ES2349391T3

ES2349391T3 - Sistema médico de infusión.

Info

Publication number: ES2349391T3
Application number: ES04739093T
Authority: ES
Inventors: Mechthild Kunst
Original assignee: Antisense Pharma GmbH
Current assignee: Isarna Therapeutics GmbH
Priority date: 2003-04-22
Filing date: 2004-04-21
Publication date: 2010-12-30
Anticipated expiration: 2024-04-21
Also published as: ATE479458T1; WO2004093945A1; US20110137289A1; CA2523024C; CA2523024A1; JP4604022B2; JP2006524073A; US20040215173A1; US8177775B2; PL1615682T3; EP1615682B1; DE602004028921D1; US7963956B2; BRPI0409707A; EP1615682A1

Abstract

Un aparato para una administración mejorada por convección adecuado para administrar un disolvente a un tejido o a un tumor de un sujeto, que comprende: - al menos un depósito (1) de disolvente que comprende una porción distal, una vía de acceso proximal y una luz que se extiende a través de las mismas, -al menos una bomba portátil (2) que comprende una vía de acceso proximal y una vía de acceso distal y una luz que se extiende a través de las mismas; -uno o más tubos (3) de infusión que tienen un filtro (4) y una aguja (5) de vía de acceso, en el que la aguja de la vía de acceso está insertada en una vía (6) de acceso, que tiene una vía de acceso distal y proximal y una luz a través de las mismas, y en el que el orificio proximal de la vía de acceso se encuentra en comunicación de fluidos con un catéter (7) de vía de acceso que comprende un extremo distal y un extremo proximal y una luz a través de los mismos, que, por medio de un conector (8), se encuentra en comunicación fluida con (8), al menos un catéter (9) de infusión configurado para ser insertado en el tejido o tumor (10) de un sujeto, comprendiendo el catéter de infusión una longitud que se extiende desde un extremo proximal (9a) con al menos una salida para ser introducido en el tejido o tumor hasta un extremo distal (9c) opuesto al extremo proximal, y una luz que se extiende a través de los mismos en comunicación de fluidos con el depósito de disolvente y la bomba portátil.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención versa, en general, acerca de un dispositivo médico implantable en el cuerpo de un sujeto. El sistema versa acerca de un dispositivo para un sistema mejorado de administración por convección, denominado a menudo como microperfusión de alta presión, que comprende al menos una bomba con un depósito de fluido, un sistema de infusión y un catéter de infusión. El sistema de infusión comprende al menos un tubo que conecta la salida de la bomba con el catéter de infusión. También se dan a conocer los procedimientos para administrar fármacos a un sujeto y para implantar el dispositivo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Un obstáculo importante en el desarrollo de muchos fármacos farmacéuticamente activos es encontrar una forma apropiada de administración para su administración a un sujeto para conseguir un nivel terapéutico en el emplazamiento de la acción. Además, si el objetivo del fármaco es un órgano específico o un tumor localizado, la administración sistemática puede no ser suficiente como para alcanzar concentraciones efectivas del fármaco en el emplazamiento objetivo para conseguir el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, se halló que muchos oligonucleótidos o proteínas, a menudo de grandes pesos moleculares (por ejemplo, anticuerpos, hormonas, etc.), son fármacos eficaces in vitro, pero a menudo es problemático alcanzar una concentración efectiva del fármaco en su objetivo in vivo para provocar un efecto terapéutico.

Otro obstáculo que hay que superar en la administración de fármacos a un sujeto es cruzar la barrera sangre-cerebro. La barrera de sangre-cerebro es muy a menudo un obstáculo impenetrable para que las sustancias lo atraviesen incluso cuando se administran las sustancias de forma intravenosa. Se pueden atribuir las dificultades para penetrar la barrera de sangre-cerebro a muchas causas, incluyendo, por ejemplo, las características de estabilidad química de un fármaco particular, su peso molecular, y/o su carga y polaridad química, etc.

Otros fármacos tienen efectos tóxicos y, por lo tanto, solo deberían ser administrados localmente. En el mismo contexto, las sustancias de formación de imágenes, por ejemplo, pueden adaptadas idealmente para una administración local para minimizar los efectos secundarios tóxicos sistémicos y/o mejorar su rendimiento.

Las técnicas existentes para una administración regional de fármacos, tal como discos o bolos poliméricos impregnados, dependen de la difusión física para distribuir el agente. A menudo, la distribución de las moléculas grandes está restringida y la tasa de distribución está relacionada inversamente con el tamaño del agente y es relativamente lenta para el aclaramiento del tejido. Pero incluso los fármacos con características ideales para la difusión logran muy a menudo concentraciones poco satisfactorias en los márgenes del tejido o del tumor. En el caso de tumores letales, las poblaciones celulares que existen más allá del emplazamiento de administración del fármaco soslayan la exposición al fármaco debido a la infusión no homogénea determinada con respecto al gradiente de concentración que se desarrolla entre el emplazamiento de la inyección y el borde de avance tumoral.

Para una administración mejorada por convección de los fármacos en el tejido cerebral se ha descrito un sistema muy sofisticado de administración, véase por ejemplo, la publicación PCT WO 95/05864. Se administran las sustancias con un flujo específico a un tejido o un tumor (por ejemplo, entre 0,5 y 15 µL/min) y la concentración del fármaco se extiende de forma homogénea en torno al emplazamiento de infusión. Esta técnica de administración mejorada por convección solo ha sido posible con bombas enormes y pesadas de jeringa, dado que la demanda de continuidad de las características de flujo es muy elevada. Las bombas de jeringa están descritas como que están conectadas directamente al catéter, que está colocado en el cerebro con el extremo externo sobresaliendo del cráneo expuesto fuera de la superficie corporal. Las bombas portátiles utilizadas para la aplicación de fármacos en vena, el intersticio

o aplicaciones intratecales han sido considerados que tienen características insuficientes de flujo para este uso. Además, solo se puede utilizar un catéter que accede directamente al tejido objetivo durante el tratamiento hospitalario y tiene que ser renovado después de algún tiempo (horas o días, por ejemplo) debido a que la entrada a través de la superficie corporal tiene el potencial para infectarse.

La necesidad de bombas enormes de jeringa, no portátiles y su conexión directa fuera de la superficie corporal con el catéter implantado dentro del cerebro ha restringido el uso de este sistema de aplicación únicamente a un tratamiento hospitalario. En particular, es muy inconveniente para el sujeto cuando el catéter está expuesto o es visible fuera del cuerpo (por ejemplo, la cabeza) durante un tratamiento ambulatorio. Además de esta desventaja cosmética para el sujeto, el catéter expuesto supone un riesgo adicional de infección dado que se puede manipular fácilmente el emplazamiento de entrada mediante tensión mecánica. Además, si se desean ciclos repetidos, esto haría que fuesen necesarias cirugías repetidas para la implantación de un catéter nuevo. Estas cirugías no son solo obstáculos psicológicos adicionales sino que implican un riesgo elevado de una infección adicional y complicaciones adicionales para el sujeto.

También se ha descrito la administración de fármacos, especialmente al cerebro, mediante bombas permanentes en el contexto con el tratamiento de trastornos de movimiento, véase por ejemplo, la patente U.S. nº 5.711.316, o con trastornos neurodegenerativos, véase por ejemplo, la patente U.S. nº 5.735.814. Aunque la técnica de estos aparatos es muy sofisticada, comprendiendo también un sensor, no satisfaría las exigencias de una administración mejorada por convección a un tumor cerebral. Por ejemplo, estas bombas tienen características insuficientes de flujo para ser utilizadas en esta aplicación. Además, en la administración de fluidos durante un periodo prolongado de tiempo (por ejemplo, días, semanas o meses) el suministro eléctrico de la bomba requerirá probablemente una recarga o una sustitución, dando lugar a una intervención quirúrgica adicional. Además, para un tratamiento a intervalos en combinación con grandes volúmenes de disolventes, el suministro de estos disolventes tiene que ser extracorporal o, si no, de lo contrario, serían necesarias cirugías adicionales.

También se ha descrito la administración de sustancias de forma periódica por medio de un sistema de vía de acceso que puede estar conectado con un catéter de infusión, véase por ejemplo, la patente U.S. nº 5.897.528. En general, los sistemas de vía de acceso son vías de acceso cubiertas por un tabique, que permite repetidas punciones con una aguja. La vía de acceso está conectada por medio de un catéter de vía de acceso y un conector con un catéter de infusión. Este sistema permite una administración repetida de fluidos farmacéuticos. Sin embargo, la colocación del catéter durante la administración periódica de fármacos según se ha descrito hasta ahora, está restringida a fluidos corporales (por ejemplo, vasos sanguíneos o líquidos intersticiales) porque al implantar el catéter en un tumor o tejido, las aberturas del catéter quedan recubiertas por células, especialmente células tumorales, cuando están ubicadas en el mismo y quedan obstruidas de ese modo durante el tiempo durante el que no se administra disolvente.

Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de la administración de un agente terapéutico a un sujeto con un flujo continuo al emplear una técnica de administración mejorada por convección durante un tratamiento ambulatorio que es adecuado para una terapia a intervalos, que minimiza el número de cirugías necesarias para la implantación y el mantenimiento, que es cómodo de manipular y/o es cómodo para llevar puesto durante su uso. También son deseados un inicio más rápido de acción, un perfil mejorado de efectos secundarios, una mayor estabilidad, una cantidad y una frecuencia reducida de dosificación, una opción para múltiples ciclos y una conformidad mejorada del paciente para la administración de agentes terapéuticos a un sujeto. Además, sería muy deseable tener un sistema que consiste en una bomba y en un dispositivo permanentes, tal como un catéter, que puede estar ubicado intratecalmente. La explicación que sigue da a conocer sistemas de administración, kits, y procedimientos que ayudan a satisfacer estas necesidades.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La administración efectiva de un agente farmacéutico líquido a una ubicación específica dentro de un sujeto se ve complicada por las complejidades de un sistema in vivo y las propiedades físicas y químicas del agente. Se ha inventado un dispositivo que administra de forma eficaz una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente farmacéutico líquido a un sujeto que permite la administración del agente a una ubicación específica dentro de un sujeto, por ejemplo, un tejido o tumor en particular. En un uso de la presente invención, un sistema portátil de administración mejorada por convección administra un agente farmacéutico en forma líquida a una ubicación específica dentro de un sujeto. En otra realización más de la presente invención, el sistema comprende una bomba extracorporal portátil con un depósito de fluido que está conectada por medio de un sistema de infusión a un catéter de infusión que puede ser implantado en un tejido o tumor de un sujeto. En un uso de la presente invención, se administra el fluido mediante microperfusión de flujo elevado. Se puede utilizar el sistema para administrar diversos agentes terapéuticos, tales como, por ejemplo, fármacos, proteínas, proteínas tóxicas, agentes de formación de imágenes, anticuerpos para un tratamiento o formación de imágenes, proteínas en una terapia de sustitución enzimática, factores de crecimiento, y/o virus o oligonucleótidos en una terapia génica, etc. Se ha descubierto que estos sistemas de administración mejoran la biodisponibilidad y la seguridad, al igual que mejoran las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del agente terapéutico administrado. La presente invención también permite por primera vez el tratamiento ambulatorio con una técnica de administración mejorada por convección utilizando una bomba portátil.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Se apreciarán fácilmente otras ventajas de la presente invención según se comprende mejor con referencia a la siguiente descripción detallada cuando se considera en conexión con el dibujo adjunto, en el que:

La Figura nº 1 muestra un aparato que comprende una bomba portátil (2) con un depósito

