La rosuvastatina, derivado de pirimidina, es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, paso inicial limitante de la biosíntesis del colesterol. Posee una capacidad hidrofílica relativa. Su metabolismo no depende del Citocromo P450 (CYP), presentando menos interacciones farmacéuticas que atorvastatina y simvastatina.
20 La rosuvastatina es utilizada principalmente como sal de calcio (fórmula I). Esta sal tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 20%, se une a proteínas en un 88%, alcanzando un pico máximo entre 3 y 5 horas. Se excreta principalmente por heces (90%) y orina (10%), con una vida media de 19 horas.
ambientales extremas, es un compuesto con características ácidas, por lo tanto, se le asocia principalmente con compuestos de características básicas tales como las sales metálicas de calcio, zinc, estroncio, sodio, magnesio, litio, entre otras. De las diferentes publicaciones sobre rosuvastatina se observa que existen problemas durante el proceso de síntesis para la obtención de sales de rosuvastatina y durante los procesos de purificación y cristalización. Por lo anterior se visualiza que no se ha podido resolver el problema de tener sales estables que puedan emplearse en la elaboración de composiciones estables físicoquímicamente.
La patente US5260440, (USRE37314-Shionogi) describe la síntesis del ácido (3R,5S,6E)-7[4-(4-fluorofenil)-2-(N-metilmetanesulfonamido)-6-(propan-2-il)pirimidin-5-il]-3,5dihidroxihept-6-enoico, comúnmente llamada rosuvastatina. En esta patente se describe un proceso complejo para la obtención de rosuvastatina con impurezas diastereoisoméricas.
En contraste, en la presente invención se obtiene una sal nueva de rosuvastatina con mejores propiedades de estabilidad y solubilidad sin las impurezas diastereoisooméricas.
La solicitud internacional WO2000/042024, describe procesos para obtener rosuvastatina amorfa, donde las impurezas de la rosuvastatina se obtienen en menor cantidad, comparado con el proceso revelado en la patente US ‘440. El proceso de la solicitud WO2000/042024, a diferencia de la presente invención se caracteriza por presentar un método de purificación de rosuvastatina para obtener rosuvastina cálcica y no se presenta la rosuvastatina en forma de sal de aminoácido, como es el objetivo de la presente invención.
El documento WO2001/060804-ASTRAZENECA (Solicitud Mexicana PA/a/2002/000781, Patente US6841554) describe la preparación de sales cristalinas de rosuvastatina con el propósito de resolver los problemas técnicos del proceso divulgado en la patente US5260440. Estas sales cristalinas se purifican con mayor facilidad en comparación con una forma amorfa, son más estables fisicoquímicamente y son más resistentes a la degradación oxidativa. Este documento menciona el desarrollo de sales de rosuvastatina amonio, metilamonio, etilamonio, dietilamonio, tris(hidroximetil)metilamonio, benzilamonio, 4metoxibenzilamonio, litio o sal de magnesio. Este documento se refiere a sales estables donde el anión es un metal o un compuesto de amonio, a diferencia de la presente invención que se refiere a sales estables con aminoácido.
El documento WO2004/014872 de ASTRA (Sol. Mexicana PA/a/2005/001582, Patente US7511140) describe la preparación de una sal de rosuvastatina cálcica que demuestra una eficacia en su proceso de síntesis, en particular en la etapa de filtración, que se caracteriza porque se mezcla una sal de cloruro de calcio con una solución de una sal sódica de rosuvastatina soluble en agua. Se trata de una mejora en el proceso de obtención de la sal cálcica de rosuvastatina, sin embargo, la sal descrita no corresponde a las sales de la presente invención.
El documento de patente US7582759 de TEVA (Solicitud Mexicana MX/a/2007/037979, WO2006091770, EP1737829), describe la preparación de intermediarios de rosuvastatina y sales de la misma, comprende el uso de un alcohol del tipo de metanol con un solvente orgánico y una fuente de iones hidruro. Se obtiene una sal de enantiomérica pura de rosuvastatina sin incluir sales formadas con aminoácidos.
