ES2370639T3 - Composición oral que contiene enzimas que tiene estabilidad mejorada. - Google Patents
Composición oral que contiene enzimas que tiene estabilidad mejorada. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición para el cuidado oral que tiene una estabilidad y efectividad antiplaca mejoradas, que comprende un vehiculo oralmente aceptable que contiene una combinación de una enzima, cloruro de cetil-piridinio y un agente reductor, en el que el agente reductor es o bien estannato potasico ó sulfato amónico, y en el que el agente reductor estabiliza dicha enzima frente a la oxidación.
Description
Composici6n oral que contiene enzimas que tiene estabilidad mejorada
Antecedentes de la invencion
1. Campo de la invenci6n
5 Esta invenci6n se refiere generalmente a composiciones orales para mejorar la higiene oral, y mas particularmente a composiciones orales que contienen enzimas que tienen estabilidad y efectividad antiplaca mejoradas.
2. Tecnica anterior
Las composiciones orales tales como pastas dentifricas, geles y enjuagues bucales se disefan para aflojar y retirar la placa junto con un regimen de cepillado de dientes regular. La placa dental esta presente en ciertos grados, en 10 forma de pelicula, sobre virtualmente todas las superficies dentales. Es un subproducto del crecimiento microbiano, y comprende una capa microbiana densa que consiste en una masa de microorganismos embebidos en una matriz de polisacaridos. La Placa de adhiere por si misma firmemente a las superficies dentales y se retira s6lo con dificultad incluso mediante un regimen de cepillado riguroso. Ademas, la placa se vuelve a formarse rapidamente sobre la superficie dental despues de ser retirada. La placa se puede formar sobre cualquier parte de la superficie
15 de los dientes, y se encuentra particularmente en el margen gingival, en grietas en el esmalte, y en la superficie de calculos dentales. El peligro asociado con la formaci6n de placa sobre los dientes reside en la tendencia de la placa a acumularse y producir eventualmente gingivitis, periodontitis y otros tipos de enfermedades periodontales, asi como caries dental y calculos dentales.
Es conocido en la tecnica el incorporar agentes antimicrobianos en composiciones orales en las que estos agentes
20 destruyen o inhiben las bacterias orales. Se incorporar tambien otros agentes en la composici6n oral para mejorar la eficacia de los agentes antimicrobianos. Por ejemplo, se conoce la incorporaci6n de enzimas tales como proteasas en las composiciones orales, las cuales afectan o interfiere en la formaci6n de placa y la adherencia bacteriana a las superficies de los dientes.
Un problema encontrado con las enzimas preparadas comercialmente tales como proteasas, es que estas a menudo
25 contienen un amplio espectro de subproductos o impurezas no deseados que son dificiles de retirar durante la fabricaci6n. Uno de dichos subproductos de las enzimas es la celulasa, una enzima que cataboliza la celulosa a azucares sencillos mediante la hidr6lisis de los enlaces � (1-4).
Los agentes espesantes usados convencionalmente en composiciones orales, tales como carboximetil-celulosa, sufren degradaci6n en presencia de enzimas celulasas, lo cual afecta perjudicialmente a la reologia del producto
30 dentifrico. De este modo, un medio para inhibir la degradaci6n de estos espesantes por la celulasa en un objetivo critico para obtener formulaciones para el cuidado oral que contienen enzimas estables.
Los metodos tipicos empleados en la tecnica para la inhibir o aislar la celulasa no son practicos para su uso en el campo de las composiciones orales. Los tratamientos para inhibir la celulasa tales como salar, tratamiento de calor,
o ajuste de pH tambien comprometen la actividad de las enzimas. Los metodos clasicos de separaci6n de enzimas
35 basados en el tamafo, carga, solubilidad y lugares de uni6n de las enzimas tienen costes prohibitivos y son inefectivos debido a las similitudes entres ciertas celulasas y enzimas tales como amilasas. La inhibici6n de la actividad de la celulasa mediante el tratamiento con metales pesados o complejos de metales pesados tales como mercurio, plata y cloruro de paladio que se unen al sitio activo de la enzima tambien resultan inaceptables ya que estos materiales son t6xicos para los humanos y ciertamente no se pueden usar en un producto para el cuidado oral.
40 Sumario de la invenci6n
De acuerdo con la presente invenci6n se ha determinado inesperadamente que una pequefa pero efectiva cantidad de cloruro de cetil-piridinio y un agente reductor pueden proporcionar estabilidad y eficacia antiplaca mejoradas en composiciones orales que contienen enzimas.
La presente invenci6n proporciona una composici6n para el cuidado oral segun la reivindicaci6n 1, y un metodo
45 segun la reivindicaci6n 12 para la preparaci6n de una composici6n acuosa para el cuidado oral que contiene un compuesto de enzima estable. Las caracteristicas preferidas se definen en las reivindicaciones adjuntas.
Descripcion de las realizaciones preferidas
Cloruro de cetil-piridinio
El cloruro de cetil-piridinio se incorpora en las composiciones para el cuidado oral de la presente invenci6n
50 preferiblemente en una concentraci6n de 0,005 a 2% en peso, mas preferiblemente aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1,0% en peso e incluso mas preferiblemente aproximadamente 0,50 a aproximadamente 1,0% en peso de la composici6n para el cuidado oral.
E04710173 27-10-2011
Enzimas
Las enzimas utiles en la practica de la presente invenci6n incluyen carbohidrasas tales como glucoamilasa y enzimas extraidas de productos de frutas naturales tales como proteasas las cuales rompen o hidrolizan las proteinas.
La glucoamilasa es una glucoamilasa sacarificante de origen de Aspergillus niger cultivada por fermentaci6n. Esta enzima puede hidrolizar tanto los puntos de ramificaci6n alfa-D-1,6 glucosidicos y los enlaces alfa-1,4-glucosidicos de glucosil-oligosacaridos. Las carbohidrasas adicionales utiles segun esta invenci6n son alfa y beta-amilasa, dextranasa y mutanasa. La glucoamilasa es una enzima preferida y se incorpora en la composici6n oral de la presente invenci6n en una concentraci6n de aproximadamente 0,001 a 2% en peso y preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 0,55% en peso.
