WO2012046193A1 - Nueva sal de un derivado de pirimidina - Google Patents

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WO2012046193A1
WO2012046193A1 PCT/IB2011/054369 IB2011054369W WO2012046193A1 WO 2012046193 A1 WO2012046193 A1 WO 2012046193A1 IB 2011054369 W IB2011054369 W IB 2011054369W WO 2012046193 A1 WO2012046193 A1 WO 2012046193A1
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salt
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lysine
pyrimidin
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Juan Pablo SENOSIAIN PELÁEZ
Héctor SENOSIAIN ARROYO
Manuel Francisco Lara Ochoa
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Laboratorios Senosiain S.A. De C.V.
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    • C07D239/42—One nitrogen atom

Definitions

  • the present invention comprises a salt of a pyrimidic derivative, more particularly of an acid salt (3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -2- (N-methylmethanesulfonamido) -6- (propane- 2-yl) pyrimidin-5-yl] -3, 5- dihydroxyhepta-6-oenic, as well as a process for its preparation and the use of said salt for the preparation of pharmaceutical formulations.
  • an acid salt 3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -2- (N-methylmethanesulfonamido) -6- (propane- 2-yl) pyrimidin-5-yl] -3, 5- dihydroxyhepta-6-oenic, as well as a process for its preparation and the use of said salt for the preparation of pharmaceutical formulations.
  • Cardiovascular diseases and dyslipidemia are currently recurrent conditions for which there are different medications including statins, fibrates and combinations thereof.
  • Rosuvastatin pyrimidine derivative
  • HMG-CoA 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase
  • CYP Cytochrome P450
  • Rosuvastatin is mainly used as calcium salt (formula I). This salt has an absolute bioavailability of approximately 20%, binds to proteins in 88%, reaching a maximum peak between 3 and 5 hours. It is excreted mainly by feces (90%) and urine (10%), with a half-life of 19 hours.
  • Rosuvastatin is slightly soluble in water, it is not very stable in extreme environmental conditions, it is a compound with acidic characteristics, therefore, it is mainly associated with compounds of basic characteristics such as metal salts of calcium, zinc, strontium, sodium, magnesium, lithium, among others. From the different publications on rosuvastatin it is observed that there are problems during the synthesis process for obtaining rosuvastatin salts and during the purification and crystallization processes. Therefore, it is visualized that the problem of having stable salts that can be used in the preparation of stable compositions could not be solved physically.
  • US5260440 (USRE37314-Shionogi) describes the synthesis of acid (3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -2- (JV-methylmethanesulfonamido) -6- (propan-2-yl) pyrimidin-5-yl] - 3, 5-dihydroxyhept-6-enoic, commonly called rosuvastatin.
  • This patent describes a complex process for obtaining rosuvastatin with diastereoisomeric impurities.
  • a new rosuvastatin salt with better stability and solubility properties is obtained without diastereoisoomeric impurities.
  • WO2004 / 014872 of ASTRA describes the preparation of a calcium rosuvastatin salt that demonstrates an efficiency in its synthesis process, in particular in the filtration stage, which It is characterized in that a calcium chloride salt is mixed with a solution of a water-soluble rosuvastatin sodium salt. This is an improvement in the process of obtaining rosuvastatin calcium salt, however, the salt described does not correspond to the salts of the present invention.
  • Patent document US7582759 of TEVA (Mexican Application MX / a / 2007/037979, WO2006091770, EP1737829), describes the preparation of rosuvastatin intermediates and salts thereof, includes the use of an alcohol of the methanol type with an organic solvent and a source of hydride ions. A pure enantiomeric salt of rosuvastatin is obtained without including salts formed with amino acids.
  • HMG-CoA reductase is a statin selected from the group of atorvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin, rosuvastatin, fluvastatin and pitavastatin being the preferred atorvastatin.
  • the present invention offers a stable salt and with improved solubility of rosuvastatin, as well as its method of synthesis and obtaining it.
  • WO06126035-Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. HU (EP1902036B), relates to a process for preparing Rosuvastatin calcium starting from (6- ⁇ (E) -2 [4- (4- fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (methanesulfonyl-methyl-amino) pyrimidin-5-yl] -vinyl ⁇ - (4R, 6S) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane-4-yl) acetic acid, which may preferably be presented as salt of diethanolamine, L-lysine or magnesium.
