ES2350329B1 - Metodo de purificacion de un compuesto de dibenzoxepina. - Google Patents
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Abstract
Método de purificación de un compuesto de
dibenzoxepina.
El ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidro-
benzo[b,e]oxepin-2-acético y una sal de adición de ácido del mismo, que son útiles como suministros médicos, pueden producirse eficazmente y de forma industrialmente ventajosa mediante un método de purificación de ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]
oxepin-2-acético y una sal de adición de ácido del mismo, que incluye disolver el ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético representado por la fórmula [I]:
benzo[b,e]oxepin-2-acético y una sal de adición de ácido del mismo, que son útiles como suministros médicos, pueden producirse eficazmente y de forma industrialmente ventajosa mediante un método de purificación de ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]
oxepin-2-acético y una sal de adición de ácido del mismo, que incluye disolver el ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético representado por la fórmula [I]:
o una sal de adición de ácido del
mismo en un disolvente mixto de agua y un disolvente cetónico, y
precipitar un cristal en la solución
resultante.
Description
Método de purificación de un compuesto de
dibenzoxepina.
La presente invención se refiere a un método
para la purificación de un compuesto de dibenzoxepina que es útil
como un medicamento, y más particularmente a un método para la
purificación de ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-2-acético
y una sal de adición de ácido del mismo.
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El ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-2-acético
(nombre común: olopatadina) es un compuesto representado por la
fórmula [I]:
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Se sabe que este compuesto o una sal de adición
de ácido del mismo es un compuesto farmacéutico útil como un fármaco
antialérgico que se aplica para la rinitis alérgico, la urticaria,
etc., en JP 5-86925B y JP
7-116174B.
Puesto que un producto en la síntesis química de
un compuesto de dibenzoxepina contiene impurezas, incluyendo otro
isómero (isómero E), se requiere purificación para incrementar la
pureza.
En JP 5-86925B y JP
7-116174B se divulga que, cuando la sustancia
buscada se obtiene como una mezcla de cis-trans
(mezcla de E-Z), puede separarse mediante
cromatografía en columna o recristalización. Sin embargo, en estos
documentos, no hay una descripción específica acerca de la
purificación del propio ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar un método para la purificación de ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético
y una sal de adición de ácido del mismo eficazmente y de forma
industrialmente ventajosa.
De acuerdo con la presente invención, puede
obtenerse un cristal con alta pureza disolviendo el ácido
dibenzoxepinacético representado por la fórmula [I] mostrada
posteriormente o una sal de adición de ácido del mismo en un
disolvente mixto de agua y un disolvente cetónico, y precipitando un
cristal en el disolvente mixto. Esto es, la presente invención se
refiere a:
\vskip1.000000\baselineskip
[1] Un método de purificación de ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético
o una sal de adición de ácido del mismo, que incluye disolver ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético
representado por la fórmula [I]:
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o una sal de adición de ácido del
mismo en un disolvente mixto de agua y un disolvente cetónico, y
precipitar un cristal en la solución
resultante;
\newpage
[2] El método de purificación de acuerdo con
[1], en el que ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético
representado por la fórmula [I]:
o una sal de adición de ácido del
mismo se disuelve en un disolvente mixto de agua y un disolvente
cetónico y la solución resultante se concentra mediante destilación
azeotrópica, y a continuación se precipita un cristal en la solución
concentrada;
\vskip1.000000\baselineskip
[3] El método de purificación de acuerdo con
[1], en el que ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético
representado por la fórmula [I]:
o una sal de adición de ácido del
mismo se disuelve en un disolvente mixto de agua y un disolvente
cetónico y la solución resultante se concentra mediante destilación
azeotrópica, y a continuación se añade un ácido a la solución
concentrada y se precipita un
cristal;
\vskip1.000000\baselineskip
[4] El método de purificación de acuerdo con
[1], en el que ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético
representado por la fórmula [I]:
o una sal de adición de ácido del
mismo se disuelve en un disolvente mixto de agua y un disolvente
cetónico y se añade un ácido a la solución resultante, y a
continuación se precipita un
cristal;
[5] El método de purificación de acuerdo con [3]
o [4], en el que el ácido es cloruro de hidrógeno; y
[6] El método de purificación de acuerdo con uno
cualquiera de [1] a [4], en el que el disolvente cetónico es
metil-etil-cetona.
La presente invención se describirá
posteriormente. Los "porcentajes" son en peso a no ser que se
especifique otra cosa.
El ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético
(olopatadina) representado por la siguiente formula [I]:
o una sal de adición de ácido del
mismo puede disolverse calentando después de añadir a un disolvente.