Las enzimas proteasas utiles en la practica de la presente invenci6n incluyen las extraidas a partir de productos de frutas naturales. Las enzimas proteoliticas se obtienen a partir de fuentes naturales o mediante la acci6n de microorganismos que tienen una fuente de nitr6geno y una fuente de carbono. Ejemplos de enzimas proteoliticas utiles en la practica de la presente invenci6n incluyen las enzimas de origen natural papaina (procedente de la papaya), bromelaina (procedente de la pifa), asi como proteasas de serina tales como quimotripsina. Enzimas adicionales incluyen ficina y alcalasa. La papaina es una enzima proteasa preferida para su uso en la practica de la presente invenci6n, la papaina que tienen una actividad de 150 a 939 MCU por miligramo como se determin6 mediante el Test de Ensayo de Cuajo de Leche del Grupo Biddle Sawyer (vease J. Biol. Chem., vol. 121 paginas 737-745). Las enzimas proteasas estan incluidas en las composiciones de la presente invenci6n en una concentraci6n de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3% en peso y preferiblemente aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2% en peso.
Las enzimas que se usan beneficiosamente en combinaci6n con las enzimas proteicas y enzimas glucoalmilasas incluyen carboxihidrasas tales como alfa-amilasa, beta-amilasa, tannasa y lipasas tales como lipasa vegetal, lipasa gastrica y lipasa pancreatica.
La enzima lipasa procede de la cepa selecciona de Aspergillus niger, que presentan rotura aleatoria de las posiciones 1,3, de grasas y aceites. La enzima tiene actividad lipolitica a PH 5,0 a 7,0 cuando se ensaya con aceite de oliva. La enzima tiene una actividad medida de 120.000 unidades de lipasa por gramo. La lipasa puede estar incluida en la composici6n dentifrica en una concentraci6n de aproximadamente 0,010 a aproximadamente 5,0% en peso y preferiblemente aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,10% en peso.
La presencia de enzima tannasa puede ser adicionalmente beneficiosa en facilitar la eliminaci6n de manchas extrinsecas. La enzimas tannasas han sido purificadas a partir de Aspergillus niger y Aspergillus allianceus y son utiles en la hidr6lisis de taninos, conocidos para decolorar la superficie de los dientes.
Otras enzimas adecuadas que puede comprender la presente invenci6n incluyen lisozima, procedente de la clara de huevo, que contiene una unica cadena polipeptidica reticulada mediante cuatro enlaces disulfuro que tiene un peso molecular de 14.600 daltons. La enzima puede presentar propiedades antibacterianas para facilitar la hidr6lisis de las pareces celulares bacterianas rompiendo el enlace glicosidico entre el numero de carbono 1 del acido Nacetilmuramico y el numero de carbono 4 de la N-acetil-D-glucosamina, los cuales in vivo, estos dos hidratos de carbono se polimerizan para formar el polisacarido de la pared celular. Adicionalmente, la pectinasa, una enzima que esta presente en la mayoria de las plantas facilita la hidr6lisis del polisacarido pectina en azucares y acido galactur6nico. Finalmente, la glucanasa, que se puede utilizar para catalizar la ruptura de hidratos de carbono complejos a glucanos y la hidr6lisis de beta-glucano a glucosa.
Agentes estabilizadores de enzimas
Los agentes estabilizantes de enzimas que protegen la enzima de la inactivaci6n quelando las impurezas metalicas presentes en la composici6n oral incluyen acido etilendiaminotetraacetico (EDTA) y gluconato s6dico en concentraciones entre 0,01 a 1% en peso, preferiblemente entre 0,1 y 0,5% en peso. Agentes que estabilizan la enzima frente a la oxidaci6n incluyen agentes reductores tales como bisulfito s6dico, galatos metalicos, estannato potasico, estannato s6dico, sulfato am6nico, 3,5.di-terc-butil-4-hidroxitolueno (BHT), Vitamina E (formas a, y)/ acetato de Vitamina E y acido asc6rbico. El agente reductor en la presente invenci6n es estannato potasico o sulfato am6nico. El estannato potasico es un agente estabilizante de enzimas preferido para usar en la practica de la presente invenci6n. El agente reductor esta presente en la composici6n oral de la presente invenci6n preferiblemente en una concentraci6n entre 0,05 a 2,0% en peso de la composici6n, mas preferiblemente entre aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,5% en peso, incluso mas preferiblemente entre aproximadamente entre 0,1 a aproximadamente 0,75% en peso.
Mezcla previa
Cuando se incorpora cloruro de cetil-piridinio en la composici6n para el cuidado oral de la presente invenci6n resulta ventajoso que el cloruro de cetil-piridinio y cualquier enzima que se vaya a afadir a la composici6n oral se mezclen primero previamente en una soluci6n acuosa humectante de manera que el cloruro de cetil-piridinio se haga
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interaccionar y se una e inactive cualquier impureza presente en la enzima afadida a la composici6n oral.
El producto de mezcla previa estara compuesto normalmente de cuatro componentes los cuales son (1) cloruro de cetil-piridinio (2) una o mas enzimas que se van a incorporar en la composici6n oral (3) un agente reductor, (4) el resto agua y un humectante.
Generalmente, la concentraci6n del cloruro de cetil-piridinio presente en la mezcla previa estara comprendida en el intervalo de aproximadamente 0,15 a aproximadamente 1,0% en peso de la mezcla previa y preferiblemente aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,6% en peso. La enzima esta presente en la mezcla previa preferiblemente a una concentraci6n de 0,1 a 10% en peso, mas preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10,0% en peso de la mezcla previa e incluso mas preferiblemente aproximadamente 0,75 a aproximadamente 8,0% en peso. Cuando una combinaci6n de enzimas tales como glucoamilasa y papaina se incluye en la mezcla previa, la concentraci6n de papaina estara comprendida en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 10% en peso y la concentraci6n de glucoamilasa estara comprendida en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2% en peso.
Se incluye tambien preferiblemente un agente reductor tal como estannato potasico en la soluci6n de mezcla previa a una concentraci6n de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 40% en peso, y preferiblemente aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3% en peso, sirviendo la presencia del agente reductor para mejorar adicionalmente la inhibici6n del cloruro de cetil-piridinio de la actividad de las impurezas de la enzima cuando se incorporan posteriormente en el vehiculo de la composici6n oral.
El agua y el humectante son componentes adicionales de la mezcla previa. Las concentraciones estaran comprendidas en el intervalo de aproximadamente 85 a 95% en peso.