El documento MX/a/2007/009281 -Lifecycle Pharma A/S (WO06084474, US2008131503), presenta una composición oral que comprende una mezcla que combina un fenofibrato y un compuesto HMG-CoA reductasa que se presenta en entidades separadas en una sola dosis. La HMG-CoA reductasa es una estatina seleccionada del grupo de atorvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, rosuvastatina, fluvastatina y pitavastatina siendo la preferida atorvastatina. A diferencia de esta formulación, la presente invención ofrece una sal estable y con solubilidad mejorada de rosuvastatina, así como su método de síntesis y obtención dela misma.
El documento WO06126035-Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. HU (EP1902036B), se refiere a un proceso para preparar Rosuvastatina calcica partiendo de (6-(E)-2[4-(4fluorofenil)-6-isopropil-2-(metanosulfonil-metil-amino)pirimidin-5-il]-vinil-(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3] dioxano-4-il) ácido acético, el cual puede presentarse preferentemente como sal de dietanolamina, L-lisina o magnesio. Estas sales se hacen reaccionar con cloruro de calcio en presencia de una base para eliminar el grupo acetonido y obtener rosuvastatina cálcica como producto final. A diferencia de esta formulación, la presente invención ofrece un proceso para obtener una sal de rosuvastatina lisina y no rosuvastatina calcica sin partir de un intermediario y en un menor tiempo que el proceso de síntesis descrito en el documento de patente WO06126035.
El documento WO07089745 -Signature R & D Holdings Llc (US7589233), se refiere a un método para mejorar al menos una propiedad terapéutica de un principio activo, mediante la combinación de un aminoácido con un principio activo. Las composiciones pueden ser 5 preferentemente la combinación de un derivado de L-Treonina con un principio activo que se selecciona de diferentes grupos terapéuticos donde uno de ellos puede ser rosuvastatina, dando como resultado la combinación física de treonina y rosuvastatina. La presente invención se refiere a la síntesis de una sal de rosuvastatina lisina donde la sal así obtenida tiene mejores propiedades de solubilidad y estabilidad fisicoquímica, y es útil para preparar
10 un medicamento.
El documento WO2006/136407 Lek Pharm. (US2009111839, EP1912952A) describe un proceso de preparación de una forma pura de rosuvastatina amorfa con una pureza que va de 99.5% a 99.9%, en donde el proceso se lleva a cabo mediante la hidrólisis del C1-C5 del
15 alquil ester de rosuvastatina, preferentemente ter-butil ester de rosuvastatina con una base nitrogenada como la guanidina, amidina, aminas e hidróxidos cuaternarios de amonio, en presencia de agua o un solvente aprótico.
La rosuvastatina base y las sales de rosuvastatina amorfa son muy inestables y poco
20 solubles en soluciones acuosas, por lo tanto, es un objetivo de la presente invención, presentar una sal de rosuvastatina con mejores propiedades de solubilidad y estabilidad. Existen distintas sales de rosuvastatina así como nuevos procesos de purificación de estas sales. Las sales existentes de rosuvastatina son sales básicas y minerales como lo son sales de magnesio, litio, aluminio, zinc, estroncio, entre otras, y pueden ser sales amorfas o
25 no amorfas. Sus métodos de preparación se dan por procesos complejos con solventes orgánicos, procesos de filtración, secado, re-cristalización y otros que incrementan el tiempo de operación así como, su costo en la elaboración.
La presente invención pone a disposición una nueva sal de rosuvastatina, que es más
30 estable y más soluble que las sales de rosuvastatina disponibles para la elaboración de composiciones farmacéuticas.
