ES2391830T3

ES2391830T3 - Un procedimiento para la preparación de Nebivolol racémico

Info

Publication number: ES2391830T3
Application number: ES06010861T
Authority: ES
Inventors: Alfred Stutz
Original assignee: Universitaet Zuerich; Acino Pharma AG
Current assignee: Universitaet Zuerich; Acino Pharma AG
Priority date: 2005-12-28
Filing date: 2006-05-26
Publication date: 2012-11-30
Anticipated expiration: 2026-05-26
Also published as: EP1803715A1; US20070149612A1; US7560575B2

Abstract

Un procedimiento para preparar racemato de [2S*[R*[R*[R*]]]] y [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)-α,α'-[iminobis(metilen)]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-metanol] y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, comprendiendo el procedimiento: (a) proporcionar un compuesto de fórmula (IX) un compuesto de fórmula (IX') que es una forma semicetal cíclica del compuesto de fórmula (IX) o una mezcla de los mismos, en el cual el compuesto de fórmula (IX) y el compuesto de fórmula (IX') son mezclas de diastereómeros, en las cuales PG es hidrógeno o un grupo protector de 10 amina, en el cual el grupo protector de amina es al menos uno de un grupo alilo o un grupo arilalquilo C1; (b) separar los diastereómeros del compuesto de fórmula (IX) o del compuesto de fórmula (IX'), obteniendo diastereómeros sustancialmente puros de fórmula (IX) o fórmula (IX') que presentan al menos un 50% de configuración RSS/SRR o RRS/SSR en una etapa de epimerización-cristalización simultánea, en el cual la etapa de epimerización-cristalización comprende: (1) epimerizar una configuración RSR/SRS del compuesto de fórmula (IX) o (IX'), dando una mezcla de configuración RSS/SRR y configuración RSR/SRS de diastereómeros de fórmula (IX) o fórmula (IX') o epimerizar una configuración RRR/SSS del compuesto de fórmula (IX) o (IX'), dando una mezcla de configuración RRS/SSR y de configuración RRR/SSS de diastereómeros de fórmula (IX) o fórmula (IX'), a condición de que dicha epimerización se realice en presencia de una base y un disolvente orgánico, en el cual la mezcla se enfría opcionalmente utilizando un gradiente de temperatura y en el cual la configuración RSS/SRR o la configuración RRS/SSR de la mezcla se obtienen en un exceso de al menos dos veces respecto a la configuración RSR/SRS y la configuración RRR/SSS; y (2) cristalizar diastereómeros sustancialmente puros de fórmula (IX) o fórmula (IX') que presentan la configuración RSS/SRR o la configuración RRS/SSR en un exceso de al menos dos veces respecto a la configuración RSR/SRS y la configuración RRR/SSS; separar la mezcla mediante cristalización fraccionada opcionalmente después de la formación 30 de sal o después de la derivatización, obteniendo diastereómeros sustancialmente puros de fórmula (IX) o fórmula (IX') que presenten la configuración RSS/SRR o la configuración RRS/SSR.

Description

Un procedimiento para la preparacion de nebivolol racemico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

1. CAMPO DE LA INVENCION

5 Esta invencion se refiere a un procedimiento novedoso para la preparacion de Nebivolol racemico, a sus compuestos enantiomericos y a compuestos novedosos preparados mediante el procedimiento.

2. DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA

El Nebivolol (veanse la Figura 1A, la cual muestra el d-Nebivolol, nombre quimico: [2R*[R*[R*(S*)]]]-a,a'[iminobis(metilen)]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-metanol] o, alternativamente, [2R*[R*[R*(S*)]]]-a,a'

10 [iminobis(metilen)]bis[6-fluorocromano-2-metanol] y la Figura 18, la cual muestra el Nebivolol racemico, el cual es una mezcla de 1 y d-Nebivolol) es conocido como antagonista �-adrenergico, agente antihipertensivo, inhibidor de la agregacion de plaquetas y agente vasodilatador.

El Nebivolol se administra en forma de comprimidos (por ejemplo, una dosificacion de 5,45 mg de clorhidrato de Nebivolol es equivalente a 5 mg de Nebivolol) que contienen Nebivolol en forma de una mezcla 15 racemica de los enantiomeros SRRR-Nebivolol (dextro-d-Nebivolol) y RSSS-Nebivolol (levo-l-Nebivolol).

El Nebivolol contiene cuatro centros asimetricos, y por lo tanto son teoricamente posibles 16 estereoisomeros. Sin embargo, debido a la constitucion particular de las estructuras y configuraciones de los estereoisomeros (por ejemplo, simetria axial), solo pueden crearse 10 estereoisomeros (6 diastereomeros, 4 formas dl y 2 formas meso) (Tabla 1).

20 Se describe en general una preparacion no estereoselectiva de estos estereoisomeros en la patente de EE.UU. n° 4.654.362 de Van Lommen y col. (Janssen Pharmaceutica N. V.) (y su equivalente EP 0145067). Se ha descrito una sintesis estereoselectiva del isomero [2R,aS,2'S,a'S]-a,a'-[iminobis(metilen)]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H1-benzopirano-2-metanol] en la patente de EE.UU. n° 6.545.040 (Janssen Pharmaceutica N. V.) (y su equivalente EP 0334429).

25 Se ha descrito un procedimiento para separar una mezcla diastereoisomerica consistente en (±)[2R*[1S*,5S*(S*)]] + [2R*[1S*[5R*(S*)]]]-a,a'-[iminobis(metilen)]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-metanol] mediante la cristalizacion fraccionada de las correspondientes sales clorhidrato en la patente US 5.759.580 (Janssen Pharmaceutica N. V.) (y su equivalente EP 0744946). El clorhidrato de Nebivolol podia obtenerse solo con un muy bajo rendimiento del 6,6%.

30 La publicacion de solicitud de patente PCT WO 2004/041805 (Egis Gyogyszergyar RT.) describe un nuevo procedimiento para la preparacion de racemato de [2S[2R*[R[R*]]]]- y [2R[2S*[S[S*]]]]-(±)-a,a'[iminobis(metilen)]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-metanol] y sus enantiomeros [2S[2R*[R[R*]]]] y [2R[2S*[S[S*]]]] puros.

Se han descrito sintesis alternativas y enantioselectivas de d-Nebivolol en J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 35 8340-8347 y Tetrahedron 56, 2000, 6339-6344.

Tabla 1: Estereoisomeros del Nebivolol

Formula general de los isomeros de Nebivolol

R2 = R1 =

SRRS Estereoisomero 1: SRRR Estereoisomero 2 d-Nebivolol SRSR Estereoisomero 3 Forma meso 1 SRSS Estereoisomero 4

RRRS Estereoisomero 2 d-Nebivolol: RRRR Estereoisomero 5 RRSR Estereoisomero 6 RRSS Estereoisomero 7 Forma meso 2

RSRS Estereoisomero 3 Forma meso 1: RSRR Estereoisomero 6 RSSR Estereoisomero 8 RSSS Estereoisomero 9 l-Nebivolol

SSRS Estereoisomero 4: SSRR Estereoisomero 7 Forma meso 2 SSSR Estereoisomero 9 l-Nebivolol SSSS Estereoisomero 10

Se resumen a continuacion los procedimientos de preparacion de Nebivolol de las referencias anteriormente mencionadas.

a. Patente de EE.UU. n° 4.654.362 (y su equivalente EP 0145067) (Janssen Pharmaceutica N.V.).

Se describe la ruta sintetica para la preparacion no estereoselectiva de Nebivolol, partiendo del acido 6fluoro-4-oxo-4H-1-benzopirano-2-carboxilico a1 (Esquema 1a)

Esquema 1a

Para la preparacion de Nebivolol segun el Esquema 1a, la patente de EE.UU. n° 4.654.362 y su equivalente EP 0145067 contienen ejemplos detallados para la sintesis de los componentes a1, a2, a3, a4 y as solo. Todos los demas ejemplos son procedimientos analogos que describen la preparacion de derivados relacionados (por ejemplo, derivados sin el sustituyente fluoro aromatico). La estrategia general para la preparacion de Nebivolol o sus

5 correspondientes derivados esta basada en la sintesis de 2-oxiranilcromanos (a6 y a7) como intermedios clave para las etapas de acoplamiento final. Debido a que poseen dos atomos de carbono asimetricos, estos compuestos pueden crearse a partir de los aldehidos racemicos a5 en forma de dos racematos diastereoisomericos ("una forma A" a7 = RS/SR y "una forma 8" a6 = SS/RR) que pueden separarse mediante cromatografia. Esta referencia no proporciona descripciones del procedimiento de procesamiento, cristalizacion ni purificacion o separacion de

10 estereoisomeros, rendimientos, etc. para los intermedios deseados.

Los racematos a6 o a7 pueden transformarse haciendo reaccionar con bencilamina los correspondientes aminoalcoholes bencilados as y a9. Puede prepararse una mezcla de Nebivolol A8 protegida con bencilo a10 haciendo reaccionar el racemato as (RS/SR) con el racemato epoxidico a6 (RR/SS) o haciendo reaccionar el racemato a9 (RR/SS) con el racemato epoxidico a7 (RS/SR). El grupo protector puede retirarse en la etapa final

15 mediante hidrogenacion catalitica, dando la mezcla de Nebivolol A8 a11.

El Esquema 1b muestra procedimientos adicionales para la sintesis de los 2-cromanilaldehidos (a14) y 2oxiranilcromanos (a16) analogos como intermedios clave para la sintesis de derivados de Nebivolol que tienen sustituyentes diferentes en el resto aromatico.

Esquema 1b

20 El aldehido a14 puede obtenerse mediante una reduccion a baja temperatura de la imidazolida a12 o mediante la misma reduccion del ester a13. Se convierte entonces el aldehido a14 en 2-oxiranilcromanos a16 mediante reaccion con hidruro de sodio y yoduro de trimetilsulfoxonio en dimetilsulfoxido en una reaccion analoga a la descrita anteriormente. Es otra posibilidad para la sintesis de 2-oxiranilcromanos a16 la oxidacion del 2vinilcromano a15 con 3-clorobencenocarboperoxido (la fuente de 2-vinilcromano a15 no se describe en estas

25 patentes, pero segun la patente EP 0334429 (vease tambien a continuacion), el compuesto a14 puede convertirse en el compuesto a15 mediante una reaccion de Wittig).

El Esquema 1c demuestra que pueden producirse mezclas diastereoisomericas consistentes en diastereomeros deseados e indeseados (por ejemplo RSSS/SRRR y RSRR/SRSS) mediante el procedimiento mostrado en el Esquema 1a.

Esquema 1c

La estrategia descrita en la patente de EE.UU. n° 4.654.362 y su equivalente EP 0145067 tiene las siguientes desventajas:

1.: La sintesis de los aldehidos a6 y a14 requiere temperaturas muy bajas y por lo tanto requiere un equipo especial, lo que hace al procedimiento mas complicado y caro.

2.: El aldehido a5 es muy inestable tal como se afirma en la publicacion PCTWO 2004/041805.

3.: La sintesis de a6/a7 a partir de a5 puede ser peligrosa debido a que es conocido que el uso de hidruro de sodio en disolventes tales como DMSO, DMF, DMA y DMI puede causar exotermia y por lo tanto causar una reaccion incontrolada (vease UK Chemical Reaction Hazards Forum: "Sodium Hydride/DMF process stopped").

4.: Los compuestos a6 y a7 se han caracterizado como sustancias oleosas (vease la publicacion PCT WO 2004/041805). Puesto que la preparacion segun el procedimiento descrito es probable que forme una mezcla diastereoisomerica de a6 y a7, puede requerirse purificacion cromatografica, lo cual no es comercialmente viable.

5.: Los compuestos a10 y a11 pueden prepararse mediante la reaccion del intermedio racemico as ("isomero A") con el racemato a6 ("isomero 8") o, como alternativa, mediante la reaccion del intermedio racemico a9 ("isomero 8") con el racemato a7 ("isomero A") seguido de desproteccion. La patente de EE.UU. n° 4.654.362 y su equivalente EP 0145067 no proporcionan una descripcion explicita de si los compuestos a10 y a11 (caracterizados solo por ser la forma isomerica "A8") son isomeros individuales o una mezcla de isomeros. No se han proporcionado ensefanzas para la separacion de tales mezclas. Resulta obvio que tales procedimientos pueden crear mezclas diastereoisomericas consistentes en el diastereomero RSSS/SRRR deseado y el diastereomero RSRR/SRSS indeseado (Esquema 1c; comparese tambien la Tabla 1, que demuestra la combinacion de los diferentes fragmentos para dar todos los diastereomeros posibles). Ademas, es conocido en la tecnica anterior (vease la patente WO 2004/041805) que el Nebivolol racemico preparado segun el procedimiento dado a conocer en la patente de EE.UU. n° 4.654.362 (y su equivalente EP 0145067) (Esquemas 1a y 1c) y obtenido en forma del racemato diastereoisomerico que tiene la configuracion SRSS/RSRR no podia separarse exitosamente mediante cristalizacion fraccionada; y

6.: La perdida de material caro por la formacion de isomeros de Nebivolol indeseados, especialmente durante las ultimas etapas del procedimiento.

b. Publicacion de solicitud de patente EP 0334429 y patente de EE.UU. n° 6.545.040 de Xhonneux y col. (Janssen Pharmaceutica N. V.)

Se describe una estrategia similar para la sintesis de Nebivolol en la patente EP 0334429 y en la patente de

EE.UU. n° 6.545.040, pero con la diferencia de que el l-Nebivolol se prepara mediante sintesis enantioselectiva

utilizando los fragmentos enantiopuros b6 y b11(Esquema 2) como intermedios clave.

Esquema 2

10 Para este procedimiento, fue necesario separar el acido 6-fluorocroman-2-ilcarboxilico racemico b2 mediante la formacion de una amida diastereoisomerica b3 con (+)-deshidroabietilamina, seguido de cristalizacion fraccionada de los diastereomeros e hidrolisis de las amidas. Las siguientes etapas para la sintesis de los fragmentos b6 y b11 se realizaron en vias convergentes utilizando la forma (S) y la forma (R) de los acidos 6fluorocroman-2-ilcarboxilicos b4 y bs. El acido (S)-6-fluorocroman-2-ilcarboxilico b4 se convirtio en primer lugar en el

15 aldehido b5 segun el procedimiento ya mencionado en el Esquema 1b. El epoxido b6 podia obtenerse entonces haciendo reaccionar b5 con hidruro de sodio y yoduro de trimetilsulfoxonio en dimetilsulfoxido. En la segunda via, se esterifico primero el acido (R)-6-fluorocroman-2-ilcarboxilico bs hasta b9. Se sintetizo el epoxido b10 en un procedimiento de un recipiente mediante la reduccion de b9 al correspondiente aldehido seguido de reaccion con hidruro de sodio y yoduro de trimetilsulfoxonio en dimetilsulfoxido. Se abrio el anillo epoxidico de b10 mediante

20 sustitucion con bencilamina, dando el segundo fragmento clave b11, el cual se hizo reaccionar entonces con el epoxido b6, para obtener el l-Nebivolol protegido con bencilo b12. La desproteccion final mediante hidrogenacion catalitica de b12 dio l-Nebivolol.

La estrategia descrita en la patente EP 0334429 y la patente de EE.UU. n° 6.545.040 tiene las siguientes desventajas:

25 1. Las etapas de preparacion de los compuestos b5 a partir de b4 y b10 a partir de b9 requieren temperaturas muy bajas para la reduccion de hidruro de diisobutilaluminio (DI8AH), lo que hace al procedimiento mas complicado y caro debido a la necesidad de un equipo de refrigeracion especial.

2. Las etapas de preparacion de los compuestos b6 a partir de b5 y b10 a partir de b9 pueden

30 implicar riesgos de seguridad debido a que es conocido que el uso del hidruro de sodio en disolventes tales como DMSO, DMF, DMA y DMI puede conducir a exotermia y podria causar una reaccion incontrolada (vease UK Chemical Reaction Hazards Forum: "Sodium Hydride/DMF process stopped").

3. Los compuestos b5, b6, b9 Y b10 son sustancias oleosas y por lo tanto dificiles de purificar; en el probable caso de que los compuestos b6 y b10 se contaminen con diastereomeros indeseados, puede requerirse la separacion por cromatografia en columna, lo cual no es un procedimiento comercialmente viable.

5 4. Los bajos rendimientos, especialmente aquellos de las etapas de preparacion de los compuestos b2-b3-b4, b2-b7-bs y b5-b6, b9-b10, dan como resultado un rendimiento global muy bajo (:0,5%) para la sintesis de l-Nebivolol, haciendo a este procedimiento antieconomico.

5. Puesto que se prepara solo l-Nebivolol y que se requiere una mezcla racemica para la preparacion

de Nebivolol, son necesarias etapas adicionales para sintetizar la correspondiente forma d (por 10 ejemplo, d-Nebivolol); y

6. Tras la reaccion del intermedio b2, se crearon los diastereomeros b3 y b7, los cuales tenian entonces que separarse y tratarse separadamente, proporcionando b6 y b11, combinados mas tarde proporcionando b12, y requiriendo por tanto multiples etapas adicionales en el procedimiento.

15 c. Publicacion de solicitud de patente PCT WO 2004/041805 de Trinka y col., (EGIS GYOGYSZERGYAR RT).

La patente WO 2004/041805 describe la sintesis enantioselectiva de d-y l-Nebivolol (veanse los Esquemas 3a-c).

Esquema 3a

20 La estrategia de esta ruta esta basada en la sintesis y separacion de los isomeros de (1',2'-dihidroxietil)-6fluorocroman-4-ona protegidos con isopropilideno c11, c12, c13 y c14 (Esquema 3a). Se sintetizaron estos compuestos partiendo de la acilacion de Friedel-Crafts de 4-fluoroanisol c1 utilizando cloruro de cloroacetilo, dando el compuesto de cloroacetilo c2, el cual se transformo adicionalmente con trifenilfosfina seguido de tratamiento con una base libre, formando el compuesto de fosfanilideno estable c4. Se hizo reaccionar separadamente entonces el

25 compuesto c4 con gliceraldehidos protegidos c6 (obtenidos a partir de vitamina C), dando c11 y c12, o con cs (obtenido a partir de D-manitol), dando c13 y c14 despues de la ciclacion.

Se transformo adicionalmente cada uno de estos isomeros en cuatro vias y de la misma manera (Esquemas 3b y 3c), con lo cual segun las vias 1 y 2, se preparo l-Nebivolol utilizando c11 y c12 como compuestos de partida (Esquema 3b).

Se preparo el d-Nebivolol enantiomerico de manera analoga, en la cual los compuestos de partida fueron el isomero S,R c13 y el isomero R,R c14 de (1',2'-dihidroxietil)-6-fluorocroman-4-ona protegida con isopropilideno (vias 3 y 4, Esquema 3c).

La secuencia de reaccion normal para cada via empezaba con la desproteccion de c11 (via 1, Esquema

5 3b), c12 (via 2, Esquema 3b), c13 (via 3, Esquema 3c), c14 (via 4, Esquema 3c), obteniendose los dioles respectivos c15, c19, c25 y c29. La tosilacion selectiva del grupo alcohol primario dio los compuestos c16, c20, c26 y c30, los cuales podian transformarse en los epoxidos c17, c21, c27 y c31 mediante tratamiento con una base. Despues de la conversion de estos epoxidos con bencilamina en c1s, c22, c2s y c32 y la sustitucion con los epoxidos deseados (c1s+c21, c22+c17, c2s+c31, c32+c27), se crearon los compuestos diceto protegidos con

10 bencilo c23 y c33. La desproteccion y reduccion de los grupos carbonilo pudieron llevarse a cabo en una reaccion de un recipiente mediante hidrogenacion catalitica, dando l-Nebivolol o d-Nebivolol.

Se obtuvo Nebivolol racemico preparando una mezcla 1:1 de los intermedios c23 y c33 antes de efectuar la ultima etapa de hidrogenacion (rendimiento del 52%).

Esquema 3b Esquema 3c

La estrategia descrita en la patente WO 2004/041805 tiene las siguientes desventajas:

1. Aunque la estrategia esta basada en el uso de todos los estereoisomeros para sintetizar l-Nebivolol

5 o d-Nebivolol, la principal desventaja es que son necesarias hasta 30 etapas para conseguir la mezcla racemica utilizando todos los intermedios, lo cual hace a la produccion prolongada y antieconomica.

2. Las etapas de preparacion de los compuestos c23 a partir de c1s, c23 a partir de c22, c33 a partir

de c2s y c33 a partir de c32 se llevan a cabo sin el uso de disolvente a 145°C (presuntamente 10 despues de fundir el reactante). Dicho procedimiento no es factible a gran escala.

d. Johannes y col., J. Am. Chem. Soc. (1998), 120, 8340-8347 El articulo de Johannes y col. describe una preparacion enantioselectiva de d-Nebivolol (Esquema 4).

Esquema 4

La estrategia esta basada en las sintesis de los fragmentos de cromano quirales d12 (configuracion R,R) y d21 (configuracion S,S) como intermedios clave en vias convergentes que se acoplan al final, dando, despues de la desproteccion, d-Nebivolol. La etapa esencial para las sintesis de estos cromanos quirales es la resolucion cinetica catalizada por Zr de los intermedios racemicos d7 y d16.

Segun la primera via, el material de partida para la preparacion del fragmento de cromano d12 fue el aldehido salicilico d3, el cual se sintetizo mediante formilacion del compuesto d1 o mediante reaccion del compuesto litiado d2 a -60°C con DMF. Se hizo reaccionar entonces el epoxido cicloheptenico alilico, el cual podia obtenerse mediante epoxidacion del cicloheptadieno, con el aldehido d4, dando el compuesto racemico d7 mediante una apertura nucleofilica regioselectiva y estereoselectiva del epoxido ds. La proteccion del grupo hidroxilo de d7 utilizando T8SOT seguido de tratamiento con 5 equiv. de EtMgCl y 10% en moles de (R)-(E8THI)Zr-binol suministro ds con 44% de rendimiento y >98% de ee. La reaccion de metatesis catalizada por Mo bajo atmosfera de etileno, seguida de oxidacion de Wacker del doble enlace terminal y posterior hidrogenacion catalitica, dio d10 con 83% de rendimiento global, Para sintetizar d11 a partir de d10, fue necesaria una escision fotoquimica de Norrish de tipo II. La siguiente secuencia de tres etapas de escision ozonolitica, reaccion de Mitsunobu utilizando tributilfosfina y ftalida, seguida de hidrazinolisis para retirar el grupo ftalimidilo dio el intermedio d12. La segunda via partia de la sintesis del racemato configurado en cis d16, el cual se resolvio entonces en presencia del catalizador de circonio (S)-(E8THI)-Zr-bifenol. Se convirtio el compuesto d17 en el compuesto d1s mediante una reaccion de metatesis catalizada por Mo. La oxidacion de Wacker del doble enlace terminal y la posterior hidrogenacion catalitica suministraron el intermedio d19, el cual se convirtio adicionalmente mediante escision fotoquimica de Norrish de tipo II y ozonolisis en el aldehido d21. Se obtuvo entonces d-Nebivolol mediante la aminacion reductiva de los compuestos d12 y d21, seguida de retirada de los grupos protectores de silileter.

La estrategia descrita en el articulo de Johannes y col. tiene las siguientes desventajas:

1.: La preparacion del aldehido d3 ocurre con bajo rendimiento mediante la formilacion de d1 utilizando cloroformo en presencia de una base o requiere una baja temperatura para la litiacion y formilacion del compuesto d2. Ademas, el manejo de n-8uli durante un procedimiento a escala elevada requiere precauciones especiales.

2.: Las etapas de preparacion de los compuestos ds a partir de d7 y d16 y d17 a partir de d13/d14 requiere tambien baja temperatura (-78°C) para la sililacion. Ademas, es necesaria una dificil etapa de resolucion utilizando un catalizador de Zr no disponible comercialmente.

3. Las etapas de preparacion de los compuestos d10 a d11 y d19 a d20 requieren un equipo especial 5 para la reaccion fotoquimica (escision de Norrish de tipo 2).

4.: La etapa de preparacion del compuesto d12 a partir de d11 requiere baja temperatura (-78°C) y un equipo especial para la ozonolisis; y

5.: Son necesarias 16-20 etapas para la sintesis de un enantiomero de Nebivolol (forma d), pero se

requiere la mezcla racemica; por tanto, son necesarias etapas adicionales para sintetizar la forma 10 1 correspondiente (por ejemplo l-Nebivolol).

e. Chandrasekhar y col., Tetrahedron (2000), 56, 6339-6344 El articulo de Chandrasekhar y col. describe otro procedimiento para la sintesis enantioselectiva de d-

Nebivolol (vease el Esquema 5). Esquema 5

La base de la estrategia enantioselectiva es la epoxidacion asimetrica de Sharpless en un recipiente del alcohol alilico e7 utilizando (-)-DET y (+)-DET, proporcionando ambos dioles enantiomericos es y e12 despues de una etapa de ciclacion.