  • the present invention offers a process for obtaining a lysine rosuvastatin and non-rosuvastatin salt without starting from an intermediate and in a shorter time than the synthesis process described in WO06126035.
  • WO07089745 - Signature R&D Holdings Lie refers to a method for improving at least one therapeutic property of an active ingredient, by combining an amino acid with an active ingredient.
  • the compositions may preferably be the combination of an L-Threonine derivative with an active ingredient that is selected from different therapeutic groups where one of them may be rosuvastatin, resulting in the physical combination of threonine and rosuvastatin.
  • the present invention relates to the synthesis of a lysine rosuvastatin salt where the salt thus obtained has better solubility and physicochemical stability properties, and is useful for preparing a medicament.
  • WO2006 / 136407 Lek Pharm. (US2009111839, EP1912952A) describes a process of preparing a pure form of amorphous rosuvastatin with a purity ranging from 99.5% to 99.9%, where the process is carried out by hydrolysis of C1-C5 of the rosuvastatin alkyl ester, preferably ter-butyl ester of rosuvastatin with a nitrogen base such as guanidine, amidine, amines and quaternary ammonium hydroxides, in the presence of water or an aprotic solvent.
  • a nitrogen base such as guanidine, amidine, amines and quaternary ammonium hydroxides
  • Rosuvastatin base and amorphous rosuvastatin salts are very unstable and poorly soluble in aqueous solutions, therefore, it is an objective of the present invention to present a rosuvastatin salt with better solubility and stability properties.
  • rosuvastatin salts There are different rosuvastatin salts as well as new purification processes for these salts.
  • Existing rosuvastatin salts are basic and mineral salts such as magnesium, lithium, aluminum, zinc, strontium salts, among others, and can be amorphous or non-amorphous salts. Its preparation methods are given by complex processes with organic solvents, filtration, drying, recrystallization processes and others that increase the operating time as well as its cost in the elaboration.
  • the present invention makes available a new rosuvastatin salt, which is more stable and more soluble than the rosuvastatin salts available for the preparation of pharmaceutical compositions.
  • the present invention provides an amino acid rosuvastatin salt with improved aqueous solubility and more physicochemical stability, which provides greater absolute bioavailability and a pharmacokinetic improvement when preparing a pharmaceutical composition.
  • the present invention comprises a salt of rosuvastatin with an amino acid that can be lysine or histidine, in a non-limiting manner.
  • the rosuvastatin salt of this invention can be obtained with good yield and good purity, such that this salt is especially suitable for the preparation of pharmaceutical formulations.
  • the lysine rosuvastatin salt of the present invention offers better fluidity compared to a calcium salt. This property offers you better conditions to prepare a pharmaceutical composition.
  • the rosuvastine-lysine of the present invention has a greater and better aqueous solubility, being 218mg / mL against 5.3mg / mL of calcium rosuvastatin, which represents an increased solubility of just over 40%. This property allows it to be more bioavailable in the body when presented in pharmaceutical compositions.
  • Figure 3b X-ray diffractogram of rosuvastatin lysine.
  • Figure 3c X-ray diffractogram of rosuvastatin-lysine monohydrate.
  • Figure 4 X-ray diffractogram of rosuvastatin calcium, rosuvastatin lysine and lysine monohydrate at 30 days and 40 ° C.
  • the present invention consists in a process of obtaining a stable rosuvastatin salt, with high purity, with an improved solubility that allows to manufacture a pharmaceutical composition with a stability in the process and the shelf that allows it to retain its therapeutic properties as long as possible.
  • bioavailability is facilitated in the organism once presented in pharmaceutical form.
  • a synthesis scheme of the rosuvastatin-amino acid salt of the present invention is illustrated below.
  • the scheme shows the obtaining of the rosuvastatin lysine salt of Formula II.
  • this salt is subjected to a process of dissociation in the presence of a solution of ethyl acetate / water and hydrochloric acid.
  • the resulting acidic rosuvastatin is mixed with an aqueous solution containing the amino acid selected for the formation of the new salt, in the presence of a methanol / ethyl acetate solution.
  • reaction medium is preserved with constant agitation.
  • the rosuvastatin-lysine salt (Formula II) obtained with the process of the present invention was carried out identification and stability tests with which it is shown that the salt obtained is useful in the preparation of a pharmaceutical composition.
