ES2350003T3 - Uso de polímeros filmógenos para el cuidado del cabello del grupo de los poliuretanos y preparaciones farmacéuticas y parches que contienen estos polímeros. - Google Patents

Abstract

Uso de un poliuretano filmógeno que se aplica en productos para el cuidado del cabello, de una mezcla de este poliuretano entre otros o con otros polímeros o copolímeros de uretano y otros monómeros en preparaciones farmacéuticas para la aplicación dérmica y transdérmica de principios activos, en el que el poliuretano filmógeno es un poliuretano carboxilado neutralizado de reacción completamente terminada que comprende el producto de reacción de (1) un o varios ácido(s) carboxílico(s) sustituido(s) con 2,2-hidroximetilo, representado(s) por la fórmula I en la que R significa hidrógeno o alquilo C1-20, presente en una cantidad por peso que es suficiente para producir 0,35-2,25 miliequivalentes de la funcionalidad de carboxilo por gramo de poliuretano, (2) 10-90% por peso, referidos al peso del poliuretano, de un o varios compuesto(s) orgánico(s) que poseen, en cada caso, no más de dos átomos de hidrógeno activos, y (3) un o varios diisocianato(s) orgánico(s) en una cantidad que es suficiente para reaccionar con los átomos de hidrógeno activos del ácido carboxílico sustituido con 2,2hidroximetilo y los compuestos orgánicos, con excepción del hidrógeno en el carboxilato del ácido carboxílico sustituido con 2,2-hidroximetilo.

Description

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La invención se relaciona con el uso de polímeros filmógenos para el cuidado del cabello del grupo de los poliuretanos y preparaciones farmacéuticas conteniendo estos polímeros para el cuidado del cabello para la aplicación dérmica y transdérmica de principios activos. Las preparaciones farmacéuticas son aplicadas en forma líquida en la piel. Ellas forman allí mediante evaporación del disolvente –también contenido-una película flexible, que no se advierte cosméticamente, se adhiere bien y no es pegajosa, y de la cual procede una emisión de principio activo controlada a la piel o a través de la piel a la circulación sistémica.

La piel humana como órgano de destino de la aplicación farmacológica se aprovecha presentemente en dos aspectos: por un lado se aplica localmente principios activos para el tratamiento de diferentes enfermedades dérmicas como soriasis o neurodermitis. Por otro lado es posible administrar en forma transdérmica principios activos para el tratamiento de enfermedades sistémicas y para la sustitución hormonal.

En la aplicación local dominan las preparaciones semisólidas como pomadas, cremas o geles. La administración transdérmica se realiza generalmente mediante sistemas transdérmicos terapéuticos como parches de matriz o de depósito. Recientemente se usa también productos semisólidos (geles hidroalcólicos como, a guisa de ejemplo, Testogel®) para una aplicación transdérmica.

En las formulaciones de gel que se encuentra en el mercado para la aplicación transdérmica los principios activos por penetrar están presentes como solución en alcohol. Ellos son espesados mediante un polímero (por ejemplo ácido poliacrílico) y aplicados una vez por día en la piel en forma de un gel hidroalcohólico.

Debido a que los alcoholes evaporan después de poco tiempo también el principio cuenta sólo con un período corto para penetrar la epidermis. Más del 90% del principio activo, por lo tanto, no llegan a la sangre, sino permanecen en su mayor parte en la superficie de la piel. La pérdida rápida del disolvente causa una sobresaturación que frecuentemente origina una cristalización de los principios activos. Una penetración se hace entonces considerablemente más difícil, ya que el principio activo puede difundir a la piel sólo en forma disuelta.

Residuos de principios activos no fijados en la piel implican el riesgo de una pérdida de dosis y también de una contaminación de la vestimenta o de otras personas.

En particular en las administraciones transdérmicas se requiere frecuentemente áreas de aplicación muy grandes para transportar las cantidades de principio activo necesarias a través de la piel. Esto requiere grandes volúmenes de gel de varios mililitros por dosis individual. Los pacientes perciben esto como un manejo poco práctico y desagradable.

Finalmente, no es posible un control de la liberación de los principios activos durante un período prolongado en las preparaciones de gel clásicas.

A diferencia de lo anterior en los sistemas terapéuticos transdérmicos es posible, ciertamente, una liberación controlada de los principios activos, sin embargo, usualmente el número de las dosificaciones ofrecidos es limitado por motivos de logística de comercialización. Una dosificación individual, específica para el paciente se puede dar sólo de manera limitada. También en cuanto al área de contacto del sistema terapéutico transdérmico con la piel hay límites para las posibles variaciones de dosificación. Parches con un tamaño más allá de 20 cm2 ofrecen poca comodidad de portar debido a su fijación en un área grande de la piel. Otras desventajas son las irritaciones de la piel causadas por la capa adhesiva del parche, así como un menoscabo cosmético. Además, la producción de parches transdérmicos requiere de aparatos y procedimientos complicados.

Para muchas de las desventajas referidas se ha ofrecido ya en el pasado propuestas de solución. Así se reivindica en el documento EP1150661B1 un aerosol tópico que contiene una composición filmógena y uno o varios principios activos. Este aerosol contiene, entre otros componentes, polímeros filmógenos. Aplicado sobre la piel, éste produce una película flexible, con buena adhesión y que permite la respiración.

El documento US2003/0007944 A da a conocer una composición filmógena que contiene poliuretano para la liberación de principios activos cosméticos o terapéuticos.

El objetivo de la presente invención es crear una preparación farmacéutica alternativa que –aplicada en la piel-forme una película mejorada en comparación con las preparaciones conocidas en cuanto a la permeabilidad de principios activos.

Este objetivo se logra inventivamente por el uso de un poliuretano filmógeno que se aplica comúnmente en productos para el cuidado del cabello, o de una mezcla de este poliuretano con diferentes otros polímeros en composiciones farmacéuticas para la aplicación dérmica o transdérmica de principios activos.

Se ha detectado que los poliuretanos usados en medios para el cuidado del cabello poseen sorprendentemente propiedades favorables similares en cuanto a su flexibilidad, durabilidad en la piel y actividad respiratoria como las preparaciones de polímeros conocidos (como, a guisa de ejemplo, Eudragit®) con una permeabilidad de principio activo claramente mayor.

Para ello los poliuretanos filmógenos son disueltos o suspendidos junto con uno

o varios principios activos en un disolvente apropiado y con adición de coadyuvantes

opcionales, y la preparación farmacéutica así formada es aplicada en forma líquida en la piel. También es posible la aplicación de la preparación farmacéutica así formada en la uña, por ejemplo, para el tratamiento de soriasis de uña o micosis de uña (onicomicosis).

Después de la evaporación del disolvente en la piel la preparación farmacéutica forma una película delgada, flexible, invisible. De la película formada puede emitirse en forma controlada uno o varios principios activos a través del depósito de polímero generado a la piel o a través de la piel a la circulación sistémica. El método de aplicación propuesto aquí se caracteriza por una aplicación sencilla, por ejemplo mediante rociar o pincelar la preparación farmacéutica, una dosificación flexible y una liberación controlable de los principios activos durante un período prolongado. La película generada exhibe una buena adhesión en la piel con un potencial irritante bajo y una apariencia que no es notoria. Mediante la fijación en la película en la piel se evita la pérdida de principio activo a través del contacto con la ropa o una contaminación de otras personas. Otra ventaja de la presente invención es que a diferencia de la producción de parches transdérmicos no se requieren aparatos o procedimientos costosos. Los diferentes componentes son simplemente disueltos o suspendidos en el disolvente y envasados. La aplicación de la solución puede realizarse independientemente de las características de la piel. A diferencia de los parches que debieran ser colocados en un sitio libre de pelo, liso, los pelos o arrugas presentes no son un problema en este caso.