El compuesto de partida fue el 4-fluorofenol e1, el cual se convirtio en primer lugar en el alileter e2. La

20 transposicion de Claisen a 210°C, seguida de proteccion del grupo fenol (e3) con T8DMS-Cl dio el intermedio e4. Se obtuvo el alcohol primario e5 mediante hidroboracion y posterior tratamiento oxidativo utilizando H2O2. Se convirtio este producto en el ester a,�-insaturado e6 mediante oxidacion en un recipiente con peryodinano de Dess-Martin y olefinacion de Wittig. Despues de ello, se redujo el compuesto e6 con DI8AL-H hasta el alcohol alilico e7. En esta etapa, se dividio la ruta en dos vias que partian cada una de epoxidacion asimetrica de Sharpless y ciclacion en un

25 recipiente. En la primera via, el diol es podia obtenerse con 65% de rendimiento utilizando (-)-DET. La tosilacion selectiva del alcohol primario es y la sustitucion de e9 con azida, seguido de reduccion catalitica de e10, dieron el aminoalcohol e11. En la segunda via, se sintetizo el diol e12 de manera casi identica al diol es, pero con la excepcion de que se utilizo (+)-DET para la epoxidacion de Sharpless, dando el correspondiente compuesto enantiomerico. La inversion en el carbono C2 en condiciones de Mitsunobu con acido p-nitrobenzoico dio el

30 compuesto e13 protegido con di-PN8. Despues de la retirada de los grupos protectores, pudo obtenerse el diol diastereoisomerico e14. La tosilacion selectiva de e14 y el tratamiento del e15 resultante con una base proporcionaron el epoxido e16. La sintesis de clorhidrato de d-Nebivolol pudo completarse mediante el acoplamiento del aminoalcohol e11 con el epoxido e16, seguido de transformacion en la sal clorhidrato.

La estrategia descrita en el articulo de Chandrasekhar y col. tiene las siguientes desventajas:

: 5 1. La etapa de preparacion del compuesto e3 a partir de e2 requiere una alta temperatura para la transposicion de Claisen, lo cual no es practicable en un procedimiento a gran escala.

2.: Son necesarias hasta 16 etapas para sintetizar solo un enantiomero de Nebivolol, pero es necesaria la mezcla racemica.

3.: La ultima etapa de acoplamiento proporciona d-Nebivolol con un bajo rendimiento (20%).

: 10 4. La epoxidacion asimetrica de Sharpless es conocida por dar productos no enantiopuros. Por lo tanto, son probables contaminaciones con otros estereoisomeros. Tal como ya se menciono en la patente WO 2004/041805, el procedimiento descrito para la medida de la pureza optica no es suficiente para determinar tales posibles contaminaciones.

5. Casi todos los intermedios se purificaron mediante cromatografia en columna, porque la mayoria 15 de intermedios son compuestos oleosos.

En resumen, las multiples etapas (> 13 etapas), el bajo rendimiento, el uso de un catalizador inhabitual, las condiciones de reaccion, el equipo especial y la cromatografia en columna para la purificacion de los intermedios predominantemente oleosos hacen a las estrategias disponibles y a la mayoria de las etapas demasiado laboriosas y economicamente inadecuadas para un procedimiento comercial.

20 A pesar de los esfuerzos anteriormente descritos, existe la necesidad de un procedimiento nuevo, eficaz y comercialmente factible para la preparacion de Nebivolol racemico que tenga un rendimiento global mejorado.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCION

La presente invencion proporciona nuevos compuestos e intermedios asi como procedimientos que pueden utilizarse directamente para la sintesis selectiva de Nebivolol o racemato de ([2S*[R*[R[R*]]]]-y ([2R*[S*[S[S*]]]]-(±)25 a,a'-[iminobis(metilen)]bis[6-fluorocromano-2-metanol] de formula (1)

y sus compuestos enantiomericos ([2S[2R*[R[R*]]]] y ([2R*[S*[S[S*]]]] puros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

Por consiguiente, un procedimiento para preparar racemato de [2S*[R*[R*[R*]]]]- y [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)-a,a'30 [iminobis(metilen)]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-metanol] y sales farmaceuticamente aceptables del mismo incluye:

(a) proporcionar un compuesto de formula (VIII)

en forma de un compuesto diastereoisomericamente puro que comprende al menos un 95% de configuracion RS/SR o configuracion RR/SS,

en la cual PG es hidrogeno o un grupo protector de amina, en la cual el grupo protector de amina es al menos uno de un grupo alilo o un grupo arilalquilo C1;

(b): proporcionar un compuesto racemico de formula (V)

en la cual LG es un miembro seleccionado del grupo consistente en cloro, bromo, yodo, alquilsulfoniloxilo y arilsulfoniloxilo;

(c): N-alquilar el compuesto de formula (VIII) con el compuesto de formula (V), en el cual dicha Nalquilacion se lleva a cabo en un disolvente organico inerte en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un catalizador, dando un compuesto de formula (IX),

un compuesto de formula (IX') que es una forma de semicetal ciclico del compuesto de formula (IX)

10: o una mezcla de los mismos, en el cual el compuesto de formula (IX) y el compuesto de formula

(IX') son mezclas de diastereomeros;

(d): separar los diastereomeros del compuesto de formula (IX) o del compuesto de formula (IX'),

obteniendo diastereomeros sustancialmente puros de formula (IX) o formula (IX') que tienen al

menos un 50% de configuracion RSS/SRR o RRS/SSR en una etapa de epimerizacion

15: cristalizacion simultanea, en el cual la etapa de epimerizacion-cristalizacion comprende:

(1): epimerizar una configuracion RSR/SRS del compuesto de formula (IX) o (IX'), dando una

mezcla de configuracion RSS/SRR y configuracion RSR/SRS de diastereomeros de formula

(IX) o formula (IX'), o epimerizar una configuracion RRR/SSS del compuesto de formula (IX) o

(IX'), dando una mezcla de configuracion RRS/SSR y de configuracion RRR/SSS de

20: diastereomeros de formula (IX) o formula (IX'), a condicion de que dicha epimerizacion se

realice en presencia de una base y un disolvente organico, en el cual la mezcla se enfria

opcionalmente utilizando un gradiente de temperatura y en el cual la configuracion RSS/SRR

o la configuracion RRS/SSR de la mezcla se obtienen en un exceso de al menos dos veces

respecto a la configuracion RSR/SRS y la configuracion RRR/SSS; y

25: (2) cristalizar los diastereomeros sustancialmente puros de formula (IX) o formula (IX') que tienen

la configuracion RSS/SRR o la configuracion RRS/SSR en un exceso de al menos dos veces

respecto a la configuracion RSR/SRS y la configuracion RRR/SSS;

separar la mezcla mediante cristalizacion fraccionada opcionalmente despues de la formacion

de sal o despues de la derivatizacion, obteniendo diastereomeros sustancialmente puros de

30: formula (IX) o formula (IX') que tienen la configuracion RSS/SRR o RRS/SSR;

(e): reducir los diastereomeros sustancialmente puros de formula (IX) o formula (IX') que tienen

configuracion RSS/SRR o configuracion RRS/SSR, dando un compuesto de formula (X)

en forma de una mezcla diastereoisomerica RSSS/SRRR que tiene una relacion de configuracion diastereoisomerica RSSS/SRRR a configuracion diastereoisomerica SRSR o RRSS, en la cual dicha relacion es de al menos 1;

(f): desproteger el compuesto de formula (X), a condicion de que PG no sea H, y si PG es H, omitir entonces dicha desproteccion, obteniendose un compuesto de formula (I)

o sales farmaceuticamente aceptables del mismo; y

(g): retirar una configuracion diastereoisomerica RSRS o RRSS del compuesto de formula (I) o sales

10 farmaceuticamente aceptables del mismo si esta presente mediante recristalizacion o mediante suspension, dando racemato de [2S*[R*[R*[R*]]]]- y [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)-a,a'[iminobis(metilen)]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-metanol] o sales farmaceuticamente aceptables del mismo. Se muestra la realizacion preferida del procedimiento en las Figuras 7-9.

En una realizacion preferida, el grupo protector es un grupo bencilo. En ciertas realizaciones, el grupo 15 saliente es un grupo cloro o bromo.

En ciertas realizaciones, en la etapa (c) el disolvente organico es un disolvente polar aprotico seleccionado del grupo consistente en DMF, DMA y NMP.

En ciertas realizaciones, en la etapa (c) la base es al menos una de aminas terciarias, carbonatos de metales alcalinos o hidrogenocarbonatos de metales alcalinos. Preferiblemente, la base es hidrogenocarbonato de 20 sodio. Preferiblemente, se utilizan de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5 equivalentes de base.

En ciertas realizaciones, en la etapa (c) el catalizador es al menos uno de bromuros de metales alcalinos, yoduros de metales alcalinos, bromuros de tetraalquilamonio o yoduros de tetraalquilamonio. Preferiblemente, el catalizador es bromuro de sodio. En una realizacion preferida, se utilizan de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,25 equivalentes de catalizador. En otras realizaciones preferidas, se utilizan 0,15 equivalentes

25 de los catalizadores.

En ciertas realizaciones, en la etapa (c) se lleva a cabo dicha N-alquilacion a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 80°C.

En ciertas realizaciones, en la etapa (b) se proporciona el compuesto de formula (V) en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes.

30 En ciertas realizaciones, se lleva a cabo la etapa (d) para la configuracion RSR/SRS del compuesto de formula (IX) o (IX'). Preferiblemente, se obtiene la configuracion RSS/SRR en la mezcla en un exceso de aproximadamente nueve veces de la RSR/SRS.

En ciertas realizaciones, en la etapa (d) se enfria la mezcla utilizando un gradiente de temperatura de aproximadamente 70 a aproximadamente 20°C. En una realizacion preferida, el gradiente de temperatura es de 70 a 35 40°C.

En ciertas realizaciones, en la etapa (d) el disolvente organico es acetonitrilo.

En ciertas realizaciones, en la etapa (d) dicha epimerizacion se lleva a cabo en presencia de al menos 0,1 equivalentes de base. En ciertas realizaciones, dicha epimerizacion se lleva a cabo en presencia de al menos 0,25 equivalentes de base.

En ciertas realizaciones, en la etapa (d) la base es un miembro seleccionado del grupo consistente en un alcoxido, una amidina, una guanidina y un fosfaceno. Preferiblemente, la base es una amidina. En una realizacion preferida, la base es diazabicicloundeceno.

En ciertas realizaciones, en la etapa (d) el agua, si esta presente, no puede superar el 1,0%.

5 En ciertas realizaciones, en la etapa (d) el agua, si esta presente, no puede superar el 0,1%.

En ciertas realizaciones, en la etapa (e) dicha reduccion se lleva a cabo para la configuracion RSS/SRR del compuesto de formula (IX) o del compuesto de formula (IX') en un disolvente con borohidruro alcalino, borohidruro de tetrabutilamonio, Selectride alcalino o borohidruro de cinc, opcionalmente en presencia de un acido de Lewis. Preferiblemente, el acido de Lewis es al menos uno de Ti(O-alquilo)4, ZnCl2, haluro alcalino o haluro alcalinoterreo.

10 En ciertas realizaciones, el disolvente es al menos uno de un eter, un alcohol o un hidrocarburo halogenado. En ciertas realizaciones, dicha reduccion se lleva a cabo a temperaturas entre aproximadamente -20°C y temperatura ambiente.

En ciertas realizaciones, en la etapa (f) dicha desproteccion se lleva a cabo mediante hidrogenacion catalitica.

15 En ciertas realizaciones, en la etapa (g) dicha purificacion del compuesto de formula (I) se realiza mediante una suspension de su sal clorhidrato en un disolvente. Preferiblemente, la suspension se lleva a cabo en metanol como disolvente.

Se proporciona adicionalmente un racemato de ([2S*[R*[R*[R*]]]]- y ([2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)-a,a'[iminobis(metilen)]bis[6-fluorocromano-2-metanol] del compuesto de formula (I) preparado mediante el procedimiento 20 descrito anteriormente.

Se proporciona tambien un procedimiento para preparar racemato de [2S*[R*[R*[R*]]]] y [2R*[S*[S*[S*]]]](±)-a,a'-[iminobis(metilen)]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-metanol] y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, comprendiendo el procedimiento:

(a) proporcionar un compuesto de formula (IX)

un compuesto de formula (IX') que es una forma semicetal ciclica del compuesto de formula (IX)

o una mezcla de los mismos, en el cual el compuesto de formula (IX) y el compuesto de formula (IX') son mezclas de diastereomeros;

(b) separar los diastereomeros del compuesto de formula (IX) o del compuesto de formula (IX'),

30 obteniendo diastereomeros sustancialmente puros de formula (IX) o formula (IX') que tienen al menos un 50% de configuracion RSS/SRR o RRS/SSR en una etapa de epimerizacioncristalizacion simultanea, en el cual la etapa de epimerizacion-cristalizacion comprende:

(1) epimerizar una configuracion RSR/SRS del compuesto de formula (IX) o (IX'), dando una

mezcla de configuracion RSS/SRR y configuracion RSR/SRS de diastereomeros de formula 35 (IX) o formula (IX') o

epimerizar una configuracion RRR/SSS del compuesto de formula (IX) o (IX'), dando una

mezcla de configuracion RRS/SSR y de configuracion RRR/SSS de diastereomeros de

formula (IX) o formula (IX'), a condicion de que dicha epimerizacion se realice en presencia

de una base y un disolvente organico, en el cual la mezcla se enfria opcionalmente utilizando

5: un gradiente de temperatura y en el cual la configuracion RSS/SRR o la configuracion

RRS/SSR de la mezcla se obtienen en un exceso de al menos dos veces respecto a la

configuracion RSR/SRS y la configuracion RRR/SSS; y

(2): cristalizar diastereomeros sustancialmente puros de formula (IX) o formula (IX') que tienen la

configuracion RSS/SRR o la configuracion RRS/SSR en un exceso de al menos dos veces

10: respecto a la configuracion RSR/SRS y la configuracion RRR/SSS;

formula (IX) o formula (IX') que tienen la configuracion RSS/SRR o la configuracion

RRS/SSR;

15: (c) reducir los diastereomeros sustancialmente puros de formula (IX) o formula (IX') que tienen una

configuracion RSS/SRR o RRS/SSR, dando un compuesto de formula (X)

(d) desproteger el compuesto de formula (X), a condicion de que PG no sea H y, si PG es H, omitir entonces dicha desproteccion, obteniendo un compuesto de formula (I)

o sales farmaceuticamente aceptables del mismo; y

25 (e) retirar una configuracion diastereoisomerica RSRS o RRSS del compuesto de formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables del mismo si esta presente mediante recristalizacion o mediante una suspension, dando racemato de [2S*[R*[R*[R*]]]]- y [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)-a,a'[iminobis(metilen)]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-metanol] o sales farmaceuticamente aceptables del mismo.

30 Se proporciona adicionalmente un procedimiento para preparar racemato de [2S*[R*[R*[R*]]]]- y [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)-a,a'-[iminobis(metilen)]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-metanol] y sales farmaceuticamente aceptables del mismo que incluye

(a) proporcionar un compuesto de formula (VIII)

en forma de un compuesto diastereoisomericamente puro que comprende al menos un 95% de configuracion RS/SR o configuracion RR/SS, en el cual PG es hidrogeno o un grupo protector de amina, en el cual el grupo protector de amina es al menos uno de un grupo alilo o un grupo arilalquilo C1;

(b) proporcionar un compuesto racemico de formula (V)

(c) N-alquilar el compuesto de formula (VIII) con el compuesto de formula (V), en el cual dicha Nalquilacion se lleva a cabo en un disolvente organico inerte en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un catalizador, dando un compuesto de formula (IX)

o una mezcla de los mismos, en la cual el compuesto de formula (IX) y el compuesto de formula (IX') son mezclas de diastereomeros;

(d) separar los diastereomeros del compuesto de formula (IX) o el compuesto de formula (IX') mediante cristalizacion fraccionada despues de la formacion de sal o despues de la derivatizacion

15 para obtener PG siendo entonces omitido el H de dicha desproteccion, para obtener una composicion de formula (I) de diastereomeros sustancialmente puros de formula (IX) o formula (IX'), los cuales tienen al menos un 50% de configuracion RSS/SRR o RRS/SSR;

(e) reducir los diastereomeros sustancialmente puros de formula (IX) o formula (IX') que tienen una configuracion RSS/SRR o RRS/SSR, dando un compuesto de formula (X)

en forma de una mezcla diastereomerica RSSS/SRRR que tiene una relacion de configuracion diastereomerica RSSS/SRRR a configuracion diastereomerica SRSR o RRSS en la que dicha relacion es de al menos 1;

(f) desproteger el compuesto de formula (X), a condicion de que PG no sea H y, si PG es H, omitir

25 entonces dicha desproteccion, obteniendo un compuesto de formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables del mismo; y

(g) retirar una configuracion diastereomerica RSRS o RRSS del compuesto de formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables del mismo si esta presente mediante recristalizacion o mediante suspension, dando racemato de [2S*[R*[R*[R*]]]]- y [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)-a,a'-[iminobis(metilen)]bis[6fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-metanol] o sales farmaceuticamente aceptables del mismo.

Se muestra la realizacion preferida del procedimiento en el Esquema 6a.

Esquema 6a

El compuesto de partida es el acido 6-fluorocromano-2-carboxilico II, el cual se convierte mediante transformaciones apropiadas (etapas 1, 2 y 3) en el compuesto V portador de un grupo saliente adecuado (LG). Una 10 reduccion selectiva del compuesto V, seguida por formacion de epoxido y sustitucion con una amina protegida, da el compuesto VIIIa despues de cristalizacion fraccionada. En este caso, puede cambiarse el orden de las transformaciones sin necesidad de formacion de epoxido. El acoplamiento del compuesto VIIIa con el compuesto V da una mezcla diastereoisomerica de compuestos IXa y Xb, tras lo cual se aisla selectivamente el compuesto IXa y se reduce casi selectivamente a una mezcla de compuestos Xa (mayoritario) y Xb (minoritario). Se desprotege

15 entonces esta mezcla y, despues de la formacion de sal utilizando HCl, se cristaliza selectivamente el clorhidrato de Nebivolol racemico I. El rendimiento global es del 8%, sin embargo, no se tomaron en cuenta las cantidades adicionales de compuesto V utilizadas para la etapa 7.

En una realizacion preferida, el grupo protector es un grupo bencilo. En ciertas realizaciones, el grupo saliente es un grupo cloro o un grupo bromo.

20 En ciertas realizaciones del procedimiento, en la etapa (b) el compuesto de formula (V) se proporciona en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes.

En ciertas realizaciones del procedimiento, en la etapa (c) el disolvente organico es un disolvente aprotico polar seleccionado del grupo consistente en DMF, DMA y NMP.

En ciertas realizaciones del procedimiento, en la etapa (c) la base es al menos una de aminas terciarias, carbonatos de metales alcalinos o hidrogenocarbonatos de metales alcalinos. Preferiblemente, la base es 5 hidrogenocarbonato de sodio. Preferiblemente, se utilizan de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5

equivalentes de base.

En ciertas realizaciones del procedimiento, en la etapa (c) el catalizador es al menos uno de bromuros de metales alcalinos, yoduros de metales alcalinos, bromuros de tetraalquilamonio o yoduros de tetraalquilamonio. Preferiblemente, el catalizador es bromuro de sodio. Preferiblemente, se utilizan de aproximadamente 0,1 a

10 aproximadamente 0,25 equivalentes del catalizador y, lo mas preferible, se utilizan 0,15 equivalentes de los catalizadores.

En ciertas realizaciones, en la etapa (c) dicha N-alquilacion se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 80°C.

En ciertas realizaciones, en la etapa (d) se lleva a cabo la cristalizacion fraccionada en un disolvente.

15 Preferiblemente, el disolvente es acetonitrilo. Preferiblemente, se utiliza una amina libre para la cristalizacion fraccionada. En ciertas realizaciones, se utilizan de aproximadamente 0,4/n a aproximadamente 0,6/n equivalentes del reactivo sililante y n es la cantidad de grupos sililo transferidos por el reactivo sililante. Preferiblemente, el reactivo sililante es al menos uno de cloruro de trimetilsililo (TMSCl), HMDS o 8SU.

En ciertas realizaciones, en la etapa (d) se utiliza un reactivo de sililacion para la derivatizacion antes de la 20 cristalizacion fraccionada en el disolvente. Preferiblemente, la derivatizacion se lleva a cabo en presencia de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 equivalentes de una base. Preferiblemente, la base es imidazol.

En ciertas realizaciones, en la etapa (d) se lleva a cabo dicha separacion de los diastereomeros del compuesto de formula (IX) o del compuesto de formula (IX') en acetonitrilo, MT8E, ciclohexano o mezclas de los mismos.

25 En ciertas realizaciones, en la etapa (e) se lleva a cabo dicha reduccion para la configuracion RSS/SRR del compuesto de formula (IX) o del compuesto de formula (IX') en un disolvente con borohidruro alcalino, borohidruro de tetrabutilamonio, SELECTRIDE alcalino o borohidruro de cinc, opcionalmente en presencia de un acido de Lewis. En ciertas realizaciones, el acido de Lewis es al menos uno de Ti(O-alquilo)4, ZnCl2, haluro alcalino o haluro alcalinoterreo. Preferiblemente, el disolvente es al menos uno de un eter, un alcohol o un hidrocarburo halogenado.

30 En ciertas realizaciones, dicha reduccion se lleva a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -20°C y aproximadamente temperatura ambiente.

En ciertas realizaciones, en la etapa (g) dicha purificacion del compuesto de formula (I) se realiza mediante 35 una suspension de su sal clorhidrato en un disolvente. Preferiblemente, la suspension se lleva a cabo en metanol como disolvente.

En ciertas realizaciones, dicha provision del compuesto de formula (VIII) incluye:

(i) reducir el compuesto racemico de formula (V) en un disolvente y opcionalmente en presencia de

40 un acido de Lewis, en la cual LG es bromo o cloro, dando una mezcla diastereomerica de compuestos de formula (VI)

(ii) crear una mezcla de diastereomeros de un compuesto de formula (VII) 5

(iii) hacer reaccionar los diastereomeros del compuesto de formula (VII) con NH2PG, dando una mezcla de diastereomeros del compuesto de formula (VIII)

y

(iv) separar los diastereomeros del compuesto de formula (VIII) de la mezcla de diastereomeros mediante cristalizacion fraccionada, opcionalmente despues de la formacion de una sal. En una realizacion preferida, PG es un grupo bencilico.

En ciertas realizaciones, se aisla al menos uno de los diastereomeros del compuesto de formula VIII que tiene una configuracion RR/SS o RS/SR.

En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un procedimiento de reciclado de diastereomeros indeseados producidos durante el procedimiento que reduce los costes y hace mas eficaz el procedimiento de preparacion de Nebivolol. Especificamente, durante las preparaciones selectivas de los compuestos VIIIa y Xa, se crean diastereomeros indeseados como productos minoritarios. Por tanto, el reciclado del desecho presenta una ventaja economica y ecologica frente a procedimientos previos de preparacion de Nebivolol.

Tambien la alquilacion del compuesto VIIIa con el compuesto V crea una mezcla diastereoisomerica (una mezcla 1/1 de IXa y IXb), en la cual la etapa de reciclado posibilita la transformacion de la forma IXb indeseada mediante escision selectiva en el compuesto VIIIa, o mediante una etapa de epimerizacion adecuada en una mezcla de compuestos IXa y IXb, seguido del aislamiento selectivo del diastereomero IXa deseado.

En ciertas realizaciones del procedimiento, se realiza el reciclado de la configuracion RR/SS del compuesto de formula (VIII), en el cual dicho reciclado comprende:

proporcionar a la configuracion RR/SS del compuesto de formula (VIII) un grupo protector; e

invertir la configuracion del alcohol, proporcionando la configuracion SR/RS de formula (VIII).

En ciertas realizaciones, en la etapa i) se selecciona el agente reductor de borohidruro alcalino, borohidruro de tetraalquilamonio, borohidruro de cinc, triacetoxiborohidruro alcalino, SUPERHYDRIDE, RED-AL, SELECTRIDE alcalino (tri(sec-butil)borohidruro alcalino) o borohidruros coordinados. En ciertas realizaciones, en la etapa i) se lleva a cabo la reduccion en condiciones de Meerwein-Pondorf-Verley. En ciertas realizaciones, se lleva a cabo en la etapa i) dicha reduccion mediante hidrogenacion catalitica. En ciertas realizaciones, en la etapa i) el acido de Lewis es un miembro seleccionado del grupo consistente en cloruros alcalinos o alcalinoterreos, cloruro de cinc, alcoxido de titanio (IV) y trialcoxido de aluminio. En ciertas realizaciones, en la etapa i) dicha reduccion se lleva a cabo en condiciones que dan un isomero RR/SS del compuesto de formula (VI) en exceso. En ciertas realizaciones, en la etapa i) se lleva a cabo dicha reduccion a una temperatura de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente temperatura ambiente. Preferiblemente, se lleva a cabo dicha reduccion a una temperatura de entre -20°C y temperatura ambiente. En ciertas realizaciones, en la etapa i) el disolvente es un miembro seleccionado del grupo consistente en alcoholes, eteres, hidrocarburos halogenados y disolventes aromaticos.