(1) de disolvente, un tubo (3) de infusión con un filtro (4), un sistema (5) de accesorios (aquí una aguja de vía de acceso), que conecta el tubo de infusión con la cámara de una vía (6) de acceso, un catéter (7) de vía de acceso conectado a un conector (8) con un catéter (9) de infusión, que está colocado con sus agujeros de perfusión en el tejido o tumor objetivo (10). El dispositivo a la izquierda de la línea discontinua es extracorporal, y el dispositivo a la derecha de la línea discontinua es permanente. Las Figuras nos 2a y b muestran las características de flujo de una bomba de jeringa (“Graseby® 3200”, Graseby Medical Limited, Watford, Herts, Reino Unido), utilizada a menudo en clínicas para una aplicación de administración mejorada por convección. La Figura nº 2a muestra la característica de flujo con un flujo fijo de 240 µL/h. La Figura nº 2b muestra la característica de flujo de esa bomba con un flujo fijo de 480 µL/h. Las Figuras nos 3a y 3b muestran la característica de flujo de una bomba portátil (“Pegasus Vario” de la compañía Pegasus GmbH, Kiel, Alemania). La Figura nº 3a muestra la característica de flujo a un flujo fijo de 240 µL/h. La Figura nº 3b muestra la característica de flujo a un flujo fijo de 480 µL/h. Las Figuras nos 4a y 4b muestran la distribución de tinte azul de Evan en un gel isotrópico de agarosa al 0,4% que se ha demostrado que es un modelo apropiado para simular la característica de la difusión cerebral. Se tomaron imágenes en las horas 0, 1, 3, 6, 12 y 24 desde el momento de la infusión, leídas desde la izquierda de la primera línea hacia la derecha y luego desde la izquierda de la segunda línea hacia la derecha. La Figura 4a muestra la distribución de la bomba de pistón radial “Pegasus Vario de Pegasus GmbH, Kiel, Alemania” a un flujo de 480 µL/h, mientras que la figura 4b muestra la distribución de la bomba de jeringa muy sofisticada “Graseby® 3200, Graseby Medical Limited, Watford, Herts, Reino Unido”, utilizada hasta el momento para una técnica de administración mejorada por convección a un flujo de 480 µL/h. Las Figuras nos 5a y 5b muestran un sistema de accesorios, que comprende una aguja (5a) de vía de acceso doblada a un ángulo de 90°, y una tapa transparente (5b), que está revestida por un anillo de material blando (5c). La Figura nº 5a muestra la vista en corte transversal, la Figura nº 5b muestra la vista desde abajo. La Figura nº 6 muestra la vista en corte transversal de una vía de acceso con una cámara con el receptáculo (6a), un tabique en el extremo distal (6b) y una salida en el extremo proximal (6c). La Figura nº 7 muestra una vista lateral esquemática de un catéter (9) de infusión con su punta en el extremo proximal (9a), la entrada en el lado del extremo distal (9c) y una región (9b) en la que están dispuestos los agujeros de perfusión. La Figura nº 8 muestra una vista en corte transversal de una vía de acceso con dos cámaras de vía de acceso con el receptáculo (6a), dos tabiques en el extremo distal de cada cámara (6b) y dos salidas (6c), una para cada cámara, y una pantalla protectora contra agujas que cubre una de las cámaras (6 d).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Con referencia a los dibujos, el sistema de aplicación según la presente invención permite la administración de sustancias dispersas o disueltas, por ejemplo, en un medio acuoso, incluso en grandes volúmenes, durante un tratamiento de varias horas, días, semanas, meses o años a un tejido o tumor por medio de una técnica de administración mejorada por convección.

Con referencia inicialmente a la Figura nº 1, se muestra una realización de un aparato de la presente invención. Esta realización particular comprende una bomba portátil (2) con un depósito (1) de disolvente, un tubo (3) de infusión con un filtro (4), un sistema (5) de accesorios (aguja de vía de acceso), que conecta el tubo de infusión con una vía (6) de acceso, un catéter

(7) de vía de acceso conectado a un conector (8) con un catéter (9) de infusión, que está colocado con sus agujeros de perfusión en el tejido o tumor objetivo (10). Las porciones del dispositivo a mano izquierda de la línea discontinua son extracorporales, y las que hay a mano derecha de la línea discontinua son permanentes.

Con referencia a las Figuras nos 5a y 5b, se muestra una realización de un sistema de accesorios que comprende una aguja (5a) de vía de acceso doblada a un ángulo de 90°, y una tapa transparente (5b), que está revestida por un anillo de material blando (5c). El alcance de la parte superior, al igual que el ángulo, puede diferir de lo mostrado. La Figura nº 5a muestra la vista en corte, la Figura nº 5b muestra la vista desde abajo. Las líneas discontinuas hacen referencia a partes ocultas del dispositivo.

Con referencia a la Figura nº 6, se muestra una vista en corte de una realización de una vía de acceso que comprende una cámara con el receptáculo (6a), un tabique en el extremo distal (6b), y una salida en el extremo proximal (6c).

Con referencia a la Figura nº 7, se muestra una vista lateral esquemática de una realización de un catéter (9) de infusión con su punta en el extremo proximal (9a), la entrada en el lado del extremo distal (9c) y una región (9b) en la que están dispuestos los agujeros de perfusión.

Con referencia a la Figura nº 8, se muestra una vista en corte de una realización de una vía de acceso que contiene dos cámaras de vía de acceso dentro de un receptáculo (6a), dos tabiques en el extremo distal de cada cámara (6b), y dos salidas (6c), una para cada cámara, y una pantalla protectora contra agujas que cubre una de las cámaras (6 d).

La portabilidad del sistema de bomba permite infiltrar el objetivo (por ejemplo, un tejido o un tumor) con un fármaco soluble o suspendido sin limitación en lo referente a tratamiento hospitalario.

En una realización, el sistema de aplicación está configurado para una aplicación ambulatoria.

El sistema de aplicación portátil permite, además, enjuagar el catéter implantado con un fluido fisiológico para impedir su obstrucción mediante un crecimiento celular durante el tiempo en que no se administran fármacos. Por lo tanto, se vuelven posibles las terapias a intervalos, sin una cirugía repetida para implantar un nuevo catéter de infusión.

Además, la bomba en combinación con un sistema de vía de acceso permite un procedimiento sencillo para extraer la bomba para procedimientos suplementarios tales como el mantenimiento o el intercambio de la bomba y/o del tubo de infiltración, la recarga de las baterías, el relleno del depósito y/o el cambio del fluido de infiltración, lo que puede ser útil para una administración a largo plazo o a intervalos y que no ha sido posible típicamente sin cirugía adicional cuando se ha utilizado una bomba implantada.

Los sistemas de aplicación de administración mejorada por convección según el estado de la técnica únicamente comprenden un catéter de infusión y una bomba de jeringa pesada no portátil. En una realización de la presente invención, el aparato utiliza una bomba portátil ligera en combinación con un sistema adicional de vía de acceso. En otro uso de la presente invención, el catéter de infusión, el conector, el catéter de vía de acceso y la vía de acceso son completamente permanentes. En otra realización de la presente invención, el catéter de infusión, el conector y la vía de acceso con el catéter de vía de acceso son completamente permanentes. La entrada en el cuerpo se reduce a una pequeña aguja que está cubierta por una tapa transparente con un revestimiento blando en una realización. Este dispositivo reduce el peligro de contaminación y de infecciones provenientes del emplazamiento de la punción. En el caso de cambiar componentes del aparato, por ejemplo, el depósito de fluido, se puede cambiar la aguja de vía de acceso por una estéril.

El uso de un sistema de vía de acceso en combinación con un catéter de infusión para la administración de una sustancia dispersa o disuelta en fluidos a tumores o tejidos abre las ventajas generalizadas de los sistemas de vía de acceso también para el campo, por ejemplo, de una aplicación de administración mejorada por convección en la que no se han utilizado los sistemas de vía de acceso hasta la fecha. En una realización de la presente invención, el catéter de infusión se encuentra en comunicación de fluidos con un catéter de vía de acceso y se implanta quirúrgicamente una vía de acceso, de forma que ambos pueden ser completamente permanentes. Por lo tanto, se reduce la entrada en el cuerpo al emplazamiento de la vía de acceso. En una realización el acceso a la vía de acceso, también denominado sistema de accesorios es, en una realización, una aguja pequeña de vía de acceso cubierta por una tapa transparente con un revestimiento blando.

En otro uso más de la presente invención, el catéter de infusión se encuentra en comunicación de fluidos con una vía de acceso implantada quirúrgicamente de forma que el catéter de infusión y la vía de acceso son completamente permanentes. En una realización el acceso a la vía de acceso, también denominado un sistema de accesorios es, en una realización, una aguja pequeña de vía de acceso cubierta por una tapa transparente con un revestimiento blando.

Además, el sistema de vía de acceso puede estar colocado en cualquier ubicación apropiada favorable a la posición de la bomba portátil, y/o a la comodidad del sujeto, y/o a la estabilidad mecánica del sistema de vía de acceso (por ejemplo, sobre una costilla).

El uso de un sistema de vía de acceso en combinación con un catéter de infusión permite una colocación exacta del catéter de infusión en un procedimiento quirúrgico de una etapa en el centro de un tejido o tumor. En otra etapa, se puede colocar la vía de acceso de forma apropiada (por ejemplo, sobre una costilla) y entonces se puede tunelizar el catéter de vía de acceso y colocarlo con holgura hacia la entrada del catéter de infusión. En otra etapa los dos catéteres implantados pueden estar conectados de forma sustancialmente permanente con un conector apropiado. Esto no solo evita procedimientos quirúrgicos adicionales, sino que también tiene en cuenta la influencia de la tensión mecánica en la posición del catéter de infusión. La posición del catéter de infusión puede estar ubicada de forma que se minimice dicha tensión mecánica.

La presente invención del uso de un sistema de vía de acceso en combinación con un catéter de infusión para la administración de sustancias dispersas o disueltas en fluidos dentro de tumores o tejidos de crecimiento rápido abre las ventajas generalizadas de los sistemas de vía de acceso al campo, por ejemplo, de la aplicación de administración mejorada por convección, que no ha sido descrita anteriormente en la técnica.

A diferencia de la difusión regular (por ejemplo, una técnica aplicada de infusión regular) la técnica dependiente del gradiente de presión de la administración mejorada por convección de los agentes terapéuticos ha demostrado producir una corriente de flujo volumétrico que tiene el potencial para distribuir de forma homogénea incluso moléculas grandes por distancias mucho mayores por todo el tejido o tumor.

Sorprendentemente, el solicitante ha descubierto que las bombas portátiles, no aceptadas hasta la fecha para su uso en las técnicas de administración mejorada por convección debido a sus características de flujo discontinuo, pueden ser aplicadas sorprendentemente a la técnica de administración mejorada por convección en combinación con al menos un catéter de infusión de la presente invención. La bomba portátil permite por primera vez un tratamiento ambulatorio con la técnica de administración mejorada por convección. Además, con el uso de un sistema de vía de acceso que comprende una vía de acceso con un catéter de vía de acceso y un tubo de infusión con una aguja de vía de acceso, se pueden acceder adicionalmente a las ventajas y avances de la tecnología del sistema de vía de acceso con el dispositivo para una administración mejorada por convección.

Antes de la presente invención, los caudales constantes útiles clínicamente utilizados junto con una administración mejorada por convección solo se podía conseguir con bombas de jeringa, tales como, por ejemplo, una Graseby® 3200 (Graseby Medical Limited, Watford, Herts, Reino Unido) o una Harvard® 2100 (Harvard Apparatus, Inc., Holliston, Massachussetts, EE. UU.). Típicamente, estas bombas de jeringa están conectadas directamente a un catéter de infusión o están conectadas por un tubo de infusión implantado dentro de un tejido tal como tejido cerebral, como se describe en la publicación internacional WO 95/05864. La máxima oscilación de estas bombas de jeringa cuando se utilizan en combinación con un tubo de infusión, un sistema de vía de acceso y un filtro fue tan baja como aproximadamente 0,05 mL/h y una oscilación con una frecuencia de aproximadamente 0,7 seg-1 a un caudal fijo de 0,48 mL/h como se muestra en la Figura 2b.