Durante la evaporación del disolvente no se presenta recristalización alguna de los principios activos usados. Más bien se genera una solución sobresaturada que exhibe una actividad termodinámica alta. Esto favorece determinantemente la penetración del principio activo en la piel. Aún en la película seca el principio activo no cristaliza, sino está presente en forma disuelta. Esto permite una difusión dentro de la película, de manera que el principio activo pueda difundirse aún después de secar la película hacia la interfase y ser emitida a la piel. En la formulación puede incorporarse o bien un principio activo individual, o varios principios activos (por ejemplo, estrógenos como etinil estradiol en combinación con gestágenos como levonorgestrel) que luego son transportados juntos, respectivamente paralelos a través de la piel. Gracias a los poliuretanos para el cuidado del cabello se evita la recristalización del principio activo y se favorece simultáneamente la absorción de éste termodinámicamente a través de la piel.

Los polímeros para el cuidado del cabello apropiados para el uso inventivo en preparaciones farmacéuticas pertenecen al grupo de los poliuretanos. Los poliuretanos usados en los productos para el cuidado del cabello, solos o en combinación con otros polímeros, como por ejemplo acrilatos, son particularmente bien apropiados para esta aplicación, porque las películas formadas poseen una gran flexibilidad acompañada de una gran resistencia mecánica.

El poliuretano que se usa según la invención, es un poliuretano lineal,

carboxilado, de reacción totalmente terminadao, pcionalmente neutralizado, que comprende el producto de reacción de

(1) un o varios ácido(s) carboxílico(s) sustituido(s) con 2,2-hidroximetilo, representado(s) por la fórmula I en la que R significa hidrógeno o alquilo C1-20, presente en una cantidad por peso que es suficiente para producir 0,35-2,25 miliequivalentes de la funcionalidad de carboxilo por gramo de poliuretano,

imagen1

(2) 10-90% por peso, referidos al peso del poliuretano, de un o varios

compuesto(s) orgánico(s) que poseen, en cada caso, no más de dos átomos de hidrógeno 10 activos, y

(3) un o varios diisocianato(s) orgánico(s) en una cantidad que es suficiente para reaccionar con los átomos de hidrógeno activos del ácido carboxílico sustituido con 2,2hidroximetilo y los compuestos orgánicos, con excepción del hidrógeno en el carboxilato del ácido carboxílico sustituido con 2,2-hidroximetilo.

15 Los ácidos carboxílicos sustituidos con 2,2-hidroximetilo de representan mediante la fórmula I

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en la que R significa hidrógeno o alquilo C1-C20, preferentemente alquilo C1-C8. Ejemplos específicos comprenden ácido 2,2-di-(hidroximetil)acético, ácido 2-di(hidroximetil)propiónico, ácido ,2-di-(hidroximetil)butírico, ácido ,2-di-(hidroximetil)pentanóico y similares. El ácido preferido es ácido 2-di-(hidroximetil)propiónico. Los ácidos carboxílicos sustituidos con 2,2-hidroximetilo están presentes en una cantidad que produce entre 0,35 y 2,25, preferentemente entre 0,5 y 1,85 miliequivalentes e funcionalidad de carboxilo por cada gramo de poliuretano, y, en general, esto es aproximadamente 5-30% por peso del polímero de poliuretano.

Los compuestos orgánicos que reaccionan con isocianato y que pueden ser empleados para la producción de los polímeros de poliuretano inventivos poseen no más de dos átomos de hidrógeno activos (determinado mediante el método según Zerewitinoff). Los átomos de hidrógeno activos son ligados normalmente en átomos de oxígeno, nitrógeno o sulfuro. Estos compuestos tienen un peso molecular de aproximadamente 300 a 20.000, preferentemente de 500 a 8.000. Preferentemente los compuestos son lineales para evitar gelación durante la polimerización, es posible, sin embargo, usar cantidades pequeñas de compuestos no lineales bajo la condición de que su uso no tenga la consecuencia de gelación. Los compuestos orgánicos están presentes en una cantidad de 10-90% por peso, preferentemente en una cantidad de 15-70% por peso, del poliuretano.

Los compuestos orgánicos preferidos con dos átomos de hidrógeno activos son los glicoles de polietileno y polipropileno lineales bifuncionales, en particular aquellos que son comerciales y producidos mediante reacción con óxido de etileno (u óxido de propileno) con agua, glicol de etileno (glicol de etileno) o glicol de dietileno (o glicol de dipropileno) en presencia de hidróxido sódico como catalizador. Estos poliglicoles poseen pesos moleculares de aproximadamente 600 a 20.000, preferentemente, de aproximadamente 1.000 a 8.000. Se pueden usar poliglicoles con peso molecular homogéneo o una mezcla de glicoles con diferente peso molecular. También es posible incluir cantidades pequeñas de óxidos de alquileno en el poliglicol mediante copolimerización.

Otros compuestos orgánicos apropiados con dos átomos de hidrógeno activos son aquellos que poseen dos grupos de hidroxilo, carboxilo, amino o mercapto. Entre ellos se prefiere a los compuestos polihidroxi como polieterdioles, poliesterdioles, polacetaldioles, poliamida dioles, poliester poliamida dioles, poli(alquileneter)dioles, politioéterdioles y policarbonatodioles. También pueden usarse los compuestos con dos o más diferentes grupos dentro de estas clases, por ejemplo, los aminoalcoholes y aminoalcoholes con dos grupos amino y un grupo hidroxilo. Preferentemente se usa compuestos bifuncionales, aunque es posible usar en pequeñas cantidades también compuestos trifuncionales y con más funciones.

Poliéterdioles apropiados son, a guisa de ejemplo, los productos de condensación de óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o tetrahidrofurano y sus productos de copolimerización, polimerización de injerto o de bloque, como óxido mezclado de etileno, condensados de óxido de propileno y los productos de polimerización de injerto producidos en la reacción de olefinas generadas a alta presión con los condensados de alquilenóxidos referidos. Poliéteres apropiados son producidos mediante la condensación de los alquilenóxidos referidos con alcoholes hodroxílicos como etilenglicol, propilen-1,2-glicol y 1,4-butandiol.

Poliéster dioles, poliésteramida dioles y poliamida dioles apropiados son preferentemente saturados y son obtenidos, a guisa de ejemplo, mediante la reacción de ácidos policarboxílicos saturados o insaturados con alcoholes, diaminas o poliaminas saturados o insaturados polivalentes. Ácidos carboxílicos apropiados para la producción de estos compuestos son, a guisa de ejemplo, ácido adipínico, ácido succínico, ácido ftálico, ácido tereftálico y ácido maleico. Alcoholes apropiados para la producción de los poliésteres comprenden, a guisa de ejemplo, glicol de etileno, glicol de 1,2-propileno, 1,4-butandiol, glicol de neopentilo y hexandiol. Los aminoalcoholes como etanolamina también son apropiados. Diaminas apropiadas para la producción de las poliéster amidas y poliamidas son, a guisa de ejemplo, etileno diamina y hexametileno diamina.

Poliacetales apropiados pueden ser producidos, por ejemplo, de 1,4-butandiol o hexandiol y formaldehído. Politioéteres apropiados pueden producirse, a guisa de ejemplo, mediante condensación de tiodiglicol sólo o en combinación con otros glicoles como glicol de etileno, glicol-1,2-propileno o con otros compuestos polihidroxi, según manifestado en lo precedente. También es posible usar compuestos polihidroxi que ya contienen grupos de urea

o uretano y alcoholes polivalentes naturales que pueden ser modificados adicionalmente, a guisa de ejemplo, aceite de ricino y carbohidratos.