En ciertas realizaciones, en la etapa ii) se lleva a cabo dicha creacion de la mezcla de diastereomeros del compuesto de formula (VII) en un disolvente y en presencia de una base. Preferiblemente, el disolvente es un alcohol y la base es un alcoholato alcalino. Preferiblemente, se utilizan de 1,0 a 2,0 equivalentes de base.

En ciertas realizaciones, en la etapa ii) se lleva a cabo dicha creacion de la mezcla de diastereomeros del compuesto de formula (VII) a temperaturas de entre 0 y 40°C.

En ciertas realizaciones, en la etapa iv) se lleva a cabo la cristalizacion fraccionada en tolueno, acetonitrilo,

alcohol C1-C3, eter o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el alcohol C1-C3 es 2-propanol y el eter es al menos

uno de diisopropileter o MT8E.

En ciertas realizaciones, dicha provision del compuesto racemico de formula (V) comprende:

(1) transformar un compuesto de formula (II)

en un derivado de acido activado;

(2): hacer reaccionar el derivado de acido activado con acido de Meldrum en presencia de una base, dando un compuesto de formula (III)

(3): convertir el compuesto de formula (III) en un compuesto de formula (IV)

en la cual R es hidrogeno o COOR' y en la cual R' es alquilo C1-C6 o arilalquilo C1; y

15 (4) halogenar el compuesto de formula (IV) y opcionalmente realizar la hidrolisis y descarboxilacion, dando el compuesto de formula (V).

En ciertas realizaciones, en la etapa (1) se transforma el acido carboxilico en el correspondiente cloruro de acido.

En ciertas realizaciones, en la etapa (2) la base es una amina terciaria. En ciertas realizaciones, se utilizan 20 de 1 a 3 equivalentes de acido de Meldrum. En ciertas realizaciones, en la etapa (2) la temperatura de reaccion esta entre aproximadamente -10 y aproximadamente +30°C.

En ciertas realizaciones, en la etapa (3) se hidroliza el compuesto de formula (III) en una mezcla de acido organico y agua, dando un compuesto de formula (IV) en la cual R es H. En una realizacion preferida, el acido organico es acido acetico y la hidrolisis se lleva a cabo a temperatura de reflujo. En ciertas realizaciones, en la etapa

25 (3) se prepara el compuesto de formula (IV) que tiene R como COOR' y R' como alquilo C1-C6 o arilalquilo C1 mediante alcoholisis del compuesto de formula (III). Preferiblemente, se lleva a cabo la alcoholisis con etanol y tercbutanol. Preferiblemente, se lleva a cabo la alcoholisis a temperaturas de entre aproximadamente 70 y aproximadamente 80°C.

En ciertas realizaciones, en la etapa (3) el disolvente es al menos uno de alcohol o tolueno.

En ciertas realizaciones, en la etapa (4) antes de llevar a cabo la halogenacion, se transforma el compuesto

de formula (IV) en la cual R es H en el correspondiente sililenoleter que tiene un doble enlace terminal mediante

sililacion. En ciertas realizaciones, la sililacion se realiza mediante una desprotonacion controlada cineticamente

utilizando LDA seguido de sililacion a aproximadamente -78 a aproximadamente -40°C. Preferiblemente, se realiza la sililacion de -78 a - 70°C. En una realizacion preferida, el reactivo de sililacion es TMSC1.

En ciertas realizaciones, en la etapa (4) despues de la transformacion en sililenoleter, se lleva a cabo la halogenacion utilizando un reactivo bromante. Preferiblemente, el reactivo de bromacion es N8S.

5 En ciertas realizaciones, en la etapa (4) se halogena en primer lugar el compuesto de formula (IV) en la cual R es COOR' y se transforma entonces en el compuesto de formula (V) mediante hidrolisis de ester seguida de descarboxilacion. Preferiblemente, se realiza la halogenacion en presencia de un catalizador. En ciertas realizaciones, se utilizan de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes de N8S, NCS o SO2Cl2 como reactivos de halogenacion. En ciertas realizaciones, se utilizan de aproximadamente 0,2 equivalentes a 0,4

10 equivalentes de Mg(ClO4)2 como catalizador.

En ciertas realizaciones, en la etapa (4) se lleva a cabo dicha halogenacion a temperaturas de entre 0°C y aproximadamente temperatura ambiente.

En ciertas realizaciones, en la etapa (4) despues de dicha halogenacion, se lleva a cabo la hidrolisis del ester seguida de descarboxilacion en una disolucion acuosa de acido organico. Preferiblemente, el acido organico es 15 al menos uno de acido trifluoroacetico, acido formico y acido acetico. Preferiblemente, la hidrolisis y descarboxilacion

se llevan a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 75 y aproximadamente 90°C.

En ciertas realizaciones, el procedimiento incluye adicionalmente reciclar una configuracion RSR/SRS o RRR/SSS del compuesto de formula (IX) o (IX'), en el cual dicho reciclado comprende:

epimerizar la configuracion RSR/SRS o RRR/SSS del compuesto de formula (IX) o (IX'), dando una mezcla

20 de configuracion RSS/SRR que contiene la configuracion RSR/SRS de diastereomeros de formula (IX) o formula (IX') o la configuracion RRS/SSR que contiene la configuracion RRR/SSS de diastereomeros de formula (IX) o formula (IX'), y separar la mezcla mediante cristalizacion fraccionada despues de la formacion de sal o despues de la derivatizacion, obteniendose diastereomeros sustancialmente puros de formula (IX)

o formula (IX') que tienen configuracion RSS/SRR o RRS/SSR.

25 En ciertas realizaciones, el procedimiento incluye adicionalmente reciclar una configuracion RSR/SRS o RRR/SSS del compuesto de formula (IX) o (IX'), en el cual dicho reciclado comprende:

escindir la configuracion RSR/SRS o RRR/SSS del compuesto de formula (IX) o (IX'), dando una mezcla que comprende la configuracion RS/SR o RR/SS de diastereomeros de formula (VIII); y

separar la configuracion RS/SR o RR/SS de diastereomeros de formula (VIII).

30 Se proporciona adicionalmente un compuesto de formula (III)

Se proporciona adicionalmente un compuesto de formula (IV)

en la cual R es hidrogeno o COOR' y R' es alquilo C1-C6 o arilalquilo C1. Se proporciona adicionalmente un compuesto de formula (V)

en la cual LG es bromo o cloro. Se proporciona adicionalmente un compuesto de formula (VI)

en la cual LG es bromo o cloro. Se proporciona adicionalmente un compuesto de formula (IX)

o su forma semicetal ciclica que tiene la formula (IX')

en la cual PG es un grupo protector seleccionado de hidrogeno, alilo y arilalquilo C1. Se proporciona adicionalmente un compuesto de formula (IX) que tiene la configuracion RSS/SRR

o su correspondiente forma semicetal ciclica (IX')

en la cual PG es un grupo bencilico.

Se proporciona tambien un procedimiento para preparar racemato de [2S*[R*[R*[R*]]]]- y [2R*[S*[S*[S*]]]](±)-a,a'-[iminobis(metilen)]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-metanol] y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, comprendiendo el procedimiento: proporcionar un compuesto de formula (IX); y reducir el compuesto de formula (IX), para obtener un compuesto de formula (X) que tiene como maximo un 50% de un estereoisomero el cual presenta la configuracion RSRS. Este procedimiento comprende adicionalmente proporcionar un compuesto de formula (VIII) y un compuesto de formula (V).

Segun la invencion, puede obtenerse tambien Nebivolol enantiomericamente puro (1-Nebivolol o d-Nebivolol), por ejemplo, despues de la resolucion del compuesto II (veanse los Esquemas 6b y 6c). Cada uno de los enantiomeros (S-II y R-II) puede transformarse mediante los mismos procedimientos tales como se han descrito para el correspondiente compuesto racemico II (comparese con el Esquema 6a), dando los primeros intermedios clave S-V y R-V. El clorhidrato de l-Nebivolol (Esquema 68) puede prepararse entonces mediante la sintesis de R-VIIIa, partiendo de R-V, seguido de acoplamiento con S-V (etapa 11), reduccion selectiva (etapa 12), desproteccion y formacion de sal (etapa 13). El clorhidrato de d-Nebivolol puede prepararse de la misma manera, con la excepcion de que, en contraposicion con la sintesis de 1-Nebivolol, el intermedio enantiomerico S-VIIIa se preparara a partir de S-V y se acoplara entonces con R-V (Esquema 6c, etapa 11). La reduccion selectiva (etapa 12) seguida de desproteccion y formacion de sal daran el clorhidrato de d-Nebivolol.

Resultara evidente para un especialista en la materia que pueden utilizarse diversos cambios y modificaciones de estas rutas para las sintesis enantioselectivas de l-o d-Nebivolol. Por lo tanto, la utilizacion de intermedios para la sintesis enantioselectiva de l-o d-Nebivolol, preparados segun los Esquemas 6b y 6c, no esta limitada a las rutas descritas. Por ejemplo, pueden utilizarse tambien los epoxidos R-VIIa, R-VIIb, S-VIIa y S-VIIb (preparados a partir de los intermedios clave R-V o S-V) directamente para la sintesis de cada enantiomero de Nebivolol, por ejemplo, segun la ruta descrita en el Esquema 2. Que los epoxidos R-VIIa, R-VIIb, S-VIIa y S-VIIb se preparen como compuestos mayoritarios o minoritarios depende del agente reductor.

Esquema 6b Esquema 6c

El procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (I) en forma de mezcla racemica o en forma enantiomericamente pura y sales farmaceuticamente aceptables del mismo incluye:

(a) resolver un compuesto de formula (II)

obteniendo una configuracion S y una configuracion R del compuesto de formula (II);

(b) convertir la configuracion S del compuesto de formula (II) en una configuracion S de un compuesto de formula (V)

10 en la cual LG es un miembro seleccionado del grupo consistente en cloro, bromo, yodo, alquilsulfoniloxilo y arilsulfoniloxilo, mediante la creacion de la configuracion S de un compuesto de formula (III) y la configuracion S de un compuesto de formula (IV);

(c) convertir la configuracion R del compuesto de formula (II) en la configuracion R del compuesto de

formula (V) mediante la creacion de la configuracion R del compuesto de formula (III) y la 15 configuracion R del compuesto de formula (IV);

(d) proporcionar un compuesto de formula (VIII) en la cual PG es hidrogeno o un grupo protector de amina, en el cual el grupo protector de amina es al menos uno de un grupo alilo o un grupo arilalquilo C1 y en el cual el compuesto de formula

(VIII) es un compuesto enantiomerico que presenta la configuracion RS o SR;

5 (e) realizar la N-alquilacion de (i) la configuracion RS del compuesto de formula (VII) con la configuracion S del compuesto de formula (V) o (ii) la configuracion SR del compuesto de formula

(VIII) con la configuracion R del compuesto de formula (V), a condicion de que dicha N-alquilacion se lleve a cabo en un disolvente organico inerte en presencia de una base y, opcionalmente en presencia de un catalizador, dando una forma enantiomerica RSS o SRR de un compuesto de

10 formula (IX)

o una forma enantiomerica RSS o SRR de un compuesto de formula (IX') que es una forma semicetal ciclica del compuesto de formula (IX)

(f) reducir al menos una de las formas enantiomericas RSS o SRR del compuesto de formula (IX) o formula (IX'), dando al menos una forma enantiomerica RSSS o SRRR de un compuesto de formula (X)

(g): desproteger al menos una de las formas enantiomericas RSSS o SRRR del compuesto de formula

20: (X), a condicion de que PG no sea H y, si PG es H, omitir entonces dicha desproteccion,

obteniendo el compuesto de formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables del mismo; y

(h): retirar la configuracion diastereoisomerica RSRS del compuesto de formula (I) o sales

farmaceuticamente aceptables del mismo si esta presente como un subproducto mediante

recristalizacion o mediante suspension, dando al menos uno de los enantiomeros ([2S*[R*[R*[R*]]]] y

25: ([2R*[S*[S*[S*]]]] del compuesto de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables del mismo; y

(i): combinar opcionalmente el enantiomero ([2S*[R*[R*[R*]]]] y ([2R*[S*[S*[S*]]]] del compuesto de

formula: (I) y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, formando racemato de

([2S*[R*[R*[R*]]]]-: y ([2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)-a,a'-[imino-bis(metilen)]bis[6-fluorocromano-2-metanol]

del compuesto de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.

Se proporciona tambien un procedimiento para preparar racemato de [2S*[R*[R*[R*]]]]- y [2R*[S*[S*[S*]]]](±)-a,a'-[iminobis(metilen)]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-metanol] y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, comprendiendo el procedimiento:

(a): proporcionar un compuesto de formula (VIII) en forma de diastereomero que tiene configuracion RR/SS, en la cual PG es hidrogeno o un grupo protector de amina, en el cual el grupo protector de amina es al menos uno de un grupo alilo o un grupo arilalquilo C1;

(b): proporcionar un compuesto racemico de formula (V) en la cual LG es un miembro seleccionado del grupo consistente en cloro, bromo, yodo, alquilsulfoniloxilo y arilsulfoniloxilo;

(c): N-alquilar el compuesto de formula (VIII) con el compuesto de formula (V), en el cual dicha Nalquilacion se lleva a cabo en un disolvente organico inerte en presencia de una base y, opcionalmente en presencia de un catalizador, dando un compuesto de formula (IX), un compuesto de formula (IX') que es una forma semicetal ciclica del compuesto de formula (IX) o una mezcla de los mismos, en el cual el compuesto de formula (IX) y el compuesto de formula (IX') son mezclas de diastereomeros que presentan configuracion RRR/SSS y RRS/SSR;

(d): separar los diastereomeros del compuesto de formula (IX) o del compuesto de formula (IX') mediante cristalizacion fraccionada despues de la formacion de sal o despues de la derivatizacion, obteniendo diastereomeros sustancialmente puros de formula (IX) o formula (IX') que tienen al menos un 50% de configuracion RRR/SSS o RRS/SSR;

(e): reducir los diastereomeros sustancialmente puros de formula (IX) o formula (IX') que tienen configuracion RRS/SSR, dando un compuesto de formula (X) en forma de una mezcla diastereomerica RSSS/SRRR la cual tiene una relacion de configuracion diastereomerica RSSS/SRRR a configuracion diastereomerica SRSR o RRSS, en la cual dicha relacion es de al menos 1;

(f): desproteger el compuesto de formula (X), a condicion de que PG no sea H, obteniendo un compuesto de formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables del mismo; y

(g): retirar la configuracion diastereomerica RSRS del compuesto de formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables del mismo si esta presente mediante recristalizacion o mediante suspension, dando racemato de [2S[2R*[R[R*]]]]- y [2R[2S*[S[S*]]]]-(±)-a,a'[iminobis(metilen)]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-metanol] o sales farmaceuticamente aceptables del mismo.

En ciertas realizaciones, el procedimiento comprende adicionalmente escindir la configuracion RRR/SSS del compuesto de formula (IX) o del compuesto de formula (IX'), dando el compuesto de formula (VIII) en forma de un diastereomero que tiene la configuracion RR/SS.

En una variante, el procedimiento comprende adicionalmente epimerizar la configuracion RRR/SSS del compuesto de formula (IX) o del compuesto de formula (IX'), dando tales mezclas de diastereomeros que tienen la configuracion RRR/SSS y RRS/SSR del compuesto de formula (IX) o el compuesto de formula (IX'). En aun otra variante de la variante anterior, el procedimiento comprende adicionalmente escindir la configuracion RRR/SSS del compuesto de formula (IX) o del compuesto de formula (IX'), dando el compuesto de formula (VIII) en forma de un diastereomero que tiene la configuracion RR/SS.

Se proporciona tambien un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (VIII) incluyendo el procedimiento:

(i): proporcionar un compuesto racemico de formula (V)

(ii): reducir el compuesto racemico de formula (V) en un disolvente y opcionalmente en presencia de un acido de Lewis, en la cual LG es bromo o cloro, dando una mezcla diastereomerica de un compuesto de formula (VI)

(iii) crear una mezcla de diastereomeros de un compuesto de formula (VII)

(iv): hacer reaccionar los diastereomeros del compuesto de formula (VII) con NH2PG, dando el compuesto de formula (VIII) en forma de una mezcla de diastereomeros; y

(v): separar opcionalmente los diastereomeros del compuesto de formula (VIII) de la mezcla de diastereomeros mediante cristalizacion fraccionada.

Los compuestos novedosos descubiertos por los inventores incluyen los siguientes

BREVE DESCRIPCION DE VARIAS VISTAS DE LOS DIBUJOS

5 La invencion se describira junto con los siguientes dibujos, en los cuales los numeros de referencia iguales designan elementos iguales y en los cuales:

La Figura 1 exhibe la formula estructural del d-Nebivolol y la Figura 18 exhibe la formula estructural del Nebivolol racemico.

La Figura 2 es una representacion esquematica con numeracion atomica de la molecula del compuesto VIIIa 10 (elipsoides de 50% de probabilidad; parametros de desplazamiento arbitrarios dados a los atomos de H por claridad).

La Figura 3 es una grafica de RMN-13C del compuesto IXa en forma semicetal ciclica.

La Figura 4 es una grafica de RMN-13C del compuesto IXb en forma semicetal ciclica.

La Figura 5 es una representacion esquematica con numeracion atomica de la molecula del compuesto IXb en 15 forma semicetal ciclica.

La Figura 6 es un esquema que demuestra un procedimiento de preparacion de Nebivolol racemico y sus sales farmaceuticamente aceptables.

La Figura 7: es un esquema que demuestra el procedimiento de epimerizacion-cristalizacion simultanea de la invencion.

La Figura 8: es un esquema que demuestra el ejemplo preferido del procedimiento de epimerizacioncristalizacion simultanea de la invencion, en el cual el grupo protector es un grupo bencilo.

La Figura 9: es un esquema que demuestra un procedimiento de preparacion de Nebivolol racemico y sus sales farmaceuticamente aceptables, en el cual la etapa 7b exhibe la etapa de epimerizacioncristalizacion simultanea de la invencion.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

La presente invencion proporciona nuevos compuestos y procedimientos para la sintesis de Nebivolol racemico y sus sales farmaceuticamente aceptables, asi como un Nebivolol enantiomericamente puro y sus sales farmaceuticamente aceptables. Esta invencion venia promovida por el deseo de crear un procedimiento mas eficaz para que tuviera menos etapas de reaccion para evitar las etapas de separacion de enantiomeros antes de preparar una mezcla racemica. Se describe un ejemplo de separacion de enantiomeros en la patente WO 2004/041805 (Esquema 3b). Puesto que todos los enantiomeros se separaron durante las etapas tempranas del procedimiento, fueron necesarias hasta 30 etapas en cuatro vias convergentes para producir Nebivolol racemico. Por tanto, el procedimiento de preparacion de Nebivolol racemico basado en dicha estrategia es complicado e ineficaz. Esta invencion ofrece una solucion al posibilitar la preparacion selectiva de los intermedios tal como se exhibe en el Esquema 6a, en el cual cada uno de los intermedios se obtiene en forma de mezcla racemica sin resolucion previa de los enantiomeros que se forman durante el procedimiento.

Adicionalmente, esta invencion ofrece la posibilidad de preparar Nebivolol enantiomericamente puro, por ejemplo despues de la resolucion de los compuestos racemicos seleccionados, por ejemplo el compuesto II (Esquemas 6b y 6c).

Esta invencion proporciona tambien un procedimiento de preparacion de Nebivolol racemico en el cual se reduce al minimo la formacion de diastereomeros indeseados (por ejemplo, SRSS/RSRR) en las etapas finales, facilitando la purificacion y aumentando la eficacia. Sorprendentemente, los inventores han descubierto que la preparacion efectiva de Nebivolol puede utilizar ventajosamente las diferencias de solubilidad de otros compuestos de Nebivolol diastereomericos en forma de sus sales HCl. Especificamente, los inventores observaron que la forma meso de Nebivolol racemico (como la sal HCl) presentando la configuracion RSRS tiene una solubilidad aumentada en comparacion con la solubilidad del clorhidrato de Nebivolol, mientras que la segunda forma meso que presenta la configuracion RRSS tiene una solubilidad comparable con la del clorhidrato de Nebivolol. Solubilidad de las sales de HCl en MeOH: Nebivolol igual a 1,5%, la forma RRSS-meso igual a 1,0% y la forma RSRS-meso superior a 15%. En una realizacion preferida de esta invencion, se proporciona una preparacion selectiva de Nebivolol racemico que puede contener solo un diastereomero seleccionado (por ejemplo, la forma RSRS-meso) como una posible impureza, la cual puede retirarse facilmente mediante una sencilla recristalizacion debido a la mayor solubilidad. Por lo tanto, se evita una purificacion dificil y de bajo rendimiento del producto final mediante esta estrategia sintetica, debido a que se evita la formacion de los diastereomeros de Nebivolol poco solubles (SRRS/RSSR, RRSS, SRSS/RSRR y RRRR/SSSS).

Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar una sintesis diastereoselectiva del intermedio VIIIa que contiene la configuracion sin preferida. Este compuesto es un intermedio util en la estrategia sintetica anteriormente descrita para la preparacion selectiva de Nebivolol racemico, puesto que puede crear como contaminante solo el diastereomero que tiene la configuracion RSRS, el cual puede retirarse facilmente en las etapas finales (Esquema 6a, etapas 8 y 9).

Es aun otro aspecto de la presente invencion proporcionar un procedimiento eficaz para la reduccion selectiva del compuesto IXa, en el cual se reduce al minimo la formacion del isomero RSRS indeseado.

Los inventores han descubierto que la eficacia del procedimiento aumenta adicionalmente al proporcionar procedimientos de reciclado para la reutilizacion de los diastereomeros indeseados, los cuales pueden producirse durante las sintesis de los intermedios.

Se describira ahora con detalle el procedimiento de preparacion de Nebivolol racemico (tal como se muestra en el Esquema 6a).

El material de partida para el presente procedimiento es el compuesto II, un acido racemico que puede prepararse mediante diferentes rutas segun los procedimientos dados a conocer en la patente de EE.UU. n°

5.171.865 (vease tambien la equivalente EP 0331078) y la patente de EE.UU. n° 4.985.574 (vease tambien la equivalente EP 0264586).

La etapa 1 implica la preparacion de (±)-5-[6-fluorocroman-2-carbonil]-2,2-dimetil[1,3]dioxano-4,6-diona (compuesto III) a partir del compuesto II tal como se muestra en el Esquema 7.

Inicialmente, se transforma el acido racemico II en un derivado de acido activado, el cual se hace reaccionar entonces con acido de Meldrum en un disolvente organico y en presencia de una base, dando el correspondiente meldrumato acilado III en forma de un compuesto novedoso y un intermedio util en la sintesis de Nebivolol. La acilacion del acido de Meldrum puede llevarse a cabo de manera similar a un procedimiento convencional, por ejemplo, tal como se da a conocer en J. Org. Chem. 43(10), 1978, 2087.

Esquema 7

El grupo carboxilico puede activarse de manera convencional, por ejemplo en forma de un haluro de acido carboxilico, utilizando PHal5, PHal3, SOHal2, (COHal)2, en forma de un anhidrido de acido carboxilico, en forma de un ester activado, etc. Se prefiere la activacion en forma de haluro de acido, y el cloruro es el haluro de acido mas preferido, el cual se prepara con 1 a 5 equivalentes de SOCl2, preferiblemente con 1-3 equivalentes, en presencia de cantidades cataliticas de DMF. Esta reaccion puede llevarse a cabo sin la utilizacion de ningun disolvente o en un disolvente tal como, por ejemplo, benceno, benceno sustituido con alquilo o halogeno, hidrocarburos halogenados, etc. Los bencenos sustituidos con alquilo o halogeno son disolventes preferidos y el tolueno es el disolvente mas preferido.

La temperatura de reaccion puede estar en un intervalo de temperatura ambiente al punto de ebullicion del disolvente. En una realizacion preferida, la temperatura de reaccion esta en el intervalo de 60 a 90°C en tolueno como disolvente. El cloruro de acilo puede obtenerse con rendimiento casi cuantitativo mediante la evaporacion del disolvente junto con el exceso de reactivo de cloracion.

La acilacion del acido de Meldrum puede realizarse en el mismo disolvente que se utilizo para la activacion del acido carboxilico. Los hidrocarburos halogenados son los disolventes preferidos, y el cloruro de metileno es el mas preferido. Normalmente, se utiliza el acido de Meldrum es proporciones molares de 1 a 3 mol por mol del compuesto II, preferiblemente a 1 a 1,5 mol por mol del compuesto II. La reaccion se lleva a cabo en presencia de una base organica o inorganica, preferiblemente en presencia de una base organica tal como, por ejemplo, amina terciaria y lo mas preferiblemente en presencia de piridina. En ciertas realizaciones, se utilizan de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1,5 a 3 equivalentes, de piridina como base. La temperatura de reaccion puede estar en el intervalo entre aproximadamente -10 (pero no por debajo del punto de fusion del disolvente puro, por ejemplo benceno) y aproximadamente +30°C, preferiblemente entre 0°C y temperatura ambiente. La reaccion llevada a cabo en este intervalo de temperatura (0°C-TA) se completara normalmente al cabo de 2 horas.