  • Rosuvastatin-lysine has a better solubility and in a preferred embodiment is useful in the preparation of pharmaceutical compositions that meet specifications of physicochemical stability, dissolution and bioavailability.
  • Rosuvastatin 4.5mg powder administered as rosuvastatin lysine salt, lactose (124.5mg), microscrystalline cellulose (60mg) and magnesium stearate (lmg) are mixed, passed through a No. 40 mesh and filled into a capsule .
  • rosuvastatin lysine salt it is possible to prepare pharmaceutical compositions using other substances, which can be selected from ascorbic acid, lactic acid, citric acid, among others.

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Abstract

La presente invención comprende una sal de un derivado pirimídico de àcido (3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-(N-metilmetanesulfonamido)-6-(propan-2-il)pirimidin-5-il]-3,5-dihidroxihepta-6-enóico, un procedimiento para su preparación y el uso para la elaboración de formulaciones farmacéuticas.

Description

NUEVA SAL DE UN DERIVADO DE PIRIMIDINA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención comprende una sal de un derivado pirimidico, más particularmente de una sal de ácido (3R, 5S, 6E) -7- [4- ( 4 -fluorofenil ) -2- (N- metilmetanesulfonamido) - 6- (propan-2 -il ) pirimidin-5-il ] -3 , 5- dihidroxihepta-6-enóico, asi como un procedimiento para su preparación y el uso de dicha sal para la elaboración de formulaciones farmacéuticas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las enfermedades cardiovasculares y los padecimientos de dislipidemia son en la actualidad padecimientos recurrentes para los cuales existen diferentes medicamentos entre los que se encuentran estatinas, fibratos y combinaciones de los mismos.
La rosuvastatina, derivado de pirimidina, es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG- CoA) reductasa, que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, paso inicial limitante de la biosintesis del colesterol. Posee una capacidad hidrofilica relativa. Su metabolismo no depende del Citocromo P450 (CYP) , presentando menos interacciones farmacéuticas que atorvastatina y simvastatina . La rosuvastatina es utilizada principalmente como sal de calcio (fórmula I) . Esta sal tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 20%, se une a proteínas en un 88%, alcanzando un pico máximo entre 3 y 5 horas. Se excreta principalmente por heces (90%) y orina (10%), con una vida media de 19 horas.
Figure imgf000003_0001
Formula I .
Rosuvastatina es ligeramente soluble en agua, no es muy estable en condiciones ambientales extremas, es un compuesto con características ácidas, por lo tanto, se le asocia principalmente con compuestos de características básicas tales como las sales metálicas de calcio, zinc, estroncio, sodio, magnesio, litio, entre otras. De las diferentes publicaciones sobre rosuvastatina se observa que existen problemas durante el proceso de síntesis para la obtención de sales de rosuvastatina y durante los procesos de purificación y cristalización. Por lo anterior se visualiza que no se ha podido resolver el problema de tener sales estables que puedan emplearse en la elaboración de composiciones estables físicoquímicamente .
La patente US5260440, (USRE37314-Shionogi) describe la síntesis del ácido (3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-fluorofenil) -2- (JV-metilmetanesulfonamido) -6- (propan-2-il) pirimidin-5-il ] - 3, 5-dihidroxihept-6-enoico, comúnmente llamada rosuvastatina . En esta patente se describe un proceso complejo para la obtención de rosuvastatina con impurezas diastereoisoméricas . En contraste, en la presente invención se obtiene una sal nueva de rosuvastatina con mejores propiedades de estabilidad y solubilidad sin las impurezas diastereoisooméricas .
La solicitud internacional WO2000/042024, describe procesos para obtener rosuvastatina amorfa, donde las impurezas de la rosuvastatina se obtienen en menor cantidad, comparado con el proceso revelado en la patente US 40. El proceso de la solicitud WO2000/042024, a diferencia de la presente invención se caracteriza por presentar un método de purificación de rosuvastatina para obtener rosuvastina cálcica y no se presenta la rosuvastatina en forma de sal de aminoácido, como es el objetivo de la presente invención.