Puede ser deseable en la producción del polímero de poliuretano someter el polímero, en adición a los compuestos orgánicos teniendo no más que dos átomos de hidrógeno activos, que frecuentemente poseerá un peso molecular alto, usando un compuesto orgánico con un peso molecular bajo, preferentemente de algo menos de 300 y algo más de 60, a un alargamiento de cadena. Alargadores de cadena típicos comprenden los glicoles saturados e insaturados como glicol de etileno, glicol de dietileno, glicol de trietileno y similares; aminoalcoholes como etanolamina, propanolamina, butanolamina y similares; aminas primarias alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas y heterocíclicas mono y dialcoxiladas como N-metilo dietanolamina, N-oleilo dietanolamina, N-ciclohexilo diisopropanolamina, N,N-dihidroxietilo ptoluidina, N,N-dihidroxipropilo naftilamina y similares; diaminas como etileno diamina, piperacina, N,N-bis-gama-aminopropilo N-metilamina y similares; ácidos carboxílicos, incluyendo ácidos dicarboxílicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos y heterocíclicos como ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adipínico, ácido sebácico, ácido tereftálico, ácido naftalin-1,5-dicarboxílico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido diglicólico, ácido quinolínico, ácido lutidínico y similares; ácidos aminocarboxílicos como glicina, alfa y beta alanina, ácido 6-aminocaproico, ácido 4-aminobutírico, ácido p-aminobenzoico, ácido 5-aminonaftoico y similares. Los alargadores de cadena preferidos son los dioles alifáticos.

Los poliisocianatos orgánicos o mezclas de poliisocianatos que se ponen a reaccionar con los compuestos orgánicos son poliisocianatos alifáticos o aromáticos o las mezclas de éstos. Los poliisocianatos son preferentemente diisocianatos con el objetivo de que se produzca un polímero lineal, aunque es posible que se puedan usar cantidades pequeñas de isocianatos trifuncionales junto con los diisocianatos. El isocianato está presente en una cantidad que es suficiente para reaccionar con los átomos de hidrogeno activos del ácido carboxílico sustituido con 2,2-hidroximetilo y de los compuestos orgánicos, con excepción del hidrógeno en el carboxilato del ácido carboxílico sustituido con 2,2-hidroximetilo. Esta cantidad varía en función de la cantidad de ácido carboxílico y de los compuestos orgánicos.

Los ejemplos de los diisocianatos comprenden, sin limitarse a éstos, metilendi-pfenildiisocianato, metileno-bis(4-ciclohexilo isocianato), isoforon diisocianato, toluendiisocianato, 1,5-naftaleno diisocianato, 4,4’-difenilmetano diisocianato, 2,2’dimetil-4,4’difenilmetanodiisocianato, 4,4’-dibencilodiisocianato, 1,3-fenilenodiisocianato, 1,4fenilendiisocianato, mezclas de 2,4-y 2,6-toluendiisocianato, 2,2’-dicloro-4,4’-difenilmetano diisocianato, 2,4-dibromo-1,5-naftalendiisocianato, butano-1,4-diisocianato, hexano-1,6diisocianato, ciclohexano-1,4-diisocianato.

Si no se desea alargar la cadena de polímero, entonces se apaga la reacción del diisocianato con el compuesto orgánico conteniendo dos átomos de hidrógeno activos mediante adición de un compuesto conteniendo hidrógeno activo monofuncional, para consumir así cualquier funcionalidad de isocianato remanente. Ejemplos de estos interruptores de cadena son de conocimiento público en el campo especializado; el interruptor de cadena preferido para el presente sistema es etanol.

La polimerización de los uretanos en el medio de reacción se realiza con o sin los catalizadores típicos para las reacciones de uretano de conocimiento público en el campo especializado. Los catalizadores apropiados comprenden dibutilestaño dilaurato, sales de estaño (II) de los ácidos carboxílicos con 2 a 18 átomos de carbono como laureato de estaño (II), estearato de estaño (II), acetato de estaño (II), butirato de estaño (II), octoato de estaño

(II) y similares, así como las mezclas de éstos. Otros catalizadores apropiados son óxido de dibutilestaño, sulfuro de dibutilestaño, resinato de plomo, benzoato de plomo, salicilato de plomo, 2-etilo hexoato de plomo, oleato de plomo, acetilacetonato de hierro, benzoato de cobalto, titanato de tetra (2-etilhexil), titanato de tetrabutilo y similares. Muchos otros compuestos aceleran la reacción de un grupo hidroxilo u otros con un isocianato más que determinadas otras reacciones del grupo isocianato, y es posible usar cada uno de estos compuestos. Los expertos seleccionarán un catalizador particular para conferir a las reacciones de uretano individuales las propiedades características deseadas. Los compuestos particulares precedentes son los compuestos preferidos y son mencionados a manera de explicación, no en forma restrictiva. Además, cualquier amina terciaria apropiada puede ser usada, a guisa de ejemplo, trietileno diamina, N-etilmorfolina, N-metilmorfolina o 4dimetilamino-etilpiperacina, ya sea sola o en combinación con el catalizador metálico.

En lo que se refiere a la relación entre los reactantes, éstos deben seleccionarse de manera tal que la proporción molecular de grupos de isocianato a átomos de hidrógeno activos sea tan cercana como posible a 1:1. Con seguridad no será posible siempre lograr en la práctica esta proporción exacta; se debe buscar, por lo tanto, una proporción de entre aproximadamente 0,7:1 y 1,3:1 y preferentemente entre aproximadamente 0,9:1 y 1,2:1, y cualquier exceso de diisocianato puede suprimirse, según se ha mencionado ya, con el compuesto que contiene hidrógeno activo monofuncional.

La polimerización es realizada mediante métodos de polimerización para la producción de poliuretanos que son bien conocidos por los expertos. Métodos de polimerización y condiciones reactivas ejemplares son indicados en los ejemplos del documento DE69401230T2.

Se prefiere en particular el uso del copolímero de poliuretano 14-AMP acrilato (DynamX®).

Los polímeros para el cuidado del cabello relacionados en lo precedente del grupo de los poliuretanos forman en la piel una película flexible que no se nota en sentido cosmético. Se tiene unas películas flexibles que no se notan en sentido cosmético siempre que la película formada es transparente y fija la piel sólo de manera moderada. Una fijación fuerte de la piel produjera pliegues indeseables. La comodidad de portarla y la atracción cosmética se vieran reducidas. Las películas exhiben durante un período de portarlas de al menos 24 horas una adherencia suficiente (es decir, sin descascarrillar o desprenderse) y posee una flexibilidad tan alta que no se forman en este período fisuras visibles. También es imaginable un período de portar más extendido, de 72-84 horas, lo que correspondiera a una aplicación dos veces por semana.

La composición farmacéutica inventiva combina en esto una aplicación sencilla y una dosificación flexible. Ella seca rápido, no es pegajosa y adhiere bien. La liberación de principio activo es controlable por un período extendido. Para las hormonas se logra en esto una permeabilidad mayor del principio activo por la epidermis humana que en los parches de hormona usuales en el mercado, respectivamente de soluciones de etanol de hormonas de la misma concentración. No hay en esto contaminación de la ropa o de otras personas.