Al final de la reaccion, se hidroliza la mezcla y se extrae con agua o una disolucion acuosa diluida de un acido inorganico, preferiblemente una disolucion acuosa de clorhidrato al 5 a 10%.

Despues de la separacion de las fases, se evapora el disolvente organico y el residuo puede utilizarse directamente para la siguiente etapa o purificarse mediante recristalizacion o mediante suspension en un disolvente organico. Preferiblemente, se purifica el residuo mediante suspension en un eter, y lo mas preferiblemente en metilterc-butileter (MT8E) o en diisopropileter.

Si se desea la preparacion de Nebivolol enantiomericamente puro, puede lograrse mediante la resolucion del compuesto II utilizando, por ejemplo, (+)-deshidroabietilamina tal como se describe en la patente de EE.UU. n°

6.545.040.

La etapa 2 implica la preparacion del compuesto IV, Esquema 6a, en el cual R es H, proporcionando (±)-1(6-fluorocroman-2-il)etanona (compuesto IVa, Esquema 8, ruta A), o COOR', en la cual R' es alquilo o alquilo sustituido, proporcionando ester alquilico del acido (±)-3-(6-fluorocroman-2-il)-3-oxopropionico (compuesto IVb, Esquema 9, ruta 8).

Los acidos de Meldrum acilados son intermedios adecuados para la preparacion de la correspondiente metilcetona despues de hidrolisis y descarboxilacion, o para la preparacion de los correspondientes -cetoacidos despues de alcoholisis y descarboxilacion. Las reacciones pueden llevarse a cabo de manera similar a un procedimiento convencional, por ejemplo, tal como se da a conocer en J. Org. Chem. 43(10), 1978, 2087 y Synth. Commun., 10, 1980, 221.

Ruta A:

Esquema 8

La hidrolisis y descarboxilacion del compuesto III para proporcionar el compuesto IVa (Esquema 8) como

5 un compuesto novedoso e intermedio util para la sintesis de Nebivolol pueden llevarse a cabo en una disolucion acuosa acida a temperatura de reflujo. Puede utilizarse un acido mineral o un acido organico, prefiriendose acido acetico. Puede utilizarse agua en exceso, se prefieren volumenes iguales de agua y acido acetico. El compuesto puede utilizarse directamente como producto bruto o puede purificarse adicionalmente mediante cromatografia en columna.

10 Ruta 8:

Esquema 9

La reaccion del compuesto III con alcoholes da el correspondiente -cetoester IVb como compuesto novedoso e intermedio util para la sintesis de Nebivolol, en la cual R' es alquilo o alquilo sustituido. Esta alcoholisis 15 puede llevarse a cabo con alcoholes primarios, secundarios o terciarios, preferiblemente con alcoholes primarios y terciarios, y lo mas preferiblemente con etanol o terc-butanol. Como disolvente, puede utilizarse el alcohol mismo o un disolvente aromatico inerte. El etanol es el disolvente preferido para la sintesis del correspondiente ester etilico y el tolueno es el disolvente preferido para la sintesis del ester terc-butilico. La temperatura de reaccion puede estar en el intervalo de la temperatura de reflujo para alcoholes de bajo punto de ebullicion hasta la temperatura de reflujo

20 para tolueno o la temperatura de reflujo para el correspondiente azeotropo de tolueno/alcohol. Las temperaturas preferidas para la preparacion de -cetoester etilico, asi como para -cetoester terc-butilico, estan en el intervalo de aproximadamente 70 a aproximadamente 80°C. Despues de completada la reaccion, puede procesarse la mezcla de reaccion de la manera habitual, por ejemplo, mediante un procedimiento extractivo, y puede utilizarse directamente el producto bruto para la siguiente etapa o purificarse mediante cromatografia en columna.

25 La etapa 3 implica la preparacion del compuesto V a partir del compuesto IV, por ejemplo, (±)-2-bromo-1-(6fluorocroman-2-il)etanona (compuesto Va) y (±)-2-cloro-1-(6-fluorocroman-2-il)etanona (compuesto Vb) (Esquemas 10 y 11 a-c).

El compuesto IV preparado segun la etapa 2 puede utilizarse para la sintesis del compuesto V que tiene un grupo saliente (LG) adecuado. Los ejemplos no limitantes de grupos salientes adecuados incluyen derivados de

30 acidos alquil-y arilsulfonicos sustituidos y no sustituidos y atomos de halogeno. En una realizacion preferida, los grupos salientes son atomos de halogeno y los grupos salientes mas preferidos son bromo (compuesto Va) y cloro (compuesto Vb).

Los compuestos Va y Vb pueden prepararse mediante la ruta A del Esquema 10 o la ruta 8 de los Esquemas 11 a-c tal como se describe a continuacion.

35 Ruta A:

La sintesis de la bromocetona (compuesto Va) mediante bromacion directa de la metilcetona (compuesto IVa) utilizando bromo o N8S conduce en la mayoria de casos a una bromacion competitiva del anillo aromatico. Sin embargo, despues de la conversion previa de la metilcetona IVa en el correspondiente sililenoleter que tiene un doble enlace terminal, es posible la preparacion selectiva del compuesto Va (vease el Esquema 10).

40 Esquema 10

En un procedimiento general, puede obtenerse el sililenoleter mediante desprotonacion controlada cineticamente utilizando una base fuerte seguida de sililacion. Los ejemplos de disolvente incluyen eteres o mezclas de eteres con tales disolventes, en los cuales estan comunmente disponibles disoluciones de bases fuertes. La preparacion preferida de sililenoleter utiliza diisopropilamida de litio (LDA) como base, cloruro de trimetilsililo (TMSC1) como reactivo de sililacion y tetrahidrofurano (THF) como eter. La reaccion empieza a -78°C con la adicion del compuesto IVa a una mezcla de 1 a 1,5 equivalentes de LDA y 1 a 2 equivalentes de TMSC1. Se prefieren 1,2 equivalentes de LDA y 1,6 equivalentes de TMSC1. Despues de dejar calentar la reaccion a temperatura ambiente, se procesa en primer lugar la mezcla mediante un procedimiento extractivo y entonces se concentra. La bromacion puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado con N-bromosuccinimida (N8S), 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina

o perbromuro de bromhidrato de piridina de 0°C a temperatura ambiente. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, preferiblemente cloruro de metileno. Despues completada la reaccion, se procesa la mezcla mediante un procedimiento extractivo y el producto puede purificarse mediante cromatografia en columna o mediante recristalizacion. Puesto que se observo la creacion de subproductos mediante bromacion no selectiva, dando como resultado una purificacion dificil, se desarrollo una preparacion mas selectiva y eficaz del compuesto V (vease la ruta 8, Esquema 11a).

Ruta 8:

La ruta 8 es una preparacion alternativa de los compuestos halogenados Va y Vb, la cual da una mejor selectividad que la de la ruta A (vease el Esquema 11a).

Esquema 11a

Ventajosamente, en la ruta 8, la reaccion puede llevarse a cabo a temperaturas mayores mas convenientes mediante la halogenacion sucesiva del -cetoester IVb, seguido de hidrolisis y descarboxilacion. La halogenacion puede realizarse con un reactivo de halogenacion adecuado con o sin catalizador. Los reactivos de halogenacion tipicos para la preparacion de los correspondientes bromuros o cloruros incluyen, por ejemplo, N8S, NCS y SO2Cl2. Un ejemplo no limitante de catalizador incluye Mg(ClO4)2. Los disolventes adecuados para esta reaccion incluyen acetonitrilo, esteres o hidrocarburos halogenados; se prefieren acetonitrilo, acetato de etilo y cloruro de metileno. En ciertas realizaciones, pueden utilizarse de 1,0 a 1,5 equivalentes del reactivo de halogenacion y 0,3 equivalentes del catalizador. La reaccion procede a entre 0°C y temperatura ambiente hasta la conversion completa al cabo de 3-4 horas. Deben evitarse temperaturas superiores para la halogenacion debido a las posibles reacciones secundarias, y temperaturas menores pueden prolongar el tiempo de reaccion. Las posteriores hidrolisis y descarboxilacion de ester para crear el compuesto V pueden realizarse en disolucion acuosa o no acuosa acida a mayores temperaturas. Pueden utilizarse acidos minerales o acidos organicos.

El compuesto IVb en forma del ester etilico o terc-butilico puede utilizarse como material de partida, prefiriendose el ester terc-butilico. En el caso de utilizar el ester etilico, pueden llevarse a cabo preferiblemente la hidrolisis y descarboxilacion del correspondiente -cetoester etilico con una disolucion acuosa de acido trifluoroacetico. Cuando se utiliza la forma de ester terc-butilico, se lleva a cabo preferiblemente la hidrolisis y descarboxilacion del correspondiente -cetoester terc-butilico en una mezcla de acido formico y acido acetico, y preferiblemente en presencia de agua. La temperatura de reaccion para la hidrolisis y descarboxilacion de ester esta en el intervalo de aproximadamente 60 a aproximadamente 100°C, preferiblemente de 75-90°C. La purificacion del compuesto V puede realizarse tal como se menciona anteriormente para el compuesto Va. Puesto que el compuesto Vb muestra una mayor estabilidad al almacenamiento que el compuesto Va, se prefiere el compuesto Vb.

El compuesto V que tiene derivados de acido alquil-y arilsulfonico sustituidos o no sustituidos como grupos salientes puede prepararse, por ejemplo, mediante transformacion del compuesto IVb' o IVb" (LG = halogeno) con sales de acidos carboxilicos hasta el compuesto IVb''' seguido en primer lugar por hidrolisis de ester y entonces descarboxilacion y sulfonilacion utilizando los correspondientes cloruros de acido alquil-o arilsulfonico (vease el Esquema 11b). Como alternativa, el compuesto Vc puede prepararse mediante una transformacion similar partiendo directamente de las halocetonas Va o Vb (vease el Esquema 11c).

Esquema 11b:

Esquema 11c:

La etapa 4 implica la preparacion del compuesto VI tal como se muestra en el Esquema 12 siguiente. Los ejemplos no limitantes de compuesto VI incluyen (±)-2-cloro-1-[6-fluoro-(2R*)-croman-2-il]-(1R*)-etan-1-ol (intermedio VIa), (±)-2-cloro-1-[6-fluoro-(2R*)-croman-2-il]-(1S*)-etan-1-ol (intermedio VIb), (±)-2-bromo-1-[6-fluoro-(2R*)-croman

15 2-il]-(1R*)-etan-1-ol (intermedio VIc) y (±)-2-bromo-1-[6-fluoro-(2R*)-croman-2-il]-(1S*)-etan-1-ol (intermedio VId).

Pueden utilizarse una variedad de agentes reductores para la preparacion de alcoholes halometilicos (compuesto VI) a partir de halometilcetonas racemicas (compuesto V) (vease el Esquema 12). En general, pueden crearse dos diastereomeros racemicos que tienen la configuracion sin (RR/SS) o anti (RS/SR). Con respecto a la estrategia sintetica del Nebivolol tal como se exhibe en el Esquema 6(a), se prefieren los procedimientos de

20 reduccion que dan el alcohol halometilico de configuracion sin (RR/SS) en exceso. Sorprendentemente, hay solo unas pocas investigaciones sobre la reduccion selectiva de halometilcetonas que tienen un centro quiral sustituido con alcoxilo en la posicion a (por ejemplo, Tetrahedron Letters 40 (1999), 2863-2864). Antes de esta invencion, no se apreciaba utilizar la influencia de un centro quiral sustituido con alcoxilo en la posicion a de halometilcetonas sobre la creacion de un nuevo centro quiral, y la diastereoselectividad para tales reacciones no esta bien

25 establecida).

Esquema 12

En general, no hay limitaciones al uso de los agentes de reduccion, por ejemplo reactivos de reduccion de borohidruro o hidruro de aluminio, asi como los reactivos que son utiles para las reducciones de Meerwein-Pondorf5 Verley. Los ejemplos no limitantes de agentes de reduccion incluyen Li8H4, Na8H4, K8H4N(n8u)48H4, Zn(8H4)2, NaH(Oac)3, Superhydride®, Red-Al, Selectride de Li, 8H3xSMe2 o similares. En el caso de hidrogenacion catalitica, los catalizadores adecuados son catalizadores que no dan reacciones secundarias con compuestos halogenados (por ejemplo, el catalizador tal como se da a conocer y se cita en la patente WO 03/064357). La reduccion puede llevarse a cabo en ausencia o en presencia de un acido de Lewis tal como, por ejemplo, MgCl2, CaCl2, 8aCl2, ZnCl2, Al(O10 alquilo)3, Ti(O-alquilo)4, 8F3xOEt2 y similares. Los disolventes adecuados incluyen eteres, alcoholes, hidrocarburos halogenados o disolventes aromaticos halogenados o alquilados y similares, con la excepcion de que los disolventes halogenados son inadecuados para reducciones cataliticas. Las halometilcetonas preferidas del compuesto V portan cloro o bromo como el sustituyente "LG". La reduccion se lleva a cabo convenientemente a temperaturas de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente entre -20°C y temperatura

15 ambiente. La Tabla 2 muestra los resultados representativos para la reduccion de clorometilcetona Vb (LG = Cl).

Tabla 2:

Reactivo (eq.): Catalizador (eq.) Disolvente Temperatura (°C) Tiempo (h) Relacion RR/SS//RS/SR

Li8H4 (1): Ninguno THF -20 a -15 1 58,3//41,7

Li8H4 (1): Ninguno MeOH -20 a -15 1 60,2//39,8

Li8H4 (1): Ninguno iPrOH -20 a -15 1 51,0//49,0

Li8H4 (1): Ninguno CH2Cl2 -20 a -15 3 42,8//57,2

Li8H4 (1): Ninguno Tolueno -20 a TA Una noche 41,5//58,5

Li8H4 (1): Ninguno DME -20 a -15 1 53,8//46,2

Li8H4 (1): ZnCl2 (2) THF -20 a -15 1 56,9//43,1

Li8H4 (1): ZnCl2 (2) MeOH -20 a -15 1 63,7//36,3

Li8H4 (1): ZnCl2 (2) iPrOH -20 a -15 1 60,3//39,7

Li8H4 (1): ZnCl2 (2) CH2Cl2 -20 a TA Una noche 59,3//40,7

Li8R4 (1): ZnCl2 (2) Tolueno -20 a TA Una noche 53,0//47,0

Li8H4 (1): ZnCl2 (2) DME -20 a -15 2 46,7//53,3

Li8H4 (1): Ti(OiPr)4 (2) THF -20 a -15 1 48,8// 51,2

Li8H4 (1): Ti(OiPr)4 (2) MeOH -20 a -15 1 59,3//40,7

Li8H4 (1): Ti(OiPr)4 (2) iPrOH -20 a -15 1 47,3//52,7

Li8H4 (1): Ti(OiPr)4 (2) CH2Cl2 -20 a -15 1 35,6//64,4

Li8H4 (1): Ti(OiPr)4 (2) Tolueno -20 a -15 1 38,1//61,9

Li8H4 (1): Ti(OiPr)4 (2) DME -20 a -15 1 43,4//56,6

Li8H4 (1): MgCl2 (2) THF -20 a -15 3 57,8//42,2

Li8H4 (1): MgCl2 (2) MeOH -20 a -15 1,5 59,5//40,5

Li8H4 (1): MgCl2 (2) iPrOH -20 a -15 1,5 41,1//58,9

Li8H4 (1): MgCl2 (2) CH2Cl2 -20 a -15 2,5 44,3//55,7

Li8H4 (1): MgCl2 (2) Tolueno -20 a -15 2,5 42,9//57,1

Li8H4 (1): MgCl2 (2) DME -20 a -15 1 52,4//47,6

Li8H4 (1): Al(OiPr)3 (2) THF -20 a -15 1 54,7//45,3

Li8H4 (1): Al(OiPr)3 (2) MeOH -20 a -15 1 59,7//40,3

Li8H4 (1): Al(OiPr)3 (2) iPrOH -20 a -15 1 50,5//49,5

Li8H4 (1): Al(OiPr)3 (2) CH2Cl2 -20 a -15 1 41,9//58,1

Li8H4 (1): Al(OiPr)3 (2) Tolueno -20 a -15 1 39,6//60,4

Li8H4 (1): Al(OiPr)3 (2) DME -20 a -15 1 51,1//48,9

Li8H4 (1): 8F3xOEt2 (2) THF -20 a TA Una noche 61,5//38,5*

Li8H4 (1): 8F3xOEt2 (2) MeOH -20 a TA Una noche 56,3//43,7*

Li8H4 (1): 8F3xOEt2 (2) iPrOH -20 a TA Una noche 55,4//44,6*

Li8H4 (1): 8F3xOEt2 (2) CH2Cl2 -20 a -15 3 44,9//55,1

Li8H4 (1): 8F3xOEt2 (2) Tolueno -20 a TA Una noche 45,6//54,6*

Li8H4 (1): 8F3xOEt2 (2) DME -20 a -15 1 46,0//54,0

Na8H4 (1): Ninguno THF -20 a -15 1 51,8//48,2

Na8H4 (1): Ninguno MeOH -20 a -15 1 60,2//39,8

Na8H4 (1): Ninguno iPrOH -20 a TA 22,25 59,1//40,9

Na8H4 (1): Ninguno CH2Cl2 -20 a TA 21 50,9//49,1*

Na8H4 (1): Ninguno Tolueno -20 a TA 21 51,7//48,3*

Na8H4 (1): Ninguno DME -20 a -15 1 54,7//45,3

Na8H4 (1): Ninguno EtOH -78 a TA 3 56,8//43,2

Na8H4 (0,5): Ninguno iPrOH TA 0,5 50,4//49,6

Na8H4 (1): ZnCl2 (2) THF -20 a -15 1 58,3//41,7

Na8H4 (1): ZnCl2 (2) MeOH -20 a -15 1 63,4//36,6

Na8H4 (1): ZnCl2 (2) iPrOH -20 a TA 18 59,7//40,3

Na8H4 (1): ZnCl2 (2) CH2Cl2 -20 a TA 21 63,8//36,2*

Na8H4 (1): ZnCl2 (2) Tolueno -20 a TA 21 61,5//38,5*

Na8H4 (1): ZnCl2 (2) DME -20 a -15 2 49,3//50,7

Na8H4 (1): Ti(OiPr)4 (2) THF -20 a -15 1 42,8//57,2

Na8H4 (1): Ti(OiPr)4 (2) MeOH -20 a -15 1 58,8//41,2

Na8H4 (1): Ti(OiPr)4 (2) iPrOH -20 a -15 3 46,4//63,6

Na8H4 (1): Ti(OiPr)4 (2) CH2Cl2 -20 a TA 18 38,4//61,6

Na8H4 (1): Ti(OiPr)4 (2) Tolueno -20 a TA 18 41,4//58,6

Na8H4 (1): Ti(OiPr)4 (2) DME -20 a -15 1 44,9//55,7

Na8H4 (1): MgCl2 (2) THF -20 a TA 18 44,4//55,6*

Na8H4 (1): MgCl2 (2) MeOH -20 a -15 2 58,1//41,99

Na8H4 (1): MgCl2 (2) iPrOH -20 a -15 2 53,4//46,6

Na8H4 (1): MgCl2 (2) CH2Cl2 -20 a TA 18 58,2//41,8*

Na8H4 (1): MgCl2 (2) Tolueno -20 a TA 18 47,9//52,1

Na8H4 (1): MgCl2 (2) DME -20 a -15 1 47,8//52,2

Na8H4 (1): Al(OiPr)3 (2) THF -20 a TA 46,5//53,5

Na8H4 (1): Al(OiPr)3 (2) MeOH -20 a -15 1 59,6//40,4

Na8H4 (1): Al(OiPr)3 (2) iPrOH -20 a -15 3 48,6//51,4

Na8H4 (1): Al(OiPr)3 (2) CH2Cl2 -20 a -15 3 55,0/45,0*

Na8H4 (1): Al(OiPr)3 (2) Tolueno -20 a -15 3 52,0//48,0*

Na8H4 (1): Al(OiPr)3 (2) DME -20 a -15 1 50,4//49,6

Na8H4 (1): 8F3xOEt2 (2) THF -20 a TA 20 52,3//47,7*

Na8H4 (1): 8F3xOEt2 (2) MeOH -20 a TA 20 57,0//43,0*

Na8H4 (1): 8F3xOEt2 (2) iPrOH -20 a TA 20 53,4//46,6*

Na8H4 (1): 8F3xOEt2 (2) CH2Cl2 -20 a TA 20 60,0//40,0*

Na8H4 (1): 8F3xOEt2 (2) Tolueno -20 a TA 20 61,5//38,5*

Na8H4 (1): 8F3xOEt2 (2) DME -20 a -15 1 41,7//58,3

Na8H4 (1): MgCl2 (2) MeOH 0 a 5 0,5 54,0//46,0

Na8H4 (1): MgCl2 (2) MeOH -78 a TA 0,5 65,9//34,1

Na8H4 (1): MgCl2 (2) THF 0 a TA 22 41,0//59,0

Na8H4 (1): CaCl2 (2) MeOH 0 a 5 0,5 47,0//53,0

Na8H4 (1): 8aCl2 (2) MeOH 0 a 5 0,5 50,0//50,0

Na8H4 (11,1): CeCl3 (2) MeOH 0 a 5 2 36,9//63,1

Na8H4 (1): ZnCl2 (2) MeOH 0 a 5 0,5 61,0//39,0

Na8H4 (1): ZnCl2 (2) MeOH -78 a TA 2 64,7//35,5

Na8H4 (1): ZnCl2 (2) THF -10 0,25 57,0//43,0

Na8H4 (1): ZnCl2 (2) Et2O -10 0,25 56,0//44,0

Na8H4 (1): ZnCl2 (2) DME -10 0,25 50,0//50,0

Na8H4 (1): ZnCl2 (2) EtOH -20 a -15 1 64,0//36,0

Na8H4 (1): ZnCl2 (1,5) EtOH -20 a -15 1,5 64,2//35,8

Na8H4 (1): ZnCl2 (1,0) EtOH -20 a -15 1,5 64,7//35,3

Na8H4 (1): ZnCl2 (0,5) EtOH -20 a -15 1,5 64,9//35,1

Na8H4 (1): ZnCl2 (0,3) EtOH -20 a -15 1,5 63,8//36,2

Na8H4 (1): ZnCl2 (0,2) EtOH -20 a -15 1,5 63,2//36,8

Na8H4 (1): ZnCl2 (0,1) EtOH -20 a -15 1,5 63,0/37,0

Na8H4 (1): Ninguno EtOH -20 a -15 1,0 54,7//45,3

8u4NH4 (1): ZnCl2 (2) MeOH -20 a -15 1 63,9//36,1

8u4NH4 (1): Al(OiPr)3 (2) MeOH -20 a -15 1 60,5//39,5

8u4NH4 (1): ZnCl2 (2) EtOH -20 a -15 1 62,7//37,3

Zn(8H4)2 (1,0 ): Ninguno Et2O -78 a TA 3 64,9//34,1

Zn(8H4)2 (1,4): Ninguno Et2O -78 0,5 59,1//40,9

Zn(8H4)2 (1,4): Ninguno THF/Et2O (1/1) -78 0,5 59,4//40,6

Zn(8H4)2 (1,4): Ninguno THF/Et2O (1/2) -78 0,5 58,4//41,6

Zn(8H4)2 (1,4): Ninguno THF/Et2O (2/1) -78 0,5 62,2//37,8

8u4N8H4 (1,1): Ninguno THF -78 2 59,8//40,2

8u4N8H4 (1,3): Ninguno CH2Cl2 -78 2 39,2//60,8

8u4N8H4 (1,1): Ninguno THF/CH2Cl2 (1/1) -78 2 66,7//33,3

8u4N8H4 (1,1): Ninguno THF/CH2Cl2 (1/1) 0 2 52,2//47,8

8u4N8H4 (1,1): ZnCl2 (2) THF/CH2Cl2 (1/1) -78 2 60,7//39,3

Na8H(Oac)3 (2): ZnCl2 (2) THF/Et2O (2/1) 0 a TA 22 52,2//47,8*

8H3xSMe2 (1,1): Ninguno THF/CH2Cl2 (1/1) -78 2 57,7//42,3

8H3xSMe2 (1,1): ZnCl2 (2) THF/CH2Cl2 (1/1) -78 2 61,8//38,2

Red-Al (1,3): Ninguno CH2Cl2/tolueno (1/1) -78 3 52,9//48,0

Red-Al (1,3): ZnCl2 (2) CH2Cl2/tolueno (1/1) - 78 3 54,1//45,9*

Superhydride® (1,1): Ninguno THF/CH2Cl2 (1/1) -78 2 35,5//64,4

Superhydride® (1,1): ZnCl2 (2) THF/CH2Cl2 (1/1) -78 2 37,4//62,6

DI8AH (1,1): Ninguno THF/CH2Cl2 (1/1) -78 2 60,1// 39,9*

Li(t8uO)3AlH: Ninguno THF/CH2Cl2 (1/1) -78 2 44,4//55,6

Li(t8uO)3AlH: ZnCl2 (2) THF/CH2Cl2 (1/1) -78 2 56,6//43,4

Al(OiPr)3 (0,5) iPrOH (7,0): CH3SO3H (0,5) Tolueno 35-45 1,5 27,9//72,1

Al(OiPr)3 (0.5) binaftol iPrOH (5,0): Ninguno Tolueno 20-25 16 25,6//74,4

DI8AH (2,0) Acetona (2,0): Ninguno THF 20-25 16 27,6//72,4

DI8AH (2,0) acetona (2,0): Ninguno THF/tolueno (1/1) 20-25 16 27,6//72,4

Al(Ot8u)3 (0,5) D/L-fenetilalcohol (2,0): Ninguno Tolueno 20-25 2 28,0//72,0

Al(Ot8u)3 (0,1) D/L-fenetilalcohol (2,0): Ninguno Tolueno 20-25 6 28,0//72,0

Al(Os8u)3 (0,5) s8uOH (7,0): CH3SO3H (0,5) Tolueno 20-25 1 25,7//74,3

Al(OiPr)3 (0,5) Ciclohexanol (7,0): CH3SO3H (0,5) Tolueno 20-25 5 19,6//80,4

Al(Ot8u)3 (0,5) Ciclohexanol (7,0): CH3SO3H (0,5) Tolueno 20-25 3 18,4//81,6

Al(Ot8u)3 (0,5) Ciclohexanol (7,0): CH3SO3H (0,5) Tolueno 0-5 6 14,5//85,5

Al(Ot8u)3 (0,5) 3-pentanol (7,0): CH3SO3H (0,5) Tolueno 0-5 3 18,0//82,0

Al(Ot8u)3 (0,5) 9hidroxifluoreno (3,4): CH3SO3H (0,5) Tolueno 0-5 4,5 27,1//72,9

Al(Ot8u)3 (0,5) Difenilcarbinol (7,0): CH3SO3H (0,5) Tolueno 0-TA 31 11,7//88,3

En la Tabla 2, la conversion incompleta se marca con el simbolo "*"

La relacion de configuraciones diastereoisomericas RR/SS a RS/SR es de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 2, preferiblemente de 1,1 a 2, y lo mas preferiblemente de 1,2 a 2.