El documento W02001/060804-ASTRAZENECA (Solicitud Mexicana PA/a/2002/000781 , Patente US6841554) describe la preparación de sales cristalinas de rosuvastatina con el propósito de resolver los problemas técnicos del proceso divulgado en la patente US5260440. Estas sales cristalinas se purifican con mayor facilidad en comparación con una forma amorfa, son más estables fisicoquimicamente y son más resistentes a la degradación oxidativa. Este documento menciona el desarrollo de sales de rosuvastatina amonio, metilamonio, etilamonio, dietilamonio, tris (hidroximetil ) metilamonio, benzilamonio, 4- metoxibenzilamonio, litio o sal de magnesio. Este documento se refiere a sales estables donde el anión es un metal o un compuesto de amonio, a diferencia de la presente invención que se refiere a sales estables con aminoácido .
El documento WO2004/014872 de ASTRA (Sol. Mexicana PA/a/2005/001582, Patente US7511140) describe la preparación de una sal de rosuvastatina cálcica que demuestra una eficacia en su proceso de síntesis, en particular en la etapa de filtración, que se caracteriza porque se mezcla una sal de cloruro de calcio con una solución de una sal sódica de rosuvastatina soluble en agua. Se trata de una mejora en el proceso de obtención de la sal cálcica de rosuvastatina, sin embargo, la sal descrita no corresponde a las sales de la presente invención .
El documento de patente US7582759 de TEVA (Solicitud Mexicana MX/a/2007/037979 , WO2006091770 , EP1737829) , describe la preparación de intermediarios de rosuvastatina y sales de la misma, comprende el uso de un alcohol del tipo de metanol con un solvente orgánico y una fuente de iones hidruro. Se obtiene una sal de enantiomérica pura de rosuvastatina sin incluir sales formadas con aminoácidos.
El documento MX/a/2007/009281 -Lifecycle Pharma A/S (WO06084474, US2008131503) , presenta una composición oral que comprende una mezcla que combina un fenofibrato y un compuesto HMG-CoA reductasa que se presenta en entidades separadas en una sola dosis. La HMG-CoA reductasa es una estatina seleccionada del grupo de atorvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, rosuvastatina, fluvastatina y pitavastatina siendo la preferida atorvastatina. A diferencia de esta formulación, la presente invención ofrece una sal estable y con solubilidad mejorada de rosuvastatina, asi como su método de síntesis y obtención déla misma.
El documento WO06126035-Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. HU (EP1902036B) , se refiere a un proceso para preparar Rosuvastatina calcica partiendo de ( 6-{ (E ) -2 [ 4- ( 4- fluorofenil) -6-isopropil-2- (metanosulfonil-metil- amino) pirimidin-5-il ] -vinil}- ( 4R, 6S ) -2 , 2 -dimetil- [1,3] dioxano-4-il ) ácido acético, el cual puede presentarse preferentemente como sal de dietanolamina, L-lisina o magnesio. Estas sales se hacen reaccionar con cloruro de calcio en presencia de una base para eliminar el grupo acetonido y obtener rosuvastatina cálcica como producto final. A diferencia de esta formulación, la presente invención ofrece un proceso para obtener una sal de rosuvastatina lisina y no rosuvastatina calcica sin partir de un intermediario y en un menor tiempo que el proceso de síntesis descrito en el documento de patente WO06126035.
El documento WO07089745 - Signature R & D Holdings Lie (US7589233) , se refiere a un método para mejorar al menos una propiedad terapéutica de un principio activo, mediante la combinación de un aminoácido con un principio activo. Las composiciones pueden ser preferentemente la combinación de un derivado de L-Treonina con un principio activo que se selecciona de diferentes grupos terapéuticos donde uno de ellos puede ser rosuvastatina, dando como resultado la combinación física de treonina y rosuvastatina. La presente invención se refiere a la síntesis de una sal de rosuvastatina lisina donde la sal así obtenida tiene mejores propiedades de solubilidad y estabilidad fisicoquímica, y es útil para preparar un medicamento.
El documento WO2006/136407 Lek Pharm. (US2009111839 , EP1912952A) describe un proceso de preparación de una forma pura de rosuvastatina amorfa con una pureza que va de 99.5% a 99.9%, en donde el proceso se lleva a cabo mediante la hidrólisis del C1-C5 del alquil ester de rosuvastatina, preferentemente ter-butil ester de rosuvastatina con una base nitrogenada como la guanidina, amidina, aminas e hidróxidos cuaternarios de amonio, en presencia de agua o un solvente aprótico.