Por motivos cosméticos y de viscosidad la concentración del poliuretano filmógeno para el cuidado del cabello puede ubicarse dentro de las preparaciones farmacéuticas sólo en límites determinados. Una proporción excesiva de polímero produce un aumento notable de viscosidad. Una aplicación, a guisa de ejemplo mediante rociar, se dificultaría por ello. Otra consecuencia sería la formación de películas excesivamente gruesas lo que causaría, a su vez, una fijación excesiva de la piel y con ello una formación de pliegues indeseable. El espesor de las películas formadas así mediante aplicación de la preparación farmacéutica en la piel se ubica por encima de 1µm y no debe rebasar 100µm. Los espesores de películas preferidos se ubican entre 5µm y50µm.

Debido a que la cantidad del poliuretano obtenido, sin embargo, también influye en la capacidad de portar principio activo, es necesario fijar para cada poliuretano en forma individual una gama de concentración que produce –en función de las características del polímero y de la sustancia activa-una película que permite una penetración adecuada de principio activo durante un período deseable y corresponde simultáneamente las exigencias cosmética (ausencia de formación de pliegues). La concentración de poliuretano en la preparación farmacéutica líquida (sin propelente) puede adquirir en esto valores entre 0.01 a 40% (p/p), preferentemente 5 a 30%.

Las películas de poliuretano exhiben además sólo una oclusividad reducida, es decir, una permeabilidad de vapor de agua mayor de 0.05g * cm-2 * 24h-1 (determinación según Ph. Brit. 1993 Appendix XXJ). Con ello son apropiadas también para períodos de aplicación más extendidas.

La preparación farmacéutica también inventiva contiene, además de un o varios de los poliuretanos referidos, opcionalmente como mezclas con otros polímeros al menos un disolvente apropiado, así como al menos un principio activo.

Como principios pueden ser considerados todas las sustancias farmacéuticas activas que pueden incorporarse en soluciones de poliuretano y que permiten una aplicación dérmica, respectivamente, transdérmica en indicaciones correspondientes. También es posible imaginar la aplicación de principios activos para la terapia de enfermedades dérmicas como, por ejemplo, micosas mediante la preparación farmacéutica inventiva. De esta manera es posible tratar lesiones de la piel de manera enfocada, por ejemplo, mediante rociado con la solución de poliuretano. Para el tratamiento de piel lesionada debe tenerse especial cuidado

con la compatibilidad del disolvente.

La siguiente relación menciona principios activos que son apropiados para la aplicación con las preparaciones farmacéuticas inventivas:

Apropiados para aplicación transdérmica son:

-Andrógenos como testosterona y sus ésteres (como, por ejemplo, testosterona dipropionato), 7-metil-11-fluor-19-nortestosterona o 7-metil-19-nortestosterona

-Estrógenos como etinilestradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, estrona, estrana, estriol, estetrol y estrógenos equinos conjugados,

-Gestágenos como progesterona, hidroprogesterona caproato, levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, drospirenona, didrogesterona, norelgestromina, levonorgestrel, dienogest, linestrenol, etonogestrel, medrogestona, nestorona y ciproteronacetato

-Antagonistas del m-colinoceptor como escopolamina, cloruro de trospio, tiotropio y homatropina

-Prostaglandinas como dinoprost, misoprostol, sulproston y gemeprost;

-Así como danazol, finasterida, raloxifeno, nicotina, oxitocina, nitroglicerina, fentanilo, naloxon, bupropion, clonidina, propranolol, metoprolol, diltiazem, nicardipino, captorilo, isosorbida dinitrato, isosorbida mononitrato, dimetilisosorbida, talinolol, lidocaína, propipocaína, diazepam, modazolam, metilfenidato, paratormon, rotigotina, insulina, heparina, oxibutinina, sufaguanidina y/o zidovudina,

Incluyendo sus formas quirales y sales farmacéuticamente aceptables.

Apropiados para la aplicación dérmica son:

-Los oligómeros de catequinas que se cuentan entre los taninos, oligómeros de galotaninos con derivados de flavano, ácidos fenolcarboxílicos, ácido gálico y sus derivados azúcares esterificados

-Antisépticos como clorhexidina, triclosan y etracridina

-antibióticos como ácido fusidínico, eritromicina, roxitromicina, claritromicina, espiramicina, minocilina, clindamicina, neomicina B, kanamicina, gentamicina, amikacina, tombramicina, netilmicina, metronidazol, nomorazol, tinidazol polimixina B, colistina, tirotricina, bacitracina, mupirocina y cefalexina

-antimicóticos como cetonazol, itraconazol, amfotericina B, griseofulvina, fluconazol, amorolfina, flucitosina, terbenafina, naftifina, ciclopirox, natamicina, nistatina, ácido undecilénico e isoconazol

-corticosteroides tópicos como metilprednisolona aceponato, clobetasol propionato, mometasona furoato, hidrocortisona, betametasona-17-benzoato, prednicarbat, diflucortolona valerato, triamcinilona acetónido, amcinonid, desoximetasona, fluocortolona y

fluticasona

-Inmunomoduladores tópicos (macrólidos) como tacrolimo y pimercrolimo, pero también epotilona

-Los antihistamínicos azelastina, fexofenadina, levocabastina, lorotadina, mizolastina, clemastina, bamipina, cetirizina, dimetidina, ketotifeno y emedastina

-Los inmunosupresores ciclosporina, azatioprina y mycofenolatmofetilo,

-Las antralinas cignolina y ditranol,

-Los análogos de vitamina D3 caclipotriol y tacalcitol

-Los retinoides tópicos tretinoina, isotretinoina, acitretina, adapaleno y tazaroteno

-Los citostáticos metotrexato, 5-fluorouracilo, 5-hidroxitamoxifeno, piritiona de zinc y fludarabina

-Derivados de estilbeno protectores de UV,

-Los extractos vegetales extracto de te verde, extracto de centella asiática, extracto de corteza de sauce, extracto de abedul, aceite del árbol de te, extracto de hoja de aceituna, extracto de Aloe Vera, extracto de caléndula, extracto de la flor de la pasión, extracto de hamamelis, extracto de manzanilla, extracto de hojas de uva ursina y extracto de regaliz, por ejemplo, como ácido 18β-gliciretínico (combinación Zn) o sus mezclas, así como

-urea, ácido láctico, éster de ácido fumárico, ácido azelaico, hidroquinona, peróxido de benzoilo, benzoato de bencilo, cetoprofeno, ibuprofeno. salicilato, naproxeno, diclofenaco-Na y sales, cetorolac, indometacina, piroxicam, nicotinamida, ftalatos de dipropilo, aminopirina, flufenaminoácido, cetofifeno, polidocanol, oligonucleótidos, ARNsi y ribozimas, nucleótidos señuelo de ARN, aciclovir, penciclovir, idoxudridina, trifluridina, vidarabina, tromantadina, ácido 5-aminolevulínico, lidocaína, procaína y cinchocaína

inclusive en sus formas quirales y sales farmacéuticamente aceptables.

El principio activo puede estar presente en esto tanto disuelto como también en forma de emulsión o suspensión.

La concentración del principio activo en la película de polímero que se forma de la preparación farmacéutica se rige por el nivel de principio activo por lograr. Ella depende de la permeabilidad por la piel del principio activo y, opcionalmente, de la presencia de promotores de permeabilidad en la formulación. En el caso de disoluciones la cantidad de principio activo por incorporar está limitada por la solubilidad de saturación del principio activo en la solución. Si ésta se rebasa, entonces el principio activo está presente en parte disuelto y en parte suspendido. La cantidad de los principios activos contenidos en la preparación farmacéutica inventiva se encuentra entre 0,01 y 30% (p/p), preferentemente entre 0,01 y 15% (p/p).