Se observo que las reducciones diastereoselectivas a temperaturas superiores a -20°C dan la mejor relacion para el diastereomero (compuesto VIa, configuracion sin RR/SS) cuando se lleva a cabo la reaccion, por

5 ejemplo, con Na8H4 en MeOH o EtOH en presencia de un catalizador, por ejemplo, ZnCl2 (0,1-2,0 equivalentes). La creacion del diastereomero que tiene la configuracion anti (compuesto VIb, RS/SR) esta favorecida por el uso de reduccion de Meerwein- Pondorf-Verley. En este caso, la relacion de RS/SR a RR/SS es de hasta 9.

Despues de la conversion casi completa, la reaccion puede procesarse de manera conocida en la materia, concentrando la mezcla de reaccion y disolviendo el residuo en un disolvente inmiscible con agua, preferiblemente

10 tolueno o MT8E, seguido de lavado sucesivo con una disolucion acuosa acida, preferiblemente una disolucion de HCl 2 N, seguido de lavado con agua y/o una disolucion alcalina, preferiblemente una disolucion de NaHCO3. La mezcla de producto diastereoisomerico puede purificase mediante cromatografia en columna o utilizarse directamente para la siguiente etapa.

Se observo que, en contraposicion con la reduccion del compuesto Vb, la reduccion del compuesto Va 15 procede con ciclizacion parcial hasta los correspondientes epoxidos (compuestos VIIa y VIIb, vease a continuacion).

La etapa 5 implica la preparacion del compuesto VII a partir del compuesto VI tal como se muestra en el Esquema 13. Los ejemplos no limitantes de compuesto VII incluyen (±)-6-fluoro-[(2R*)-oxiran-2-il]-(2S*)-cromano (compuesto VIIa) y (±)-6-fluoro-[(2R*)-oxiran-2-il]-(2R*)-cromano (compuesto VIIb).

Esquema 13

La creacion de los epoxidos del compuesto VII a partir de alcoholes halometilicos del compuesto VI se lleva a cabo convenientemente en disolventes tales como, por ejemplo, eteres o alcoholes con una base tal como, por ejemplo, hidroxidos de metales alcalinos o metales alcalinoterreos, alcoxidos de metales alcalinos o alcalinoterreos, carbonatos de metales alcalinos o alcalinoterreos, aminas terciarias o hidruros alcalinos. Se prefiere la utilizacion de

25 alcoxidos alcalinos en alcoholes como disolvente, y lo mas preferido es la utilizacion de metoxido de sodio en metanol como disolvente. La temperatura para esta reaccion puede estar en el intervalo entre aproximadamente 0 y aproximadamente 40°C, preferiblemente entre 15 y 25°C. Pueden utilizarse de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 equivalentes de base y se prefieren 1,1 equivalentes. Despues de completada la reaccion, se neutraliza normalmente la base en exceso mediante la adicion de un acido, preferiblemente acido acetico. Se

30 concentra entonces la mezcla y se disuelve el residuo en un disolvente adecuado, por ejemplo, un eter o un hidrocarburo halogenado. El lavado de esta disolucion con una disolucion acuosa semisaturada de cloruro de sodio y la concentracion de la fase organica da los epoxidos del compuesto VII. Si la reaccion se lleva a cabo utilizando una mezcla de alcoholes halometilicos diastereomericos de formula VI, entonces se creara la correspondiente mezcla de epoxidos diastereomericos de formula VII. La mezcla diastereomerica de epoxidos puede utilizarse

35 directamente para la siguiente etapa o separarse mediante cromatografia en columna. En una realizacion preferida del procedimiento, se utiliza la mezcla para la siguiente etapa sin separacion de los diastereomeros.

La etapa 6 implica la preparacion del compuesto VIII a partir del compuesto VII tal como se muestra en el Esquema 14 y la separacion de los diastereomeros. Los ejemplos no limitantes del compuesto VIII incluyen (±)-2bencilamino-1-[6-fluoro-(2R*)-croman-2-il]-(1S*)-etan-1-ol (compuesto VIIIa) y (±)-2-bencilamino-1-[6-fluoro-(2R*)

40 croman-2-il]-(1R*)-etan-1-ol (compuesto VIIIb).

Esquema 14

Los ejemplos de grupos protectores (PG) adecuados incluyen hidrogeno o un grupo protector de amina adecuado. Se prefieren grupos que permitan la etapa de alquilacion posterior (etapa 7) y que puedan retirarse facilmente en la etapa final mediante un simple procedimiento de desproteccion. Por lo tanto, el PG preferido es un grupo alilo, un grupo arilmetilo sustituido o no sustituido. Si PG es un grupo bencilo, entonces la preparacion de los compuestos VIII puede llevarse a cabo de la misma manera como se describe en la patente EP 0145067, pero sin ninguna separacion previa de la mezcla diastereomerica de los compuestos VIIa y VIIb. Ventajosamente, los inventores han descubierto que no es necesaria una separacion cromatografica de los compuestos oleosos VIIa y VIIb en este procedimiento, y que la mezcla diastereomerica puede separarse mediante cristalizacion fraccionada despues de la conversion en VIIIa y VIIIb. Por lo tanto, en una realizacion preferida del procedimiento, se hace reaccionar la mezcla de VIIa y VIIb con bencilamina, dando la correspondiente mezcla diastereomerica de los compuestos VIIIa y VIIIb, la cual se separa adicionalmente mediante cristalizacion fraccionada. Puesto que los compuestos VIIIa Y VIIIb tienen propiedades basicas, la cristalizacion fraccionada puede llevarse a cabo no solo con la amina libre, sino tambien con una sal apropiada. El compuesto VIIIa, asi como el compuesto VIIIb, son intermedios utiles para la preparacion de Nebivolol y, por lo tanto, este procedimiento puede utilizarse para la preparacion selectiva de ambos isomeros en un procedimiento a escala comercial.

Con respecto a la presente estrategia para la preparacion de Nebivolol, lo mas preferido es la preparacion y aislamiento selectivos del compuesto VIIIa.

En una preparacion normal, se trata una mezcla diastereomerica equimolar o enriquecida de los compuestos VHa (sin) y VHb (anti) a una relacion de sin/anti mayor o igual a 1, producida segun las etapas 4 y 5, con bencilamina en exceso (�3 equivalentes) en un alcohol C1-C3 como disolvente a temperaturas en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50°C. En una realizacion preferida, la reaccion se lleva a cabo a 40°C con 3 equivalentes de bencilamina en 2-propanol.

Despues de la conversion completa, se enfria la mezcla de reaccion para iniciar la cristalizacion. Se encontro que el disolvente de reaccion preferido es adecuado para la cristalizacion fraccionada. Pueden obtenerse recogidas adicionales mediante cristalizacion adicional de las aguas madre concentradas del mismo alcohol o mezcla de este alcohol con eteres, preferiblemente diisopropileter. Puede obtenerse un enriquecimiento adicional de la relacion diastereomerica con respecto al compuesto VIIIa mediante recristalizacion o mediante suspension en alcoholes C1-C3, eteres, tolueno, acetonitrilo o mezclas de los mismos.

Empezando con una mezcla diastereomerica de los compuestos VIIa y VIIb a una relacion de aproximadamente 57/43, pudo obtenerse el compuesto VIIIa segun el procedimiento anteriormente mencionado que contenia un 5% o menos del compuesto VIIIb.

Se confirmo la configuracion relativa del compuesto VIIIa preferido (vease la Figura 2) mediante la medicion de los rayos X simple tal como se muestra en la Tabla 3 siguiente.

Tabla 3: Datos cristalograficos del compuesto VIIIa 15

Cristalizado a partir de: Diisopropileter/CH2Cl2

Formula empirica: C18H20FNO2

Peso de formula [gomol-1]: 301,36

Color del cristal, forma: Incoloro, prisma

Dimensiones del cristal [mm]: 0,15 x 0,20 x 0,25

Temperatura [K]: 160 (1)

Sistema cristalino: Monoclinico

Grupo espacial: P21/c (n° 14)

Z: 4

Reflexiones para la determinacion de

celda

4489

Intervalo de 28 para la determinacion de

celda [°]: 4-60

Parametros de celda unitaria

a [A]: 4,5882 (1)

b [A]: 26,3162 (5)

c [A]: 12,4357 (3)

a [A]: 90

[A]: 92,288 (1)

y [A]: 90

V [A3]: 1500,34 (6)

F (000): 640

Dx [gocm-3]: 1,334

1 (Mo Ka) [mm-1]: 0,0947

Tipo de barrido: c y w

28(max) [°]: 60

Reflexiones totales medidas: 35736

Reflexiones independientes de la

simetria

4388

Rint: 0,061

Reflexiones con l > 20(l): 3005

Reflexiones utilizadas en el refinado

4386

Parametros refinados: 208

R(F) final [/>20(l) reflexiones]: 0,0480

wR(F2) (todos los datos): 0,1162

Pesos: w = [02(Fo 2) + (0,0419P)2 + 0,2604P]-1 en el cual P = (Fo 2 + 2Fc 2)/3

8ondad del ajuste: 1,036

Coeficiente de extincion secundaria

0,012 (2)

imax/0 final: 0,001

ip(max; min) [e A-3]: 0,24; -0,19

0(d(C-C)) [A]: 0,002

La etapa 7 implica la preparacion del compuesto IX a partir de los compuestos VIII y V y la separacion de los diastereomeros del compuesto IX. Los ejemplos no limitantes del compuesto IX incluyen (±)-2-{bencil-[2-(6-fluoro(2R*)-croman-2-il)-(2S*)-hidroxietil]amino}-1-(6-fluoro-(2S*)-croman-2-il)etanona (compuesto IXa) (Esquema 15) y (±)-2-{bencil-[2-(6-fluoro-(2R*)-croman-2-il)-(2S*)-hidroxietil]amino}-1-(6-fluoro-(2R*)-croman-2-il)etanona (compuesto IXb) (vease el Esquema 17).

Esquema 15

La reaccion del diastereomero racemico preferido del compuesto VIIIa con el compuesto racemico V, el cual tiene un grupo saliente reactivo apropiado (LG), da una mezcla diastereomerica de los nuevos compuestos IXa e IXb. Esta mezcla puede separarse mediante cromatografia en columna o mediante cristalizacion fraccionada, obteniendose el compuesto deseado IXa en forma de un intermedio adecuado para la sintesis de Nebivolol racemico. Puesto que los compuestos IXa e IXb tienen propiedades basicas, puede llevarse a cabo la cristalizacion fraccionada utilizando la amina libre o una sal apropiada.

Tal como se ha descrito en la etapa 3 anterior, los grupos salientes adecuados (LG) del compuesto V incluyen halogeno, grupos alquilsulfoniloxilo, grupos arilsulfoniloxilo sustituidos o no sustituidos o similares. Son grupos salientes preferidos halogeno, y los grupos salientes mas preferidos son bromo (compuesto Va) y cloro (compuesto Vb). Se describen los grupos protectores (PG) en la etapa 6; el grupo bencilo es el grupo protector mas preferido.

Las reacciones de alquilacion se llevan a cabo convenientemente en un disolvente organico inerte adecuado o mezcla de tales disolventes y en presencia de una base y una cantidad adecuada de catalizador. Los disolventes ejemplares incluyen hidrocarburos sustituidos o halogenados tales como cloruro de metileno, dicloroetano, etc.; eteres, por ejemplo, THF, dioxano, dimetoxietano y disolventes aproticos polares, por ejemplo, DMF, DMA, NMP, DMSO y similares. Son disolventes preferidos los disolventes aproticos polares. Pueden utilizarse 1,0-1,5 equivalentes de compuesto V, y se prefieren 1,1 equivalentes. Las bases ejemplares incluyen aminas terciarias, por ejemplo, trietilamina, piridina, carbonatos metalicos alcalinos, hidrogenocarbonatos metalicos alcalinos

o hidruro de sodio. Son bases preferidas los hidrogenocarbonatos metalicos alcalinos y la mas preferida es el hidrogenocarbonato de sodio. Pueden utilizarse 1,5-2,5 equivalentes de base, y se prefieren 2,0 equivalentes de base. Los catalizadores ejemplares para la aceleracion de la reaccion incluyen haluros metalicos alcalinos o haluros de tetraalquilamonio. Si el grupo saliente es cloruro, entonces se prefieren los correspondientes bromuros o yoduros y, los mas preferidos, el bromuro de sodio o el yoduro de sodio. Pueden utilizarse al menos 0,1 equivalentes del

catalizador y se prefieren 0,15 equivalentes. En una realizacion preferida, la reaccion puede llevarse a cabo a temperaturas de entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 80°C. Temperaturas inferiores pueden prolongar el tiempo de reaccion y temperaturas superiores pueden causar reacciones secundarias. Despues de completar la reaccion, la mezcla puede procesarse mediante un procedimiento extractivo como es conocido en la 5 materia. La evaporacion del disolvente despues de la extraccion y cristalizacion de la mezcla diastereomerica utilizando un antidisolvente adecuado suministra los compuestos diastereomericos IXa y IXb, los cuales pueden separarse mediante cromatografia en columna o cristalizacion fraccionada con un disolvente adecuado. Puesto que los compuestos IXa e IXb tienen propiedades basicas, la cristalizacion fraccionada puede llevarse a cabo con la mezcla de amina libre o con sales apropiadas. Ventajosamente, la separacion de una mezcla de compuestos IXa e

10 IXb podria efectuarse mediante cristalizacion fraccionada de las aminas libres con acetonitrilo como disolvente.

La derivatizacion adecuada de los compuestos IXa y IXb puede ser tambien util para la separacion de la mezcla diastereomerica. Sorprendentemente, los inventores han descubierto que el diastereomero IXb puede sililarse selectivamente en presencia del diastereomero IXa. Debido a la mayor solubilidad del compuesto sililado IXb en comparacion con los compuestos no sililados, puede aumentar significativamente la eficacia de la

15 cristalizacion fraccionada. En general, la sililacion puede llevarse a cabo en disolventes organicos o mezcla de disolventes tales como eteres, esteres, hidrocarburos halogenados, disolventes aromaticos (por ejemplo, tolueno, clorobenceno, etc.), disolventes aproticos polares (por ejemplo, DMF, DMSO) con un reactivo sililante, si es necesario en presencia de una base. Los disolventes organicos preferidos incluyen acetonitrilo, THF y MT8E y mezclas de los mismos. Si son necesarias bases, entonces pueden utilizarse aminas, por ejemplo, trietilamina,

20 piridina, imidazol, etc., carbonatos de metales alcalinos o hidrogenocarbonatos de metales alcalinos. Las aminas son disolventes organicos preferidos y la mas preferida es el imidazol. Pueden utilizarse 1,0-2,0 equivalentes de base, y se prefieren 1,5 equivalentes. Como reactivo de sililacion, pueden utilizarse TMSC1, HMDS, 8SU, etc., pero se prefiere TMSC1. Para una separacion exitosa de los diastereomeros, es importante utilizar el reactivo de sililacion en relaciones molares de 0,40/n a 0,60/n con respecto a la cantidad total de ambos diastereomeros, en la cual n es la

25 cantidad posible de grupos sililo transferidos por reactivo de sililacion. Menos equivalentes pueden dar una separacion insuficiente y mas equivalentes pueden dar como resultado la perdida de rendimiento. La reaccion se lleva a cabo normalmente en un intervalo de temperatura de entre aproximadamente 0°C y normalmente temperatura ambiente. Una temperatura inferior puede prolongar el tiempo de reaccion y temperaturas superiores pueden causar una selectividad insuficiente.

30 Con respecto a la presente estrategia para la preparacion de Nebivolol, se prefiere el aislamiento del compuesto IXa a partir de una mezcla consistente en IXa e IXb mediante cristalizacion fraccionada o mediante derivatizacion selectiva de IXb, seguido de cristalizacion de IXa. El termino "diastereomeros sustancialmente puros" tal como se utiliza en la presente memoria significa al menos 50% puros, preferiblemente 80% puros y mas preferiblemente 95% puros.

35 Las medidas de RMN de los diastereomeros separados han indicado que ambos isomeros se ciclan a una forma semicetal. Los espectros de RMN-13C mostraron que, en lugar de picos de carbonilo, estaban presentes nuevos picos a 94,616 y 94,707 respectivamente, los cuales indicaban un atomo de carbono de la forma semicetal ciclica (veanse los Esquemas 16 y 17 y las Figuras 3 y 4).

Esquema 16

Esquema 17

Se confirmo la configuracion relativa del compuesto IXb' mediante medida de rayos X simple tal como se muestra a continuacion:

Tabla 4: Datos cristalograficos del compuesto IXb' 5

Cristalizado a partir de: MeCN

Formula empirica: C29H29F2NO4

Peso de formula [gomol-1]: 493,55

Color del cristal, forma: Incoloro, prisma

Dimensiones del cristal [mm]: 0,25 x 0,25 x 0,28

Temperatura [K]: 160 (1)

Sistema cristalino: Monoclinico

Grupo espacial: P21/n (n° 14)

Z: 4

Reflexiones para la determinacion de

celda

5882

Intervalo de 28 para la determinacion de

celda [°]: 4-55

Parametros de celda unitaria

a [A]: 14,0502(3)

b [A]: 11,3937(3)

c [A]: 15,5302(3)

a [°]: 90

� [°]: 100,145(1)

y [°]: 90

V [A3]: 2447,3(1)

F (000): 1040

Dx [gocm-3]: 1,339

1 (Mo Ka) [mm-1]: 0,0986

Tipo de barrido: c y w

28(max) [°]: 55

Reflexiones totales medidas: 54789

Reflexiones independientes de la simetria

5601

Rint: 0,057

Reflexiones con l > 20(l): 4092

Reflexiones usadas en el refinado: 5598

Parametros refinados: 330

R(F) final [/>20(l) reflexiones]: 0,0468

wR(F2) (todos los datos): 0,1252

Pesos: w = [02(Fo 2) + (0,0616P)2 + 0,3697P]-1 en el cual P = (Fo 2 + 2Fc 2)/3

8ondad del ajuste: 1,052

Coeficiente de extincion secundaria

0,012 (2)

imax/0 final: 0,001

ip(max; min) [e A-3]: 0,27; -0,21

0(d(C-C)) [A]: 0,002

La etapa 8 implica la preparacion del compuesto X tal como se muestra en el Esquema 18. Los ejemplos no limitantes del compuesto X incluyen (±)-[2R*[R*[R*(S*)]]]-a,a'-[[(fenilmetil)imino]bis(metilen)]-bis[6-fluorocromano-2metanol] (intermedio Xa) y (±)-[2R*[S*[R*(S*)]]]-a,a'-[[(fenilmetil)imino]bis(metilen)]bis[6-fluorocromano-2-metanol] (compuesto Xb). Puede utilizarse una variedad de agentes reductores para la reduccion del compuesto IXa, tras lo cual pueden crearse dos diastereomeros racemicos que tienen la configuracion RSSS/SRRR (compuesto Xa) o la configuracion RSRS (compuesto Xb). Con respecto a la estrategia sintetica de Nebivolol tal como se exhibe en los Esquemas 6a y 18, se prefieren procedimientos de reduccion que den el compuesto Xa en exceso. Hay pocas investigaciones de las reducciones selectivas de compuestos 1-hidroxi-5-ceto quirales controladas por centros estereogenicos en posiciones remotas de la cadena (distancia de cuatro o mas centros atomicos; Tetrahedron Letters 35 (1994) 4891-4894, Tetrahedron Letters 40 (1999) 593-596, J. Org. Chem. 63 (1998), 7964-7981). En contraposicion con estas investigaciones, el compuesto IXa contiene tres centros asimetricos especialmente en posicion 1-2, asi como 1-5 y 1-6, los cuales pueden controlar la diastereoselectividad en la reduccion del grupo ceto.

Esquema 18

El PG puede ser hidrogeno o un grupo protector de amina apropiado tal como se ha definido anteriormente. Se prefieren los mismos grupos protectores que ya se han descrito para las etapas 6a-c y 7.

No hay en principio ninguna limitacion en el uso de agentes de reduccion de borohidruro o hidruro de aluminio, los cuales pueden seleccionarse, por ejemplo, de Li8H4, Na8H4, K8H4, N(n8u)48H4, Zn(8H4)2, NaH(Oac)3, Superhydride®, Red-Al, Selectride de Li, 8H3xSMe2 o similares, o aquellos reactivos que son utiles para reducciones de Meerwein-Pondorf-Verley. Sin embargo, debe considerase que las reducciones de Meerwein-Pondorf-Verley son reversibles (oxidacion de Oppenauer). Puesto que el compuesto Xa contiene dos grupos alcohol secundario que pueden estar en equilibrio de oxidacion/reduccion con el reactivo de reduccion, puede crearse una mezcla de tres diastereomeros (Nebivolol bencilado (RSSS/SRRR) y las dos formas meso del mismo (RSRS y RRSS)).

Para evitar tales reacciones secundarias, el grupo hidroxilo del compuesto IXa puede protegerse antes de la reduccion de Meerwein-Ponndorf-Verley. Otra posibilidad es la destilacion continua de la cetona (por ejemplo, acetona si se usa isopropanol como donante de hidruro).

La hidrogenacion catalitica del compuesto IXa puede ser una opcion adicional, pero si PG es un grupo 5 protector labil de la reduccion (por ejemplo bencilo) entonces debe tenerse en cuenta la desproteccion.

Las reducciones pueden llevarse a cabo en ausencia o en presencia de un acido de Lewis seleccionado de MgCl2, CaCl2, 8aCl2, ZnCl2, Al(O-alquilo)3, Ti(O-alquilo)4, 8F3xOEt2 o similares. Son disolventes adecuados eteres, alcoholes, hidrocarburos halogenados o similares, con la excepcion de que los disolventes halogenados son inadecuados para reducciones cataliticas. La reduccion se lleva a cabo convenientemente de -20°C a temperatura

10 ambiente. Aunque temperaturas inferiores pueden aumentar la selectividad, aumentara el tiempo de reaccion, y una temperatura superior puede causar perdida de selectividad. La Tabla 5 muestra los resultados tipicos para la reduccion selectiva del compuesto IXa.