Diversas bombas portátiles mostraron características de flujo satisfactorias en etapas de aproximadamente 0,05 mL hasta aproximadamente 0,1 mL, incluso en un modo denominado de flujo continuo, lo que tenía resultado por lo tanto en oscilaciones elevadas del flujo real. Este valor elevado de oscilación no es óptimo para ser utilizado con una administración mejorada por convección en muchos tejidos, en particular, por ejemplo, dentro de tejido cerebral en el que son deseados los caudales de 0,1 µL/min hasta 15,0 µL/min. Los solicitantes probaron un dispositivo que afirmaba que administraba a 0,4 µL en el modo de flujo continuo. Dado que se conoce que los tubos y otros dispositivos pueden homogeneizar la característica del flujo los solicitantes conectaron un tubo de infusión, un sistema de vía de acceso y un catéter de infusión adicional a la bomba y registraron la característica del flujo. A pesar de la influencia homogeneizante del dispositivo las bombas portátiles mostraron una característica del flujo con una oscilación 20 veces superior a la mostrada por bombas de jeringa comparables (figuras 2a y 2b) en la misma configuración de prueba.

En la Figura 3b se muestran las características de flujo de la bomba portátil siendo probada (“Pegasus Vario de Pegasus GmbH, Kiel, Alemania”) a un flujo fijo de 480 µL/h que muestran una oscilación de hasta 1 mL/h con una frecuencia de 0,3 seg -1 . Se registraron las características de flujo utilizando un sistema específico de medición de “flujo líquido” en el Institut für Mikro-und Informationstechnik, Villingen Schwenningen, Alemania. La medición compara el flujo del sistema probado con un flujo de referencia utilizando sensores calibrados de la compañía Bronkhorst que aplican una técnica hidrostática (SP45, tipo: 300×600tp45). En el Ejemplo 3 se describen los detalles del experimento.

Sorprendentemente, los solicitantes descubrieron que esta característica tosca de flujo de la bomba portátil (Pegasus Vario, Pegasus GmbH, Kiel, Alemania) seguía siendo utilizable para la administración mejorada por convección cuando se utilizaba junto con la presente invención. En el Ejemplo 1 se describe el experimento completado llevado a cabo para demostrar la idoneidad para la técnica de administración mejorada por convección de la bomba que mostraba la característica de flujo.

En un uso de la presente invención, el dispositivo induce un flujo continuamente superior a aproximadamente 0,001 mL/h y de media inferior a aproximadamente 0,5 mL/h, que es apropiado para una administración mejorada por convección en tejido cerebral si el volumen de flujo total en un periodo de la oscilación es inferior a aproximadamente 0,5 µL y la amplitud de la oscilación es entre aproximadamente 0,1 mL/h y aproximadamente 0,8 mL/h.

En otro uso más de la presente invención, el dispositivo induce un flujo continuamente superior a aproximadamente 0,001 mL/h y de media inferior a aproximadamente 1 mL/h, lo que es apropiado para una administración mejorada por convección en tejido cerebral si el volumen de flujo total en un periodo de la oscilación es inferior a aproximadamente 0,5 µL y la amplitud de la oscilación es entre aproximadamente 0,1 mL/h y aproximadamente 1 mL/h.

En otros usos adicionales de la presente invención, el dispositivo induce un flujo continuamente superior a aproximadamente 0,001 mL/h y de media inferior a aproximadamente 1 L/h, 0,5 L/h, 0,1 L/h, 0,05 L/h, 10 mL/h, 5 mL/h, 1 mL/h, 0,5 mL/h, 0,1 mL/h, 0,05 mL/h o 0,01 mL/h. Un experto en la técnica conoce qué flujo es apropiado en distintos tejidos, cavidades corporales o tumores. El volumen de flujo total en un periodo de la oscilación en estas realizaciones es inferior a aproximadamente 0,5 µL y la amplitud de la oscilación es entre aproximadamente 0,1 mL/h y aproximadamente 1 mL/h.

En otros usos adicionales de la presente invención, el dispositivo induce un flujo continuamente superior a aproximadamente 0,001 mL/h y de inferior a aproximadamente 1 L/h, 0,5 L/h, 0,1 L/h, 0,05 L/h, 10 mL/h, 5 mL/h, 1 mL/h, 0,5 mL/h, 0,1 mL/h 0,05 mL/h o 0,01 mL/h. Un experto en la técnica conoce qué flujo es apropiado en distintos tejidos, cavidades corporales o tumores. El volumen de flujo total en un periodo de la oscilación en estas realizaciones es inferior a aproximadamente 5 µL y la amplitud de la oscilación es entre aproximadamente 0,1 mL/h y aproximadamente 10 mL/h.

En otros usos la oscilación del flujo de la presente invención puede ser incluso menor que las indicadas anteriormente. Esos dispositivos siguen estando dentro del alcance de la presente invención.

En otros usos se pueden aplicar flujos incluso superiores que los descritos en el presente

documento si se infunde el disolvente en un tumor o tejido con una circulación elevada, respectivamente una cavidad corporal o un vaso.

También se desea para una conformidad por parte del paciente la ventaja cosmética del sistema de infusión descrito especialmente en casos en los que la región objetivo de la sustancia administrada se encuentra más allá de una parte visible del cuerpo (por ejemplo, tejido cerebral) en la que según el estado de la técnica en los sistemas de administración mejorada por convección, el catéter de infusión estaba colgando de la cabeza del sujeto en la ubicación de la inserción.

El enjuague de los agujeros de perfusión de un catéter implantado en un tejido o tumor con un flujo constante, al igual que un flujo periódico, evita un sobrecrecimiento de células en los agujeros de perfusión del catéter de infusión, especialmente, por ejemplo, células tumorales de crecimiento rápido, cuando se coloca el catéter de infusión en un tumor o tejido. Se cree que el sobrecrecimiento ocurre rápidamente en cuanto se deja de administrar disolvente durante un periodo de varias horas a días, lo que tiene como resultado en un bloqueo del dispositivo. Por lo tanto, se vuelve posible la administración de sustancias directamente dentro del tejido (aparte de fluidos o cavidades corporales) en ciclos repetidos con intervalos libres de tratamiento, al igual que durante una administración a largo plazo, con el dispositivo según la presente invención. También se evitan las cirugías repetidas, que están relacionadas con el peligro de la contaminación y de infecciones resultantes, para volver a implantar un nuevo catéter de infusión para cada ciclo según sea necesario, según el estado de la técnica. También se evitan los riesgos generales combinados con cualquier cirugía. Los flujos necesarios para mantener abiertos los agujeros de perfusión dependen de varios factores, incluyendo, por ejemplo, el número de agujeros de perfusión, sus diámetros y la rapidez del crecimiento de las células tumorales. En una realización, el flujo para evitar dicho sobrecrecimiento varía entre aproximadamente 0,001 mL/h y aproximadamente 1 mL/h de flujo final en el catéter de infusión.

Los agentes farmacéuticos fluidos adecuados para ser utilizados en la presente invención incluyen cualquier agente adecuado para ser administrado en un sistema disolvente, o, por ejemplo, formulado para ser administrado en una disolución acuosa, tal como para una inyección subcutánea. Tales agentes farmacéuticos incluyen, por ejemplo, analgésicos, agentes para el tratamiento de heridas, analépticos, anestésicos, antihelmínticos, anticoagulantes, antirreumáticos, antialérgicos, antiarrítmicos, antibióticos, antidementivos, antidiabéticos, antídotos, antiepilépticos, antihemorrágicos, antihipertónicos, antihipnóticos, preparaciones antimigrañosos, antimicóticos, antineoplásicos, agentes antipárkinson, antiflogísticos, oligonucleótidos antisentido, fármacos antituberculosis, agentes antiarterioscleróticos, materiales biológicos, estimulantes del flujo sanguíneo, colagogos, corticoides, citoquinas, citostáticos, diagnósticos, fibrinolíticos, geriátricos, gonadotropinas, hepáticos, hormonas y sus inhibidores, hipnóticos, inmunoglobulinas, inmunomoduladores, inmunoterapéuticos, disolventes para la perfusión de órganos, proteínas, proteínas tóxicas, protectores, sedantes, remedios cardíacos, depresivos y estimulantes, minerales, relajantes musculares, agentes neurotrópicos, oligonucleótidos, oftálmicos, agentes osteoporóticos, otológicos, psicofármacos, sueros, preparaciones para la tiroides, vacunas, espasmolíticos, urológicos, vitaminas, fármacos, proteínas, proteínas tóxicas, anticuerpos o partes de los mismos para un tratamiento, proteínas en una terapia de sustitución de enzimas, factores de crecimiento, vectores, virus en una terapia de genes y/o agentes para el diagnóstico como agentes o anticuerpos o partes de los mismos para una formación de imágenes, medios de contraste para rayos x, oligonucleótidos que inhiben la expresión de, por ejemplo, TGF-β, MIA, c-erbB-2/HER-2, jun, fos, VEGF o IL-10, incluyendo sus subtipos, por ejemplo, TGF-β 1, TGF-β 2, TGF-β 3, etc., los receptores respectivos, por ejemplo, TGF-β RI, TGF-β RII, TGF-β RIII, etc., y/o combinaciones de los mismos. El agente farmacéutico puede estar disuelto o suspendido en un disolvente fisiológico o en cualquier otro disolvente apropiado. Los anteriores agentes pueden tener forma de una base libre, o una sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, profármaco, o un derivado de estos compuestos. (Basado en parte en la lista proporcionada en The Merck Index, Merck & Co., Rahway, Nueva Jersey, EE. UU. (2001)). Los agentes mencionados anteriormente, al igual que combinaciones de los mismos, puede ser utilizados en los aparatos, procedimientos, kits, combinaciones, y composiciones descritos en el presente documento.

En una realización de la presente invención, la superficie del aparato en contacto con el agente terapéutico puede estar revestida de forma apropiada. De forma ilustrativa, el revestimiento puede ser un antiinfeccioso, un antiviral, un fungicida, o un material que absorbe los rayos X. Además, la superficie puede estar modificada por grupos de modificación de la superficie, de forma que se reduce la compatibilidad sanguínea, la resistencia a la abrasión, el coeficiente de fricción y la resistencia a la degradación o la adhesión molecular.

En una realización, los tubos flexibles están conectados por medio de un conducto o tubo con un diámetro externo e interno, teniendo el diámetro externo un diámetro ligeramente mayor que el diámetro interno del tubo que está conectado mediante este conducto, evitando que se escape el disolvente del tubo. En otra realización adicional, el diámetro externo del conducto o tubo tiene un surco o relieve radial para mejorar el asiento del tubo en el conducto o tubo. Al apretar el tubo desde el exterior contra el conducto de conexión, el asiento del tubo puede mejorar adicionalmente la conexión.

Los componentes de un dispositivo de la presente invención pueden estar fabricados de una gama de materiales que incluyen, por ejemplo, un material metálico, polimérico y/o compuesto, incluyendo materiales tales como titanio, acero de alta calidad, aluminio, aleaciones, espumas poliméricas, plásticos, acero inoxidable y/o metal, y combinaciones, mezclas y modificaciones de los mismos. Los materiales previstos para una implantación dentro de un sujeto pueden estar fabricados de materiales biocompatibles, tales como, por ejemplo, polímeros, segmentos poliméricos de poliestireno, poliolefinas, poliamidas, o poliuretano, y metales. La selección de dichos materiales depende de un número de factores, incluyendo las propiedades mecánicas deseadas, y la porosidad, las propiedades superficiales, y la toxicidad del material. De forma ilustrativa, un componente de la presente invención puede estar fabricado de titanio, una aleación, acero inoxidable, una cerámica, silicio, Teflon®, polipropileno, polietileno, poliestireno, poliolefinas, poliimida, poliamidas, poliuretano, PET, PETG, PETE, PE, PTG, HDPE, PC, PVC, nailon, uretano, y/o un copolímero, por ejemplo, y puede estar laminado con una capa de oro, plata y/o aluminio, o incluirla de otra manera, (para minimizar la permeabilidad al gas y a los líquidos) depositada electrónicamente o depositada de otra manera o incorporada en el mismo. Algunos productos disponibles comercialmente útiles para fabricar la presente invención incluyen, por ejemplo, poliuretanourea segmentada BioSpan® , policarbonato de uretano Bionate®, polieteruretano Elasthane™ y Elasthane™, que pueden ser utilizados en dispositivos médicos implantados de forma permanente. El Elasthane™ tiene una estructura química y propiedades similares al Pellethane® 2363. También se pueden utilizar en la presente invención los copolímeros termoplásticos de silicona-uretano, tal como polieteruretano de silicona PurSil™ y silicona-policarbonato-uretano CarboSil™.