La rosuvastatina base y las sales de rosuvastatina amorfa son muy inestables y poco solubles en soluciones acuosas, por lo tanto, es un objetivo de la presente invención, presentar una sal de rosuvastatina con mejores propiedades de solubilidad y estabilidad. Existen distintas sales de rosuvastatina asi como nuevos procesos de purificación de estas sales. Las sales existentes de rosuvastatina son sales básicas y minerales como lo son sales de magnesio, litio, aluminio, zinc, estroncio, entre otras, y pueden ser sales amorfas o no amorfas. Sus métodos de preparación se dan por procesos complejos con solventes orgánicos, procesos de filtración, secado, recristalización y otros que incrementan el tiempo de operación asi como, su costo en la elaboración.
La presente invención pone a disposición una nueva sal de rosuvastatina, que es más estable y más soluble que las sales de rosuvastatina disponibles para la elaboración de composiciones farmacéuticas.
JUSTIFICACIÓN DE LA INVENCIÓN Para la producción de sales de rosuvastatina con magnesio, litio, aluminio, zinc, estroncio y calcio existen diferentes procesos que a la fecha siguen teniendo el problema de la generación de impurezas diastereoisoméricas , además de presentar problemas de solubilidad durante la elaboración de formas farmacéuticas. Por lo anterior, es necesario un proceso para obtener una sal de rosuvastatina con menor cantidad de subproductos, en donde la sal es estable para preparar una composición farmacéutica estable fisicoquimicamente y útil para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
La presente invención provee una sal de rosuvastatina aminoácido con una solubilidad acuosa mejorada y más estabilidad fisicoquímica, lo que proporciona mayor biodisponibilidad absoluta y una mejora farmacocinética cuando se prepara una composición farmacéutica.
Sin embargo, la obtención de esta sal no es posible por la simple asociación de rosuvastatina con cualquier aminoácido ya que se deben crear las condiciones particulares durante el proceso de obtención, como son seleccionar las materias primas adecuadas, atmósfera, temperatura, humedad, pH; un ejemplo de esto es que, en contraposición con lo que podría esperar, con arginina no es posible la elaboración de la sal.
La presente invención comprende una sal de rosuvastatina con un aminoácido que puede ser lisina o histidina, de manera no limitativa.
La sal de rosuvastatina de esta invención puede ser obtenida con un buen rendimiento y buena pureza, de tal manera que, esta sal se adecúa especialmente para la preparación de formulaciones farmacéuticas.
La sal de rosuvastatina lisina de la presente invención ofrece una mejor fluidez en comparación con una sal de calcio. Esta propiedad le ofrece mejores condiciones para preparar una composición farmacéutica.
En el estudio de solubilidad, la rosuvastina-lisina de la presente invención presenta una mayor y mejor solubilidad acuosa, siendo de 218mg/mL contra 5.3mg/mL de rosuvastatina cálcica, lo que representa un una solubilidad incrementada en poco más de 40%. Esta propiedad le permite ser más biodisponible en el organismo al presentarse en composiciones farmacéuticas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Las figuras ilustran el resultado de la caracterización de la sal de R-Lisina.
Figura 1. Espectro térmico diferencial (DSC)
Figura 2. Espectro de análisis termogravimétrico
(TGA) . Figura 3a. Difractograma de Rayos X de rosuvastatina cálcica .
Figura 3b. Difractograma de Rayos X de rosuvastatina lisina .
Figura 3c. Difractograma de Rayos X de rosuvastatina- lisina monohidrato.
Figura 4. Difractograma de Rayos X de rosuvastatina calcica, rosuvastatina lisina y lisina monohidrato a 30 días y 40°C.
Figura 5. Difractograma de Rayos X de rosuvastatina- lisina al tiempo cero y rosuvastatina-lisina después de ser sometida a un estudio de estabilidad bajo condiciones de 40°C por 30 días. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención consiste en un proceso de obtención de una sal de rosuvastatina estable, con alta pureza, con una solubilidad mejorada que permita fabricar una composición farmacéutica con una estabilidad en el proceso y el anaquel que le permita conservar sus propiedades terapéuticas el mayor tiempo posible, aunado a esto, con el incremento de la solubilidad en medios acuosas se facilita la biodisponibilidad en el organismo una vez presentada en forma farmacéutica. MÉTODO DE SÍNTESIS DE LA NUEVA SAL DE ROSUVASTATINA
A continuación se ilustra un esquema de síntesis de la sal de rosuvastatina-aminoácido de la presente invención. A manera de ejemplo, el esquema presenta la obtención de la sal rosuvastatina lisina de Fórmula II.