Tabla 5:

Reactivo (eq.): Catalizador (eq.) Disolvente Temperatura [°C] Tiempo [h] Relacion Xa/Xb RSSS/SRRR//RSRS

Na8H4 (1): Ninguno THF/EtOH/H2O TA 3 50//50

Li8H4 (1): Ninguno THF 0-5 5 70//30

Li8H4 (1): Ti(OiPr)4 (2) THF -20 a TA 3 78//22

Li8H4 (1): Ti(OiPr)4 (2) THF 0-5 2 82/18

Zn(8Ha)2 (1): Ninguno Et2O/THF TA 3 77/23*

K8H4 (1): ZnCl2 ( 2) MeOH /THF 0-5 2 83//17*

K-Selectride (2): Ninguno THF 0-5 3 84//16

K-Selectride (4): Ti(OiPr)4 (2) DCM/THF 0-5 3 83//17*

K8H4 (1): LiCl THF 0-5 18 70//30

8u48H4 (1): Ninguno THF 0-TA 24 94,4//5,6

K8H4 (1): Ti(OiPr)4 (2) Diglima (3) THF 0-TA 26 94,5//4,5

K8H4 (1): Ti(OiPr)4 (2) DME 0-TA 26 94,5//4,5

En la Tabla 2, la conversion incompleta se marca con el simbolo "*"

15 La relacion de configuraciones diastereomericas RSSS/SRRR a RSRS es de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, preferiblemente de 2 a 20, y lo mas preferiblemente de 4 a 20.

Despues de la conversion completa, puede realizarse el procedimiento de procesamiento de manera normal. La mezcla de producto diastereomerico puede separarse mediante cromatografia en columna o mediante cristalizacion fraccionada. Puesto que los compuestos Xa y Xb tienen propiedades basicas, la formacion de sal

20 previa a la cristalizacion fraccionada es una opcion adicional. La mezcla de producto diastereoisomerico puede utilizarse tambien como producto bruto sin purificacion adicional para la siguiente etapa.

La etapa 9 implica la preparacion de clorhidrato de (±)-[2R*[R**[R*(S*)]]]-a,a'-[iminobis(metilen)]bis[6fluorocromano-2-metanol] (compuesto I) y la separacion del subproducto clorhidrato de (±)-[2R*[S*[R*(S*)]]]-a,a'[iminobis(metilen)]bis[6-fluorocromano-2-metanol] tal como se muestra en el Esquema 19.

Esquema 19

Las etapas finales para la preparacion de clorhidrato de Nebivolol racemico incluyen desproteccion, formacion de sal y purificacion mediante cristalizacion fraccionada para retirar los subproductos, principalmente el diastereomero indeseado que tiene la configuracion RSRS.

El PG puede tener el mismo significado que ya se ha descrito anteriormente, y si el PG es distinto de hidrogeno, puede llevarse a cabo la desproteccion mediante procedimientos conocidos. Puesto que los grupos bencilo son los mas preferidos, la desproteccion puede llevarse a cabo mediante hidrogenacion catalitica. Si el compuesto Xa contiene el compuesto Xb como subproducto, entonces puede realizarse la purificacion mediante cristalizacion fraccionada. Ya que los compuestos Xa y Xb tienen propiedades basicas despues de la desproteccion, puede realizarse la cristalizacion fraccionada despues de una formacion de sal apropiada. Se ha encontrado que una mezcla consistente en Nebivolol y su diastereomero RSRS puede separarse facilmente mediante cristalizacion fraccionada despues de la formacion de la sal HCl o cualquier otra sal farmaceuticamente aceptable.

El compuesto I puede convertirse en su sal de adicion de acido no toxica farmaceuticamente aceptable creada mediante tratamiento con acidos apropiados tales como, por ejemplo, acidos inorganicos tales como acido halohidrico, por ejemplo, acido clorhidrico, bromhidrico y similares, y acido sulfurico, acido nitrico, acido fosforico y similares; o acidos organicos tales como, por ejemplo, acetico, propanoico, hidroxiacetico, 2-hidroxipropanoico, 2oxopropanoico, etanodioico, propanodioico, butanodioico, (Z)-2-butenodioico, (E)-2-butenodioico, 2hidroxibutanodioico, 2,3-dihidroxibutanodioico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, 4-metilbencenosulfonico, ciclohexanosulfamico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2hidroxibenzoico y acidos similares.

Se prefiere la creacion de sal usando HCl para cristalizacion fraccionada, proporcionando facilmente la sal HCl de Nebivolol farmaceuticamente aceptable. La cristalizacion fraccionada puede realizarse generalmente en disolventes adecuados en los cuales el Nebivolol es menos soluble que su diastereomero RSRS. Se prefieren alcoholes como disolventes para cristalizacion fraccionada y el metanol es el disolvente mas preferido.

ETAPAS PARA EL RECICLADO DE DIASTEREOMEROS

Esta invencion incluye tambien etapas para el reciclado de diastereomeros formados durante el procedimiento.

I. Opciones de reciclado para los intermedios formados en la etapa 5 y etapa 6

Se ilustra un ejemplo no limitante de reciclado en el Esquema 20 utilizando Cl como grupo saliente.

La etapa de reciclado puede realizarse usando, por ejemplo, una reaccion de Mitsunobu para la inversion del grupo alcohol secundario para el reciclado del diastereomero VIII(b) indeseado creado en la etapa 6. Sin embargo, puede requerirse una proteccion adecuada (PG') del nitrogeno. Tal como apreciara un especialista en la materia, los ejemplos de grupos protectores PG' adecuados incluyen la creacion de los correspondientes carbamatos utilizando, por ejemplo, cloroformiatos de alquilo o la creacion de las correspondientes amidas utilizando cloruros o anhidridos de acido carboxilico. El grupo protector puede introducirse despues de la separacion de la mezcla diastereoisomerica mediante cristalizacion fraccionada seguida del aislamiento del diastereomero indeseado de las aguas madre.

Esquema 20

II. Opcion de reciclado para los compuestos creados en la etapa 7

En la etapa 7, se crea una mezcla de dos diastereomeros (compuestos IXa e IXb) que se separa mediante cristalizacion fraccionada. Hay dos opciones para el reciclado del diastereomero IXb indeseado (Esquema 21, Tablas 6, 7, 8). La primera es una epimerizacion del diastereomero IXb indeseado, dando de nuevo una mezcla consistente en IXa e IXb que puede separarse mediante el procedimiento anteriormente descrito.

Tabla 6: Estudios de epimerizacion en diversos disolventes que contienen un 10% de 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (D8U), partiendo de una relacion de IXa/IXb de aproximadamente 23/77.

Disolvente: Temperatura [°C] Relacion de compuestos IXa/IXb Relacion de compuestos IXa+IXb/VIIIa

MeOH: TA 69/31 20/80

DMF: TA 53/47 85/15

Acn: TA 53/47 71/29

THF: 40 53/47 61/39

AcOEt: 40 54/46 74/26

Tolueno: 40 55/45 81/19

Se analizaron las mezclas despues de 40 h mediante HPLC. Los resultados de la Tabla 6 muestran que la escision de los compuestos IXa/IXb en metanol hasta el compuesto VIIIa es mas rapida que la epimerizacion. La epimerizacion en todos los demas disolventes daba despues de 40 h una mezcla casi 1/1 de los diastereomeros IXa e IXb, mientras que la tendencia a la escision hasta el compuesto VIIIa se

15 suprimia perfectamente, particularmente con DMF y tolueno como disolvente. Se muestran en las Tablas 7 y 8 investigaciones adicionales de la epimerizacion en DMF y tolueno.

Tabla 7: Estudios de epimerizacion en DMF que contiene 5% de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (D8U) a 30°C, partiendo de una relacion de IXa/IXb de aproximadamente 23/77. Se analizaron las mezclas mediante HPLC

Tiempo [h]: Relacion de compuestos IXa/IXb Relacion de compuestos IXa+IXb/VIIIa

1: 28/72 98,3/1,7

2,5: 31/69 97,4/2,6

5,5: 37/63 95,6/4,4

22,5: 50/50 91,3/8,7

45,5: 54/46 87,8/12,2

Tabla 8: Estudios de epimerizacion en tolueno que contiene un 5% de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7eno (D8U) a 30°C, partiendo de una relacion IXa/IXb de aproximadamente 23/77. Se analizaron las mezclas mediante HPLC.

1: 24/76 99,7/0,3

5,5: 27/73 99,4/0,6

22,5: 33/67 98,3 /1,7

45,5: 43/58 96,0/4,0

La segunda opcion de reciclado incluye la escision del diastereomero IXb indeseado, dando una mezcla de compuesto VIIIa y algunos subproductos. La escision puede realizarse mediante tautomeria de la aminocetona a la forma de enamina, seguida de hidrolisis usando procedimientos conocidos en la materia. El compuesto VIIIa podria aislarse entonces y reintroducirse en el procedimiento de nuevo tal como se muestra en el Esquema 21.

Esquema 21

III. Sintesis alternativa de Nebivolol usando el diastereomero VIIIb

Aunque segun la estrategia sintetica anteriormente descrita se prefiere producir el diastereomero VIIIa como intermedio, tambien puede utilizarse el diastereomero VIIIb indeseado como intermedio para la preparacion de Nebivolol racemico como se muestra en el Esquema 22.

Esquema 22

Son tambien posibles otros procedimientos de reciclado similares. Por ejemplo, en contraposicion con la ruta que usa el compuesto VIIIa preferido, el uso del compuesto VIIIb suministrara despues de la etapa de 5 alquilacion una mezcla diastereomerica de compuestos IXc e IXd. La reduccion del compuesto IXd dara, despues de la desproteccion, Nebivolol y la segunda forma meso que tiene la configuracion RRSS (en contraposicion, la ruta preferida produce la forma meso que tiene la configuracion RSRS). Tal como se ha mencionado anteriormente, la forma meso que tiene la configuracion RSRS es mas soluble que la segunda forma meso (RRSS), y por lo tanto el Nebivolol contaminado con el diastereomero RSRS (segun la ruta

10 preferida) puede purificarse facilmente mediante recristalizacion. En el caso de contaminacion con RRSS del Nebivolol, la purificacion podria llevarse a cabo tambien mediante recristalizacion, pero debido a la solubilidad similar del diastereomero RRSS en comparacion con la solubilidad del Nebivolol, la purificacion es mas dificil y tiene que tenerse en cuenta la perdida de rendimiento.

IV. Reciclado de las formas meso de Nebivolol (RSRS y RRSS)

Ambas formas meso de Nebivolol obtenidas segun los procedimientos descritos anteriormente pueden convertirse directamente en Nebivolol despues de una proteccion adecuada (por ejemplo, carbamato ciclico, grupo sililo ciclico, etc.), seguida de inversion del grupo alcohol secundario (por ejemplo, mediante reaccion de Mitsunobu) y desproteccion tal como se muestra en el Esquema 23.

Esquema 23

Las reacciones de proteccion, desproteccion e inversion pueden efectuarse mediante procedimientos 10 conocidos en la materia.

Aunque estos procedimientos reducen los costes y potencian la eficacia al reciclar el diastereomero indeseado, siguen requiriendo etapas adicionales para el reciclado y aislamiento de los compuestos deseados. Para reducir los costes y el impacto ambiental, se logra una mejora adicional para la preparacion del compuesto IXa/IXa' tal como se describe a continuacion.

15 Se descubrio adicionalmente que, en ciertas condiciones, puede lograrse un enriquecimiento adicional que favorece la formacion de IXa mediante la epimerizacion de la mezcla equimolar de IXa e IXb, lo cual da como resultado un procedimiento mas eficaz que los procedimientos de reciclado descritos anteriormente. Dicho aumento de la relacion de diastereomero deseado a diastereomero indeseado en la mezcla da como resultado la mejora del rendimiento y el rendimiento en volumen y facilita el aislamiento de IXa mediante cristalizacion fraccionada.

20 Finalmente, se reducen tambien los desechos y el tiempo de produccion mediante este procedimiento.

Por consiguiente, esta invencion proporciona nuevos procedimientos y condiciones para aumentar la relacion diastereoisomerica de IXa e IXb en la etapa 7 (Figura 6) de aproximadamente 1:1 hasta 9:1 antes de llevar a cabo el aislamiento de IXa (veanse las Figuras 7-9).

Puede obtenerse un aumento de la relacion diastereoisomerica utilizando un procedimiento de

25 epimerizacion-cristalizacion simultanea que comprende la epimerizacion de una mezcla consistente en los compuestos IXa e IXb en una relacion de aproximadamente 1:1 en presencia de una base adecuada y en un disolvente organico en el cual la solubilidad del compuesto IXa sea ligeramente peor que la solubilidad del compuesto IXb.

La Figura 7 muestra el procedimiento de epimerizacion-cristalizacion simultanea, el cual es un 30 procedimiento dinamico para enriquecer la relacion diastereoisomerica y obtener el diastereomero deseado (los compuestos IX se ilustran en formas aciclicas).

Puede ser un grupo protector (PG) cualquier grupo protector de amina apropiado. El PG se selecciona preferiblemente de un grupo alilo o un grupo arilmetilo sustituido o no sustituido; el PG mas preferido es un grupo bencilo (8n). Las bases adecuadas para la epimerizacion pueden seleccionarse de alcoxidos, amidinas, guanidinas

o fosfacenos, siendo las bases preferidas las amidinas tales como, por ejemplo, diazabicicloundeceno (D8U),

5 diazabiciclononeno (D8N) y la base mas preferida es D8U. La base puede utilizarse a al menos 0,05 equivalentes y se prefieren 0,25 equivalentes. La epimerizacion se lleva a cabo preferiblemente en un intervalo de temperatura entre 20 y 70°C y lo mas preferiblemente entre 40 y 70°C. Pueden utilizarse tambien a temperaturas inferiores, pero prolongan el tiempo de reaccion, y a temperaturas superiores pueden causar una mayor tasa de degradacion. La epimerizacion puede llevarse a cabo en condiciones isotermicas, pero se prefiere un lento enfriamiento de la mezcla

10 dentro del intervalo de temperaturas descrito. El disolvente organico puede seleccionarse de disolventes en los cuales puede crearse una suspension dentro del intervalo de temperaturas descrito para llevar a cabo el procedimiento de cristalizacion-epimerizacion simultanea de la invencion. Los disolventes adecuados se seleccionan generalmente de disolventes aproticos, por ejemplo, disolventes aromaticos, eteres, esteres, amidas o nitrilos o de disolventes proticos tales como, por ejemplo, alcoholes. Se excluyen preferiblemente los disolventes acidos, los

15 cuales inactivan la base mediante la formacion de sal. Se prefieren los disolventes aproticos y el disolvente mas preferido es acetonitrilo. Ya que la presencia de agua puede causar la degradacion de los compuestos IXa e IXb, se prefiere adicionalmente utilizar disolventes en los cuales la cantidad de agua sea menor de un 1,0% y lo mas preferiblemente menor de un 0,1%.

La reaccion se lleva a cabo convenientemente mediante enfriamiento lento de una suspension que contiene

20 cantidades equimolares de los compuestos IXa e IXb en presencia de una base. El compuesto IXa, en el cual la cantidad del diastereomero indeseado es :1%, puede aislarse con rendimientos de hasta un 74% y en solo una etapa sin necesidad de varias recristalizaciones, derivatizaciones selectivas ni etapas de reciclado adicional tales como se han descrito anteriormente.

Por tanto, el procedimiento de epimerizacion-cristalizacion simultanea comprende simultaneamente (a) una

25 epimerizacion de la mezcla consistente en los compuestos IXa e IXb en presencia de una base adecuada y en un disolvente organico y (b) la cristalizacion favorecida de IXa a partir de la mezcla. Es necesario que, durante la epimerizacion, se retire el compuesto IXa del equilibrio mediante cristalizacion simultanea. Los estudios de epimerizacion se realizaron en disolucion y no en suspension.

El procedimiento de epimerizacion-cristalizacion simultanea para la sintesis del compuesto IXa es superior

30 a los procedimientos de cristalizacion y reciclado anteriormente descritos debido a que la preparacion de IXa segun el procedimiento de derivatizacion selectiva proporcionaba IXa solo con un 41% de rendimiento en comparacion con el rendimiento del 74% segun el procedimiento de epimerizacion-cristalizacion simultanea. Para obtener el mismo rendimiento con el procedimiento anterior es, por tanto necesario llevar a cabo varias etapas de reciclado que requieren mas tiempo y productos quimicos y producen mas desechos. Ademas, las pequefas cantidades de los

35 compuestos IXa/IXb perdidas en el nuevo procedimiento durante el aislamiento de IXa pueden recuperarse facilmente de las aguas madre y reutilizarse para el siguiente proceso de epimerizacion. Recuperar el material perdido y utilizarlo en el siguiente procedimiento de epimerizacion aumenta adicionalmente la eficacia del procedimiento de epimerizacion-cristalizacion simultanea.

Se describira ahora el procedimiento de epimerizacion-cristalizacion simultanea empleando la Figura 8

40 como ejemplo. La Figura 8 muestra la epimerizacion de una mezcla de compuestos IXa e IXb, en los cuales PG es un grupo bencilo (8n). Los compuestos IXa e IXb se ilustran en la forma de cadena abierta (aciclica). En disolucion, esta presente un equilibrio de las formas aciclicas IXa e IXb con las correspondientes formas ciclicas IXa' e IXb'. Para la epimerizacion, se requiere la forma aciclica, la cual tiene un proton acido en el centro quiral en posicion a al grupo carbonilo.

45 Se calienta una suspension de una mezcla consistente en una relacion casi equimolar de los compuestos IXa e IXb en acetonitrilo a una temperatura interna de 70°C. Despues de enfriar a 60°C, se afade D8U (0,25 eq.) y se lleva a cabo la epimerizacion enfriando la mezcla a 40°C usando el gradiente de temperatura descrito en la Tabla

9.

Tabla 9

Tiempo [h]: Temperatura interna [°C]

0: 60

0,5: 55

1,5: 50

5,5: 50

5,75: 45

8,5: 45

8,75: 40

13,5: 40

Se detiene la reaccion afadiendo acido acetico (0,25 eq.) y se enfria la mezcla a 25°C. Se aisla el producto bruto mediante filtracion y se purifica adicionalmente formando una suspension en acetonitrilo. Se realiza la filtracion despues de acabar el procedimiento de epimerizacion-cristalizacion simultanea, aislandose IXa. La siguiente suspension en acetonitrilo es solo una etapa de purificacion adicional para retirar las impurezas restantes y pequefas cantidades del diastereomero indeseado. La Tabla 10 muestra el exito de la epimerizacion controlada mediante controles regulares durante el proceso (IPC) (determinada mediante HPLC).

Tabla 10

IPC Tiempo [h] Temperatura [°C] Relacion de IXa/IXb

1 0 -50,8/49,2 (material de partida) 2 0,5 55,5 56,1/43,9 3 1,5 50 62,9/37,1 4 2,5 50 66,3/33,7 5 3,5 50 71,0/ 29,0 6 4,5 50 75,1/24,9 7 5,5 50 78,7/21,3 8 7,5 45 85,0/15,0 9 8,5 45 87,3/12,7

10 9,5 40 82,0/18,0 11 10,5 40 85,2/14,8 12 11,5 40 89,7/10,3 13 13,5 40 89,2/10,8

Puesto que la descomposicion de IXa/IXb durante la epimerizacion esta fomentada por el H2O, se prefiere que el material de partida, asi como el acetonitrilo, sean casi anhidros (Tabla 11). Se incubo una mezcla de IXa/IXb a 50°C en presencia de 0,25 eq. de D8U y diversas cantidades de H2O. Se determino periodicamente la cantidad de IXa/IXb restante mediante HPLC. Se demuestran los resultados en la Tabla 11.

Tabla 11

% de H2O en ACN (v/v): 2 h 7 h 22 h

0,01: 91% 86% 73%

0,2: 91% 86% 75%

1,0: 89% 81% 66%

Las temperaturas superiores a 70°C durante mas de 30 min deben evitarse, puesto que IXa/IXb no son

completamente estables por encima de 70°C. Se controlaron la descomposicion y epimerizacion agitando una

suspension de IXa en ACN durante 21 h a la temperatura apropiada tal como se muestra en la Tabla 12.

40 Tabla 12

Temperatura [°C]: Descomposicion [%] Epimerizacion [%]1) (IXa�IXb)

75-78: 6,8 5,6

65: 0,8 0,2

50: No detectada No detectada

1) Puesto que la velocidad de descomposicion de IXa e IXb puede ser diferente, sigue siendo desconocido si el cambio de relacion esta causado por una descomposicion mas rapida de IXa que por epimerizacion.

La Figura 9 demuestra un procedimiento de preparacion de Nebivolol racemico y sus sales farmaceuticamente aceptables en el cual la etapa 7b exhibe la etapa de epimerizacion-cristalizacion simultanea de la invencion.

Los parametros para la etapa de epimerizacion-cristalizacion simultanea de la invencion se seleccionaron basandose en la verificacion de que la solubilidad del compuesto IXa es menor que la solubilidad del compuesto IXb. Por tanto, se descubrio que IXa puede cristalizarse favorablemente y con ello retirarse del equilibrio, mientras que en disolucion el equilibrio de ambos diastereomeros puede regenerarse mediante la epimerizacion del diastereomero IXb indeseado en presencia de una base. Se investigo el equilibrio a diferentes temperaturas con una cierta base en un cierto disolvente y ciertas velocidades de enfriamiento. El enfriamiento es necesario para completar la cristalizacion y para optimizar el rendimiento. Puesto que el enfriamiento reduce la solubilidad de ambos diastereomeros, se obtuvieron las condiciones para una cristalizacion adicional favorable al diastereomero deseado. Debido a que la epimerizacion es mas lenta a temperaturas inferiores, el ajuste del equilibrio es tambien mas lento. Se obtuvo una relacion de epimerizacion equilibrada entre la velocidad de epimerizacion para ajustar el equilibrio en disolucion y de enfriamiento de la mezcla para favorecer la cristalizacion de IXa. Por lo tanto, es necesario un gradiente de temperatura (tal como se ha descrito en la Tabla 9 y en los ejemplos 19 y 20 que siguen) para mantener una relacion equilibrada entre la velocidad de epimerizacion y las etapas de cristalizacion. Puesto que las temperaturas superiores pueden causar tambien la degradacion de los compuestos IXa e IXb, lo cual esta mas favorecido en presencia de agua, han de encontrarse condiciones para el procedimiento de epimerizacioncristalizacion en las cuales la degradacion se reduzca al minimo para evitar la perdida de rendimiento.

La invencion se ilustrara con mas detalle con referencia a los siguientes ejemplos, pero debe entenderse que no se considera que la presente invencion este limitada a ellos.

EJEMPLOS

Ejemplo 1:

Etapa 1: Preparacion de (±)-5-[6-fluorocroman-2-carbonil]-2,2-dimetil[1,3]dioxano-4,6-diona (compuesto III).

Se afadio cloruro de tionilo (109,21 g, 918 mmol) en atmosfera de nitrogeno a 20-25°C a una suspension de acido 6-fluorocromano-2-carboxilico (90,00 g, 459 mmol) y DMF (1,68 g, 23 mmol) en tolueno (635 ml). Despues de ello, se calento la suspension a una temperatura interna de 60-70°C, tras lo cual se obtuvo una disolucion amarilla transparente con desprendimiento simultaneo de gas. Se completo la reaccion al cabo de 70 min a esta temperatura, y se concentro entonces la mezcla al vacio (temperatura de bafo 45-50°C, presion :35 mbar (3,5 kPa)), proporcionando el cloruro de acido cromano-2-carboxilico en forma de un aceite amarillo (112,65 g). Se disolvio el producto bruto en cloruro de metileno (65 ml) y se afadio lentamente en atmosfera de nitrogeno a una disolucion de acido de Meldrum (70,90 g, 482 mmol) y piridina (72,62 g, 918 mmol) en cloruro de metileno (261 ml) a una temperatura interna de 0-10°C. Se dejo calentar la mezcla de reaccion a 20-25°C durante 50 min y se agito a esta temperatura durante 30 min adicionales. Se afadieron entonces cloruro de metileno (325 ml) y agua (325 ml) a la suspension marron creada. Se agito la mezcla bifasica durante 5 min, se separo y se extrajo posteriormente la fase organica dos veces con agua (200 ml cada vez), y entonces con disolucion acuosa de HCl 2 N (250 ml) y finalmente con agua (250 ml). Despues de secar sobre Na2SO4, se filtro la fase organica y se concentro al vacio (: 50 mbar (5,0 kPa)), dando un aceite marron viscoso (170,76 g) que cristalizo despues de 10 min a temperatura ambiente. Se recogio el solido a 20-25°C en diisopropileter (500 ml) durante 2 h. Despues de filtrar la suspension, se lavo el producto humedo con diisopropileter (70 ml) y se seco al vacio (13 h a 40°C), dando un solido de color amarillo ocre (rendimiento: 114,71 g, pureza por HPLC: 96,98%).