En otra realización adicional, el dispositivo de conexión es una conexión roscada. De forma ilustrativa, la rosca en una vía de acceso encaja en una tuerca en otra vía de acceso, de forma que sea posible la comunicación de fluidos. En una realización, entre las dos vías de acceso existe una junta, que es de obturación automática para evitar que el disolvente se escape. En otra realización adicional, la tuerca de una vía de acceso contiene un sistema de inmovilización. De forma ilustrativa, un sistema de inmovilización es un ojal fijado a una tuerca y varios ojales en la vía de acceso homóloga que permiten fijar fácilmente la conexión roscada por medio de un alambre, clavo, tornillo, sutura, etc. En otra realización adicional, el sistema de conexión es una junta de bayoneta que comprende dos vías de acceso homólogas. Las vías de acceso pueden ser de obturación automática. La junta de bayoneta incluye sistemas integrados de inmovilización. Se pueden aplicar muchas otras técnicas según el estado de la técnica en vías de acceso de conexión de la presente invención.

En una realización de la presente invención, el aparato contiene un distribuidor, que en una realización puede ser un dispositivo que contiene un número de vías de acceso proximales equivalentes al número de catéteres de infusión, que van a ser conectados, una vía de acceso distal, y una luz a través de las mismas. De forma ilustrativa, el distribuidor es permanente y está fabricado de un material sólido, tal como, por ejemplo, un material polimérico, un plástico y/o un metal. En una realización, el distribuidor tiene conectores y sistemas apropiados de inmovilización para establecer una comunicación permanente de fluidos con el catéter de vía de acceso o con la vía de acceso y los catéteres de infusión. El diámetro de la vía de acceso distal y de la luz accesoria en una realización, es lo suficientemente grande como para soportar todas las vías de acceso proximales con sus luces accesorias con un flujo equivalente del disolvente. En una realización de la presente invención, los diámetros equivalentes de las vías de acceso proximales son menores que el diámetro de la vía de acceso distal. En otra realización adicional, los diámetros de las distintas vías de acceso proximales difieren entre sí, correlacionándose con el tipo de catéter de infusión conectado a las mismas (diámetro interno del catéter de infusión, el número de agujeros de infusión, el diámetro de estos agujeros, etc.).

Dentro de la conexión entre el catéter de infusión y el medio para la inyección, se puede integrar un sistema de filtro en el aparato en cualquier ubicación apropiada. De forma ilustrativa, el sistema de filtro comprende un filtro estéril para eliminar patógenos; un filtro biológico para materiales biológicos tales como proteínas y/o anticuerpos; un filtro de partículas para eliminar materiales particulados; un filtro químico para eliminar sustancias químicas; y/o un filtro para eliminar aire o gases del disolvente. En una realización, cada filtro tiene una vía de acceso distal y una vía de acceso proximal y una luz a través de las mismas. Dentro de la luz de cada filtro existe una membrana o cualquier otro dispositivo apropiado para eliminar aire, partículas, sustancias químicas y/o materiales biológicos, tales como, por ejemplo, patógenos incluyendo bacterias, hongos y/o virus. Los expertos en la técnica conocen los distintos tipos de filtros, y pueden tener receptáculos distintos, o tener receptáculos comunes. En una realización, el filtro para eliminar aire está colocado de forma extracorporal. En otra realización adicional, el filtro para eliminar partículas está colocado corriente arriba del filtro estéril. Típicamente, el filtro estéril está caracterizado por un diámetro de poro de aproximadamente 0,45 µm o menos, o aproximadamente 0,22 µm o menos, o aproximadamente 0,1 µm o menos. El filtro de partículas se caracteriza por tener un diámetro de poro superior a aproximadamente 0,45 µm, superior a aproximadamente 0,22 µm, o superior a aproximadamente 0,1 µm. En otra realización adicional, los filtros están colocados en una secuencia, desde corriente arriba hasta corriente abajo, del filtro de aire, filtro de partículas, y filtro estéril. En otra realización adicional de la presente invención, los filtros están colocados de forma extracorporal, y tienen un perfil plano que puede ser fijado fácilmente a la piel. En otra realización adicional, todos los filtros están ubicados fuera del cuerpo, lo que facilita el mantenimiento y la sustitución. Se pueden utilizar uno o más filtros de la misma categoría, o distinta, en una realización del dispositivo.

En una realización, el catéter de infusión tiene un cuerpo alargado con una vía de acceso proximal (véase, por ejemplo, la Figura nº 7, 9a), una vía de acceso distal (véase, por ejemplo, la Figura nº 7, 9c), y una luz interior a través de las mismas y agujeros de perfusión. La luz del catéter de infusión puede estar separada en varias luces.

En otra realización adicional de la presente invención, los agujeros de perfusión se encuentran en un área cercana al extremo proximal del catéter de infusión o se encuentran en el extremo proximal. De forma ilustrativa, el material del catéter de infusión puede ser un material inerte, un material flexible, y/o un polímero biocompatible, tal como, por ejemplo, un material polimérico, un plástico, y/o un metal, incluyendo, polipropileno, polietileno, poliimida, poliamida, poliuretano y/o silicio.

En otra realización de la presente invención, el catéter de infusión puede estar estabilizado con un alambre o impregnado con un material detectable, para facilitar o actuar como un marcador detectable que permita la monitorización de la posición del catéter de infusión (por ejemplo, un compuesto de bario en el caso de una monitorización por rayos x). El marcador detectable puede estar restringido al extremo proximal del catéter de infusión, y/o tener marcas de graduación colocadas a intervalos regulares por el catéter y/o están extendidas por toda la longitud del catéter de infusión.

De forma ilustrativa, la luz del catéter puede ser cilíndrica, oval o angular y tener una, dos, tres o cuatro o más luces. El catéter puede tener agujeros de perfusión de cualquier forma, número, diámetro y ubicación apropiados, dependiendo del tejido o tumor que vaya a ser infiltrado. Los agujeros de perfusión pueden estar colocados, por ejemplo, de forma opuesta, radial, helicoidal, simétrica y/o asimétrica en torno al eje del catéter de infusión. El extremo proximal del catéter de infusión puede ser afilado, obtuso, o redondo dependiendo de la consistencia del tejido en el que se va a implantar el catéter de infusión. En otra realización adicional de la presente invención, el agujero de perfusión puede formarse simplemente al cortar el extremo proximal del catéter.

El catéter puede estabilizarse con un estilete extraíble fabricado de cualquier material apropiado (por ejemplo, un material polimérico, un plástico y/o un metal) lo suficientemente estable como para colocar el catéter de infusión en el tejido o tumor y siendo extraído después de que el catéter se encuentre en su ubicación apropiada dentro del tejido o tumor.

En otra realización, el catéter de infusión tiene un dispositivo adicional para su fijación a una malla de disco y/o a un borde de sutura. En una realización, el soporte tiene un agujero en el diámetro del catéter y uno o más agujeros adicionales de diámetro apropiado, que permiten que el catéter pueda ser fijado por un clavo, tornillo, sutura, etc., a un tejido sólido o hueso por medio de este soporte. En otra realización adicional, el catéter de infusión tiene rebordes de retención en cualquier área apropiada.

Para establecer una comunicación de fluidos entre las vías de acceso correspondientes de las realizaciones descritas en el presente documento (por ejemplo, un depósito, una bomba, una vía de acceso, un catéter de vía de acceso, un sistema de accesorios, un distribuidor, y/o un tubo de infusión) se puede integrar en el dispositivo un tubo con dos vías de acceso de cualquier longitud y una vía de acceso proximal y una vía de acceso distal. El diámetro de este tubo tiene que ser apropiado teniendo en cuenta el flujo, el volumen del disolvente que debe inyectarse. Un tubo puede tener una longitud de hasta aproximadamente 1,5 m y un diámetro que varía desde aproximadamente 0,1 mm hasta aproximadamente 5 mm. El material del tubo puede ser un polímero flexible en una realización. El tubo de infusión tiene una vía de acceso proximal y una vía de acceso distal y una luz entre las mismas.

En un uso de la presente invención, una o más partes permanentes y/o una o más de las partes que están en contacto con el agente farmacéutico líquido y/o la disolución fisiológica son de materiales que son fisiológicamente compatibles, e incluyen, por ejemplo, titanio, acero de alta calidad, aluminio tratado superficialmente y sus aleaciones, cerámica, polímeros tales como polipropileno, poliuretano, polietileno, poliimida, poliamida, silicio, Teflon®,y combinaciones, mezclas y modificaciones de los mismos.

En una realización de la presente invención, el medio para inyectar un disolvente tiene una vía de acceso proximal y tiene una vía de acceso distal o un extremo distal y una luz a través de las mismas. Los medios para la inyección comprenden, por ejemplo, jeringas, balones, bombas u otro dispositivo apropiado para infundir una cierta cantidad de disolventes una o varias veces con un flujo constante, creciente y/o decreciente, al igual que combinaciones de los mismo.

En una realización de la presente invención, la válvula unidireccional tiene una vía de acceso distal y una vía de acceso proximal y una luz a través de las mismas. La válvula unidireccional comprende un dispositivo que permite el flujo de un disolvente únicamente en una dirección. Si el flujo es en la otra dirección la válvula se encuentra en una posición cerrada. El mecanismo de la válvula unidireccional puede ser cualquier mecanismo conocido por los expertos en la técnica, y puede estar basado en, por ejemplo, esferas, membranas, compuestos de láminas, etc. Las válvulas están integradas en los aparatos en cualquier lugar apropiado para proporcionar la funcionalidad apropiada deseada. De forma ilustrativa, las válvulas unidireccionales comprenden dispositivos de conexión y/o de inmovilización en sus vías de acceso distal y proximal.

En una realización de la presente invención, la bomba portátil es una bomba de presión de gas, una bomba de pistón, una bomba de pistón radial, una bomba de membrana, o cualquier otro mecanismo que induce una característica de flujo según la presente invención. En otra realización adicional de la presente invención, se mejora la característica de flujo de la bomba por un volumen de expansión que se encuentra en comunicación de fluidos con la luz de la vía de acceso corriente abajo del mecanismo de bomba. En una realización, el volumen de expansión es un tubo blando con un extremo distal cerrado y un extremo proximal abierto y una luz a través de los mismos. Este tubo se encuentra en comunicación de fluidos con el disolvente que llega desde la bomba. El volumen se expande durante el tiempo en el que la bomba suministra el disolvente y la luz se contrae durante el intervalo en el que la bomba no suministra el disolvente, allanando de esta forma los picos del flujo.

En una realización de la presente invención, el sistema de vía de acceso comprende un sistema de accesorios, una vía de acceso y un catéter de vía de acceso. La vía de acceso tiene un extremo distal y una vía de acceso proximal y una luz a través de las mismas. El catéter de vía de acceso también tiene un extremo distal y un extremo proximal y una luz a través de los mismos. El sistema de vía de acceso puede ser cualquier sistema de vía de acceso disponible comercialmente fabricado de un material biocompatible rígido, incluyendo, por ejemplo, un material metálico, polimérico, y/o compuesto. En una realización, el receptáculo de la vía de acceso tiene dispositivos apropiados para su fijación tales como ojales para clavos, suturas, tornillos o ganchos, etc. De forma ilustrativa, la vía de acceso tiene una o más cámaras.

En otra realización de la presente invención, la vía de acceso proximal de la cámara de vía de acceso se encuentra en comunicación de fluidos con la vía de acceso distal del catéter de vía de acceso. Como se muestra en la Figura nº 6, la salida de la cámara de vía de acceso es un conducto (véase la Figura nº 6, 6c). En otra realización adicional, este conducto tiene al menos un relieve o un surco que mejora, junto con un sistema apropiado de inmovilización, la conexión entre la vía de acceso y el catéter de vía de acceso.

El catéter de vía de acceso es de cualquier material biocompatible flexible, incluyendo, por ejemplo, un material metálico, polimérico, y/o compuesto. El catéter de vía de acceso se puede estabilizar con un alambre o cualquier técnica comparable para mejorar su implantación. El alambre puede ser extraíble. El catéter puede estar impregnado o contener un marcador detectable que permita monitorizar la posición del catéter (por ejemplo, compuestos de bario en el caso de una monitorización por rayos x).