Para preparar la mezcla previa, se carga un reactor primero con una mezcla de agua y humectante seguido de la adici6n de una cantidad efectiva de cloruro de cetil-piridinio que se mezcla y disuelve en la misma y despues se afaden a la soluci6n las enzimas y el agente reductor. Estos ingredientes se mezclan juntos a una temperatura no superior a aproximadamente 40°C y preferiblemente aproximadamente 30°C. El pH se ajusta a un valor entre aproximadamente 1,5 a aproximadamente 8,0 y preferiblemente de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 7,5. La mezcla previa asi preparada luego se guarda hermeticamente en recipientes adecuados a la espera de mezclarla con el vehiculo y otros ingredientes de la composici6n para el cuidado oral.
Composici6n para el cuidado oral
En la preparaci6n de una composici6n oral, la mezcla previa se mezcla con los ingredientes del vehiculo de la composici6n para el cuidado oral para preparar un producto en el que las enzimas permanecen estabilizadas de manera efectiva y que presentara actividad antiplaca y antigingivitis.
Vehiculo del dentifrico
Vehiculos oralmente aceptables usados para preparar composiciones dentifricas de la presente invenci6n incluyen una fase acuosa, que contiene un humectante en la misma. El humectante es preferiblemente glicerina, sorbitol, xilitol y/o propilenglicol de peso molecular comprendido en el intervalo de 200 a 1000; pero tambien se pueden emplear tambien otros humectantes y mezclas de los mismos. La concentraci6n de humectante totaliza tipicamente de aproximadamente 5 a aproximadamente 70% en peso de la composici6n oral y preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 60% en peso. El agua presente en el dentifrico estara comprendida en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 30% en peso y preferiblemente de aproximadamente 15 a aproximadamente 25% en peso.
Abrasivos
En la preparaci6n de una composici6n dentifrica, los abrasivos que se usan en al practica de la presente invenci6n incluyen abrasivos de silice tales como silices precipitadas que tienen un tamafo medio de particulas de hasta aproximadamente 20 micr6metros, tales como Zeodent 115, comercializado por J.M. Huber. Otros abrasivos dentifricos utiles incluyen metafosfato s6dico, metafosfato potasico, fosfato tricalcico, fosfato dicalcio dihidratado, silicato de aluminio, alumina calcinada, bentonita u otros materiales siliceos o sus combinaciones.
Materiales abrasivos preferidos utiles en la practica de la preparaci6n de composiciones dentifricas de acuerdo con la presente invenci6n incluyen geles de silice y silice amorfa precipitada que tiene un calor de absorci6n de aceite de menos de 100 cc/ 100 g de silice y preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 45cc/100g a menos de aproximadamente 70 cc/100g de silice. Los valores de absorci6n de aceite se miden usando el ASTA Rub-Out Method D281. Estas silices son particulas coloidales que tienen un tamafo medio de particulas de comprendido en el intervalo de aproximadamente 3 micr6metros a aproximadamente 12 micr6metros, y mas preferiblemente entre aproximadamente 5 a aproximadamente 10 micr6metros y un intervalo de pH de 4 a 10, preferiblemente de 6 a 9 cuando se mide como una suspensi6n al 5% en peso.
Los abrasivos de silice de baja absorci6n de aceite particularmente utiles en la practica de la presente invenci6n se
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comercializan bajo la denominaci6n comercial Sylodent XWA por Davison Chemical Division de W.R. Grace & Co., Baltimore, MD 21203. El Sylodent 650 XWA, un hidrogel de silice compuesto de particulas de silice coloidales, que tiene un contenido de agua de 29% en peso, cuyos diametros varian de aproximadamente 7 a aproximadamente 10 micr6metros, y que tiene una absorci6n de aceite de menos de 70 cc/100 g de silice, es un ejemplo preferido de un abrasivo de silice de baja absorci6n de aceite en la practica de la presente invenci6n. El abrasivo esta presente en la composici6n dentifrica de la presente invenci6n en una concentraci6n de aproximadamente 10 a aproximadamente 40% en peso y preferiblemente 15 a aproximadamente 30% en peso.
Agentes espesantes
Agentes espesantes usados en las composiciones dentifricas de la presente invenci6n incluyen gomas naturales y sinteticas y los coloides incluyen espesantes de celulosa tales como carboximetil-celulosa, hidroxialquil-celulosas tales como hidroxipropil-celulosa, hidroxietil-celulosa, gomas tales como goma de xantano, poliglicoles de diversos pesos moleculares vendidos bajo la marca Polyox y polietilenglicol. Espesantes inorganicos que se pueden usar en la practica de la presente invenci6n incluyen compuestos de silice amorfa tales como silices coloidales compuestos disponibles bajo la denominaci6n comercial Cab-o-sil fabricado por Cabot Corporation y distribuido por Lenape Chemical, Bound Broook, New Jersey; Zeodent 165 de J.M. Huber Chemicals Division, Havre de Grace, Maryland 21078; y Sylodent 15, disponible de Davison Chemical Division de W.R. Grace Corporation, Baltimore, MD 21203. Otros espesantes inorganicos incluyen arcillas naturales y sinteticas, silicato de litio y magnesio (Laponita) y silicato de magnesio y aluminio (Veegum).
El agente espesante esta presente en la composici6n dentifrica en cantidades de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% en peso, preferiblemente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4,0% peso.
Tensioactivos
Los tensioactivos se usan en las composiciones orales de la presente invenci6n para conseguir una acci6n profilactica incrementada y hacer que las composiciones sean mas cosmeticamente aceptables. El tensioactivo es preferiblemente un material detergente que proporciona a la composici6n propiedades detergentes y de formaci6n de espuma.