Ejemplo 2:

Etapa 2, ruta A: Preparacion de (±)-1-(6-fluorocroman-2-il)etanona (compuesto IVa)

Se reprodujo el ejemplo 1 usando 16 g de acido 6-fluorocromano-2-carboxilico y se utilizo directamente el residuo obtenido despues del procesamiento y la evaporacion del cloruro de metileno en la etapa 2, ruta A. Se 10 calento durante 70 min a reflujo una mezcla del producto bruto asi obtenido (compuesto III) con agua (40 ml) y acido acetico (40 ml) y se enfrio entonces a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla de reaccion con cloruro de metileno (40 ml) y se lavo la fase organica dos veces con disolucion acuosa de NaOH 1 N (20 ml cada vez). Despues de secar sobre MgSO4, se filtro la fase organica y se evaporo. Se purifico el residuo mediante cromatografia en columna sobre silice usando acetato de etilo/ciclohexano (1/3 en volumen) como eluyente. La

15 recogida de la segunda fraccion y la evaporacion del disolvente dieron el producto en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 11,89 g, pureza por HPLC: 98,76%).

Ejemplo 3:

Etapa 2, ruta 8: Preparacion de ester etilico del acido (±)-3-(6-fluorocroman-2-il)-3-oxopropionico (compuesto IVb en forma de ester etilico).

Se reprodujo el ejemplo 1 usando 16 g de acido 6-fluorocromano-2-carboxilico y se utilizo directamente el residuo obtenido despues del procesamiento y la evaporacion del cloruro de metileno para la etapa 2, ruta 8. Se calento a reflujo durante 75 min una suspension de este producto bruto (compuesto III) en etanol (150 ml), tras lo cual se obtuvo una disolucion transparente. Despues de enfriar la disolucion a temperatura ambiente y evaporar el

25 disolvente, se repartio el residuo entre cloruro de metileno (80 ml) y agua (80 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase organica con una disolucion acuosa de NaOH 1 N (40 ml). Se seco la disolucion de cloruro de metileno sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. Se purifico el residuo mediante cromatografia en columna sobre gel de silice usando acetato de etilo/ciclohexano (1/4 en volumen) como eluyente. La recogida de la primera fraccion y la evaporacion del disolvente dieron el producto en forma de un aceite amarillo-marron (rendimiento: 11,89 g, pureza

30 por HPLC: 92,45%).

Ejemplo 4:

Etapa 2, ruta 8: Preparacion de ester terc-butilico del acido (±)-3-(6-fluorocroman-2-il)-3-oxopropionico (compuesto IVb en forma de ester terc-butilico)

Se afadio terc-butanol (83,90 g) a temperatura ambiente a una suspension del compuesto III (94,00 g) (obtenido mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1) en tolueno (280 ml). Se calento la suspension a la temperatura interna de 70-80°C, tras lo cual se obtuvo una disolucion transparente con desprendimiento simultaneo

5 de gas. Se completo la reaccion al cabo de 80 min. Se enfrio la mezcla a temperatura ambiente y se extrajo sucesivamente con una disolucion saturada de NaHCO3 (235 ml) y una disolucion saturada de NaCl. Se seco la fase organica sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio, dando el producto en forma de un aceite naranja-marron (rendimiento: 95,79 g, pureza por HPLC: 97,20%; el producto bruto contenia pequefas cantidades de tolueno). Se utilizo el producto bruto para la siguiente etapa sin purificacion adicional.

10 Ejemplo 5:

Etapa 3, ruta A: Preparacion de (±)-2-bromo-1-(6-fluorocroman-2-il)etanona (compuesto Va).

Se afadio TMSCl (3,2 ml) a una disolucion de LDA 2 M (9,0 ml) en 20 ml de THF a -78°C durante 10 min.

15 Se afadio entonces una disolucion del compuesto IVa (3,0 g) (obtenido mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 2) en THF (3 ml) y, despues de 10 min, se dejo calentar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 40 min. Precipito un solido blanco y se repartio la suspension entre ciclohexano (100 ml) y disolucion de NaHCO3 al 10% fria (60 ml). Se diluyo la fase acuosa con agua (20 ml) y se separo. Se extrajo la fase organica dos veces con disolucion de NaHCO3 al 10% (30 ml cada vez), se seco sobre Na2SO4, se seco y se concentro. Se

20 disolvio el residuo en cloruro de metileno (15 ml) y se enfrio a una temperatura interna de 0-5°C. Se afadio una suspension de N8S (2,94 g) en cloruro de metileno (10 ml) a esta mezcla. Despues de agitar durante 1,5-2 h a esta temperatura, se vertio la mezcla de reaccion en disolucion de NaHCO3 al 10% (15 ml), se separo la fase organica y se concentro. Se purifico el residuo mediante cromatografia en columna sobre gel de silice usando acetato de etilo/ciclohexano (1/5 en volumen) como eluyente. La recogida de la primera fraccion y la evaporacion del disolvente

25 dieron una mezcla de productos consistente en el compuesto Va (al 78,1% por HPLC) y el correspondiente subproducto (VaBP1)

que se creo mediante bromacion no selectiva seguida de eliminacion en forma de un aceite amarillo-marron (rendimiento: 2,17 g, puesto que el compuesto Va parece ser menos estable que el compuesto Vb, debe 30 almacenarse preferiblemente con exclusion de luz a -20°C).

Ejemplo 6: Etapa 3, ruta 8: Preparacion de (±)-2-bromo-1-(6-fluorocroman-2-il)etanona (compuesto Va).

Se afadio N-bromosuccinimida (N8S) (5,04 g) a 5-10°C en porciones a una disolucion de compuesto IVbester terc-butilico (10,0 g) (obtenido mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 4) y Mg(ClO4)2 (2,32 g) en acetato de etilo (100 ml). Se controlo posteriormente la reaccion mediante HPLC. Despues de la adicion, se agito la mezcla a 5-10°C durante 45 min. Puesto que quedaba un 16% del aducto, se afadio N8S adicional (1,0 g). Se agito la mezcla durante 20 min a 5-10°C, se dejo calentar entonces a temperatura ambiente y se agito durante 20 min a esta temperatura. Se separo por filtracion el precipitado y se concentraron las aguas madre al vacio, dando ester terc-butilico del acido 2-bromo-3-(6-fluorocroman-2-il)-3-oxopropionico en forma de un aceite rojo (15,3 g). Para llevar a cabo la hidrolisis y descarboxilacion, se suspendio el aceite rojo en acido acetico (42 ml) y acido formico (49 ml) y se calento la mezcla a una temperatura interna de 80-85°C, tras lo cual se observo el desprendimiento de gas. Despues de 60 min, se completo la reaccion y se concentro la mezcla al vacio, dando un aceite marron. Se disolvio entonces el aceite en acetato de etilo (50 ml) y n-hexano (50 ml) y se extrajo la disolucion sucesivamente dos veces con disolucion semisaturada de NaCl (20 ml cada vez) y con disolucion saturada de NaHCO3 (20 ml). Se seco la fase organica sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vacio, dando un aceite ambar que se suspendio en ciclohexano. Se inicio la cristalizacion a temperatura ambiente mediante sembrado. Despues de 45 min, se filtro la suspension dando el compuesto Va (2,98 g, solido beige) despues de secar. Se obtuvieron cantidades adicionales del compuesto Va (1,9 g) a partir de las aguas madre despues de agitar a 6-7°C durante 1,5 h, filtrar y secar (rendimiento global: 4,88 g, pureza por HPLC: 98,5%; puesto que el compuesto Va parece ser menos estable que el compuesto Vb, debe almacenarse preferiblemente con exclusion de luz a -20°C).

Ejemplo 7:

Etapa 3, ruta 8: Preparacion de (±)-2-cloro-1-(6-fluorocroman-2-il)etanona (compuesto Vb).

Se afadio lentamente Mg(ClO4)2 (21,40 g) a temperatura ambiente a una disolucion del compuesto IVbester terc-butilico (105,59 g) (obtenido mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 4) en acetato de etilo (800 ml). Despues de ello, se afadio NCS (41,80 g) en porciones a 20-25°C durante 3,5-4 h y se controlo posteriormente la reaccion mediante HPLC. Despues de completar la adicion, se agito la suspension amarilla durante 30 min a 2025°C y entonces se filtro. Se lavo la torta de filtrado con acetato de etilo (100 ml), se extrajeron sucesivamente los filtrados combinados con disolucion saturada de NaCl (150 ml) y agua (150 ml) y despues de ello se concentraron al vacio (60 mbar (6,0 kPa)), dando un aceite marron (116,82 g). Para llevar a cabo la hidrolisis y descarboxilacion, se suspendio el aceite marron en una mezcla de acido acetico (420 ml), acido formico (390 ml) y agua (80 ml). Se calento la disolucion a una temperatura interna de 80-90°C, tras lo cual se observo el desprendimiento de gas. Despues de completar la reaccion (al cabo de 2 h), se concentro la disolucion al vacio (: 30 mbar (3,0 kPa)), dando un aceite naranja oscuro (83,25 g), el cual se disolvio en acetato de etilo (400 ml). Se extrajo esta disolucion sucesivamente con una disolucion semisaturada de NaCl (300 ml), una disolucion saturada de NaHCO3 (300 ml) y agua (100 ml). Despues de secar sobre Na2SO4, se filtro la suspension y se concentro, dando inicialmente un aceite rojo (80,00 g) que cristalizo lentamente a temperatura ambiente. Para purificacion adicional, se disolvio el producto bruto (77,0 g) en isopropanol (240 ml) a una temperatura interna de 45-50°C. Se sembro la disolucion para iniciar la cristalizacion y se enfrio a 0-5°C. Despues de 75 min de agitacion a 0-5°C, se filtro la suspension y se lavo la torta de filtrado con isopropanol frio (40 ml). Se seco el producto humedo al vacio a 35-40°C, dando un solido amarillento (57,13 g, pureza por HPLC: 99,00%).

Ejemplo 8:

Etapas 1-3: Preparacion de (±)-2-cloro-1-(6-fluorocroman-2-il)etanona (compuesto Vb) a partir de acido 6fluorocromano-2-carboxilico (II)

Se calento lentamente bajo atmosfera de nitrogeno a una temperatura interna de 70-80°C (a una temperatura interna de 57°C empezo el desprendimiento de gas) una mezcla de acido 6-fluorocromano-2-carboxilico (114,4 g, ensayo= 99%, 577 mmol), cloruro de tionilo (83,15 g, 692 mmol) y DMF (2,18 g, 30 mmol) en tolueno (471 g). Cuando se completo la reaccion (al cabo de 40 min a 78°C, el analisis de HPLC mostro un 98,6% del correspondiente cloruro de acido), se separo por destilacion una cantidad de 208 g de disolvente al vacio (presion: 220 (22,0) (inicio)-155 (15,5) (final) mbar (kPa), temperatura interna: 73 (inicio)-69 (final) °C, temperatura de vapor: 39 (inicio)-63 (final) °C). Se cargo un segundo matraz con acido de Meldrum (89,1 g, 606 mmol), piridina (89 ml, 1,11 mol) y cloruro de metileno (375 ml). Despues de enfriar esta mezcla a una temperatura interna de 0-5°C, se afadio lentamente la disolucion preparada anteriormente de cloruro del acido 6-fluorocromano-2-carboxilico en tolueno a una temperatura interna de 0-5°C. Se dejo entonces calentar la mezcla de reaccion a 20°C durante 80 min (un analisis de HPLC durante el proceso mostro un 92,6% de producto). Se afadio terc-butanol (81,0 g, 1,08 mol) y se calento lentamente la mezcla (durante 4 h) a una temperatura interna de 70-80°C con destilacion simultanea del disolvente y desprendimiento de gas. Durante el calentamiento (despues de 75 min y a una temperatura interna de 56°C), se afadio terc-butanol adicional (75 g, 1,00 mol). La destilacion y desprendimiento del gas se detuvieron cuando la temperatura interna alcanzo los 75-80°C (en ese momento se habian separado por destilacion 370 g de disolvente). Cuando un analisis de HPLC durante el proceso mostro completada la reaccion, se enfrio la mezcla a 20°C y se afadio una disolucion de acido sulfurico (41,8 g) en agua (200 ml). Se separo la fase organica, se extrajo dos veces con una disolucion saturada de NaHCO3 (200 ml cada vez) y se concentro entonces al vacio aproximadamente a un 60% del volumen (presion: 370-150 mbar (37,0-15,0 kPa)); nota: durante la destilacion, el agua debe retirarse completamente) y se diluyo a temperatura ambiente con acetato de etilo (450 ml). Despues de la adicion de Na3PO4 (91,5 g), se afadio lentamente cloruro de sulfurilo (53 ml) (durante 3 h) a una temperatura interna de 10-20°C y se continuo la agitacion hasta que un analisis de HPLC durante el proceso mostro completada la reaccion (aprox. 1 h). Se extrajo la mezcla dos veces con agua (150 ml cada vez) y se destilo al vacio (presion: 150170 mbar (15,0-17,0 kPa)) hasta obtener 305 g de destilado. Despues de ello, se afadio acido acetico (400 ml) y se destilo la mezcla al vacio de nuevo (presion: 30-40 mbar (3,0-4,0 kPa)) hasta obtener 292 g adicionales de destilado. Se afadio acido clorhidrico concentrado (84 ml) y se agito la mezcla a una temperatura interna de 40-50°C hasta completar la reaccion (hidrolisis y descarboxilacion) (4 h, controlado por HPLC). Despues de separar por destilacion 100 g de disolvente al vacio, (presion: 200-40 mbar (20-4 kPa)); retirada del tolueno y terc-butanol restantes), se diluyo la emulsion a una temperatura interna de 20°C con acido acetico (70 ml) dando una disolucion. Se afadieron entonces agua (20 ml) y cristales de siembra para iniciar la cristalizacion. Cuando se inicio la cristalizacion, se afadio lentamente agua adicional (230 ml). Se agito la suspension a temperatura ambiente (15 h), se filtro entonces y se lavo la torta de filtrado con una mezcla de acido acetico y agua (v/v =1/1, 100 ml). Se seco el producto humedo al vacio a 40°C, dando un solido ocre (rendimiento global: 101,84 g, pureza por HPLC: 98,9%).

Ejemplo 9:

Etapa 4: Preparacion de (±)-2-cloro-1-(6-fluoro-(2R*)-croman-2-il)-(1R*)-etan-1-ol (compuesto VIa) y (±)-2cloro-1-(6-fluoro-(2S*)-croman-2-il)-(1R*)-etan-1-ol (compuesto VIb)

Se afadio el compuesto Vb (33,74 g) a 0-5°C a una disolucion de ZnCl2 (40,3 g) en metanol (470 ml) y se agito la mezcla hasta que se disolvio todo el solido (1 h). Se enfrio la disolucion a -10°C y se afadio Na8H4 en porciones durante 35 min. Despues de completada la reaccion controlada por HPLC, se concentro la mezcla a un volumen de aproximadamente 150 ml y se diluyo entonces con tolueno (400 ml). Se extrajo sucesivamente la disolucion organica dos veces con una disolucion de HCl 1,0 N (200 ml cada vez) y con una disolucion saturada de NaHCO3 (100 ml). Despues de secar sobre MgSO4, se filtro la suspension y se evaporo el disolvente al vacio, dando un aceite amarronado (35,28 g, relacion de VIa/VIb = 61/39; la mezcla de producto bruta contiene pequefas cantidades de tolueno). Se utilizo el producto bruto para la siguiente etapa sin purificacion adicional.

Ejemplo 10:

Etapa 5: Preparacion de (±)-6-fluoro-[(2R*)-oxiran-2-il]-(2S*)-cromano (compuesto VIIa) y (±)-6-fluoro-[(2R*)oxiran-2-il]-(2R*)-cromano (compuesto VIIb)

Se afadio una disolucion metanolica de NaOMe (al 30%, 30,9 g) a 20-25°C a una disolucion de una mezcla de compuestos VIa y VIb (37,9 g, relacion de VIa/VIb = 61/39) en metanol (380 ml). Se controlo la reaccion mediante HPLC y, despues de agitar durante 3,5 h a 20-25°C, se afadio disolucion metanolica de NaOMe adicional (al 30%, 1,4 g). Despues de completada la reaccion (al cabo de 3,5 h), se neutralizo la mezcla mediante la adicion de acido acetico y se concentro entonces al vacio. Se repartio el residuo entre cloruro de metileno (300 ml) y una disolucion semisaturada de NaCl (200 ml). Se separaron las fases y se seco la fase organica sobre MgSO4. Despues de filtrar, se concentro el filtrado, dando un aceite amarronado (32,1 g, relacion de VIIa/VIIb = 61/39). Se utilizo directamente el producto bruto para la siguiente etapa.

Ejemplo 11:

Etapa 6: Preparacion de (±)-2-bencilamino-1-[6-fluoro-(2R*)-croman-2-il]-(1S*)-etan-1-ol (compuesto VIIIa) y (±)-2-bencilamino-1-[6-fluoro-(2R*)-croman-2-il]-(1R*)-etan-1-ol (compuesto VIIIb) y separacion de los diastereomeros VIIIa y VIIIb

Se afadio lentamente una mezcla de los compuestos VIIa y VIIb (relacion: 57/43) (durante 1,5 h) a una temperatura interna de 40°C a una disolucion de bencilamina (5,4 g) en 2-propanol (30 ml). Despues de completada la reaccion controlada mediante HPLC, se enfrio la disolucion a temperatura ambiente y se afadio material de sembrado. A continuacion, se separaron los diastereomeros VIIIa y VIIIb mediante cristalizacion fraccionada. Se agito la suspension a temperatura ambiente durante 1 h y se filtro, dando un solido incoloro despues de secar al vacio (1,01 g). Se concentraron las aguas madre hasta obtener 25 g de residuo. Despues de ello, se calento la mezcla concentrada a 60°C y se enfrio durante 3 h a 0-5°C. Se obtuvo producto adicional despues de filtrar y secar el producto humedo al vacio (0,3 g). Se concentraron las aguas madre hasta obtener 15 g de residuo y se afadio diisopropileter (15 g). Se obtuvo una tercera fraccion despues de filtrar y secar el producto humedo al vacio (0,33 g). Se recristalizaron la segunda y tercera recogidas con 2-propanol (3,7 g) y, despues de filtrar, se disolvio el producto humedo (0,6 g) con la primera recogida en 2-propanol (10 g) a reflujo. Se enfrio la mezcla a 0-5°C y se filtro entonces. Se seco el producto humedo al vacio, dando un solido incoloro (rendimiento: 1,1 g, relacion de VIIIa/VIIIb = 96/4).

El diastereomero VIIIb pudo obtenerse, por ejemplo, a partir de las aguas madre despues de concentracion hasta sequedad, seguido de procesamiento extractivo y cristalizacion.

Ejemplo 12:

Etapas 4-6: Preparacion de (±)-2-bencilamino-1-[6-fluoro-(2R*)-croman-2-il]-(1S*)-etan-1-ol (compuesto VIIIa) y (±)-2-bencilamino-1-[6-fluoro-(2R*)-croman-2-il]-(1R*)-etan-1-ol (compuesto VIIIb) a partir de (±)-2-cloro-1-(6fluorocroman-2-il)etanona (compuesto Vb) y separacion de los diastereomeros VIIIa y VIIIb

Se disolvieron el compuesto Vb (76,31 g, 324 mmol) y ZnCl2 (22,53 g, 162 mmol) en etanol (648 ml) a una temperatura interna de 20-30°C. Se enfrio entonces esta disolucion a una temperatura interna de -15 a -20 °C y se afadio lentamente una disolucion de Na8H4 (12,77 g, 324 mmol) y NaOMe (4 ml de una disolucion al 30% en MeOH) en MeOH (136 ml). Durante la adicion, se mantuvo la temperatura interna a entre -20 y -10°C y se controlo la reaccion mediante HPLC. Despues de completada la reaccion, se dejo calentar la mezcla a 0-5°C y se afadio acido clorhidrico (160 ml de disolucion de HCl 2 N). Se dejo calentar la mezcla a 20-25°C y se agito a esta temperatura durante 30 minutos. Se retiro casi completamente el disolvente al vacio, dando una suspension marron (191,3 g). Se repartio este residuo entre acido clorhidrico (160 ml de disolucion de HCl 2 N) y MT8E (450 ml). Se separo la fase organica, se extrajo con acido clorhidrico (30 ml de disolucion acuosa de HCl 2 N) y entonces dos veces con agua (250 ml cada vez) y se concentro al vacio, dando un aceite marron (79,77 g, relacion de VIa/VIb = 63,5/36,5). Despues de disolver el aceite en 2-propanol, se afadio una disolucion de NaOMe en MeOH (64,18 g, concentracion: 30%) a una temperatura interna de 20-25°C. Se controlo la reaccion por HPLC. Despues de completada la reaccion, se enfrio la mezcla a 0-5°C y se neutralizo mediante la adicion de acido acetico (1,9 ml). Se filtro la suspension por Celite y se lavo la torta de filtrado con 2-propanol (25 ml). Se concentro el filtrado al vacio, dando una disolucion semiconcentrada turbia amarronada (115,97 g). Se filtro de nuevo esta mezcla y se lavo la torta de filtrado con 2propanol (25 ml), dando una disolucion marron transparente que se afadio entonces lentamente (durante 3 h) a una disolucion de bencilamina (105,2 g, 972 mmol) en 2-propanol (352 ml) a una temperatura interna de 33-38°C. Se controlo la reaccion por HPLC y se sembro para iniciar la cristalizacion del producto durante la reaccion. Despues de completada la adicion, se agito la mezcla durante 3,5 h a 25-30°C, se enfrio entonces a 0-5°C y se agito a esta temperatura durante 1,5 h. Se filtro la suspension y se lavo la torta de filtrado con 2-propanol (46 ml) preenfriado (0-5°C). Se seco el producto humedo al vacio a 50-55°C, dando un solido de color ligeramente beige (42,23 g, relacion de VIIIa/VIIIb = 92/8). Se disolvio el producto bruto en acetonitrilo (294 ml) mediante calentamiento a reflujo. Se enfrio lentamente la disolucion a 0-5°C (6-7h), se filtro y se lavo la torta de filtrado con acetonitrilo (38 ml). Se seco el producto humedo al vacio a 50-55°C, dando un solido blanco (rendimiento global: 38,2 g, relacion de VIIIIa/VIIIb = 98,8/1,2, pureza por HPLC de VIIIa: 98,62%).

Ejemplo 13:

Etapa 7: Preparacion de (±)-2-{bencil-[2-(6-fluoro-(2R*)-croman-2-il)-(2S*)-hidroxietil]amino}-1-(6-fluoro(2S*)-croman-2-il)etanona (compuesto IXa), (±)-4-bencil-2-[6-fluoro-(2R*)-croman-2-il]-(6S*)-[6-fluoro-(2S*)-croman2-il]morfolin-2-ol (compuesto IXa'), (±)-2-{bencil-[2-(6-fluoro-(2R*)-croman-2-il)-(2S*)-hidroxietil]amino}-1-(6-fluoro(2R*)-croman-2-il)etanona (compuesto IXb) y (±)-4-bencil-(6S*)-2,6-bis[6-fluoro-(2R*)-croman-2-il]morfolin-(2S*)-ol (compuesto IXb') y separacion de los diastereomeros

Se afadio el compuesto V (14,62 g) a una temperatura interna de 40°C a una suspension del compuesto VIIIa (17,5 g), NaHCO3 (9,6 g) y Na8r (0,9 g) en DMF (70 ml). Cuando se completo la reaccion (al cabo de 3-3,5 h, controlado por HPLC), se enfrio la suspension a temperatura ambiente y se diluyo con MT8E (400 ml) y agua (200 ml). Despues de ello, se separaron las fases, se extrajo la fase organica con agua (100 ml) y se reextrajeron las fases acuosas combinadas con MT8E (100 ml). Despues de evaporar las fases organicas combinadas, se suspendio el aceite de color ambar restante (35,0 g) en diisopropileter (400 ml) y se sembro. Se agito inicialmente la suspension a temperatura ambiente durante 1,5 h y entonces a 0-5°C durante 0,5 h. Despues de filtrar, se seco el producto humedo al vacio, dando un solido amarillo claro (rendimiento: 23,95 g, pureza por HPLC 97,5%, relacion de IXa/IXa' a IXb/IXb' = 52/48).

Se concentraron las aguas madre hasta una cantidad de 56 g, y se enfriaron entonces a 0-5°C y se sembraron. Se obtuvo una segunda recogida despues de filtrar y secar (rendimiento: 2,62 g, pureza por HPLC 92,6%, relacion de IXa/IXa' a IXb/IXb' = 43/57.

Se realizo la separacion de los diastereomeros mediante cristalizacion fraccionada con acetonitrilo.

Se disolvio la mezcla diastereomerica de los compuestos IXa/IXa' y IXb/IXb' (relacion: 55/45, 2,31 g) en acetonitrilo a una temperatura interna de 70°C. Se sembro la disolucion amarilla clara, se enfrio a temperatura ambiente (durante 2-3 h) y se agito a esta temperatura durante 1,5-2 h. La filtracion de la suspension y secado del producto humedo dieron una primera recogida (rendimiento: 0,26 g, relacion de IXa/IXa a IXb/IXb' = 95/5).