En otra realización de la presente invención, se puede estabilizar el catéter de vía de acceso con un alambre, o puede estar impregnado con un material detectable, para facilitar o actuar como un marcador detectable que permita la monitorización de la posición del catéter de vía de acceso (por ejemplo, un compuesto de bario en el caso de una monitorización por rayos x). El marcador detectable puede estar limitado a un extremo del catéter de vía de acceso y/o puede tener marcas de graduación colocadas a intervalos regulares por el catéter y/o están extendidas por toda la longitud del catéter.

De forma ilustrativa, la luz del catéter puede ser cilíndrica, oval o angular y tener una, dos, tres, o cuatro o más luces. El extremo proximal del catéter de vía de acceso puede ser rectangular, afilado, obtuso, o redondo dependiendo de la consistencia del tejido en el que se va a tunelizar el catéter de vía de acceso.

Se puede estabilizar el catéter con un estilete extraíble fabricado de cualquier material apropiado (por ejemplo, un material polimérico, un plástico y/o un metal) lo suficientemente estable como para tunelizar el catéter de vía de acceso a través del tejido o cavidad o cavidades corporales con respecto al catéter de infusión y siendo extraído después de que el catéter se encuentra en su ubicación apropiada en el tejido.

La vía de acceso y el catéter de vía de acceso se implantan subcutáneamente. El sistema de accesorios es cualquier dispositivo que permite la comunicación de fluidos entre el tubo extracorporal de infusión y/o un medio para la inyección y la vía de acceso implantada subcutáneamente.

En una realización en la que se utiliza una aguja de vía de acceso como un sistema de accesorios, el extremo distal de la cámara de vía de acceso está cubierto con un tabique fabricado de un material resiliente y flexible tal como caucho de silicona que es de obturación automática incluso si se pincha una aguja a través del tabique varias veces. Se puede utilizar cualquier otra técnica para el sistema de accesorios que permita una inyección repetida en la cámara de vía de acceso.

En otra realización adicional, la vía de acceso comprende dos o más de las cámaras de vía de acceso mencionadas anteriormente. En una realización estas dos cámaras de vía de acceso están integradas en un receptáculo de forma contigua y tienen la misma estructura que se ha descrito para un sistema de vía de acceso con una única cámara de vía de acceso. Una cámara de vía de acceso está cubierta, opcionalmente, con una pantalla protectora contra agujas. En otra realización adicional, las dos cámaras de vía de acceso están separadas. Ambas cámaras de vía de acceso también pueden tener un tabique. La cámara proximal de vía de acceso tiene un tabique menor integrado en la parte inferior de la cámara distal y está cubierta, además, con una pantalla protectora contra agujas, como se muestra, por ejemplo, en la Figura nº 8. Cada cámara de vía de acceso tiene su propia vía de acceso proximal en comunicación de fluidos con la vía de acceso distal del catéter de vía de acceso, del distribuidor, del catéter de infusión, de cualquier otro tubo o dispositivo.

En una realización de la presente invención, la aguja de vía de acceso tiene una vía de acceso distal y una vía de acceso proximal y una luz a través de las mismas. La aguja de vía de acceso en una realización es lo suficientemente estable y larga como para conectar la vía de acceso proximal del tubo de infusión con el extremo distal de la cámara de vía de acceso, después de que se implante la vía de acceso subcutáneamente. En una realización, la punta de la aguja está biselada para evitar que se rompa el tabique de silicona de la vía de acceso. De forma ilustrativa, la aguja es recta o inclinada a aproximadamente 1° hasta aproximadamente 180°, o a aproximadamente 1°, o a aproximadamente 15°,oa aproximadamente 30°, o a aproximadamente 45°, o a aproximadamente 60°,oa aproximadamente 90°, o a aproximadamente 120°, o a aproximadamente 150°,oa aproximadamente 180°. En otra realización, la aguja está cubierta con una envoltura transparente, revestida con un material suave no irritante que evita que el entorno del emplazamiento de inyección se contamine, como se muestra, por ejemplo, en las Figuras nos 5a y5b.

El depósito de disolvente es cualquier dispositivo que tenga una vía de acceso proximal y una vía de acceso distal o un extremo distal y una luz a través de los mismos. En una realización de la presente invención, la luz es lo suficientemente grande como para soportar la bomba durante varios días a un caudal que lleva a un flujo final en el catéter de infusión de aproximadamente 0,001 µL/h hasta aproximadamente 1 mL/h. En una realización, el depósito comprende dos películas transparentes encajadas entre sí en sus bordes, creando un receptáculo con una luz flexible. En una esquina del receptáculo se integra un tubo que tiene una vía de acceso proximal, una vía de acceso distal y una luz a través de las mismas. La luz de este tubo se encuentra en comunicación de fluidos con la luz del receptáculo.

En una realización de la presente invención, el depósito está integrado en el receptáculo de una bomba portátil. En otra realización adicional, el tamaño de la bomba portátil incluyendo el depósito integrado no es mayor que aproximadamente 125 cm3, 250 cm3, 500 cm3, 750 cm3,

1.000 cm3, 1.250 cm3, 1.500 cm3 o 3.000 cm3. De forma ilustrativa, el depósito no es mayor que aproximadamente 10 cm × 15 cm × 5 cm.

Los materiales y/o la construcción respectivamente de todos los tubos, el depósito, los catéteres, las vías de acceso, los filtros y la bomba pueden ser tales que la característica de flujo no se vea influenciada negativamente por los movimientos, tal como se describe bajo las definiciones de “Bomba portátil” y las operaciones normales con los aparatos.

Todos los dispositivos implantados, al igual que los dispositivos en contacto con el disolvente que se determina que va a ser infundido pueden estar fabricados de un material compatible con la esterilización, incluyendo, por ejemplo, una esterilización química, por vapor y/o por radiación, y pueden ser estériles antes de ser usados.

De forma ilustrativa, el aparato de la presente invención puede ser implantado en un tumor en el que está indicado un agente antitumoral administrable mediante disolvente. Tales tumores incluyen, por ejemplo, carcinoma del conducto biliar, carcinoma de la vejiga, carcinoma óseo, carcinoma de la médula ósea, tumor cerebral, cáncer de mama, coriocarcinoma, cistadenocarcinoma, carcinoma cervical, carcinoma del colon, cáncer endométrico, carcinoma epitelial, cáncer del esófago, cáncer de la vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer del corazón, cáncer hepatocelular, cáncer en la cavidad intraperitoneal, cáncer del intestino, carcinoma renal, carcinoma hepático, carcinoma pulmonar, carcinoma medular, carcinoma broncogénico de células no pequeñas/pulmonar, cáncer del esófago, cáncer de los ovarios, carcinoma pancreático, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de células renales, carcinoma de conductos renales, carcinoma de glándulas sebáceas, cáncer de piel, carcinoma broncogénico de células pequeñas/pulmonar, carcinoma del intestino delgado, cáncer del tejido blando, carcinoma del bazo, carcinoma de células escamosas, carcinoma gástrico, carcinoma testicular, carcinoma de testículo, timoma, tumores de la glándula tiroides, cáncer de útero; astracitoma, neuromas acústicos, blastoma, neurofibromas, tracomas, y granulomas piogénicos; tumores premalignos, blastoma, tumor de Ewing, craneofaringloma, ependimoma, glioma, hemanglioblastoma, linfoma de Hodgkin, leucemia, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, neuroblastoma, neurofibroma, linfoma no Hodgkin, oligodendroglioma, pinealoma, retinoblastoma, retinoblastoma, sarcoma (incluyendo angiosarcoma, condrosarcoma, sarcoma endotelial, fibrosarcoma, gliosarcoma, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangioendoteliosarcoma, linfangiosarcoma, miosarcoma, sarcoma osteogénico, osteosarcoma), seminoma, tracomas, tumor de Willm.

El tejido objetivo puede incluir cualquier tejido del sujeto en el que está indicado un tratamiento con un agente terapéutico administrable con disolvente. Tales tejidos incluyen las arterias, el conducto biliar, la vejiga, los huesos, la médula ósea, el cerebro, las mamas, el colon, el endometrio, el epitelio, la bilis, la vesícula biliar, la cabeza, el espacio intraperitoneal, el intestino, el corazón, las articulaciones, los riñones, el hígado, los pulmones, los músculos, el cuello, el esófago, el ovario, el páncreas, la próstata, el conducto renal, la piel y sus capas, el bazo, el estómago, los testículos, el timo, la tiroides, el útero o las venas.

Aparte de ser útil en un tratamiento para seres humanos, la presente invención también es útil para otros sujetos, incluyendo animales veterinarios, reptiles, pájaros, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Los mamíferos incluyen caballos, perros, cerdos, gatos o primates (por ejemplo, un mono, un chimpancé o un lémur).

Los roedores incluyen ratas, ratones, ardillas o cobayas.

Una realización de un aparato para administrar un disolvente a un tejido o un tumor según la presente invención comprende un medio para inyectar un disolvente que tiene una vía de acceso proximal en comunicación de fluidos con una vía de acceso distal de la menos un catéter de infusión, que está implantado operativamente con su extremo proximal en un tejido o tumor. En otra realización, las dos vías de acceso están fijadas por medio de un dispositivo de conexión y/o de inmovilización.

En otra realización, el aparato puede comprender, además un tubo de infusión que establece una comunicación de fluidos entre la vía de acceso proximal de los medios para inyectar un disolvente y la vía de acceso distal del catéter de infusión. En otra realización más, el dispositivo puede tener, además, un sistema de filtro integrado, válvulas unidireccionales que inhiben el reflujo proximal-distal y/o tubos adicionales.

Otra realización más de un aparato para administrar un disolvente a un tejido o un tumor según la presente invención comprende dos o más catéteres de infusión que pueden ubicarse en distintas regiones objetivo de un tejido y/o de un tumor para mejorar la infiltración del disolvente en el tejido y/o tumor.

En una realización, el aparato puede comprender, además, un distribuidor con un número de vías de acceso proximales equivalentes al número de catéteres de infusión, una vía de acceso distal y una luz a través de las mismas.

El dispositivo de la presente invención puede tener, además, un sistema integrado de filtro, válvulas unidireccionales y/o tubos adicionales.

En otra realización adicional de los aparatos para administrar un disolvente a un tejido o a un tumor según la presente invención, los medios para inyectar un disolvente comprenden una bomba portátil. La vía de acceso proximal de la bomba se encuentra en comunicación de fluidos con la vía de acceso distal de al menos un catéter de infusión. La vía de acceso distal de la bomba portátil se encuentra en comunicación de fluidos con la vía de acceso proximal de un depósito de disolvente. En una realización, el dispositivo puede comprender, además, un tubo de infusión adicional que establece la comunicación de fluidos entre la vía de acceso proximal de la bomba portátil y la vía de acceso distal del catéter de infusión.

En otra realización adicional de la presente invención, un aparato para administrar un disolvente a un tejido o a un tumor comprende un medio para inyectar un disolvente con la vía de acceso proximal en comunicación de fluidos con la vía de acceso distal de un tubo de infusión. La vía de acceso proximal del tubo de infusión se encuentra en comunicación de fluidos con la porción distal de una cámara de vía de acceso por medio de un sistema de accesorios. En otra realización adicional la vía de acceso proximal del medio para inyectar un disolvente se encuentra conectada directamente a la vía de acceso distal del sistema de accesorios. Preferentemente, la vía de acceso está implantada subcutáneamente, por ejemplo, sobre una costilla. El orificio proximal de la vía de acceso se encuentra en comunicación de fluidos con la vía de acceso distal del catéter de vía de acceso y la vía de acceso proximal del catéter de vía de acceso se encuentra en comunicación de fluidos con la vía de acceso distal de al menos un catéter de infusión. En otra realización adicional, el orificio proximal de la vía de acceso se encuentra en comunicación de fluidos con la vía de acceso distal del catéter de infusión. Puede haber varios catéteres en comunicación de fluidos con la vía de acceso proximal del catéter de vía de acceso o directamente con el orificio proximal de la vía de acceso por medio de un distribuidor adicional. El extremo proximal del catéter de infusión está implantado de forma operativa en el tejido o tumor objetivo. En otra realización adicional de la presente invención, el medio para inyectar un disolvente y el tubo de infusión se encuentran fuera del cuerpo. Todas las vías de acceso pueden estar conectadas con dispositivos apropiados de conexión y de inmovilización.