JUSTIFICACIÓN DE LA INVENCIÓN Para la producción de sales de rosuvastatina con magnesio, litio, aluminio, zinc, estroncio y calcio existen diferentes procesos que a la fecha siguen teniendo el problema de la generación de impurezas diastereoisoméricas, además de presentar problemas de solubilidad durante la elaboración de formas farmacéuticas. Por lo anterior, es necesario un proceso para obtener una sal de rosuvastatina con menor cantidad de subproductos, en
5 donde la sal es estable para preparar una composición farmacéutica estable fisicoquímicamente y útil para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
La presente invención provee una sal de rosuvastatina aminoácido con una solubilidad acuosa mejorada y más estabilidad fisicoquímica, lo que proporciona mayor
10 biodisponibilidad absoluta y una mejora farmacocinética cuando se prepara una composición farmacéutica.
Sin embargo, la obtención de esta sal no es posible por la simple asociación de rosuvastatina con cualquier aminoácido ya que se deben crear las condiciones particulares
15 durante el proceso de obtención, como son seleccionar las materias primas adecuadas, atmósfera, temperatura, humedad, pH; un ejemplo de esto es que, en contraposición con lo que podría esperar, con arginina no es posible la elaboración de la sal.
La presente invención comprende una sal de rosuvastatina con un aminoácido que puede 20 ser lisina o histidina, de manera no limitativa.
La sal de rosuvastatina de esta invención puede ser obtenida con un buen rendimiento y buena pureza, de tal manera que, esta sal se adecua especialmente para la preparación de formulaciones farmacéuticas.
25 La sal de rosuvastatina lisina de la presente invención ofrece una mejor fluidez en comparación con una sal de calcio. Esta propiedad le ofrece mejores condiciones para preparar una composición farmacéutica.
30 En el estudio de solubilidad, la rosuvastina-lisina de la presente invención presenta una mayor y mejor solubilidad acuosa, siendo de 218mg/mL contra 5.3mg/mL de rosuvastatina cálcica, lo que representa un una solubilidad incrementada en poco más de 40%. Esta propiedad le permite ser más biodisponible en el organismo al presentarse en composiciones farmacéuticas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Las figuras ilustran el resultado de la caracterización de la sal de R-Lisina.
5
Figura 1. Espectro térmico diferencial (DSC)
Figura 2. Espectro de análisis termogravimétrico (TGA).
Figura 3a. Difractograma de Rayos X de rosuvastatina cálcica.
Figura 3b. Difractograma de Rayos X de rosuvastatina lisina.
10 Figura 3c. Difractograma de Rayos X de rosuvastatina-lisina monohidrato. Figura 4. Difractograma de Rayos X de rosuvastatina calcica, rosuvastatina lisina y lisina monohidrato a 30 días y 40°C. Figura 5. Difractograma de Rayos X de rosuvastatina-lisina al tiempo cero y rosuvastatinalisina después de ser sometida a un estudio de estabilidad bajo condiciones de 40°C por 30
15 días.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención consiste en un proceso de obtención de una sal de rosuvastatina estable, con alta pureza, con una solubilidad mejorada que permita fabricar una composición
20 farmacéutica con una estabilidad en el proceso y el anaquel que le permita conservar sus propiedades terapéuticas el mayor tiempo posible, aunado a esto, con el incremento de la solubilidad en medios acuosas se facilita la biodisponibilidad en el organismo una vez presentada en forma farmacéutica.
25 MÉTODO DE SÍNTESIS DE LA NUEVA SAL DE ROSUVASTATINA A continuación se ilustra un esquema de síntesis de la sal de rosuvastatina-aminoácido de la presente invención. A manera de ejemplo, el esquema presenta la obtención de la sal rosuvastatina lisina de Fórmula II.
Diagrama del proceso de síntesis de la sal de rosuvastatina -aminoácido
5 En la presente invención de obtención de una sal de rosuvastatina-aminoácido se parte de la sal rosuvastatina cálcica (Fórmula I), esta sal es sometida a un proceso de disociación en presencia de una disolución de acetato de etilo/agua y ácido clorhídrico.
La rosuvastatina ácida resultante se mezcla con una disolución acuosa que contenga al
10 aminoácido seleccionado para la formación de la nueva sal, en presencia de una disolución de metanol/acetato de etilo.