Ejemplos de la sal de adición de ácido de olopatadina usada en la
presente invención incluyen hidrocloruro y sulfato, y es preferible
el
hidrocloruro.
El disolvente usado en la presente invención es
un disolvente mixto de agua y un disolvente cetónico. Una relación
de mezcladura de agua a un disolvente cetónico está habitualmente
dentro de un intervalo de agua:disolvente cetónico = 1:5 a 1:20 en
términos de una relación en volumen. Ejemplos del disolvente
cetónico incluyen
metil-isobutil-cetona,
metil-etil-cetona, ciclohexanona,
ciclopentanona y mezclas de las mismas, y es preferible la
metil-etil-cetona. No existe una
limitación particular sobre la cantidad de disolvente que ha de
usarse. El rendimiento disminuye cuando la cantidad de disolvente es
demasiado grande, mientras que los cristales no se disuelven o la
pureza disminuye cuando la cantidad de disolvente es demasiado
pequeña. Por lo tanto, cuando se usa el disolvente mixto de
metil-etil-cetona y agua, la
cantidad de metil-etil-cetona es
habitualmente de aproximadamente 10 a 20 l, la cantidad de agua es
de aproximadamente 1 a 2 l, y la cantidad de
metil-etil-cetona es preferiblemente
de aproximadamente 12 a 17 l y la cantidad de agua es
preferiblemente de aproximadamente 1,2 a 1,7 l, por 1 kg de
olopatadina.
La temperatura, a la que la olopatadina se
disuelve en el disolvente mixto de agua y un disolvente cetónico, es
habitualmente de aproximadamente 40 a 90ºC, y preferiblemente de
aproximadamente 50 a 70ºC. Después de la disolución, puede
realizarse decoloración o adsorción de impurezas añadiendo un
adsorbente (por ejemplo, alúmina, carbón activado, etc.). La
cantidad de adsorbente es de aproximadamente 10 a 70 g, y
preferiblemente de aproximadamente 20 a 50 g, por 1 kg de
olopatadina. Después de añadir el adsorbente, el adsorbente se
retira mediante filtración.
Después de disolver la olopatadina en el
disolvente anterior, la solución resultante preferiblemente se
concentra mediante destilación azeotrópica. La destilación
azeotrópica puede realizarse usando un método de destilación
conocido. Cuando se usan de aproximadamente 10 a 20 l del disolvente
cetónico y de aproximadamente 1 a 2 l de agua por 1 kg de
olopatadina o una sal de adición de ácido, la cantidad de
destilación es de aproximadamente 3 a 15 l, y preferiblemente de
aproximadamente 5 a 10 l. Después de la destilación, se añade
preferiblemente el disolvente cetónico debido a la escasez de la
cantidad de disolvente. La cantidad adicional es de aproximadamente
3 a 15 l, y preferiblemente de aproximadamente 5 a 10 l. Cuando se
realiza la operación de concentración, la precipitación de un
cristal comienza a aproximadamente 50 a 90ºC, y habitualmente de
aproximadamente 60 a 80ºC, y preferiblemente se continúa la
agitación a fin de envejecer los cristales.
La solución se enfría hasta de aproximadamente 0
a 30ºC, y preferiblemente de aproximadamente 5 a 20ºC, y los
cristales precipitados pueden aislarse mediante filtración. En ese
caso, la velocidad de enfriamiento es habitualmente de
aproximadamente 5 a 20ºC por 1 hora, y preferiblemente de
aproximadamente 5 a 15ºC por 1 hora. Durante o después del
enfriamiento, la solución puede agitarse. Cuando la solución se
agita después del enfriamiento, el tiempo de agitación no está
particularmente limitado y, por ejemplo, es de 1 a 100 horas.
Puede añadirse un ácido cuando los cristales se
precipitan. Ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico y ácido
sulfúrico y es preferible el ácido clorhídrico. Estos ácidos pueden
usarse solos, o pueden usarse en combinación dos o más tipos de
ácidos. El ácido puede añadirse antes de o durante el enfriamiento,
y preferiblemente antes del enfriamiento. La cantidad del ácido
añadido es habitualmente de aproximadamente 0,5 a 1,5 equivalentes,
en términos de un equivalente protónico, por olopatadina. Por
ejemplo, cuando se usa ácido clorhídrico al 35%, la cantidad es
habitualmente de aproximadamente 100 a 400 g, y preferiblemente de
aproximadamente 150 a 300 g, por 1 kg de olopatadina.
Cuando los cristales se aíslan, puede utilizarse
un método conocido, tal como filtración, lavado o secado.
El ácido
11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético
de la presente invención también puede nombrarse como ácido
11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-il)acético.
La presente invención se describirá
posteriormente, pero la presente invención no está limitada a
esto.