Los tensioactivos ani6nicos tales como alquil-sulfatos superiores tales como laurel-sulfato s6dico son tensioactivos efectivos en composiciones orales pero no son normalmente compatibles con las enzimas y promueven la desnaturalizaci6n de la enzima y su perdida de actividad. Sin embargo, segun la practica de la presente invenci6n, el mezclamiento previo de cantidades concentradas de enzimas tales como glucoamilasa con cloruro de cetil-piridinio, permite que el cloruro de cetil-piridinio interactue y se una a cualquier impureza de celulasa presente en la glucoamilasa con lo que se evita la interacci6n de la celulasa con cualquier espesante a base de celulosa que se pueda usar en la preparaci6n del dentifrico inhibiendo, ademas, la interacci6n con el tensioactivo ani6nico. Se pueden usar tambien tensioactivos que son compatibles con las enzimas para proporcionar las caracteristicas de formaci6n de espuma requeridas en la composici6n oral. Ejemplos de tensioactivos compatibles con enzimas incluyen tensioactivos de polioxietileno no i6nicos tales como Polioxamero 407, Plur6nico 127, Polisorbato 20, y tensioactivos anf6teros tales como tauranol, cocamidopropil-betaina (tegobetaina) y lauril-gluc6sido de cocamidopropil-betaina. Los tensioactivos se incluyen en la composici6n oral de la presente invenci6n en una concentraci6n de aproximadamente 2 a aproximadamente 10% en peso y preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 5,0 % en peso.
Fluoruro y otros agentes activos
La composici6n oral de la presente invenci6n puede contener tambien una fuente de iones fluoruro o un ingrediente que proporcione fluor, como agente anticaries en cantidades suficientes para suministrar aproximadamente 25 ppm, a 5.000 ppm de iones fluoruro e incluyen sales de fluoruro inorganicas, tales como sales solubles de metales alcalinos. Fuentes de fluoruro preferidas que son compatibles como las enzimas incluyen fluroruro s6dico, fluoruro potasico, fluorosilicato s6dico, monofluorofosfato s6dico (MFP), fluorosilicato am6nico, asi como fluoruros de estafo, tales como fluoruro estannoso y cloruro estannoso. Se prefiere fluoruro s6dico o MFP.
Ademas de los compuestos de fluoruro, se puede incluir tambien en las composiciones orales de la presente invenci6n agentes antisarro tales como sales de pirofosfatos que incluyen sales de pirofosfatos de metales dialcalinos o tetraalcalinos tales como Na4P2O7, K4P2O7, Na2K2P2O7, Na2H2P2O7, K2H2P2O7, polifosfatos tales como tripolifosfato s6dico, hexametafosfato s6dico y fosfatos ciclicos tales como tripolifosfato s6dico y trimetafosfato s6dico. Estos agentes antisarro se incluyen en la composici6n dentifrica en una concentraci6n de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 5,0% en peso.
Otros agentes activos utiles en las composiciones dentifricas de la presente invenci6n son agentes antibacterianos, que pueden ser de 0,2 a 1,0 % en peso de la composici6n oral. Dichos agentes antibacterianos utiles incluyen agentes antibacterianos no cati6nicos que estan basados en compuestos fen6licos y bisfen6licos, tales como difenileteres halogenados tales como Triclosan (2, 4,4'-tricloro-2'-hidroxidifenil-eter).
Policarboxilato ani6nico
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Se pueden usar tambien policarboxilatos ani6nicos sinteticos en las composiciones orales de la presente invenci6n tales como un agente mejorador de la eficacia para cualquier agente antibacteriano, antisarro u otro agente activo dentro de la composici6n dentifrica. Dichos policarboxilatos ani6nicos se emplean generalmente en forma de sus acidos libres o sales de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y preferiblemente sodio) o de amonio solubles en agua preferiblemente parcialmente o mas preferiblemente totalmente neutralizadas. Se prefieren copolimeros 1:4 a
4:1 de anhidrido o acido maleico con otro mon6mero etilenicamente insaturado polimerizable, preferiblemente metilvinil-eter/anhidrido maleico que tiene un peso molecular (P.M.) de aproximadamente 30.000 a aproximadamente 1.800.000, siendo lo mas preferido de aproximadamente 30.000 a aproximadamente 700.000. Ejemplos de estos polimeros se encuentran disponibles en GAF Corporation bajo la marca comercial Gantrez, por ejemplo, AN 139
(P.M. 500.000), AN 119 (P.M. 250.000); S-97 de Calidad Farmaceutica (P.M. 700.000), AN 169 (P.M. 1.200.0001.800.000), y AN 179 (P.M. por encima de 1.800.000); donde el copolimero preferido es S-97 de Calidad Farmaceutica (P.M. 700.000).
Cuando esta presente, el policarboxilato ani6nico se emplea en cantidades efectivas para conseguir la mejora deseada de la eficacia de cualquier agente antibacteriano, antisarro u otro agente activo dentro de la composici6n oral. Generalmente, el policarboxilato ani6nico esta presente en la composici6n oral en cantidades de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 4% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 2,5% en peso.
Saborizante
La composici6n oral de la presente invenci6n pude contener tambien un agente saborizante. Agentes saborizantes que se usan en la practica de la presente invenci6n incluyen aceites esenciales asi como diversos aldehidos, esteres, alcoholes saborizantes y materiales similares. Ejemplos de los aceites esenciales incluyen aceites de hierbabuena, menta, galuteria, sasafras, clavo, salvia, eucalipto, mejorana, canela, lim6n, lima, pomelo y naranja. Son tambien utiles compuestos quimicos tales como mentol, carvona, y anetol. De estos, los mas comunmente empleados son los aceites de menta y hierbabuena.
El agente saborizante se incorpora en la composici6n oral en una concentraci6n de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% en peso y preferiblemente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 % en peso.
Otros ingredientes
Se pueden incorporar en las composiciones orales de esta invenci6n otros materiales diversos que incluyen desestabilizantes, tales como nitrato potasico; agentes blanqueantes, tales como per6xido de hidr6geno, per6xido calcico y per6xido de urea; conservantes; siliconas y compuestos de clorofila. Estos aditivos, cuando estan presentes, se incorporan en las composiciones orales de presente invenci6n en cantidades que no afectan de manera adversa a las propiedades y caracteristicas deseadas.