Las películas de poliuretano inventivas son sistemas muy delgados con una capacidad de carga limitada. Preferentemente son apropiados, por lo tanto, aquellos principios activos para la aplicación mediante este sistema que tienen, gracias a su estructura, una buena permeabilidad en la piel, que pueden ser transportados muy eficientemente a través de la piel mediante el sistema de polímeros en sí o un aditivo promotor de la permeabilidad, o que son de alta potencia y que necesitan aplicarse, por lo tanto, sólo en dosis pequeñas. Particularmente apropiados para ello son las hormonas, sobre todo los estrógenos, gestágenos y andrógenos, en particular etinil estradiol y levonorgestrel.

Con la finalidad de evitar largos tiempos de espera en el secado de la preparación que pudieran menoscabar el cumplimiento de los pacientes, se usan disolventes compatibles con la piel de fácil volatilidad. Estos son, preferentemente, etanol, isopropanol, acetato etílico, silicones volátiles, acetona y agua. Los disolventes pueden usarse solos o en combinación entre sí. En el caso de mezclas de disolventes que contienen agua, el contenido de agua se encuentra preferentemente por debajo de 50% (p/p) por motivo del período de secado que de otra forma se prolonga.

Opcionalmente es posible adicionar uno o varios ablandadores a la preparación farmacéutica. Ablandadores preferidos son citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetilotributilo, triacetina, ftalato de dibutilo, sebacato de tributilo, ftalato de dietilo, propilenglicol, polietileno glicol, glicerina o aceite de ricino. El contenido de ablandador debe estar ajustado en esto al poliuretano y su concentración, ya que en caso de un contenido de ablandador excesivo la película se torna pegajosa. En caso de un contenido de ablandador demasiado bajo disminuye la adhesividad y la flexibilidad. La película se descascarrillaría después de cierto tiempo o se llenaría de fisuras. La proporción en la composición farmacéutica inventiva de los ablandadores que deben adicionarse opcionalmente asciende preferentemente a entre 0,01 y 20% (p/p). Los ablandadores pueden emplearse solos

o en combinación entre sí.

Además es posible opcionalmente adicionar otras materias farmacéuticamente compatibles a las composiciones farmacéuticas inventivas, como humectantes y emulsionantes.

Como humectantes pueden considerarse preferentemente glicerol, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol o polivinilpirrolidona, así como las combinaciones de éstos. Su proporción en la preparación farmacéutica se ubica preferentemente entre 0.01 y 10% (p/p).

Emulsionantes preferidos inventivamente son sulfato de Na-cetilestearilo, éster de ácido graso de glicerol, lecitina, alcoholes grasos, colesterol, éster de ácido graso de sorbitano, polioxietileno (POE) éster de ácido graso, glicéridos de POE ácidos grasos o éteres de POE alcoholes grasos. Éstos pueden adicionarse e la preparación farmacéutica preferentemente en una proporción entre 0,01 y 10% (p/p).

Un control del transporte de principio activo del sistema de polímero a través de la piel puede realizarse tanto mediante la selección de una sustancia especial que promueve la permeabilidad o de una combinación de diferentes sustancias, como también mediante la cantidad de la, respectivamente, de las sustancias adicionadas.

Promotores de permeabilidad preferidos que deben ser adicionados eventualmente son seleccionados del grupo de los laurocapramos, sulfóxidos, terpenos o aceites etéreos, ácido oleico, alcohol de oleilo, ácido lauríco, propilenglicol, carbonato de propileno, N-metilpirrolidona o isopropilo miristato. Los promotores de permeabilidad pueden usarse en esto tanto en forma individual como también en combinaciones. Se prefiere en particular el ácido oleico, el terpeno R-(+)-limonelo y miristato de isopropilo. Particularmente preferidos son miristato de isopropilo mono y combinaciones de ácido oleico, el terpeno R-(+) limonelo y miristato de isopropilo con propilenglicol preferentemente en la proporción 1:1.

Se prefieren muy particularmente el mono miristrato de isopopilo y combinaciones de ácido oleico, R-(+)-limonelo o miristrato de isopropilo.

Particularmente ventajosos para el principio activo etinilo estradiol son, a guisa de ejemplo, R-(+)-limonelo, ácido oleico y miristato de isopropilo, sobre todo en combinación con propilenglicol. Su proporción en la preparación farmacéutica se encuentra, preferentemente, entre 0,01 y 15% (p/p).

Además de los promotores de permeabilidad, también los disolventes básicos como, por ejemplo, etanol, acetato de etilo o isopropanol, pueden contribuir a mejorar la permeabilidad. Sin embargo, la penetración del principio activo surgido de una película derivada de una solución polímera en etanol es claramente superior a una que se deriva de una solución en etanol de principio activo sin polímero. Es decir, la presencia tan sólo del disolvente orgánico no causa la penetración mayor del principio activo a través de la epidermis humana. El polímero tiene un papel importante en esto. Esta observación es apoyada adicionalmente porque de preparaciones con diferentes polímeros se transportan cantidades diferentes de principio activo a través de la epidermis humana.

Al incorporar cantidades mayores de principio activo o al adicionar coadyuvantes farmacéuticos en mayor volumen es necesario, por ejemplo, adaptar la formulación mediante aumento del contenido de ablandadores, ya que las características de la película pueden variar, por ejemplo en cuanto a su capacidad adherente, a causa de las sustancias adicionadas.

Las preparaciones farmacéuticas inventivas pueden envasarse en recipientes de

aplicación comerciales y ser aplicadas con la ayuda de ellos en la piel. Particularmente apropiados para ello son rodillos, botellas rociadoras de bombeo, botes de aerosol, tubos, botellas con pincel o botellas de pipeta. En el caso de un envasado en un bote de aerosol se requiere la integración adicional de un propulsor. Como propulsor puede usarse, a guisa de ejemplo, éter de dimetilo o combinaciones de propano y butano. La dosificación de los principios activos se realiza en esto con dispositivos o procedimientos que el experto conoce.

Se pudo mostrar para etinil estradiol y levonorgestrel que es posible transportar con las nuevas preparaciones farmacéuticas tanto con como también sin promotores de permeabilidad más principio activo a través de la epidermis humana que de una solución en etanol teniendo la misma concentración. Los nuevos sistemas de polímeros son superiores a las soluciones simples de etanol con la misma concentración de principio activo en cuanto a la cantidad de principio activo que penetra en el curso de 24 horas.

De la preparación farmacéutica inventiva con y sin adición de promotores de permeabilidad pudo transportarse en el curso de 24 horas significativamente más etinil estradiol por unidad de área a través de la epidermis humana que en parches de contracepción comerciales (EVRA®; principios activos: etinil estradiol y norelgestromina). Con adición de promotores de permeabilidad penetró en el curso de 24 horas justo tanto levonorgestrel por unidad de área de la preparación farmacéutica inventiva a través de la epidermis humana como de un parche comercial para la terapia de reemplazo de hormonas (Fem7® Combi, Phase II; principio activo: estradiol y levonorgestrel). Ejemplo 1: preparación farmacéutica sin promotor de permeabilidad

Con la finalidad de encontrar una preparación farmacéutica sin promotor de permeabilidad que seca en la piel formando películas flexibles, cosméticamente no notorias, se disolvió un principio activo por aplicar, eventualmente con calentamiento, usualmente en etanol de 96%. Después de disolver el principio activo se adicionó un polímero y la preparación se agitó hasta la disolución completa del polímero en el agitador magnético. Después de obtener una disolución clara se adicionó eventualmente agentes de reticulación o ablandadores y la solución siguió agitándose durante otras 24 horas. La solución de polímero se guardó en recipientes de vidrio que estaban cerrados en forma hermética con un tapón de goma siliconizado y una tapa de reborde de aluminio. El polímero, el contenido de polímero, el ablandador y el contenido del ablandador fueron variados en estos ensayos de formulación.