Ejemplo
1
A 80,0 g (0,21 mol) de hidrocloruro de ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético
en bruto (pureza de 96,9%, E:Z = 0,7:99,3), se añadieron 1120 ml de
metil-etil-cetona, seguido por
calentamiento hasta 70ºC mientras se agitaba. Se añadieron gota a
gota a esta solución 112 ml de agua y los cristales se disolvieron
agitando durante 20 minutos. Después de añadir 2,4 g de carbono
activado y agitar a 70ºC durante 1 hora y media, el carbono
activado se retiró mediante filtración. El filtrado se calentó hasta
75ºC y 560 g de agua se eliminaron por destilación mediante
deshidratación azeotrópica. A continuación, se añadieron 670 ml de
metil-etil-cetona a 70ºC y se
añadieron gota a gota 16 g de ácido clorhídrico al 35% mientras se
agitaba. La solución se envejeció a 70ºC a lo largo de 30 minutos,
se enfrió a una velocidad de 10ºC por 1 hora y a continuación se
agitó a 10ºC durante 16 horas.
Los cristales se recogieron mediante filtración
y se lavaron con 320 ml de acetona enfriada hasta 10ºC. Los
cristales resultantes se secaron a vacío para obtener 70,5 g de
hidrocloruro de ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético.
Los cristales tenían una pureza de 99,92% (E:Z = 0,01:99,99). El
rendimiento aparente era 88%. Los cristales tenían un tamaño de
partícula medio de 17,6 \mum.
Ejemplo
2
A 7,5 kg (20,1 mol) de ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético
en bruto (pureza de 96,2%, E:Z = 0,8:99,2) se añadieron 105 l de
metil-etil-cetona, 10,5 l de agua y
0,2 kg de carbono activado, seguido por calentamiento hasta 70ºC
mientras se agitaba. Después de la agitación a la misma temperatura
a lo largo de 30 minutos, el carbono activado se filtró y a
continuación se lavó con una mezcla obtenida mezclando 0,75 l de
agua y 7,5 l de metil-etil-cetona y
ajustando la temperatura hasta 70ºC. El filtrado se enfrió hasta
30ºC a una velocidad de 15ºC por 1 hora y 57,9 kg de agua se
eliminaron por destilación mediante deshidratación azeotrópica a una
temperatura de 30 a 35ºC bajo presión reducida. A continuación, se
añadieron 72,0 l de
metil-etil-cetona a aproximadamente
35ºC durante 3 horas. Después de agitar a aproximadamente 35ºC
durante 30 minutos, la solución se enfrió hasta 10ºC a una velocidad
de 10ºC por 1 hora y a continuación se agitó a la misma temperatura
durante 3 horas.
Los cristales precipitados se recogieron
mediante filtración y se lavaron con 37,5 l de acetona a una
temperatura ajustada hasta 10ºC. Los cristales resultantes se
secaron a vacío para obtener 6,0 kg de ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético
(pureza de 100%). El rendimiento aparente era 80%. Los cristales
tenían un tamaño de partícula medio de 17,5 \mum.
De acuerdo con la presente invención, es posible
proporcionar un método de purificación de ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético
y una sal de adición de ácido del mismo, que son útiles como un
medicamento, eficazmente y de forma industrialmente ventajosa.
Claims (6)
1. Un método de purificación de ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético
o una sal de adición de ácido del mismo, que comprende disolver
ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético
representado por la fórmula [I]:
o una sal de adición de ácido del
mismo en un disolvente mixto de agua y un disolvente cetónico, y
precipitar un cristal en la solución
resultante.
2. El método de purificación de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético
representado por la fórmula [I]:
o una sal de adición de ácido del
mismo se disuelve en un disolvente mixto de agua y un disolvente
cetónico y la solución resultante se concentra mediante destilación
azeotrópica, y a continuación se precipita un cristal en la solución
concentrada.
3. El método de purificación de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético
representado por la fórmula [I]:
o una sal de adición de ácido del
mismo se disuelve en un disolvente mixto de agua y un disolvente
cetónico y la solución resultante se concentra mediante destilación
azeotrópica, y a continuación se añade un ácido a la solución
concentrada y se precipita un
cristal.
4. El método de purificación de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenzo[b,e]oxepin-2-acético
representado por la fórmula [I]:
o una sal de adición de ácido del
mismo se disuelve en un disolvente mixto de agua y un disolvente
cetónico y se añade un ácido a la solución resultante, y a
continuación se precipita un
cristal.
5. El método de purificación de acuerdo con la
reivindicación 3 ó 4, en el que el ácido es cloruro de
hidrógeno.
6. El método de purificación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el disolvente
cetónico es metil-etil-cetona.
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