En una realización, el sistema de vía de acceso y/o el catéter de infusión son permanentes.

En otra realización adicional, la bomba con un depósito y el tubo de infusión están fuera del cuerpo.

Otra realización adicional de los aparatos para administrar un disolvente a un tejido o a un tumor comprende una bomba o una bomba portátil para inyectar un disolvente conectada con su vía de acceso distal a un depósito o una bomba de jeringa llena con una cantidad apropiada de disolvente para infundir el tejido o tumor objetivo durante varios minutos, horas, días o semanas. La vía de acceso proximal de la bomba se encuentra en comunicación de fluidos con la vía de acceso distal de un tubo de infusión. La vía de acceso proximal del tubo de infusión se encuentra en comunicación de fluidos con la parte distal de una cámara de vía de acceso por medio de un sistema de accesorios. En otra realización adicional, la vía de acceso proximal de la bomba se encuentra en comunicación de fluidos directa con la vía de acceso distal del sistema de accesorios, respectivamente, hay integrado un sistema de filtro, un tubo u otro dispositivo. La vía de acceso proximal de la cámara de vía de acceso se encuentra en comunicación de fluidos con el catéter de vía de acceso y la vía de acceso proximal del catéter de vía de acceso se encuentra en comunicación de fluidos con la vía de acceso distal de al menos un catéter de infusión. Además, puede haber varios catéteres en una comunicación fluida con la vía de acceso proximal del catéter de vía de acceso por medio de un distribuidor adicional. En otra realización, el orificio proximal de la vía de acceso se encuentra en comunicación de fluidos con la vía de acceso distal del distribuidor o del catéter de infusión directamente o por medio de tubos u otros dispositivos adicionales. El extremo proximal del catéter de infusión se encuentra implantado de forma operativa en el tejido o tumor objetivo. Todas las vías de acceso pueden estar conectadas con un dispositivo apropiado de conexión y de inmovilización.

Es posible que, los aparatos comprendan, además, una derivación ventricular. La derivación ventricular puede comprender un tubo de diámetro apropiado que tiene un extremo proximal que está implantado quirúrgicamente en el líquido intrarraquídeo o cefalorraquídeo y una vía de acceso distal y una luz a través del mismo. La vía de acceso distal de esta derivación se encuentra en comunicación de fluidos con una cavidad corporal, por ejemplo, una vena, un espacio intraperitoneal o una vía de acceso proximal de un sistema de vía de acceso. En otra realización adicional, la derivación ventricular comprende al menos un catéter con sus aberturas terminando en el líquido intrarraquídeo o cefalorraquídeo, una vía de acceso distal y una luz a través del mismo. Se puede alargar este catéter por medio de tubos adicionales al igual que se pueden integrar válvulas unidireccionales. Todas las partes pueden estar conectadas por medio de un dispositivo apropiado de conexión y/o de inmovilización.

En otra realización adicional, la vía de acceso proximal del catéter de vía de acceso se encuentra en comunicación de fluidos con la vía de acceso distal de un distribuidor. Las vías de acceso distales de dos o más catéteres de infusión están en comunicación de fluidos con el número equivalente de vías de acceso proximales del distribuidor. En una realización, la derivación ventricular puede tener, además, una o más válvulas unidireccionales, un tubo adicional, y puede estar conectado por medio de un dispositivo apropiado de conexión y de inmovilización.

En otro uso adicional de la presente invención, el aparato comprende dos vías de acceso. El orificio proximal de una de las vías de acceso permanentes se encuentra en comunicación de fluidos por medio del catéter de vía de acceso y conectores apropiados y sistemas de inmovilización con la vía de acceso distal de al menos un catéter de infusión implantada quirúrgicamente en un tumor o tejido. El orificio distal de esta vía de acceso se encuentra en comunicación de fluidos con un medio para inyectar un disolvente fluido. Se pueden integrar tubos de infusión, sistemas de filtro, sistemas accesorios, etc. adicionales en este aparato como se ha descrito en las anteriores realizaciones. La vía de acceso proximal de la segunda cámara de vía de acceso puede encontrarse en comunicación de fluidos con la vía de acceso distal de un segundo catéter de vía de acceso. En una realización, la vía de acceso proximal del catéter de vía de acceso se encuentra en comunicación de fluidos con la derivación ventricular. En otra realización adicional, el extremo distal de la segunda cámara de vía de acceso está cubierto por un tabique que permite una punción repetida con una aguja de vía de acceso y la extracción de líquido intrarraquídeo o cefalorraquídeo por razones de diagnóstico y/o terapéuticas por medio de la extracción de un disolvente.

El medio para mover un disolvente puede ser cualquier dispositivo tal como por ejemplo, un depósito de disolvente, una jeringa o un balón. Se pueden integrar tubos, válvulas o reguladores de flujo en el dispositivo. En una realización, la vía de acceso distal de la aguja de vía de acceso se encuentra en comunicación de fluidos con un tubo que tiene una vía de acceso distal y una vía de acceso proximal y una luz a través de las mismas. La vía de acceso distal del tubo se encuentra en comunicación de fluidos con la vía de acceso proximal de una bomba portátil extrayendo líquido de la luz intratecal. El flujo del líquido intratecal extraído en una realización llega a aproximadamente el flujo del agente farmacéutico líquido, o se administra el disolvente fisiológico al tejido o el tumor.

Los diámetros y la longitud de todos los tubos, catéteres, conectores y vías de acceso de los aparatos descritos en la presente solicitud pueden tener un alcance apropiado correspondiente al caudal.

Otra realización adicional de la presente invención comprende una de las realizaciones descritas anteriormente, en la que al menos una de las luces en contacto con el disolvente y/o las partes permanentes es estéril.

Otra realización adicional de la presente invención comprende cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente llena de un disolvente seleccionado de entre el disolvente fisiológico y/o un agente farmacéutico líquido.

Es posible utilizar uno de los aparatos descritos en el presente documento para administrar el disolvente a un tejido o tumor objetivo al aplicar una administración mejorada por convección, que también se denomina microperfusión de alta presión. En general, esto significa que la administración de un disolvente induce una corriente de flujo volumétrico en el tejido o tumor objetivo que tiene el potencial para distribuir de forma homogénea incluso moléculas grandes por todo un tejido o tumor. El flujo del disolvente depende del tejido o tumor específico al que está administrado el agente farmacéutico líquido, y en algunos casos puede ser incluso mayor que los intervalos dados en el presente documento.

Al inducir una corriente de flujo volumétrico en el tejido cerebral, en una realización de la presente invención, se infunde un flujo continuo de un agente farmacéutico líquido de aproximadamente 0,001 mL/h hasta aproximadamente 1 mL/h, o se infunden aproximadamente 0,1 mL/h hasta aproximadamente 0,8 mL/h, o aproximadamente 0,2 mL/h, o aproximadamente 0,5 mL/h.

En otro uso adicional de la presente invención, el flujo inducido por una bomba satisface al menos una de las siguientes características en al menos uno de los catéteres de infusión: un flujo medio de entre aproximadamente 0,001 mL/h y de media inferior a aproximadamente 1,0 mL/h; un volumen de flujo total en un periodo de cualquier oscilación inferior a aproximadamente 0,5 µL; y/o una amplitud de la oscilación entre aproximadamente 0,1 mL/h y aproximadamente 1 mL/h.

En otros usos adicionales de la presente invención, el flujo inducido por una bomba satisface al menos una de las siguientes características en al menos uno de los catéteres de infusión: un flujo medio de entre aproximadamente 0,001 mL/h y de media inferior a aproximadamente 1 L/h, 0,5 L/h, 0,1 L/h, 0,05 L/h, 10 mL/h, 5 mL/h, 1 mL/h, 0,5 mL/h, 0,1 mL/h, 0,05 mL/h o 0,01 mL/h; un experto en la técnica conoce qué flujo es el apropiado para distintos tejidos, cavidades corporales o tumores; un volumen de flujo total en un periodo de la oscilación es inferior a aproximadamente 0,5 µL y la amplitud de la oscilación es de entre aproximadamente 0,1 mL/h y aproximadamente 1 mL/h.

En otros usos adicionales de la presente invención, el flujo inducido por una bomba satisface al menos una de las siguientes características en al menos uno de los catéteres de infusión: un flujo medio de entre aproximadamente 0,001 mL/h y una media inferior a aproximadamente 1 L/h, 0,5 L/h, 0,1 L/h, 0,05 L/h, 10mL/h, 5 mL/h, 1 mL/h, 0,5 mL/h, 0,1 mL/h, 0,05 mL/h o 0,01 mL/h; un experto en la técnica conoce qué flujo es el apropiado para distintos tejidos, cavidades corporales o tumores; un volumen de flujo total en un periodo de la oscilación es inferior a aproximadamente 5 µL y la amplitud de la oscilación es entre aproximadamente 0,1 mL/h y aproximadamente 10 mL/h.

En otros usos, el flujo o la oscilación podría ser incluso menor que los indicados anteriormente. Esos dispositivos siguen estando dentro del alcance de la presente invención.

En otras realizaciones, se pueden aplicar flujos incluso mayores que los descritos en el presente documento si se infunde el disolvente a un tumor o un tejido con una circulación elevada, respectivamente una cavidad corporal o un vaso.

En otra realización adicional de la presente invención, un aparato que induce un flujo en el catéter de infusión, según se describe en el presente documento, aplica flujos medios constantes, flujos crecientes o decrecientes, al igual que combinaciones de los mismos.

En otro uso adicional de la presente invención, el aparato se utiliza para una terapia a intervalos, lo que significa que se administra el agente farmacéutico líquido alternando con otro agente farmacéutico líquido y/o un disolvente fisiológico. El flujo del disolvente fisiológico durante el tiempo en el que no se administra otro agente farmacéutico líquido depende de muchos factores incluyendo, por ejemplo, el tejido objetivo. De forma ilustrativa, para una administración mejorada por convección en un tejido cerebral el flujo puede variar entre aproximadamente 0,001 mL/h y aproximadamente 1 mL/h, o entre aproximadamente 0,01 mL/h y aproximadamente 0,4 mL/h, o entre aproximadamente 0,05 mL y aproximadamente 0,3 mL/h en cada catéter de infusión. La bomba en una realización también trabaja periódicamente utilizando flujos crecientes o decrecientes, al igual que combinaciones de las mismas.

En otro uso adicional, el catéter de infusión está implantado quirúrgicamente con sus agujeros de perfusión terminando en el tumor o tejido en el que se está administrando el agente farmacéutico líquido. La vía de acceso conectada con el catéter de vía de acceso está implantada en cualquier ubicación apropiada. En una realización, se tuneliza el catéter de vía de acceso hacia el extremo abierto del catéter de infusión. El catéter de vía de acceso, al igual que el catéter de infusión, puede ser acortado hasta una longitud apropiada, teniendo en cuenta que son colocados con suficiente holgura como para seguir los movimientos del cuerpo sin influir en la posición exacta ni del catéter de infusión ni de la vía de acceso. Finalmente, el catéter de vía de acceso está conectado al catéter de infusión por medio de un conector apropiado. En otra realización adicional, el dispositivo implantado se llena de una disolución fisiológica en la que se va a infundir con el agente farmacéutico líquido.

Aunque la descripción está centrada en los tumores y en los tejidos, el procedimiento de la presente invención también puede utilizarse para cavidades corporales, venas y arterias.

En otra realización adicional, la bomba es portátil y tiene un depósito de fluido lo suficientemente grande como para soportar una administración mejorada por convección durante varios días a un caudal que lleva a un flujo final en el catéter de infusión de entre 0,1 y 15 µL/min, o entre 2 y 12 µL/min, o entre 3 y 10 µL/min.