Las preparaciones así obtenidas fueron evaluadas mediante los criterios de viscosidad, tiempo de secado, pegajosidad en la parte externa, atracción cosmética y durabilidad en la piel, según se describe más adelante. Para esto se aplicó en la piel aproximadamente 50mg (correspondiente a 10mg/cm2) de la preparación así obtenida con la

ayuda de un patrón metálico.

Cinco minutos después de aplicar la preparación en la piel se probó el secado de la película mediante colocación sin presión de un portaobjetos de vidrio en la película. La película se consideró seca cuando no se pudieron observar restos de líquido en el portaobjetos después de levantarlo de la película. Para garantizar un buen cumplimiento de los pacientes deben seleccionarse sólo películas que deben considerarse como secas después de 5 minutos.

Para probar la pegajosidad de la parte externa de la película se colocó con poca presión un tapón de algodón en la película seca. La evaluación se realizó mediante la cantidad de fibras de algodón retenidas en la película.

La atracción cosmética de la película fue evaluada visualmente a simple vista en cuanto a espesor, transparencia y grado de la fijación en la piel de la película.

La durabilidad de la película en la piel fue evaluada visualmente después de un período de portarla de 24 horas con una lupa de aumento de 10 veces. Tanto menos fisuras y agujeros (descascarrilladas) tenía la película, tanto mejor era su calidad.

La viscosidad de las soluciones fue evaluada visualmente en el recipiente de almacenamiento con el objetivo de seleccionar preparaciones de viscosidad baja a mediana que podían ser aplicadas mediante rocido.

Una preparación fue considerada exitosa, cuando se hubo logrado en todos los criterios precedentemente referidos la mejor calificación (viscosidad baja a mediana, secado después de 5 minutos, ninguna o acaso baja pegajosidad de la cara externa de la película, poco espesor, buena transparencia y sólo baja fijación en la piel, así como poca o ninguna formación de fisuras o agujeros después de 24 horas). Cualquier cambio de las preparaciones farmacéuticas inventivas en cuanto a las sustancias de contenido y su concentración tiene como consecuencia un cambio de las características de película, que puede tener la consecuencia de que la evaluación de los criterios referidos cambie. Dentro de ciertos límites estos cambios son aceptables, de manera que se pueden indicar intervalos de concentración para los componentes individuales. Pero desviaciones fuertes producen películas de polímero en la piel que ya no tienen las propiedades deseables descritas y que, por lo tanto, ya no son apropiadas para la aplicación planeada.

La siguiente tabla contiene indicaciones acerca de los intervalos de cantidades dentro de las cuales las preparaciones farmacéuticas forman en la piel una película flexible, de buena adherencia, no pegajosa y cosméticamente no discreta.

imagen2

DynamiX®

0,1 – 40% 10%

citrato de trietilo

0,1 – 18% 1%

agua

0,1 – 50% 16%

etanol

32 – 99,7% 68%

principio activo

0,1 – 30% 5%

Una película particularmente apropiada la forma una composición farmacéutica compuesta de 10% (p/p) DynamX®, 1% (p/p) citrato de trietilo, 16% de agua, 68% (p/p) de etanol y 5% (p/p) de principio activo. Ejemplo 2: Preparación farmacéutica con promotor de permeabilidad

Con la finalidad de aumentar el transporte del principio activo a través de la piel puede adicionarse a las formulaciones evaluadas favorablemente en cuanto a los criterios precedentes unas sustancias promotoras de la permeabilidad.

Intervalo de cantidades

A B C D E F

DinamiX®

0,1 – 40% 10% 10% 10% 10% 10% 10%

citrato de trietilo

0,1 – 18% 1% 1% 1% 1% 1% 1%

ácido oleico

0,1 – 10% 5% 2,5% 1,5%

R – (+) limonelo

0,1 – 10% 5% 2,5%

miristrato de isopropilo

0,1 – 10% 5%

propilenglicol

0,1 – 10% 2,5% 1,5% 2,5%

etanol

22 – 99,8% 62,2% 62,2% 62,2% 62,2% 62,2% 62,2%

agua

0,1 – 50% 16,8% 16,8% 16,8% 16,8% 16,8% 16,8%

principio activo

0,1 – 30% 5% 5% 5% 5% 5% 5%

Indicaciones en % se refieren a %(p/p)

10

Ejemplo 3: comparación de permeabilidad de etinilestradiol con solución en etanol

Para los ensayos de permeabilidad a través de la piel se usó piel de abdomen

humana de intervenciones plásticas. La piel es liberada del tejido graso inferior y se almacena

congelada hasta su uso. Para la preparación se estamparon muestras redondas de las partes

15 de piel y la epidermis se separó de los demás componentes de la piel mediante separación por calor (Kligman, A.M., Christophers, E.; Preparation of isolated sheets of human stratum corneum. Archives of Dermatology, 1963, 88: p. 702-705). La epidermis fue fijada junto con una membrana de soporte apropiada en unas celdas Franz de difusión vertical. Como medio aceptor se usó un tampón de fosfato neutro con 0.5% de γ-ciclodextrina como promotor de disolución. Las celdas estaban templadas a 32°C durante todo el ensayo y el medio aceptor en las células fue agitado continuamente con una barra de agitación magnética. Después de aplicar la respectiva formulación en la epidermis (en cada caso cuatro celdas por formulación) se retiraron en momentos definidos una muestra de cada celda y el volumen fue sustituido con medio aceptor fresco. El contenido de principio activo de las muestras fue determinado sin más preparación mediante HPLC.

Se determinó la penetración de etinil estradiol del sistema de polímeros inventivo (DynamX 10% (p/p); etinil estradiol contenido 5% (p/p)) con y sin promotor de permeabilidad (ácido oléico 2,5% (p/p); propilenglicol 2,5% (p/p)) a través de epidermis humana separada mediante calor y se comparó con la penetración de una solución en etanol (5% (p/p) de etinil estradiol). Los resultados de los ensayos de permeabilidad están representados gráficamente en la Figura 1.

Ejemplo 4: etinil estradiol – comparación de permeabilidad con parche

Se determinó la penetración de etinil estradiol del sistema de polímeros inventivo (DynamX 10% (p/p); etinil estradiol contenido 5% (p/p)) con y sin promotor de permeabilidad (ácido oléico 2,5% (p/p); propilenglicol 2,5% (p/p)) a través de epidermis humana separada mediante calor y se comparó con la penetración de etinil estradiol de un parche anticonceptivo comercial (EVRA®). Los resultados de los ensayos de permeabilidad están representados gráficamente en la Figura 2. Ejemplo 5: etinil estradiol – comparación de permeabilidad de diferentes soluciones de polímero

Se determinó la penetración de etinil estradiol del sistema de polímeros inventivo (DynamX 10% (p/p); etinil estradiol contenido 5% (p/p)) a través de epidermis humana separada mediante calor y se comparó con la permeabilidad de etinil estradiol de unas soluciones con otros polímeros y el mismo contenido de etinil estradiol (5% (p/p) etinil estradiol) y con una solución en etanol (5% (p/p) etinil estradiol). La composición de las formulaciones probadas está relacionada en la siguiente tabla:

imagen1

Eudragit® RL PO es en esto un copolímero de metacrilato de amonio, SGM 36 una goma de silicona y Klucel® LF una hidroxipropilcelulosa. Además significa Q7-9180: Dow Corning Q7-9180 Silicone Fluid 0,65 cst (una mezcla de hexametildisiloxano y octametiltrisoloxano) y 193 fluido: Dow Corning 193 Fluid (PEG-12 dimeticona). Los resultados de los ensayos de permeabilidad están representados gráficamente en la Figura 3. Ejemplo 6: levonorgestrel – comparación de permeabilidad con solución en etanol