Preparaci6n de composiciones dentifricas
Para preparar una composici6n dentifrica de la presente invenci6n, se dispersan en el agua generalmente los humectantes tales como glicerina, sorbitol en un mezclador convencional con agitaci6n. Se afaden en la dispersi6n espesantes organicos, tales como carboximetil-celulosa; agentes antisarro tales como pirofosfato tetras6dico, tripolifosfato s6dico y cualquier edulcorante. La mezcla resultante se agita hasta que se forma una fase de gel homogenea. Se afaden en la fase de gel un pigmento tal como TiO2, y cualquier acido o base requerida para ajustar el pH en el intervalo de 6,4 a 7,3. Estos ingredientes se mezclan hasta obtener una fase homogenea. Despues, se afade una mezcla previa de cloruro de piridinio, enzima y un agente reductor tal como estannato potasico en una soluci6n acuosa de humectante y se mezcla con la fase de gel homogenea. La mezcla resultante luego se trasfiere a un mezclador de alta velocidad/vacio, en el que se afaden a la mezcla el espesante y los ingredientes tensioactivos. Despues, se afade el abrasivo. Se disuelve en los aceites saborizantes que se van a incluir en la composici6n cualquier agente antibacteriano insoluble en agua, tal como Triclosan, y se afade la soluci6n junto con los tensioactivos a la mezcla, la cual se mezcla luego a alta velocidad durante 5 a 30 minutos, en un vacio de aproximadamente 20 a 50 mm de Hg, preferiblemente aproximadamente 30 mm de Hg. El producto resultante es en cada caso una pasta o un producto de gel homogeneo, semis6lido y extruible.
Preparaci6n de composiciones orales liquidas
En el aspecto de la presente invenci6n en el que la composici6n oral tiene un carecer sustancialmente liquido tal como un lavado o enjuague bucal, el vehiculo es tipicamente agua, humectante o una mezcla de alcoholes. El alcohol es un alcohol no t6xico tal como etanol o isopropanol. Puede estar presente un humectante tal como glicerina, sorbitol o un alquilenglicol tal como polietielenglicol o propilenglicol en una cantidad de aproximadamente 10 a 30% en peso, conteniendo el enjuague oral mas de aproximadamente 45% de en peso de agua y preferiblemente aproximadamente 50 a 85% en peso de agua, aproximadamente 0 a 20% en peso de un alcohol no toxico y aproximadamente de 10 a 40% en peso del humectante. Puede estar presente un espesante tal como un Plur6nico en un concentraci6n de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0% en peso, cloruro de cetil-piridinio en una concentraci6n de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 1,0 % en peso, y un agente reductor tal como estannato potasico o sulfato am6nico en una concentraci6n de aproximadamente 0,05 a 1,0% en peso, una enzima
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en una concentraci6n de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,2% en peso y un ingrediente saborizante en una concentraci6n de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1,0% en peso.
En la preparaci6n de un enjuague oral, se dispersa una mezcla previa de enzima compuesta de cloruro de cetilpiridinio, agente reductor, agua, humectante y enzima en una mezcla de ingredientes de lavado bucal, por ejemplo, alcohol, humectantes, tensioactivos, y luego se afaden saborizantes y se mezclan. Los ingredientes luego se mezclan en vacio durante aproximadamente 15-30 minutos. El producto de enjuague oral resultante luego se envasa.
Un enjuague es un vehiculo ventajoso para liberar agentes activos a la cavidad oral, debido a su capacidad para introducirse en zonas de dificil alcance de la boca, tales como regiones interproximales y hendiduras de la lengua. El reto en la incorporaci6n de enzimas en un enjuague es mantener la estabilidad y actividad enzimatica en niveles de agua por encima del 50%, convencionalmente no adecuados para composiciones que contienen enzimas. En la presente invenci6n, se encuentra que la estabilidad de la enzima es aceptable y esta inesperadamente optimizada cuando el contenido en agua del enjuague se mantiene por encima de 45% en peso de una de sus mezclas, y preferiblemente en aproximadamente 50% a aproximadamente 85% en peso es encuentra que la actividad de la enzima como un agente antiplaca aumenta, como se demostrara mas adelante.
Los siguientes ejemplos describen adicionalmente y demuestran las realizaciones preferidas dentro del alcance de la presente invenci6n. Los ejemplos se dan unicamente a modo de ilustraci6n, y no se van a interpretar como una limitaci6n de esta invenci6n ya que muchas variaciones de la misma son posibles sin salirse de su contenido y alcance.
Ejemplo 1
Se prepar6 una composici6n dentifrica que contenia enzimas (papaina, glucoamilasa) que contenia una pequefa pero efectiva cantidad de cloruro de cetil-piridinio y agentes reductores (estannato potasico, sulfato am6nico) afadida como mezcla previa de enzima y espesada con un espesante de celulosa (carboximetil-celulosa). Los ingredientes de esta composici6n, denominada "Composici6n A", se enumeran en la Tabla I siguiente.
Se prepararon composiciones dentifricas denominadas "B, C y D" siguiendo el procedimiento del Ejemplo I para fines comparativos. Todas las composiciones contenian las mismas enzimas que la Composici6n A, a saber, glucoamilasa y papaina. Las Composiciones B y C no contenian cloruro de cetil-piridinio.
La Composici6n B contenia el agente reductor sulfato am6nico y el agente quelante de metales EDTA. La Composici6n C contenia el agente reductor estannato potasico y el conservante Nipastat. La composici6n D contenia cloruro de cetil-piridinio en la base de la composici6n dentifrica y no contenia un agente reductor y la Laponita se sustituy6 por carboxilmetil-celulosa s6dica como un agente espesante.
La crema dental comercial que no contenia cloruro de cetil-piridinio o enzimas denominada "Composici6n E" se us6 como control.