Hasta ahora, para obtener un flujo constante se utilizaban clínicamente las bombas de jeringa tales como la bomba de jeringa utilizada habitualmente “Graseby® 3200” (Graseby Medical Limited, Watford, Herts, Reino Unido) para un tratamiento de administración mejorada por convección a causa de su característica de flujo constante. En una realización, la máxima oscilación de dicha jeringa en combinación con un tubo de infusión, una vía de acceso, un catéter de vía de acceso y un filtro es de solo 0,1 mL/h en un segundo en torno al caudal medio de 480 µL/min, como se muestra en la Figura 2b.

En una realización, una bomba que muestra una característica de flujo de una oscilación de 1 mL/h, o superior, en un segundo, en combinación con un catéter es apropiada para una técnica de administración mejorada por convección.

En un uso de la presente invención, los compuestos administrados al sujeto están formulados como una formulación inyectable y comprenden, por ejemplo, una solución o suspensión acuosa de los compuestos adecuada para una administración intravenosa. Cuando se prepara la composición para ser inyectada, en particular para una administración intravenosa, de forma ilustrativa, la fase continua comprende una solución acuosa de modificadores de la tonicidad, tamponada hasta un pH de aproximadamente 7 hasta aproximadamente 7,5, en otra realización adicional tamponada hasta un pH de aproximadamente 7,3 hasta aproximadamente 7,5 o desde aproximadamente 7,2 hasta aproximadamente 7,4. En otras realizaciones adicionales, el pH está tamponado hasta por debajo de 7, por ejemplo, o por debajo de 6, por ejemplo. Los modificadores de la tonicidad comprenden, por ejemplo, cloruro sódico, glucosa, manitol, trehalosa, glicerol, u otros agentes farmacéuticos que render la presión osmótica de la formulación isotónica con la sangre. De forma alternativa, cuando se utiliza una cantidad mayor del modificador de la tonicidad en la formulación, puede estar diluida antes de la inyección con un diluyente farmacéuticamente aceptable para render la mezcla isotónica con la sangre.

En otro uso de la presente invención, se añade un conservante a la formulación. De forma ilustrativa, un conservante incluye cloruro de benzalconio, propilparabeno, butilparabeno, clorobutanol, alcohol de bencilo, fenol, benzoato sódico, o EDTA.

Las composiciones de la presente invención pueden comprender, además, un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los materiales vehiculares que pueden emplearse al fabricar las composiciones de la presente invención son cualquiera de los excipientes utilizados habitualmente en la farmacia y deberían ser seleccionados en base a la compatibilidad con las propiedades del agente farmacéutico y del perfil de liberación de la forma deseada de dosis. De forma ilustrativa, a continuación se escogen como ejemplos un excipiente farmacéutico exceptuando fármacos activos:

(a) Aglutinantes tales como acacia, ácido algínico y sales del mismo, derivados de la celulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, silicato de magnesio y aluminio, polietilenglicol, gomas, ácidos polisacáridos, bentonitas,

hidroxipropilmetilcelulosa,: gelatina, polivinilpirrolidona, copolímero de

polivinilpirrolidona/acetato: de vinilo, crospovidona, povidona, polimetacrilatos,

hidroxipropilmetilcelulosa,: hidroxipropilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado,

etilcelulosa, tragacanto, dextrina, celulosa microcristalina, sacarosa, o glucosa, y similares.

(b): Agentes de desintegración tales como almidones, almidón pregelatinizado de maíz, almidón pregelatinizado, celulosas, carboximetilcelulosa reticulada, glicolato de almidón sódico, crospovidona, polivinilpirrolidona reticulada, croscaramelosa sódica, un complejo de alginato cálcico, un complejo de alginato sódico, arcillas, alginatos, gomas, o glicolato de almidón sódico, y cualquier agente de desintegración utilizado en preparaciones de comprimidos.

(c): Agentes de carga tales como la lactosa, el carbonato cálcico, el fosfato cálcico, el fosfato cálcico dibásico, el sulfato cálcico, la celulosa microcristalina, el polvo de celulosa, la dextrosa, los dextratos, el dextrano, los almidones, el almidón pregelatinizado, la sacarosa, el xilitol, el lactitol, el manitol, el sorbitol, el cloruro sódico, el polietilenglicol, y similares.

(d): Tensioactivos tales como sulfato de laurilo sódico, monooleato de sorbitán, monooleato de polioxietilensorbitán, polisorbatos, polaxómeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, la línea Pluronic ™ (BASF), y similares.

(e): Un solubilizante tal como ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido glutámico, bicarbonato sódico y carbonato sódico y similares.

(f): Estabilizantes tales como cualquier agente de antioxidación, también se pueden utilizar tampones, o ácidos, y similares.

(g): Lubricantes tales como estearato de magnesio, hidróxido de calcio, talco, fumarato de estearilo sódico, aceite vegetal hidrogenado, ácido esteárico, behapato de glicerilo, magnesio, estearatos de calcio y de sodio, ácido esteárico, talco, ceras, Stearowet, ácido bórico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, DL-leucina, polietilenglicoles, oleato sódico, o sulfato de laurilo sódico, y similares.

(h): Agentes humectantes tales como ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, monooleato de polioxietilensorbitán, monolaurato de polioxietilensorbitán, oleato sódico, o sulfato de laurilo sódico, y similares.

(i): Diluyentes tales como lactosa, almidón, manitol, sorbitol, dextrosa, celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico, diluyentes basados en sacarosa, azúcar de pastelería, monohidrato monobásico de sulfato cálcico, dihidrato de sulfato cálcico, trihidrato de lactato cálcico, dextratos, inositol, sólidos de cereal hidrolizados, amilosa, celulosa en polvo, carbonato cálcico, glicina o bentonita, y similares.

(j): Antiadherentes o deslizantes tales como talco, almidón de maíz, DL-leucina, sulfato de laurilo sódico, y estearatos de magnesio, de calcio, o de sodio, y similares.

(k): Un vehículo farmacéuticamente compatible comprende acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, glicerofosfato cálcico, lactato cálcico, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, caseinato sódico, lecitina de soja, cloruro sódico, fosfato de tricalcio, fosfato de dipotasio, lactilato de estearoílo sódico, carragenato, monoglicéridos, diglicéridos, o almidón pregelatinizado, y similares.

Adicionalmente, se exponen formulaciones de fármacos, por ejemplo, en Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania, EE. UU., 1975. Se puede encontrar otra exposición de formulaciones de fármacos en Liberman, H. A. y Lachman, L., Ed., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, Nueva York, EE. UU., 1980.

Será evidente para un experto en la técnica que se pueden utilizar dos o más de los aparatos descritos en el presente documento en paralelo o en combinación entre sí.

La expresión “sistema de accesorios” hace referencia a un dispositivo que permite el acceso de fluido a una vía de acceso.

La expresión “vía de acceso” hacer referencia a un dispositivo, preferentemente permanente, en el que se puede inyectar fluido por medio de un sistema de accesorios.

La expresión “catéter de vía de acceso” hace referencia a un tubo que puede conectarse con la salida de la vía de acceso. El catéter de vía de acceso tiene una vía de acceso distal y una vía de acceso proximal y una luz a través de las mismas. El catéter de vía de acceso permite la comunicación de fluidos entre la vía de acceso, y, por ejemplo, un distribuidor, un catéter de infusión o cualquier tubo o dispositivo adicional.

La expresión “sistema de vía de acceso” hace referencia a un dispositivo, preferentemente permanente, que comprende una vía de acceso.

El término “conector” hace referencia a un dispositivo utilizado para conectar tubos, catéteres, depósitos, bombas, vías de acceso que se encuentran en comunicación de fluidos, de forma que se da la comunicación de fluidos y se evita que se desconecte la comunicación de fluidos por medio de una tensión mecánica.

La expresión “administración mejorada por convección (CED)” hace referencia a una administración de un disolvente que induce una corriente de flujo volumétrico en un tejido o tumor objetivo que tiene el potencial para distribuir de forma homogénea incluso moléculas grandes por largas distancias por todo el tejido o tumor. Esto también es conocido como microperfusión de alta presión.

El término “distal” hace referencia a la parte del dispositivo que se encuentra corriente arriba en la dirección de flujo cuando se contempla desde el tumor o el tejido en el que se implanta el catéter de infusión.

La expresión “volumen de expansión” hace referencia a cualquier dispositivo o aparato flexible corriente abajo desde la bomba integrada adicionalmente en los tubos para allanar los picos del flujo inducido por la bomba. Por lo tanto, el receptáculo del volumen de expansión tiene que ser lo suficientemente flexible como para compensar los picos de flujo/los picos de presión, respectivamente. La luz del volumen de expansión se expande durante el tiempo en el que la bomba suministra el disolvente y se contra la luz durante el intervalo en el que la bomba no suministra el disolvente, allanando, por lo tanto, los picos del flujo corriente abajo del dispositivo.

El volumen de expansión puede ser, por ejemplo, un balón, una membrana, un tubo blando, etc.

La expresión “agente farmacéutico líquido” hace referencia a un fluido que contiene una sustancia farmacéutica de forma dispersa o disuelta.

La expresión “terapia a intervalos” hace referencia a la administración de un agente farmacéutico líquido al menos una vez durante un cierto periodo de tiempo, por ejemplo, en cuestión de minutos, horas, días o semanas, alternando con al menos otro agente farmacéutico líquido y/o disolvente fisiológico.

Las expresiones “medios de inyección, medios para inyectar…” hacen referencia a un dispositivo que puede inducir un flujo o un bolo singular de un disolvente, e incluye, por ejemplo, una bomba, una jeringa, un balón, un pistón, etc.

La expresión “pantalla protectora contra agujas” hace referencia a un dispositivo para evitar que penetre una aguja de vía de acceso con un cierto diámetro o forma desde otra aguja de vía de acceso con un diámetro o forma similar o distinto. La pantalla protectora contra agujas puede ser de cualquier material apropiado conocido en la técnica, tal como, por ejemplo, un material de malla de diámetro apropiado, o una película con una perforación de un cierto diámetro o forma, etc.

La expresión “válvula unidireccional” hace referencia a un dispositivo, tal como una válvula, por ejemplo, que permite el flujo de fluido sustancialmente en una única dirección.

El término “oscilación” según se utiliza en el presente documento hace referencia a cualquier flujo que varía de forma regular o irregular de un disolvente inducido por una bomba u otro medio de inyección.

La expresión “disolvente fisiológico” hace referencia a un fluido que se administra al sujeto y se utiliza junto con un agente farmacéutico líquido, o sin el mismo. Típicamente, un disolvente fisiológico tiene una composición que es fisiológicamente compatible con el sujeto, y típicamente tiene un pH y una concentración de sales sustancialmente similares a las del tejido

o tumor objetivo. De forma ilustrativa, un disolvente fisiológico es una solución acuosa de cloruro sódico al 0,9% a aproximadamente un pH de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 7.

La expresión “bomba portátil” hace referencia a una bomba que tiene un peso y una configuración que permite un transporte sencillo por el sujeto mientras que mantiene las características de caudal del fluido que pueden ser utilizadas con un aparato descrito en el presente documento. Para un ser humano adulto, por ejemplo, el peso máximo de una bomba portátil varía, por ejemplo, desde aproximadamente menos de aproximadamente 1 kg hasta aproximadamente menos de 0,05 kg, o es inferior a aproximadamente 0,75 kg, o inferior a aproximadamente 0,5 kg, o inferior a aproximadamente 0,25 kg, o inferior a aproximadamente 0,1 kg, en una condición no llenada. Tales bombas portátiles pueden llevarse cerca del cuerpo, dejando libres las manos del sujeto, y se puede asegurar al cuerpo, por ejemplo, por medio de una bolsa de cuero fijada al cinturón. De forma ilustrativa, no se necesita un dispositivo tal como una base rodante, por ejemplo, cuando se mueve el paciente, proporcionando una movilidad completa mientras está en curso el tratamiento. Además, en una realización de la presente invención, la bomba es de fácil mantenimiento, pero es lo suficientemente robusta como para proporcionar flujos constantes mientras el sujeto se mueve de forma apropiada durante el tratamiento (por ejemplo, mientras camina, se sienta, y/o se acuesta). Además, en otra realización, la bomba portátil está configurada (por ejemplo, botones protegidos y programas), de forma que existe sustancialmente poco o ningún peligro de cambios involuntario de las funciones de la bomba durante la actividad de la vida cotidiana. En aras de la facilidad del tratamiento y del uso del paciente, el relleno del depósito de disolvente y la reprogramación de la bomba deberían ser sencillos y fáciles de comprender sin la necesidad de ningún dispositivo sofisticado adicional, lo que es típico de un entorno ambulatorio.