Se determinó la penetración de levonorgestrel del sistema de polímeros inventivo (DynamX 10%; levonorgestrel contenido 0,3% (p/p)) con y sin promotor de permeabilidad (ácido oléico 2,5%; propilenglicol 2,5% (p/p)) a través de epidermis humana separada mediante calor y se comparó con la penetración de levonorgestrel de una solución en etanol (0,3% p/p de levonorgestrel). Los resultados de los ensayos de permeabilidad están representados gráficamente en la Figura 4. Ejemplo 7: levonorgestrel – comparación de permeabilidad con parche

Se determinó la penetración de levonorgestrel del sistema de polímeros inventivo (DynamX 10% (p/p); levonorgestrel contenido 0,3% (p/p)) con promotor de permeabilidad (ácido oléico 5,0%; propilenglicol 5,0% (p/p)) a través de epidermis humana separada mediante calor y se comparó con la penetración de levonorgestrel de un parche comercial (Fem7® Combi, Phase II). Los resultados de los ensayos de permeabilidad están representados gráficamente en la Figura 5. Ejemplo 8: Determinación del nivel de plasma de etinilestradiol en cerdos después de aplicación única de un parche transdérmico o de una solución de polímero filmógena

El ensayo se hizo con 8 cerdas (Deutsche Landrasse, edad 3-4 meses) con observancia de la Ley Alemana de Protección a Animales y después de autorización por las autoridades competentes. Los animales fueron separados en dos grupos de cada vez cuatro animales. La distribución se realizó al azar según peso, de manera que se generaron dos

grupos con peso corporal promedio similar (23,5kg ± 0,5kg). El día antes del ensayo se afeitó el área de ensayo en la espalda de los animales sin lesionar la piel. Antes de la aplicación de la medicación de ensayo se limpió la piel cuidadosamente con alcohol. A los animales de un grupo fue aplicado en cada caso un parche EVRA® (20cm2, 0.03mg EE/cm2). En caso de un 5 desprendimiento del parche durante el ensayo (contacto con la piel <90%) se retiró el parche y se sustituyó con un parche nuevo en otro sitio de la piel. A los animales del segundo grupo se le aplicó 300µl de la preparación filmógena (composición: 10.0% DynamX®, 1,0% citrato de trietilo, 67,2% etanol, 16,8% agua, 5,0% etinil estradiol) en 20cm2. Ambas preparaciones fueron aplicadas en cada caso una vez al principio del ensayo. Durante la duración del ensayo

10 (7 días) se observó el estado de la medicación y se documentaron eventuales reacciones de la piel. A partir del momento de la aplicación se tomaron muestras de sangre después de 6h, 12h, 24h, 48h, 72h, 144h y 168h y se analizó el plasma mediante GC-MS en sus niveles de etinil estradiol.

Los niveles en plasma de etinil estradiol pueden desprenderse de las figuras 6-8. 15 El área debajo de la curva concentración-tiempo (AUC0-168h) así como los momentos del nivel máximo de plasma (tmax) pueden desprenderse de la siguiente tabla.

imagen1

Ambas formas galénicas mostraron durante el período del ensayo un contacto suficiente con la piel. La solución de polímero formó después de la aplicación una película 20 clara, brillante en la piel que empezó a mostrar fisuras después de 24h. La película ya no pudo reconocerse después de tres a seis días. No se observaron reacciones dérmicas. Sólo un animal en el grupo con el parche mostró un rubor de la piel que, sin embargo, se debía probablemente al retiro del parche que se estaba desprendiendo. Los niveles en plasma de etinil estradiol mostraron fluctuaciones considerables en ambos grupos. En el grupo con las 25 preparaciones filmógenas se logró además el nivel en plasma máximo en diferentes momentos. El área calculada debajo de la curva concentración-tiempo, sin embargo, estaba en

un nivel mayor en el grupo con la preparación filmógena que en el grupo con el parche. Era, por lo tanto, posible producir con la ayuda de la solución de polímeros filmógena niveles en plasma de etinil estradiol in Vivo en cerdos que eran mayores en tendencia que los niveles en plasma logrados en el grupo con el parche. Relación de las figuras:

Figura 1 [ejemplo 3] muestra los resultados de los ensayos comparativos para la permeabilidad de principio activo (etinil estradiol) de la preparación farmacéutica inventiva con (cuadrados cerrados) y sin (triángulos cerrados) promotores de permeabilidad y de una solución en etanol (cuadrados abiertos).

Figura 2 [ejemplo 4] muestra los resultados de los ensayos comparativos para la permeabilidad de principio activo (etinil estradiol) de la preparación farmacéutica inventiva con (cuadrados cerrados) y sin (triángulos cerrados) promotores de permeabilidad y de un parche anticonceptivo (cuadrados abiertos).

Figura 3 [ejemplo 5] muestra los resultados de los ensayos comparativos para la permeabilidad de principio activo (etinil estradiol) de la preparación farmacéutica inventiva con del polímero DynamX (triángulos cerrados) y de sistemas de polímeros con otros polímeros como Klucel LF (=hidroxipropilcelulosa, cuadrados abiertos), SGM 36 (goma de silicona, cuadrados cerrados) y Eudragit RL PO (= copolímero de metacrilato de amonio, triángulos abiertos) así como de una solución en etanol (círculos abiertos).

Figura 4 [ejemplo 6] muestra los resultados de los ensayos comparativos para la permeabilidad de principio activo (levonorgestrel) de la preparación farmacéutica inventiva con (cuadrados cerrados) y sin (triángulos cerrados) promotores de permeabilidad y de una solución en etanol (cuadrados abiertos).

Figura 5 [ejemplo 7] muestra los resultados de los ensayos comparativos para la permeabilidad de principio activo (levonorgestrel) de la preparación farmacéutica inventiva con (cuadrados cerrados) y sin (triángulos cerrados) promotores de permeabilidad y de un parche comercial Fem7® Combi Phase II (cuadrados abiertos).

Figura 6 [ejemplo 8] muestra los niveles en plasma de etinil estradiol en cerdos después de una aplicación única del parche EVRA® (animal 1:�, animal 2:�, animal 3: �, animal 4:�).

Figura 7 [ejemplo 8] muestra los niveles en plasma de etinil estradiol en cerdos después de una aplicación única de la solución de polímero filmógena (5% etinil estradiol en la solución) (animal 5:�, animal 7:�, animal 8: �).

Figura 8 [ejemplo 8] muestra los niveles en plasma de etinil estradiol en cerdos después de una aplicación única de la solución de polímero filmógena (5% etinil estradiol en la

solución) (animal 6:�).

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

   1. Uso de un poliuretano filmógeno que se aplica en productos para el cuidado del cabello, de una mezcla de este poliuretano entre otros o con otros polímeros o copolímeros de uretano y otros monómeros en preparaciones farmacéuticas para la aplicación dérmica y

   5 transdérmica de principios activos, en el que el poliuretano filmógeno es un poliuretano carboxilado neutralizado de reacción completamente terminada que comprende el producto de reacción de

   (1) un o varios ácido(s) carboxílico(s) sustituido(s) con 2,2-hidroximetilo, representado(s) por la fórmula I en la que R significa hidrógeno o alquilo C1-20, presente en una

   10 cantidad por peso que es suficiente para producir 0,35-2,25 miliequivalentes de la funcionalidad de carboxilo por gramo de poliuretano,

   imagen1

   (2) 10-90% por peso, referidos al peso del poliuretano, de un o varios

   compuesto(s) orgánico(s) que poseen, en cada caso, no más de dos átomos de hidrógeno 15 activos, y

   (3) un o varios diisocianato(s) orgánico(s) en una cantidad que es suficiente para reaccionar con los átomos de hidrógeno activos del ácido carboxílico sustituido con 2,2hidroximetilo y los compuestos orgánicos, con excepción del hidrógeno en el carboxilato del ácido carboxílico sustituido con 2,2-hidroximetilo.