- Ingredientes de la composicion
- TABLA I A % en peso B % en peso C % en peso D % en peso
- Agua
- 18,5 17,75 18,25 18,25
- Plur6nico F127
- 1,5 1,5 1,5 0,75
- Glicerina
- 20,0 20,0 20,0 22,0
- Pirofosfato tetras6dico
- 2,0 2,0 2,0 --
- Tripolifosfato s6dico
- 3,0 3,0 3,0 --
- Fosfato monos6dico
- 0,026 0,026 0,026 --
- Fosfato dis6dico
- 0,079 0,076 0,079 -
- Carboximetil-celulosa s6dica
- 0,65 0,65 0,65 --
- Laponita
- - - - 0,7
- Goma de xantano
- 0,55 0,55 0,55 0,6
- Monoflurorofosfato s6dico
- 0,76 0,76 0,76 0,76
- Sacarina s6dica
- 0,50 0,50 0,50 0,40
- Sorbitol (soluci6n al 70%)
- 18,9434 19,6999 19,2024 22.8049
- Silice XWA650
- 20,0 20,0 20,0 20,0
- Zeodent 115
- 5,0 2,25 5,0 2,0 5,0 2,0 5,0 2,25
- Ingredientes de la composicion
- TABLA I A % en peso B % en peso C % en peso D % en peso
- Zeodent 165
- 0,40 0,40 0,40 0,50
- Di6xido de titanio
- 0,50 0,50 0,50 -
- Lauril-sulfato s6dico
- - - - 1,2
- Tauranol
- 1,0 1,0 1,0 --
- Betaina
- 3,0 3,0 3,0 3,0
- PEG 600
- 0,10 0,10 0,10 0,10
- Poliox6mero 407
- 1,10 1,10 1,10 1,10
- Saborizante
- 0,2266 0,2266 0,2266 0,2266
- Papaina
- 0,044 0,044 0,044 0,044
- Glucoamilasa
- 0,10 - 0,10 --
- Estannato potasico
- - 0,10 - --
- Sulfato am6nico
- 0,015 - - 0,3
- Cloruro de cetil-piridinio
- 0,006 0,006 0,006 0,006
- EDTA, dihidrato dis6dico
- - - 0,006 --
- Nipastat
- - 0,0025 - 0,0025
- Benzoato s6dico
- - 0,006 - 0,006
- Sorbato potasico
La composici6n A se prepar6 mezclando previamente el agente reductor estannato potasico y un conservante (EDTA) con cloruro de cetil-piridinio a 23°C. Los ingredientes de la mezcla previa designada "Mezcla previa A1" se indican en la Tabla II siguiente a 23°C.
Las mezclas previas denominadas B1 y C1 se prepararon siguiendo el procedimiento usado para la mezcla previa A1 y se afadieron a las respectivas Composiciones dentifricas B y C. Se prepar6 tambien una mezcla previa para la composici6n D. Los ingredientes usados en la preparaci6n de las composiciones de las mezclas previas para las Composiciones A, B y C se enumeran en la Tabla II siguiente
- TABLA II Ingredientes de la mezcla previa Ingredientes de la Composicion A1 (% en peso) B1 (% en peso) C1 (% en peso)
- Sorbitol
- 67,168 76,848 67,348
- Agua
- 25 15 25
- Papaina
- 4,532 4,532 4,532
- Glucoamilasa
- 0,88 0,88 0,88
- Estannato potasico
- 2,0 - 2,0
- Sulfato am6nico
- - 2,0 --
- Cloruro de cetil-piridinio
- 0,3 - --
- EDTA, dihidrato dis6dico
- 0,12 0,12 0,12
- Nipastat
- - - 0,12
- Benzoato s6dico
- - 0,5 --
- Sorbato potasico
- - 0,12 --
Las composiciones de las mezclas previas A1, B1 y C1 se afaden separadamente a una crema dental sin enzimas que contenia los ingredientes enumerados en la Tabla I en una relaci6n 1:4 para observar los efectos sobre la
10 actividad de la celulasa. Se control6 la actividad de los celulasa mediante cambios tanto en la viscosidad como en el nivel de azucar en las Composiciones dentifricas A, B y C a lo largo del tiempo.
En las medidas de viscosidad, se apreci6 mayor actividad de celulasa mediante una reducci6n mas rapida en la viscosidad de la pasta de dientes ya que la celulasa cataboliz6 el espesante de carboximetil-celulosa usado para preparar las composiciones dentifricas. La viscosidad se midi6 en un viscosimetro Brookfield modelo RVDTV-11 con
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un eje #95 a 5 rpm en centipoise por segundo (CPS). Las medidas se tomaron diariamente en cada muestra hasta que se observo una perdida de viscosidad del 80%.
La concentraci6n de subproducto de azucar se control6 usando un analizador digital de azucar en sangre Accuchek. A medida que la celulasa actua sobre la celulosa, se produce azucar como un subproducto. Cuanto mayor es la actividad de la celulasa, mayor es la cantidad de azucar producido. Ambos metodos para determinar el nivel de azucar y la viscosidad se usaron para comparar los efectos del cloruro de cetil-piridinio, los agentes reductores sulfato am6nico y estannato potasico y los agentes conservantes benzoato s6dico, y los parabenos sobre la actividad de la celulasa. Los resultados de la viscosidad y la concentraci6n de azucar se muestran en la Tabla III siguiente.
- Ingredientes de la composicion
- Viscosidad inicial (CPS) TABLA III Viscosidad final (CPS) % de Perdida de viscosidad (despues de 14 dias) Conc. de azucar (MG/DL) (despues de 7 dias)
- A B C D E
- 25 20 20 30 28 17 10 5 15 32 32 50 75 50 0 28 62 62 62 0
Los resultados en la Tabla III muestra que la tendencia en la producci6n de azucar es consistente con los resultados de perdida de viscosidad . Ambos resultados indican que la Composici6n A formulada con una soluci6n de mezcla previa de estannato potasico/cloruro de cetil-piridinio/enzima era la mas efectiva en retrasar la actividad de la celulasa en la composici6n dentifrica.
Reducci6n de la microflora de la lengua
Se ensayaron varias composiciones para la reducci6n de la microflora de la lengua, centrandose en aquellas especies responsables de la generaci6n del mal olor oral. Se rasp6 la lengua de pacientes para la recogida bacteriana en la linea base y cuatro horas despues del tratamiento. Estas muestras se colocaron en un plato sobre un medio agar y se incubaron anaer6bicametne. Despues de cuatro dias, se enumeraron las unidades formadoras de colonias de las bacterias causantes del mal olor y tambien las bacterias totales de la lengua. Los resultados de los valores medios de las unidades formadoras de colonias se utilizaron para calcular el porcentaje de reducci6n a partir de la linea base.
Las Tablas IV y V representan un estudio de microflora de la lengua in vivo tomando muestras de bacterias en la linea base y cuatro horas despues del cepillado con la Composici6n D. Para fines comparativos, se evaluaron tambien las Composiciones F y G para determinar la reducci6n del mal olor oral y de la microflora de la lengua. La Composici6n F era un dentifrico comercial que contenia cloruro de cetil-piridinio pero que no contenia enzimas y la composici6n G era una pasta de dientes con fluroruro comercial que no contenia cloruro de cetil-piridinio ni enzimas. La Tabla V muestra la mayor reducci6n de las bacterias causantes del mal olor oral por la combinaci6n de enzimas con cloruro de cetil-piridinio presentes en la Composici6n D. La Tabla VI demuestra que esta mezcla previa de enzimas estabilizadas cuando se incorpora en sistemas de pastas de dientes proporciona un efecto antibacteriano in-vivo contra todo tipo de bacterias que existen en la lengua, incluyendo las especies causantes del mal olor. Despues de cuatro horas de post tratamiento, la Formulaci6n D que contenia cloruro de cetil-piridinio y enzimas, reducia significativamente mas bacterias que los dentifricos comparativos F y G.