Se concentraron las aguas madre hasta una cantidad de 30 g y se agitaron a temperatura ambiente despues de sembrar. La filtracion de la suspension dio un producto humedo (1,12 g) que se recristalizo con acetonitrilo (11,2 g). El secado del producto humedo al vacio dio una segunda recogida (0,50 g, relacion de IXa/IXa' a IXb/IXb' = 62/38). Esta recogida se recristalizo con acetonitrilo (10 ml), dando un producto humedo (0,57 g) que se disolvio de nuevo en acetonitrilo (8 ml) con calentamiento. Se enfrio la disolucion a temperatura ambiente y se sembro. Despues del filtrado de la suspension y del secado del producto humedo dio una tercera recogida (rendimiento: 0,16 g, relacion de IXa/IXa' a IXb/IXb' = 98/2).

Se realizo tambien la separacion de los diastereomeros mediante sililacion selectiva y cristalizacion fraccionada.

Procedimiento A:

Se afadio imidazol (0,417 g) a 0-5°C a una suspension de compuestos IX (2,0 g, preparada segun el procedimiento descrito anteriormente, relacion de IXa/Xa' a IXb/IXb' = 52/48) en una mezcla de acetonitrilo (13,5 ml) y THF (1,5 ml). Despues de ello, se afadio lentamente TMSC1 (0,228 mg) a esta temperatura durante 3,5-4 h controlando por HPLC. Despues de completada la adicion, se concentro la mezcla al vacio hasta una cantidad de 810 ml y se afadio entonces acetonitrilo (5 ml). Agitando la suspension a 0-5°C durante 1-1,5 h seguido de filtracion dio un producto humedo blanco (1,31 g), el cual se seco al vacio (rendimiento: 0,82 g, relacion de IXa/IXa' a IXb/IXb' > 98/2).

Procedimiento 8:

Se afadio imidazol (0,21 g) a 0-5°C a una suspension de compuestos IX (1,0 g, preparada segun el procedimiento descrito anteriormente, relacion de IXa/IXa' a IXa/IXb' = 52/48) en MT8E (10 ml). Despues de ello, se afadio lentamente TMSC1 (0,115 mg) a esta temperatura durante 3,5-4 h y controlando por HPLC. Se completo la reaccion mediante la adicion de 4 gotas de TMSC1. Despues de ello, se filtro la suspension y se seco el producto humedo (0,87 g) al vacio, dando un producto bruto blanco (0,51 g, relacion de IXa/IXa' a IXb/IXb' = 98/2, el producto contiene clorhidrato de imidazol). Para retirar el clorhidrato de imidazol, se recogio el producto bruto a temperatura ambiente en una mezcla de acetonitrilo y agua (3,0 ml, 4/1 en volumen) durante 2,5-3 h. La filtracion de la suspension y el secado del producto humedo (0,65 g) al vacio dieron un solido blanco (rendimiento: 0,31 g, relacion de IXa/IXa' a IXb/IXb' = 98/2).

Ejemplo 14:

Se calento a una temperatura interna de 60-65°C una mezcla de compuesto VIIIa (49,0 g, 162,6 mmol, preparado segun el ejemplo 12), compuesto Vb (42,5 g, 178,9 mmol, preparado segun el ejemplo 8), Na8r (1,68 g, 16,3 mmol) y NaHCO3 (20,5 g, 243,9 mmol) en DMF (200 ml) hasta que un analisis de HPLC durante el proceso mostro una conversion casi completa (aprox. 1 h). Despues de ello, se filtro la suspension y se lavo la torta de filtrado con DMF (70 ml). Se afadieron al filtrado a 50°C agua (15 ml) y cristales de sembrado para iniciar la cristalizacion. Se precipito cuidadosamente entonces el producto mediante la adicion lenta de agua (durante 4 h) a 50°C. Finalmente, se completo la precipitacion mediante la adicion de agua (25 ml) a 50°C. Se enfrio la suspension a 20-25°C y se filtro. Se lavo el producto humedo con 2-propanol (100 ml) y se seco al vacio a 50°C, dando un solido blanco (rendimiento: 70,15 g, pureza por HPLC: 99,1%, relacion de IXa/IXa' a IXb/IXb' = 52/48). Se afadio lentamente TMSC1 (1,75 ml/h) (7,56 g, 68,2 mmol) a una temperatura interna de -10 a -15°C a una suspension de este solido (70,0 g) e imidazol (14,6 g, 214 mmol) en acetonitrilo (385 ml). Despues de agitar la suspension durante 2 h a -5 a 0°C controlando por HPLC, se completo la reaccion mediante la adicion de TMSC1 (1,34 g, 12,3 mol). Se filtro la suspension y se seco el producto humedo al vacio a 40°C, dando un solido blanco (66,45 g, relacion de IXa/IXa' a IXb/IXb' = 92/8). Se recogio este producto en una mezcla de ciclohexano (285 ml) y MT8E (95 ml) a una temperatura interna de 60°C durante 10 minutos. Despues de enfriar la suspension a 25°C y filtrar, se lavo el producto humedo con ciclohexano (50 ml) y se suspendio de nuevo en ciclohexano (350 ml). Se agito la suspension a 60-65°C durante 20 minutos y se enfrio entonces a 25°C y se filtro. Se lavo el producto humedo con ciclohexano (50 ml) y se seco al vacio a 40°C, dando un solido blanco (rendimiento global: 28,83 g, relacion de IXa/IXa' a IXb/IXb' = 98,6/1,4).

Ejemplo 15:

Etapa 8: Preparacion de (±)-[2R*[R*[R*(S*)]]]-a,a'-[[(fenilmetil)imino]bis(metilen)]bis[6-fluorocroman-2metanol] (compuesto Xa) y (±)-[2R*[S*[R*(S*)]]]-a,a'-[[(fenilmetil)imino]bis(metilen)]bis[6-fluorocroman-2-metanol] (compuesto Xb)

Se enfrio a una temperatura interna de -10 a -15°C una disolucion del compuesto IXa/IXa' (0,40 g, contiene un 2% del compuesto IXb) en THF (8,0 ml). Se afadio a esta disolucion Ti(OiPr)4 (0,485 mg) seguido de Li8H4 (18 mg). Despues de agitar a -10 a -15°C durante 1 h y a 0-5°C durante 1,5-2 h, se vertio la mezcla de reaccion en una mezcla de cloruro de metileno (10 ml) y disolucion saturada de NaHCO3 (10 ml). Se filtro la suspension por Celite y se separaron las fases. Despues de secar sobre MgSO4, se concentro la fase organica, dando una espuma incolora (418 mg, relacion de Xa/Xb = 78/22). Se utilizo el producto bruto para la siguiente etapa sin purificacion adicional.

Ejemplo 16:

Etapa 8: Preparacion de (±)-[2R*[R*[R*(S*)]]]-a,a'-[[(fenilmetil)imino]bis(metilen)]bis[6-fluorocroman-2metanol] (compuesto Xa)

Se afadio K8H4 (3,15 g, 56,73 mmol) a una disolucion del compuesto IXa/IXa' (28,0 g, preparado segun el ejemplo 14) y Ti(OiPr)4 (32,9 g, 113,5 mmol) en DME (280 ml) a una temperatura interna de 0°C. Despues de agitar a esta temperatura durante 1 h (controlado por HPLC), se dejo calentar la mezcla a temperatura ambiente y se afadio lentamente acido clorhidrico (280 ml, disolucion acuosa al 10%). Se agito la suspension durante 2,5 h. Se filtro la suspension y se lavo el producto humedo en primer lugar con una mezcla de DME (25 ml) y acido clorhidrico (25 ml, disolucion acuosa 2 N) y entonces con acido clorhidrico (50 ml, disolucion acuosa 2 N) y dos veces con agua (50 ml cada vez). Se suspendio el producto humedo en etanol (120 ml) y se calento a 50°C. Despues de ello, se afadio una disolucion acuosa de NaOH (8,3 g, 30%), dando inicialmente una disolucion transparente, y se calento la mezcla a 60°C. Despues de empezar la cristalizacion, se afadio agua (33 ml) y se enfrio la suspension a temperatura ambiente. Se filtro la suspension y se lavo el producto humedo con una mezcla de EtOH/agua (20 ml, v/v = 3/1). A continuacion, se disolvio el producto humedo en EtOH (160 ml) calentando a 70-75°C, y se enfrio entonces a 65°C. Se afadieron agua (40 ml) y cristales de siembra, se enfrio la mezcla a temperatura ambiente y se agito a esta temperatura durante una noche. Despues de filtrar, se lavo el producto humedo con una mezcla de EtOH/agua (30 ml, v/v = 3/1) y se seco al vacio a 50°C, dando un solido blanco (rendimiento: 21,66 g, pureza por HPLC: 99,85%).

Ejemplo 17:

Etapa 9: Preparacion de clorhidrato de (±)-[2R*[R*[R*(S*)]]]-a,a'-[iminobis(metilen)]bis[6-fluorocroman-2metanol] (compuesto I) y separacion del subproducto clorhidrato de (±)-[2R*[S*[R*(S*)]]]-a,a'-[iminobis(metilen)]bis[6-fluorocroman-2-metanol]

Se disolvieron los compuestos Xa y Xb (418 mg, relacion de Xa/Xb = 78/22, preparado segun el ejemplo 11) en una mezcla de EtOH que contenia 14% de HCl (0,665 g) y MeOH (10 ml). Se hidrogeno esta mezcla a presion normal y temperatura ambiente con catalizador de paladio sobre carbon al 5% (100 mg). Despues de completada la reaccion (al cabo de 3 h), se diluyo la mezcla con MeOH (25 ml), se calento a 40°C y se filtro entonces por Celite. Se lavo la torta de filtrado con MeOH caliente (40°C, 30 ml) y se concentraron los filtrados combinados al vacio hasta una cantidad de 7-8 g. Se filtro la suspension resultante, dando un solido incoloro despues de secar el producto humedo (rendimiento: 0,17 g, relacion de compuesto/subproducto = 95,5/4,5). Se concentraron las aguas madre y se suspendio el residuo en 2,0 ml de MeOH. Se agito la suspension a temperatura ambiente durante 0,5 h y se filtro entonces, dando una recogida adicional (rendimiento: 28 mg) despues de secar el producto humedo al vacio. Se recristalizaron ambas recogidas con MeOH (2,0 ml), dando un solido incoloro (rendimiento: 0,161 g, relacion de compuesto/subproducto = 98/2) despues de secar.

Ejemplo 18:

Etapa 9: Preparacion de clorhidrato de (±)-[2R*[R*[R*(S*)]]]-a,a'-[iminobis(metilen)]bis[6-fluorocroman-2metanol] (compuesto I)

Se hidrogeno una mezcla de compuesto Xa (21,0 g, 42,3 mmol, preparado segun el ejemplo 16) y catalizador de paladio sobre carbon al 5% (1,35 g) en acido acetico (150 ml) a presion normal y a una temperatura interna de 40°C. Despues de que un analisis de HPLC durante el proceso mostrara la desproteccion completada, se filtro la suspension por Celite. Se enfrio el filtrado a 20°C y se afadio acido clorhidrico acuoso concentrado (4,59 g,

46,5 mmol). Despues de filtrar, se lavo el producto humedo en primer lugar con acido acetico (10 ml) y entonces con etanol (20 ml) y se seco al vacio, dando un solido blanco (rendimiento: 18,05 g, pureza por HPLC: 99,7%).

Ejemplo 19

Preparacion de (±)-2-{bencil-[2-(6-fluoro-(2R*)-croman-2-il)-(2S*)-hidroxietil]amino}-1-(6-fluoro-(2S*) croman-2-il)etanona (compuesto IXa) • (±)-4-bencil-2-[6-fluoro-(2R*)-croman-2-il]-(6S*)-[6-fluoro-(2S*)-croman-2il]morfolin-2-ol (compuesto IXa')

Se cargo un reactor de vidrio de doble camisa de 1,01 con una mezcla de los compuestos IXa/IXb (100 g, 202,6 mmol, relacion de IXa/IXb = 50,8/49,2) y acetonitrilo (311 g, agua con 0,01% de KF). Se calento la suspension incolora a una temperatura interna (TI) = 70°C y se agito a esta temperatura durante 13 minutos. Despues de enfriar lentamente la mezcla a 60°C (30 minutos), se afadio D8U (7,79 g, 50,7 mmol) y se enfrio la mezcla de reaccion con el siguiente gradiente:

Tiempo [h]: TI [°C]

0: 60

0,5: 55

1,5: 50

Posteriormente, se agito la suspension durante 1 h a 50°C y se controlo entonces la relacion de IXa/IXb por HPLC (resultado: IXa/IXb = 66,3/33,7). Se continuo la agitacion a 50°C hasta la relacion de IXa/IXb 75/25 (controlada por HPLC). En este caso, se agito la suspension durante 4 h a 50°C (relacion de IXa/IXb = 75,1/24,9). Se enfrio entonces la mezcla a 45°C y se agito a esta temperatura hasta que la relacion de IXa/IXb >84/16 (controlada por HPLC). Se agito la suspension durante 2 h a 45°C (relacion de IXa/IXb = 85/15). Despues de ello, se enfrio la mezcla a 40°C y se agito a esta temperatura hasta la relacion de IXa/IXb � 89/11 (controlada por HPLC) pero no mas de 8 h (en cuyo caso la reaccion debe procesarse de la misma manera que se describe a continuacion). En este caso, se agito la suspension durante 5 h a 40°C (relacion de IXa/IXb = 89,2/10,8). Se neutralizo la mezcla de reaccion con acido acetico (3,051 g, 50,7 mmol) y se enfrio entonces a 25°C. Despues de agitar durante 2 h a 25°C, se separo por filtracion la suspension y se lavo la torta de filtrado cuatro veces con acetonitrilo (31 g cada vez) (relacion de IXa/IXb en la torta de filtrado despues del lavado = 99,06/0,94). Se procesaron adicionalmente las aguas madre ambares (vease a continuacion, recuperacion, ML1). Se suspendio el producto humedo en acetonitrilo (249 g) y se calento la suspension a 70°C. Despues de 1-10 minutos de recogida a esta temperatura, se enfrio la mezcla a 20°C (durante 2 h y 45 min) y se agito a esta temperatura durante 1,5 h. Despues de filtrar, se lavo el producto humedo dos veces con acetonitrilo (31 g cada vez) y se seco al vacio a 50°C, dando un solido incoloro (rendimiento: 74,09 g, 73,4%, pureza por HPLC 99,33%, relacion de IXa/IXb = 99,37/0,63, ensayo = 99,1%). Se utilizaron las aguas madre de la suspension (ML2) para la etapa de recuperacion (vease a continuacion).

Ejemplo 20:

Recuperacion del material de partida a partir de las aguas madre obtenidas del ejemplo 19

Se afadio agua (117 g) a las aguas madre (ML1, 350,02 g) a una TI= 24°C y se sembro la mezcla resultante con IXa/IXb (0,05 g). Se inicio la cristalizacion pocos minutos despues. Despues de agitar durante 1,5 h a 20-25°C, se enfrio la suspension beige a 0-5°C y se agito a esta temperatura durante 3,5 h. Se separo la suspension por filtracion y se lavo el producto humedo con una mezcla de acetonitrilo (31 g) y agua (10 g). Se desecharon las aguas madre ambares y se suspendio el producto humedo a 20-25°C en las segundas aguas madre (ML2, 279 g, vease anteriormente). Se afadio entonces agua (93 g) y se agito la mezcla a 0-5°C durante 1,5 h. Despues de filtrar la suspension, se lavo el producto humedo con una mezcla de acetonitrilo (31 g) y agua (10 g) y se seco al vacio a 50°C, dando un solido blanquecino (rendimiento: 7,74 g, 7,6%, pureza por HPLC 99,49% (suma de ambos diastereomeros), relacion de IXa/IXb = 39,1/60,9, ensayo = 98,2% (suma de ambos diastereomeros)).

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Un procedimiento para preparar racemato de [2S*[R*[R*[R*]]]] y [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)-a,a'

[iminobis(metilen)]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-metanol]

y sales farmaceuticamente

aceptables del mismo, comprendiendo el procedimiento:

5

(a) proporcionar un compuesto de formula (IX)

un compuesto de formula (IX') que es una forma semicetal ciclica del compuesto de formula (IX)

10

o una mezcla de los mismos, en el cual el compuesto de formula (IX) y el compuesto de formula (IX') son mezclas de diastereomeros, en las cuales PG es hidrogeno o un grupo protector de amina, en el cual el grupo protector de amina es al menos uno de un grupo alilo o un grupo arilalquilo C1;

15

(b) separar los diastereomeros del compuesto de formula (IX) o del compuesto de formula (IX'), obteniendo diastereomeros sustancialmente puros de formula (IX) o formula (IX') que presentan al menos un 50% de configuracion RSS/SRR o RRS/SSR en una etapa de epimerizacioncristalizacion simultanea, en el cual la etapa de epimerizacion-cristalizacion comprende:

(1)

epimerizar una configuracion RSR/SRS del compuesto de formula (IX) o (IX'), dando una mezcla de configuracion RSS/SRR y configuracion RSR/SRS de diastereomeros de formula (IX) o formula (IX') o

20 25

epimerizar una configuracion RRR/SSS del compuesto de formula (IX) o (IX'), dando una mezcla de configuracion RRS/SSR y de configuracion RRR/SSS de diastereomeros de formula (IX) o formula (IX'), a condicion de que dicha epimerizacion se realice en presencia de una base y un disolvente organico, en el cual la mezcla se enfria opcionalmente utilizando un gradiente de temperatura y en el cual la configuracion RSS/SRR o la configuracion RRS/SSR de la mezcla se obtienen en un exceso de al menos dos veces respecto a la configuracion RSR/SRS y la configuracion RRR/SSS; y

(2)

cristalizar diastereomeros sustancialmente puros de formula (IX) o formula (IX') que presentan la configuracion RSS/SRR o la configuracion RRS/SSR en un exceso de al menos dos veces respecto a la configuracion RSR/SRS y la configuracion RRR/SSS;

30

separar la mezcla mediante cristalizacion fraccionada opcionalmente despues de la formacion de sal o despues de la derivatizacion, obteniendo diastereomeros sustancialmente puros de formula (IX) o formula (IX') que presenten la configuracion RSS/SRR o la configuracion RRS/SSR;

35

(c) reducir los diastereomeros sustancialmente puros de formula (IX) o formula (IX') que presentan una configuracion RSS/SRR o RRS/SSR, dando un compuesto de formula (X)

en forma de una mezcla diastereomerica RSSS/SRRR que presenta una relacion de configuracion diastereomerica RSSS/SRRR a una configuracion diastereomerica SRSR o RRSS en la cual dicha relacion es de al menos 1;

(d)

desproteger el compuesto de formula (X), a condicion de que PG no sea H y, si PG es H, omitir entonces dicha desproteccion, obteniendo un compuesto de formula (I)

o sales farmaceuticamente aceptables del mismo; y

(e)

retirar una configuracion diastereomerica RSRS o RRSS del compuesto de formula (I) o sales

10 farmaceuticamente aceptables del mismo si esta presente mediante recristalizacion o mediante una suspension, dando racemato de [2S*[R*[R*[R*]]]]-y [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)-a,a'[iminobis(metilen)]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-metanol] o sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el cual la etapa (b) se lleva a cabo para la configuracion 15 RSR/SRS del compuesto de formula (IX) o (IX').
3.

El procedimiento segun la reivindicacion 2, en el cual la configuracion RSS/SRR de la mezcla se obtiene en un exceso de aproximadamente nueve veces de RSR/SRS.
4.

El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el cual en la etapa (b) la mezcla se enfria usando un gradiente de temperatura de aproximadamente 70 a aproximadamente 20°C.

20 5. El procedimiento segun la reivindicacion 4, en el cual el gradiente de temperatura es de 70 a 40°C.
6. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el cual la provision del compuesto de formula (IX)

el compuesto de formula (IX') que es una forma semicetal ciclica del compuesto de formula (IX)

o la mezcla de los mismos, en la cual el compuesto de formula (IX) y el compuesto de formula (IX') son mezclas de diastereomeros, en la etapa (a) comprende:

(i) proporcionar un compuesto de formula (VIII)

en forma de un compuesto diastereoisomericamente puro que comprende al menos un 95% de configuracion RS/SR o configuracion RR/SS, en el cual PG es hidrogeno o un grupo protector de amina, en el cual el grupo protector de amina es al menos uno de un grupo alilo o un grupo arilalquilo C1;

(ii) proporcionar un compuesto racemico de formula (V)

en el cual LG es un miembro seleccionado del grupo consistente en cloro, bromo, yodo, 10 alquilsulfoniloxilo y arilsulfoniloxilo;

(iii) N-alquilar el compuesto de formula (VIII) con el compuesto de formula (V), en el cual dicha Nalquilacion se lleva a cabo en un disolvente organico inerte en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un catalizador.
7. El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el cual el grupo protector es un grupo bencilo.

15 8. El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el cual el grupo saliente es cloro o bromo.
9.

El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el cual en la etapa (iii) el disolvente organico es un disolvente aprotico polar seleccionado del grupo consistente en DMF, DMA y NMP.
10.

El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el cual en la etapa (iii) la base es al menos una de aminas terciarias, carbonatos de metales alcalinos o hidrogenocarbonatos de metales alcalinos.

20 11. El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el cual la base es hidrogenocarbonato de sodio.
12.

El procedimiento segun la reivindicacion 11, en el cual se utilizan de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5 equivalentes de base.
13.

El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el cual en la etapa (iii) el catalizador es al menos uno de

bromuros de metales alcalinos, yoduros de metales alcalinos, bromuros de tetraalquilamonio o yoduros de 25 tetraalquilamonio.
14.

El procedimiento segun la reivindicacion 13, en el cual el catalizador es bromuro de sodio.
15.

El procedimiento segun la reivindicacion 14, en el cual se utilizan de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,25 equivalentes de catalizador.
16.

El procedimiento segun la reivindicacion 15, en el cual se utilizan 0,15 equivalentes de catalizador.

30 17. El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el cual en la etapa (iii) se lleva a cabo dicha N-alquilacion a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 80°C.
18. El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el cual en la etapa (ii) se proporciona el compuesto de formula (V) en una cantidad de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes.
19. El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el cual se lleva a cabo la etapa (b) para la configuracion 35 RSR/SRS del compuesto de formula (IX) o (IX').
20.

El procedimiento segun la reivindicacion 19, en el cual se obtiene la configuracion RSS/SRR de la mezcla en un exceso de aproximadamente nueve veces de la RSR/SRS.
21.

El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el cual en la etapa (b) se enfria la mezcla usando un gradiente de temperatura de aproximadamente 70 a aproximadamente 20°C.
22.

El procedimiento segun la reivindicacion 21, en el cual el gradiente de temperatura es de 70 a 40°C.
23.

El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el cual en la etapa (b) el disolvente organico es acetonitrilo.
24.

El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el cual en la etapa (b) se lleva a cabo dicha epimerizacion en presencia de al menos 0,1 equivalentes de la base.
25.

El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el cual se lleva a cabo dicha epimerizacion en presencia de al menos 0,25 equivalentes de la base.
26.

El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el cual en la etapa (b) la base es un miembro seleccionado del grupo consistente en un alcoxido, una amidina, una guanidina y un fosfaceno.
27.

El procedimiento segun la reivindicacion 26, en el cual la base es una amidina.
28.

El procedimiento segun la reivindicacion 27, en el cual la base es diazabicicloundeceno.
29.

El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el cual en la etapa (b) el agua, si esta presente, no puede superar el 1,0%.
30.

El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el cual en la etapa (b) el agua, si esta presente, no puede superar el 0,1%.
31.

El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el cual en la etapa (c) se lleva a cabo dicha reduccion para la configuracion RSS/SRR del compuesto de formula (IX) o el compuesto de formula (IX') en un disolvente con borohidruro alcalino, borohidruro de tetrabutilamonio, tri(sec-butil)borohidruro alcalino o borohidruro de cinc, opcionalmente en presencia de un acido de Lewis.
32.

El procedimiento segun la reivindicacion 31, en el cual el acido de Lewis es al menos uno de Ti(O-alquilo)4, ZnCl2, haluro alcalino o haluro alcalinoterreo.
33.

El procedimiento segun la reivindicacion 32, en el cual el disolvente es al menos uno de un eter, un alcohol

o un hidrocarburo halogenado.
34.

El procedimiento segun la reivindicacion 33, en el cual se lleva a cabo dicha reduccion a temperaturas de entre aproximadamente -20°C y aproximadamente temperatura ambiente.
35.

El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el cual en la etapa (d) se lleva a cabo dicha desproteccion mediante hidrogenacion catalitica.
36.

El procedimiento segun la reivindicacion 6, en el cual en la etapa (e) se realiza dicha purificacion del compuesto de formula (I) mediante la suspension de su sal clorhidrato en un disolvente.
37.

El procedimiento segun la reivindicacion 36, en el cual se lleva a cabo la suspension en metanol como disolvente.

DOCUMENTOS INDICADOS EN LA DESCRIPCION

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Documentos de patente indicados en la descripcion

Literatura de patentesno citadas en ladescripcion