   20
2. 2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el poliuretano filmógeno que se aplica en productos para el cuidado del cabello es un copolímero de poliuretano 14AMP-acrilato.

   25 3. Uso según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la concentración de polímero en la solución asciende a 0,01-40%, preferentemente a 5-30%.
3. 4. Preparación farmacéutica líquida que contiene además de uno o varios de los

   poliuretanos para el cuidado del cabello referidos en las reivindicaciones 1 a 3:

   -0,01-30% (p/p) de uno o varios principios activos, -0,01-99,98% (p/p) de uno o varios disolventes, -opcionalmente 0,01-20% (p/p) de uno o varios ablandadores, -opcionalmente 0,01-10% (p/p) de uno o varios humectantes, -opcionalmente 0,01-10% (p/p) de uno o varios emulsionantes y/o – opcionalmente 0,01-15% (p/p) de uno o varios promotores de permeabilidad.

4. 5.

   Preparación farmacéutica líquida según la reivindicación 4 en forma de una solución, emulsión o suspensión.

5. 6.

   Preparación farmacéutica líquida según la reivindicación 4 ó 5 para la aplicación transdérmica de un principio activo.

6. 7.

   Preparación farmacéutica líquida según la reivindicación 6 que contiene uno o varios principios activos seleccionados del grupo de los: -los andrógenos testosterona y sus ésteres (como, por ejemplo, testosterona dipropionato), 7-metil-11-fluor-19-nortestosterona o 7-metil-19-nortestosterona, -los estrógenos etinilestradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, estrona, estrana, estriol, estetrol y estrógenos equinos conjugados,

   -los gestágenos progesterona, hidroprogesterona caproato, levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, drospirenona, didrogesterona, norelgestromina, levonorgestrel, dienogest, danazol, linestrenol, etonogestrel, medrogestona, nestorona y ciproteronacetato,

   -los antagonistas del m-colinoceptor escopolamina, cloruro de trospio, tiotropio y homatropina,

   -las prostaglandinas dinoprost, misoprostol, sulproston y gemeprost;

   -así como finasterida, raloxifeno, nicotina, oxitocina, nitroglicerina, fentanilo, naloxon, bupropion, clonidina, propranolol, metoprolol, diltiazem, nicardipino, captorilo, isosorbida dinitratro, dimetilisosorbida, talinolol, lidocaína, propipocaína, diazepam, midazolam, metilfenidato, paratormon, rotigotina, insulina, heparina, oxibutinina, sufaguanidina y/o zidovudina,

   incluyendo sus formas quirales y sales farmacéuticamente aceptables.
7. 8. Preparación farmacéutica líquida según la reivindicación 4 ó 5 para la

   aplicación dérmica de un principio activo.
8. 9. Preparación farmacéutica líquida según la reivindicación 8 que contiene uno o

   varios principios activos, seleccionados del grupo de los:

   -los oligómeros de catequinas que se cuentan entre los taninos, oligómeros de galotaninos con derivados de flavano, ácidos fenolcarboxílicos, ácido gálico y sus derivados azúcares esterificados,

   -los antisépticos clorhexidina, triclosan y etracridina,

   -los antibióticos ácido fusidínico, eritromicina, roxitromicina, claritromicina, espiramicina, minocilina, clindamicina, neomicina B, kanamicina, gentamicina, amikacina, tobramicina, netilmicina, metronidazol, nimorazol, tinidazol polimixina B, colistina, tirotricina, bacitracina, mupirocina y cefalexina,

   -los antimicóticos cetonazol, itraconazol, amfotericina B, griseofulvina, fluconazol, amorolfina, flucitosina, terbenafina, naftifina, ciclopirox, natamicina, nistatina, ácido undecilénico e isoconazol,

   -los corticosteroides tópicos metilprednisolona aceponato, clobetasol propionato, mometasona furoato, hidrocortisona, betametasona-17-benzoato, prednicarbat, diflucortolona valerato, triamcinilona acetónido, amcinonid, desoximetasona, fluocortolona y fluticasona,

   -los inmunomoduladores tópicos (macrólidos) tacrolimo y pimercrolimo,

   -los antihistamínicos azelastina, fexofenadina, levocabastina, lorotadina, mizolastina, clemastina, bamipina, cetirizina, dimetidina, ketotifeno y emdastina,

   -los inmunosupresores ciclosporina, azatioprina y micofenolatmofetilo,

   -las antralinas cignolina y ditranol,

   -los análogos de vitamina D3 caclipotriol y tacalcitol,

   -los retinoides tópicos tretinoina, isotretinoina, acitretina, adapaleno y tazaroteno,

   -los citostáticos metotrexato, 5-fluorouracilo, 5-hidroxitamoxifeno, piritiona de zinc y fludarabina,

   -derivados de estilbeno protectores de UV,

   -los extractos vegetales extracto de te verde, extracto de centella asiática, extracto de corteza de sauce, extracto de abedul, aceite del árbol de te, extracto de hoja de olivo, extracto de Aloe Vera, extracto de caléndula, extracto de la flor de la pasión, extracto de hamamelis, extracto de manzanilla, extracto de hojas de uva ursina y extracto de regaliz, por ejemplo, como ácido 18β-glicirretínico (combinación Zn) o sus mezclas, así como

   -urea, ácido láctico, éster de ácido fumárico, ácido azelaico, hidroquinona,

   peróxido de benzoilo, benzoato de bencilo, cetoprofeno, ibuprofeno. salicilato, naproxeno, diclofenaco-Na y sales, cetorolac, indometacina, piroxicam, nicotinamida, ftalatos de dipropilo, aminopirina, flufenaminoácido, cetofifeno, polidocanol, oligonucleótidos, ARNsi y ribozimas, nucleótidos señuelo de ARN, aciclovir, penciclovir, idoxudridina, trifluridina, vidarabina, tromantadina, ácido 5-aminolevulínico, lidocaína, procaína y cinchocaína, inclusive en sus formas quirales y sales farmacéuticamente aceptables.
9. 10. Preparación farmacéutica líquida según una de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizada porque el disolvente es compatible con la piel y volátil.
10. 11. Preparación farmacéutica líquida según la reivindicación 10, que contiene

    uno o varios disolventes seleccionados del grupo: -etanol, -isopropanol, -acetato de etilo, -siliconas volátiles, -acetona o

    – agua.

11. 12.

    Preparación farmacéutica líquida según la reivindicación 10 u 11, caracterizada porque el disolvente es una mezcla acuosa de disolvente cuya proporción de agua es inferior a 50% (p/p).

12. 13.

    Preparación farmacéutica líquida según una de las reivindicaciones 4 a 12, caracterizada porque es rociable y contiene eventualmente además un propulsor.

13. 14.

    Recipiente de aplicación conteniendo una preparación farmacéutica líquida según una de las reivindicaciones 4 a 12, en particular en forma de un rodillo, de una botella rociadora de bombeo, de un bote de aerosol, de un tubo, de una botella con pincel o de una botella de pipeta.

14. 15.

    Parche flexible, con buena adherencia, no pegajoso, cosméticamente discreto para la aplicación dérmica o transdérmica de un principio activo obtenible mediante aplicación de una preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 6 a 13 en la piel y a continuación evaporación del disolvente.