- TABLA IV Reduccion de las bacterias de la lengua causantes del mal olor 4 horas despues del tratamiento Composicion Colonias medias de la linea base Colonias medias despues de 4 horas % reduccion de colonias de bacterias del mal olor
- D F G 3,8*105 2,3*105 2,0*105 1,4*105 2,3*105 2,3*105 63 0 0
- TABLA V Reduccion de las bacterias totales de la lengua 4 horas despues del tratamiento Composicion Colonias medias de la linea base Colonias medias despues de 4 horas % reduccion de colonias de bacterias del mal olor
- D F G
- 5,2*105 5,0*105 4,3*105 2,4*105 3,1*105 3,9*105 53 38 10
Ejemplo II
Se prepararon enjuagues orales denominados "Composiciones K y L" que tenian los ingredientes enumerados en la Tabla VI siguiente.
- TABLA VI
- Ingredientes de
- K (% en peso) L (% en peso)
- la composicion
- Agua
- 57.8 70.3
- Glicerina
- 16.25 10.0
- Sorbitol
- 16.25 10.0
- Etanol
- 5.00 5.00
- Gantrez
- 1.92 1.92
- Plur6nico F127
- 0.75 0.75
- Plur6nico F108
- 0.75 0.75
- Pirofosfato tetras6dico
- 0.45 0.45
- Saborizante
- 0.30 0.30
- Papaina
- 0.21 0.21
- Estannato potasico
- 0.05 0.05
- Sacarina s6dica
- 0.070 0.070
- Cloruro de cetil-piridinio
- 0.050 0.050
- Nipastat
- 0.050 0.050
- Fosfato monos6dico
- 0.035 0.035
- Butil-hidroxi-tolueno
- 0.015 0.015
- Fosfato dis6dico
- 0.010 0.010
- Acido fosf6rico
- 0.04 0.04
- Total
- 100.0 100.0
5 Estabilidad de la papaina
Se control6 la actividad de la papaina del enjuague usando el equipo de actividad de la proteasa PanVera. El equipo de actividad cuantifica la actividad de la proteasa usando un sustrato de fluoresceina-tiocarbamoilo (FTC)-caseina. La FTC-caseina es atacada por la proteasa, rompiendo la caseina en TC-peptidos. La cantidad de actividad de la proteasa se determina midiendo la florescencia de los peptidos de FTC generados. La Tabla VII siguiente compara
10 el porcentaje de actividad y la fluorescencia de las Composiciones K y L, y de un placebo denominado "Composici6n N" que es identico a la Composici6n K, pero que no contiene enzimas. Los valores de fluorescencia se expresan en unidades relativas de fluorescencia RFU. El porcentaje de actividad se determina a partir de la fluorescencia, con respecto al placebo. A partir de las medidas de la actividad, por encima de 70% de la actividad de la enzima se mantuvo despues de 4 semanas a temperatura ambiente.
- Enjuague oral
- TABLA VII ACTIVIDAD DE LA PROTEASA Fluorescencia inicial (RFU) Fluorescencia despues de 4 semanas (RFU) % de reduccion
- K L N
- 25983 26548 10360 21518 21297 11563 74% 72% 0
15 Eficacia de retirada de placa
E04710173 27-10-2011
Para evaluar la capacidad de retirar la placa de las Composiciones K y K de enjuague con enzima papaina, se realiz6 un estudio de celulas del flujo salival en el que la placa se hacia crecer en una superficie modelo, tratando seguidamente dicha superficie con un enjuague y midiendo la reducci6n de la placa. En el estudio, se form6 primero una biopelicula sobre prismas de germanio bombeando continuamente un medio de crecimiento de bacterias sobre los primas durante aproximadamente 18 horas. Luego, los prismas se trataron con una composici6n de enjuague, bombeando el enjuague sobre los prismas durante varios minutos, con el fin de facilitar la retirada de la placa. Se calcul6 un indice de placa, usando las intensidades de las bandas de absorci6n de espectroscopia Infrarroja de Transformada de Fourier de Reflexi6n Total Atenuada (ATR FTIR) en 3300, 1650, 1545 y 1080 cm-1 a partir de los espectros de infrarrojo como sigue:
Valoraci6n de la placa = abs3300 + abs1650 + abs1545 +abs1080
en la que abs es la absorbancia maxima en los diversos numeros de onda. Los numeros de onda seleccionados representan la absorci6n por los componentes de la saliva y las bacterias sobre los primas de germanio transparentes al infrarrojo. Los indices de placa de los prismas tratados con enjuague se compararon despues con una linea base (prismas aclarados s6lo con soluci6n salina), y se indicaron como porcentaje de reducci6n de la placa.
Los resultados presentados en la Tabla IX siguiente, comparan los rendimientos de reducci6n de la placa de las Composiciones de enjuague oral K y L de la presente invenci6n frente a un enjuague comercial denominado Composici6n M que contenia 0,05% en peso de cloruro de cetil-piridinio pero que no contenia enzimas, y el placebo denominado "Composici6n N". El porcentaje de reducci6n de la placa del enjuague con un alto contenido de agua, enjuague L, era 17% mejor que el enjuague K. Los resultados indican que existe una mayor mejora en la liberaci6n de compuestos activos a la superficie de la placa con una f6rmula con alto contenido en agua menos viscosa aunque ambos enjuagues eran efectivos para reducir la placa a un nivel mayor que el de la Composici6n M de enjuague comercial cuando se compar6 con la Composici6n N de placebo.