Para estabilizar la combinación se conserva el medio de reacción con agitación constante. Finalmente se obtiene una sal de rosuvatatina-aminoácido que se logra a través de un
15 enlace no covalente, esta nueva sal es estable y presenta una solubilidad acuosa mejorada en comparación con la sal de rosuvastatina calcica.
A la sal de rosuvastatina-lisina (Fórmula II) obtenida con el proceso de la presente invención se le realizaron ensayos de identificación y estabilidad con los cuales se demuestra que la sal obtenida es útil en la elaboración de una composición farmacéutica.
ANÁLISIS DE IDENTIDAD Análisis Térmico Diferencial DSC y Análisis Térmico de Gravimetría TGA-DTG (Figuras 1 Y
5 2). Con estos análisis se determinó la pérdida de peso de la muestra analizada. El resultado refleja una pérdida de peso de 2.9% que inicia en 30°C y termina en 115°C. Esto corresponde a la pérdida de un mol de agua, así como otra perdida de peso que inicia en 190°C y termina en 290°C, que corresponde a la descomposición de Lisina.
10 Para un análisis de Difracción de Rayos-X de polvos (figuras 3a-3c), se realizó un ensayo comparativo entre una muestra de rosuvastatina cálcica (figura 3a), rosuvastatina lisina (figura 3b) y lisina monohidrato (figura 3c), donde la lectura de lisina monohidrato nos muestra que la nueva sal no es una sola suma de rosuvastatina y lisina (nos daría una suma de picos). Con esto se demuestra la diferenciación de la nueva sal de rosuvastatina lisina.
15 Con estos análisis realizados se identificó detalladamente a la nueva sal de rosuvastatina lisina y se continuó con el ensayo de estabilidad.
ENSAYOS DE ESTABILIDAD
20 Se realizó un ensayo de difracción de rayos X de una muestra de rosuvastatina lisina (R-Lys), rosuvastatina cálcica (R-Ca) y lisina monohidrato (L-Lys.H2O) para comprobar su estabilidad (figura 4). Las muestras fueron sometidas a condiciones de 40°C por un periodo de 30 días. Los resultados obtenidos permiten observar una constante de pico en la lectura para la muestra de rosuvastatina-lisina, lo que demuestra que esta sal se mantiene
25 físicamente estable. El espectro de Rayos X de la figura 4 para las sales rosuvastatina cálcica (R-Ca) y rosuvastatina-lisina (R-Lys) da unas lecturas en una escala que va de 0 a 8000 en intensidad, sin embargo para L-lisina monohidrato (L-Lys-H2O) la lectura de Rayos X da picos muy altos cuyos valores salen de la escala en miles, por tal motivo se colocó una escala aumentada en el eje vertical del lado derecho.
30 Adicionalmente, la nueva sal de la presente invención fue sometida a una prueba de estabilidad acelerada a 40°C por 30 días, posteriormente se realizó un ensayo de difracción de Rayos X a esta muestra y se comparo con el análisis de difracción de rayos X realizado a la muestra en el tiempo de inicio. Los resultados se muestran en la figura 5. La muestra sometida al estudio de estabilidad a 40°C por 30 días se representa como R-Lys-EST, y la muestra de sal al tiempo cero se representa como R-Lys. Se puede comprobar que la nueva sal preserva su enlace y su integridad al exhibir espectros con los mismos picos característicos, lo que muestra que la sal de rosuvastatina lisina es estable y puede ser
5 usada para la elaboración de una composición farmacéutica.
ENSAYO DE SOLUBILIDAD COMPARATIVA Adicionalmente, se realizó un ensayo de solubilidad comparativa entre rosuvastatina calcica y rosuvastatina lisina.
10 La siguiente tabla muestra los resultados obtenidos de las pruebas de solubilidad comparativa de la sal cálcica y la de lisina, empleando diferentes disolventes.
- PRUEBA
- CALCICA LISINA
- Descripción
- Polvo color blanco a color crema amorfo. Untuoso, sin fluidez. Polvo amarillento. Con buena fluidez.