Figure imgf000012_0001
Formula II
Diagrama del proceso de síntesis de la sal de rosuvastatina - aminoácido
En la presente invención de obtención de una sal de rosuvastatina-aminoácido se parte de la sal rosuvastatina cálcica (Fórmula I) , esta sal es sometida a un proceso de disociación en presencia de una disolución de acetato de etilo/agua y ácido clorhídrico.
La rosuvastatina ácida resultante se mezcla con una disolución acuosa que contenga al aminoácido seleccionado para la formación de la nueva sal, en presencia de una disolución de metanol/acetato de etilo.
Para estabilizar la combinación se conserva el medio de reacción con agitación constante.
Finalmente se obtiene una sal de rosuvatatina-aminoácido que se logra a través de un enlace no covalente, esta nueva sal es estable y presenta una solubilidad acuosa mejorada en comparación con la sal de rosuvastatina calcica.
A la sal de rosuvastatina-lisina (Fórmula II) obtenida con el proceso de la presente invención se le realizaron ensayos de identificación y estabilidad con los cuales se demuestra que la sal obtenida es útil en la elaboración de una composición farmacéutica.
ANÁLISIS DE IDENTIDAD
Análisis Térmico Diferencial DSC y Análisis Térmico de
Gravimetría TGA-DTG (Figuras 1 Y 2) . Con estos análisis se determinó la pérdida de peso de la muestra analizada. El resultado refleja una pérdida de peso de 2.9% que inicia en
30°C y termina en 115°C. Esto corresponde a la pérdida de un mol de agua, así como otra perdida de peso que inicia en 190°C y termina en 290°C, que corresponde a la descomposición de Lisina.
Para un análisis de Difracción de Rayos-X de polvos
(figuras 3a-3c) , se realizó un ensayo comparativo entre una muestra de rosuvastatina cálcica (figura 3a) , rosuvastatina lisina (figura 3b) y lisina monohidrato (figura 3c), donde la lectura de lisina monohidrato nos muestra que la nueva sal no es una sola suma de rosuvastatina y lisina (nos daría una suma de picos) . Con esto se demuestra la diferenciación de la nueva sal de rosuvastatina lisina.
Con estos análisis realizados se identificó detalladamente a la nueva sal de rosuvastatina lisina y se continuó con el ensayo de estabilidad.
ENSAYOS DE ESTABILIDAD
Se realizó un ensayo de difracción de rayos X de una muestra de rosuvastatina lisina (R-Lys) , rosuvastatina cálcica (R-Ca) y lisina monohidrato (L-Lys.H20) para comprobar su estabilidad (figura 4) . Las muestras fueron sometidas a condiciones de 40°C por un periodo de 30 días. Los resultados obtenidos permiten observar una constante de pico en la lectura para la muestra de rosuvastatina-lisina, lo que demuestra que esta sal se mantiene físicamente estable. El espectro de Rayos X de la figura 4 para las sales rosuvastatina cálcica (R-Ca) y rosuvastatina-lisina (R-Lys) da unas lecturas en una escala que va de 0 a 8000 en intensidad, sin embargo para L-lisina monohidrato (L-Lys- H20) la lectura de Rayos X da picos muy altos cuyos valores salen de la escala en miles, por tal motivo se colocó una escala aumentada en el eje vertical del lado derecho.
Adicionalmente , la nueva sal de la presente invención fue sometida a una prueba de estabilidad acelerada a 40°C por 30 días, posteriormente se realizó un ensayo de difracción de Rayos X a esta muestra y se comparo con el análisis de difracción de rayos X realizado a la muestra en el tiempo de inicio. Los resultados se muestran en la figura 5. La muestra sometida al estudio de estabilidad a 40°C por 30 días se representa como R-Lys-EST, y la muestra de sal al tiempo cero se representa como R-Lys. Se puede comprobar que la nueva sal preserva su enlace y su integridad al exhibir espectros con los mismos picos característicos, lo que muestra que la sal de rosuvastatina lisina es estable y puede ser usada para la elaboración de una composición farmacéutica.
ENSAYO DE SOLUBILIDAD COMPARATIVA
Adicionalmente, se realizó un ensayo de solubilidad comparativa entre rosuvastatina calcica y rosuvastatina lisina . La siguiente tabla muestra los resultados obtenidos de las pruebas de solubilidad comparativa de la sal cálcica y la de lisina, empleando diferentes disolventes.