Los resultados se presentan en la Tabla IX siguiente
- Composicion
- TABLA IX indice de placa % de reduccion de la placa
- K L M N Enjuagado s6lo con soluci6n salina
- 2,320 1,832 2,864 2,529 2,901 20 37 1 13 --
Inhibici6n de la formaci6n de placa
Se evalu6 la capacidad del enjuague con enzimas para inhibir la formaci6n de placa usando las celulas del flujo salival, donde el estudio se realiz6 de forma similar a la descrita anteriormente para la retirada de placa, excepto que los prismas de germanio se trataron previamente con el enjuague durante varios minutos, seguido de un tratamiento posterior de 18 horas con un medio de crecimiento bacteriano para facilitar el crecimiento de una biopelicula de placa sobre la superficie de los prismas. La cantidad de placa formada sobre los prismas (indice de placa) se determin6 nuevamente midiendo la absorci6n total de amida mediante ATR FTIR. El indice de placa de los prismas tratados con enjuague se compara con un placebo, Composici6n N, y se expresa como porcentaje de inhibici6n de placa.
La Tabla X compara el porcentaje de inhibici6n de placa de los enjuagues K y L con respecto al enjuague comercial M que contiene cloruro de cetil-piridinio pero no contiene enzimas, y con el placebo N que era identico a la Composici6n K excepto que no contenia enzimas. Los resultados presentados en la Tabla X indican que la Composici6n K de enjuague mas viscosa, con menor contenido de agua es mas efectiva para recubrir la superficie libre de placa, formando una mayor barrera protectora para inhibir la formaci6n de placa que la Composici6n L.
- Enjuague oral
- TABLA X indice de placa % de inhibicion de placa
- K L M N
- 0,683 0,801 0,968 1,053 35 24 8 --
Retirada de placa intradental
Se demostr6 la capacidad del enjuague con enzimas para retirar la placa intradental usando un modelo de limpieza in vitro. El modelo implicaba el tratamiento previo de dentaduras postizas con el enjuague, el crecimiento de placa 5 sobre la superficie de la dentadura, seguido del tratamiento posterior de las dentaduras con el enjuague. En este modelo, las dentaduras postizas desmontables se pulieron primero con piedra p6mez, se aclararon con agua, y se esterilizaron con etanol durante 10 minutos mediante una maquina de cepillado, con el fin de proporcionar una superficie de dentadura limpia. Luego, las dentaduras se sumergieron en una soluci6n de enjuague y se incubaron durante toda la noche a temperatura ambiente. Despues del tratamiento realizado durante la noche, las dentaduras
10 se aclararon con agua y se sumergieron en un medio de crecimiento bacteriano durante 6 horas a 37°C. Finalmente, los modelos se aclararon brevemente con agua, seguido de aclarado breve con f6rmulas de enjuague bucal. Las dentaduras luego se revelaron con soluci6n reveladora durante 30 segundos, se aclararon brevemente con agua, y luego se valoraron con una puntuaci6n de placa determinada usando el metodo �uiegley Hein Plaque.
El enjuague con un alto contenido en agua, Composici6n L se ensay6 en el modelo de limpieza in vitro. Los
15 resultados presentados en la Tabla XI indican que, en comparaci6n con el enjuague comercial M que contenia cloruro de cetil-piridinio pero que no contenia enzimas y el enjuague placebo N, el enjuague con enzimas L redujo de manera significativa tanto la placa total como la interproximal un 67% lo que demuestra que la Composici6n L no s6lo reduce de forma efectiva la placa proximal, sino que tambien es efectiva en limpiar las regiones interproximales, demostrando una acci6n de "tipo seda dental".
- TABLA XI
- PLACA INTERDENTAL
- Enguague oral
- indice de placa (interpro�imal) indice de placa (Total) % de recuccion de placa total % de reduccion de placa interpro�imal
- L
- 1,00 1,50 67 67
- M
- 3,00 4,58 - --
- N
- 3,00 4,58 - -
E04710173 27-10-2011
Claims (15)
- REIVINDICACIONES1.-Una composici6n para el cuidado oral que tiene una estabilidad y efectividad antiplaca mejoradas, que comprende un vehiculo oralmente aceptable que contiene una combinaci6n de una enzima, cloruro de cetil-piridinio y un agente reductor, en el que el agente reductor es o bien estannato potasico 6 sulfato am6nico, y en el que el agente reductor estabiliza dicha enzima frente a la oxidaci6n.
- 2.-La composici6n de la reivindicaci6n 1, en la que la enzima es una enzima proteolitica, o glucoamilasa.
- 3.-La composici6n de la reivindicaci6n 2, en la que la enzima proteolitica es papaina.
- 4.-La composici6n de la reivindicaci6n 2 6 3, en la que la papaina esta presente en la composici6n en una concentraci6n de 0,1 a 5,0% en peso de dicha composici6n.
- 5.-La composici6n de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el clorurote cetil-piridinio esta presente en la composici6n en una concentraci6n de 0,005 a 2% en peso.
- 6.-La composici6n de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente reductor esta presente en la composici6n en una concentraci6n de 0,05 a 2,0% en peso de la composici6n.
- 7.-Lacomposici6n de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha composici6n es un dentifrico o un enjuague bucal.
- 8.-La composici6n de la reivindicaci6n 7, en la que dicha composici6n es un dentifrico espesado con un polimero de celulosa.
- 9.-La composici6n de la reivindicaci6n 8, en la que el polimero de celulosa es carboximetil-celulosa.
- 10.-La composici6n de la reivindicaci6n 7, en la que el enjuague bucal tiene una concentraci6n de agua superior a 45% en peso de agua.
- 11.-La composici6n de la reivindicaci6n 10, en la que la concentraci6n de agua es de 50 a 85% en peso.
- 12.-Un metodo para la preparaci6n de una composici6n acuosa para el cuidado oral que contiene un compuesto de enzima estable, que comprende disolver primero la enzima en una soluci6n acuosa de cloruro de cetil-piridinio y un agente reductor, en la que el agente reductor es o bien estannato potasico o sulfato am6nico, y en la que el agente reductor estabiliza dicha enzima frente a la oxidaci6n o, preparar una mezcla previa y luego afadir dicha mezcla previa al vehiculo de la composici6n para el cuidado oral.
- 13.-El metodo de la reivindicaci6n 12, en el que la enzima esta presente en la mezcla previa en una concentraci6n de 0,1 a 10% en peso.
- 14.- El metodo de la reivindicaci6n 12, en el que la enzima es glucoamilasa o papaina.
- 15.-El metodo de la reivindicaci6n 12, en el que el agente reductor esta presente en la composici6n para el cuidado oral en una concentraci6n de 0,05 a 3% en peso.
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