- SOLUBILIDAD
- -Agua
- 5.3 mg/mL 218 mg/mL
- -Etanol
- 10 mg/mL (Chicloso) 40 mg/mL
- -Metanol
- Chicloso 20 mg/mL
- -HCl 10 %
- Se pega al fondo del recipiente.
- -NaOH 10%
- 0.6 mg/mL (Solución amarillenta) 1 mg/mL
15 De la tabla anterior, se observa una mejor solubilidad y fluidez para la sal de Rosuvastatina-Lisina.
Rosuvastatina-lisina presenta una mejor solubilidad y en una modalidad preferida es útil en la elaboración de composiciones farmacéuticas que cumplan especificaciones de estabilidad 20 fisicoquímica, disolución y biodisponibilidad.
A continuación presentamos algunos ejemplos de formulación sin llegar a ser limitantes
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 El polvo de rosuvastatina 4.5mg, administrado como la sal de rosuvastatina lisina, lactosa (124.5mg), celulosa microscristalina (60mg) y estearato de magnesio (1mg) se mezclan, se pasan por una malla No. 40 y se llenan en una cápsula.
5 EJEMPLO DE FORMULACION 2 El polvo de rosuvastatina 4.5mg, administrado como la sal de rosuvastatina lisina, lactosa (119.5mg), celulosa microscristalina (75mg) y estearato de magnesio (1mg) se mezclan y comprimen con una máquina tableteadora, llevada a peso de 200mg. La tableta recubrirse
10 de manera opcional.
Los ejemplos de formulación no son limitativos de usarse solo con la sal de rosuvastatina lisina, sino con otras sales de aminoácidos como histidina.
15 Además de las ventajas presentadas por el uso de la sal de rosuvastatina lisina, es posible la elaboración de composiciones farmacéuticas usando además otras sustancias, que pueden ser seleccionadas de acido ascórbico, ácido láctico, ácido cítrico, entre otras.
El invento ha sido descrito suficientemente como para que una persona con conocimientos
20 medios en la materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en la presente descripción. Sin embargo, cualquier persona con experiencia en el campo de la técnica que compete el presente invento puede ser capaz de hacer modificaciones no descritas en la presente solicitud. Por lo tanto, si para la aplicación de estas modificaciones en un método determinado se requiere de la materia reclamada en las siguientes
25 reivindicaciones, dicho método deberá ser comprendido dentro del alcance de la presente invención.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Sal de aminoacido de (3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-(N-metilmetanesulfonamido)6-(propan-2-il)pirimidin-5-il]-3,5-dihidroxihepta-6-enóico, en donde el aminoácido es5 lisina y en donde el enlace formado entre estas dos entidades es un enlace no covalente.
- 2. Sal de aminoacido de (3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-(N-metilmetanesulfonamido)6-(propan-2-il)pirimidin-5-il]-3,5-dihidroxihepta-6-enóico, en donde el aminoácido es10 histidina, y en donde el enlace formado entre estas dos entidades es un enlace no covalente.
-
- 3.
- Composición farmacéutica caracterizada por que comprende la sal de la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
-
- 4.
- Composición farmacéutica caracterizada por que comprende la sal de la reivindicación 2 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 5. El uso de una sal de la reivindicación 1 para la elaboración de composiciones 20 farmacéuticas.
- 6. El uso de una sal de la reivindicación 2 para la elaboración de composiciones farmacéuticas.25 7. El uso de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque las composicionesfarmacéuticas están en forma de tabletas o cápsulas.R El uso del compuesto de la reivindicación 1 ó 2 para la elaboración de medicamentos para la prevención o tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
- 9. Un proceso para sintetizar una sal de rosuvastatina-lisina, caracterizado porque comprende los pasos de:a) Someter la sal de rosuvastatina cálcica a un proceso de disociación; yb) La rosuvastatina ácida resultante de la etapa anterior se mezcla con una disolución acuosa que contenga lisina para la formación de la sal, en presencia de una disolución de metanol/acetato de etilo.
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