Figure imgf000016_0001
De la tabla anterior, se observa una mejor solubilidad y fluidez para la sal de Rosuvastatina-Lisina .
Rosuvastatina-lisina presenta una mejor solubilidad y en una modalidad preferida es útil en la elaboración de composiciones farmacéuticas que cumplan especificaciones de estabilidad fisicoquímica, disolución y biodisponibilidad .
A continuación presentamos algunos ejempl formulación sin llegar a ser limitantes EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1
El polvo de rosuvastatina 4.5mg, administrado como la sal de rosuvastatina lisina, lactosa (124.5mg) , celulosa microscristalina (60mg) y estearato de magnesio (lmg) se mezclan, se pasan por una malla No. 40 y se llenan en una cápsula .
EJEMPLO DE FORMULACION 2
El polvo de rosuvastatina 4.5mg, administrado como la sal de rosuvastatina lisina, lactosa (119.5mg), celulosa microscristalina (75mg) y estearato de magnesio (lmg) se mezclan y comprimen con una máquina tableteadora , llevada a peso de 200mg. La tableta recubrirse de manera opcional. Los ejemplos de formulación no son limitativos de usarse solo con la sal de rosuvastatina lisina, sino con otras sales de aminoácidos como histidina.
Además de las ventajas presentadas por el uso de la sal de rosuvastatina lisina, es posible la elaboración de composiciones farmacéuticas usando además otras sustancias, que pueden ser seleccionadas de acido ascórbico, ácido láctico, ácido cítrico, entre otras.
El invento ha sido descrito suficientemente como para que una persona con conocimientos medios en la materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en la presente descripción. Sin embargo, cualquier persona con experiencia en el campo de la técnica que compete el presente invento puede ser capaz de hacer modificaciones no descritas en la presente solicitud. Por lo tanto, si para la aplicación de estas modificaciones en un método determinado se requiere de la materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dicho método deberá ser comprendido dentro del alcance de la presente invención.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Sales de aminoácido de (3R, 5S, 6E) -7- [4- (4- fluorofenil) -2- (N-metilmetanesulfonamido) -6- (propan-2- il) pirimidin-5-il ] -3, 5-dihidroxihepta- 6-enóico .
2. Sal de aminoácido de (3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-fluorofenil) - 2- (N-metilmetanesulfonamido) -6- (propan-2-il) pirimidin- 5-il ] -3 , 5-dihidroxihepta- 6-enóico, en donde el aminoácido se selecciona de lisina o histidina.
3. Composición farmacéutica caracterizada por que comprende una sal de rosuvastatina-lisina o una sal de rosuvas tatina-histidina en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. El uso de sales de aminoácidos de (3R, 5S, 6E) -7- [4- (4- fluorofenil) -2- (N-metilmetanesulfonamido) -6- (propan-2- il) pirimidin-5-il ] -3, 5-dihidroxihepta- 6-enóico, para la elaboración de composiciones farmacéuticas.
5. El uso de una sal de aminoácido de (3R, 5S, 6E) -7- [4- (4- fluorofenil) -2- (N-metilmetanesulfonamido) -6- (propan-2- il) pirimidin-5-il ] -3, 5-dihidroxihepta- 6-enóico para la elaboración de composiciones farmacéuticas, en donde el aminoácido se seleccionan de lisina o histidina.
6. El uso del compuesto (3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-fluorofenil) - 2- (N-metilmetanesulfonamido) -6- (propan-2-il) pirimidin- 5-il ] -3 , 5-dihidroxihepta- 6-enóico, de conformidad con la reivindicación 5 o 6 para la elaboración de composiciones farmacéuticas en forma de tabletas o cápsulas .
7. El uso del compuesto de la reivindicación 1 para la elaboración de medicamentos para la prevención o tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
8. Un proceso para sintetizar una sal de rosuvastatina- aminoácido, caracterizado porque comprende los pasos de :
a) Someter la sal de rosuvastatina cálcica a un proceso de disociación; y
b) La rosuvastatina ácida resultante de la etapa anterior se mezcla con una disolución acuosa que contenga al aminoácido seleccionado para la formación de la sal, en presencia de una disolución de metanol/acetato de etilo.
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