El término “proximal” hace referencia a la parte del dispositivo que se encuentra corriente abajo en la dirección del flujo cuando se contempla desde el tumor o tejido en el que está implantado el catéter de infusión.

El término “tabique” hace referencia a un material que cubre la parte distal de una vía de acceso que permite que se inserte una aguja a través del mismo sin perder su estanqueidad en torno a la aguja o perder su estanqueidad después de que se haya retirado la aguja. En una realización, el tabique es flexible y capaz de mantener una junta de estanqueidad después de que se haya insertado y retirado una aguja en una o más ocasiones.

El término “disolvente” hace referencia a un disolvente tal como un fluido fisiológico o un agente farmacéutico líquido que puede ser infundido con el dispositivo de la presente invención.

La expresión “derivación ventricular” hace referencia a una comunicación de fluidos entre el líquido cefalorraquídeo del cerebro o la luz intraspinal y una cavidad corporal, tal como, por ejemplo, una vena o un espacio intraperitoneal, o un depósito externo de disolvente. La comunicación de fluidos de la derivación ventricular con el depósito externo de disolvente puede establecerse por medio de un sistema adicional de vía de acceso como se describe en el presente documento.

La presente invención se ilustra adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos, que no deberían ser interpretados como limitantes de ninguna forma.

EJEMPLOS

Ejemplo 1

En el presente ejemplo, se utilizó un modelo de gel isotrópico de agarosa al 0,4%. (Chen Z-J, 2002). Se insertó este gel en un cubo acrílico transparente de 7 cm longitud para un volumen total de aproximadamente 340 mL. Se infunde tinta azul de Evan con un peso molecular de 960,8 bajo condiciones controladas con cuidado en el banco durante un periodo de 24 horas y se tomaron fotografías del patrón resultante de infusión. Se tomaron imágenes en las horas 0, 1, 3, 6, 12 y 24 desde el tiempo de infusión. Se comparó la bomba de jeringa utilizada para un tratamiento hospitalario, Graseby 3200 (Graseby Medical Limited, Watford, Herts, Reino Unido) con la bomba de pistón radial Pegasus Vario (Pegasus GmbH, Kiel, Alemania) utilizando dos catéteres distintos. En primer lugar, se utilizó un tubo de poliimida con un diámetro interno de 0,02 mm y un diámetro externo de 0,85 mm para la infiltración del disolvente. En segundo lugar, se utilizó un catéter ventricular con múltiples agujeros laterales (4 filas de 8 agujeros, para un total de 32 agujeros, de Medtronic Neurosurgery, Goleta, California, EE. UU.) para la infiltración.

Se utilizaron distintos flujos. La Figura 4b muestra la distribución a un caudal de 0,48 µL/h con la bomba de pistón radial “Pegasus Vario” que se está probando. La Figura 4b muestra la distribución correspondiente a la bomba de jeringa “Graseby 3200” (Graseby Medical Limited, Watford, Herts, Reino Unido) al mismo caudal de 0,48 mL/h.

Sorprendentemente, la bomba de pistón radial “Pegasus Vario”, que no ha sido aceptada hasta el momento para una administración mejorada por convección, mostró patrones de distribución en el tiempo (figura 4b) tan buenos como la bomba de jeringa “Graseby 3200” (Graseby Medical Limited, Watford, Herts, Reino Unido) homologada para una administración mejorada por convección (figura 4a).

El experimento también se llevó a cabo con un caudal de 240 µL/h, en el que los resultados fueron comparables.

Ejemplo 2

Para un sistema de aplicación para el tratamiento de glioma, se utilizó una bomba portátil de pistón radial e incluía un tubo de infusión y la bolsa de depósito de LogoMed GmbH, Windhagen, Alemania. El tipo de bomba portátil era la “Pegasus Vario” que tenía un depósito de poliuretano con una capacidad de 50 mL. El tubo de infusión tenía una longitud de 100 cm en el que había integrado un filtro estéril plano (diámetro de poro de 0,22 µm). Se utilizó una aguja de infusión, una aguja Gripper® (22G), con longitudes de 16, 19, 25 y 32 mm, de Deltec. Inc. St. Paul, Minnesota, EE. UU. La vía de acceso PORT-A-CATH, de perfil bajo, fabricada de titanio, al igual que el catéter de vía de acceso, fueron comprados a Deltec. Inc. St. Paul, Minnesota, EE. UU. El catéter de vía de acceso estaba fabricado de silicona e impregnado con un material para absorber rayos x y estaba conectado a un catéter de infusión (catéter para tumores) por medio de un conector CSF-catéter fabricado de nailon de Medtronic Neurosurgery, Goleta, California, EE. UU.

Como se muestra en la figura 1, se implantó el catéter de infusión con sus agujeros de perfusión terminando en el cerebro en el centro del tumor (glioma), y se fijó al cráneo. Se conectó la vía de acceso al catéter de vía de acceso y se implantó en la costilla del sujeto y se colocó el catéter de vía de acceso hacia el extremo abierto del catéter de infusión, que estaba colocado de forma cervical. Se cortó el extremo solapado del catéter de vía de acceso, de forma que esta lo suficientemente suelto como para seguir los movimientos del cuerpo sin influir en la posición exacta del catéter de infusión cuando está conectado y fue combinado entonces con el conector al catéter de infusión. Se llenaron todos los dispositivos implantados con una disolución fisiológica antes de ser implantados.

Se llenaron el depósito, la cabeza de la bomba, el tubo de infusión y la aguja de vía de acceso con la disolución que fue infundida, y se colocó la bomba con el depósito en una región apropiada del cuerpo, por ejemplo, con un cinturón en torno a la cintura. Entonces, la aguja de vía de acceso a través de la piel, pinchó el tejido graso y el tabique en la vía de acceso colocada subcutáneamente y se inició, entonces, la infusión.

El flujo durante el tiempo en el que se administró la sustancia farmacéuticamente activa AP 12009 varió entre 0,2 mL/h y 0,5 mL/h durante 4-7 días.

Durante los 7 días cuando no se administró ningún agente farmacéutico líquido se enjuagó el sistema con 0,06 mL/h de disolución isotónica de cloruro sódico. Se repitieron estos ciclos 6-13 veces, lo que llevó a una duración total del tratamiento de aproximadamente medio año.

Ejemplo 3

Este experimento se llevó a cabo para comparar la característica de flujo de la bomba de jeringa “Graseby® 3200” (Graseby Medical Limited, Watford, Herts, Reino Unido) homologada para una administración mejorada por convección con la bomba portátil “Pegasus Vario”. La medición se llevó a cabo en el “Institut für Mikro-und Informationstechnik der Hahn-Schickard-Gesellschaft e. V.”, Willhelm-Shickard-Strasse 10, 78052 Villingen-Schwenningen, Alemania.

Las mediciones se llevaron a cabo en el emplazamiento de medición de “Flujo líquido” de este Instituto.

Para excluir influencias externas todas las mediciones se llevaron a cabo en una mesa amortiguada contra vibraciones.

En una primera etapa, se graduó la curva de calibración del sensor utilizado para este experimento al aplicar el principio hidrostático por el que se induce un flujo al conectar dos depósitos de distintos niveles con tubos. El sensor utilizado fue el tipo SP45, 300 × 600 tp 45, canal 0,8 mm × 0,4 mm, potencia de calentamiento 20 mW (20V).

Se midieron las bombas en combinación con los dispositivos que fueron utilizados en el Ejemplo 1. En resumen, se conectó la bomba con el depósito al tubo de infusión con un filtro y una aguja de vía de acceso, vía de acceso, catéter de vía de acceso, conector y catéter de infusión. Para poderse conectar de forma apropiada al dispositivo de ensayo, se acortó la longitud del catéter de infusión justo por detrás de los agujeros de perfusión visto desde la punta. El fluido utilizado para el sistema de prueba fue agua.

Los resultados de los flujos medidos en este experimento se muestran en las figuras 2a y 2b para la bomba de jeringa “Graseby® 3200” y en las figuras 3a y 3b para “Pegasus Vario”.

Para todas las formulaciones en el presente documento, las dosis se pueden componer como se conoce en la técnica.

La invención ha sido descrita de forma ilustrativa, y se debe comprender que se pretende que la terminología utilizada tenga naturaleza de descripción más que de limitación. Todas las patentes y otras referencias citadas en el presente documento están incorporadas en el presente documento por referencia en su totalidad. Son posibles muchas modificaciones, equivalencias y variaciones de la presente invención en vista de las anteriores enseñanzas; por lo tanto, se debe comprender que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención puede ponerse en práctica de forma distinta a como se ha descrito de forma específica.

Ejemplo 4

El estudio clínico representado en el presente documento fue diseñado principalmente como un estudio de seguridad y fue autorizado por los comités éticos locales y llevado a cabo según la declaración internacional actual de Helsinki para la experimentación humana y GCP (buena praxis clínica). Los pacientes fueron escogidos según los siguientes criterios.

Los pacientes tenían astrocitoma anaplásico (AA), OMS grado III, o glioblastoma maligno (GBM), OMS grado IV, recalcitrante o recurrente después de una terapia estándar (cirugía, radioterapia y en la mayoría de los casos distintas terapias con sustancias antineoplásicas).

Los pacientes tenían entre 18 y 75 años. El estado de funcionamiento de Karnofsky (KPS) era de al menos el 70%. Se excluyeron los pacientes con infecciones agudas clínicamente significativas, anormalidades cardiovasculares o convulsiones mal controladas y mujeres embarazadas o lactantes.

La planificación quirúrgica se basó en tomografía informática o en imágenes de resonancia magnética. La parte perforada del catéter fue colocada en el área sólida con alza del tumor. La trayectoria del catéter tenía que evitar los ventrículos, los quistes, las cavidades de resección de anteriores intervenciones quirúrgicas, vasos sanguíneos y áreas elocuentes del cerebro. Se introdujo el catéter a través de un agujero fresado en el cráneo en el centro de la lesión tumoral objetivo. Se tuneliza subcutáneamente el extremo distal del catéter y se llenó con solución salina isotónica. Se administró intratumoralmente un oligonucleótido antisentido específico TGF-beta 2 por medio de una microperfusión de flujo elevado continuo (también denominada administración mejorada por convección, CED) utilizando un sistema externo de bomba portátil. El sistema de vía de acceso y la bomba estaban dispuestos según la figura 1.

Informe de un caso: se diagnosticó a un paciente de 45 años con astrocitoma anaplásico (OMS grado III). El diagnóstico primario fue seguido de cirugía y de radioterapia sin éxito. Se incluyó al paciente en un estudio con un tratamiento de oligonucleótido antisentido específico TGF-beta 2 aplicado con un sistema de aplicación como se describe en la presente invención. Se administraron diez ciclos de un oligonucleótido antisentido específico TGF-beta2 a un caudal de 8 µl/min durante varios días a intervalos semanales a través de un catéter colocado dentro del tejido tumoral.

Se utilizaron Imágenes de resonancia magnética (MRI) para hacer un seguimiento mensual del tamaño del tumor. 19,4 meses después del inicio del tratamiento con oligonucleótidos antisentido se detectó una reducción del tamaño del tumor en un 83% (respuesta parcial) y se confirmó mediante una lectura central de MRI. Se ha obtenido un tiempo muy prolongado de supervivencia; el paciente seguía vivo en el momento de este informe (es decir, 89 semanas después del inicio de AP12009 y 160 semanas después del diagnóstico primario).

Este ejemplo clínico demuestra que un sistema de aplicación según la presente invención

permite de forma eficaz una administración local basada en CED de un fármaco, por ejemplo,

en un glioma maligno del cerebro.

Claims

Reivindicaciones

1. Un aparato para una administración mejorada por convección adecuado para administrar un disolvente a un tejido o a un tumor de un sujeto, que comprende:

-al menos un depósito (1) de disolvente que comprende una porción distal, una vía de acceso proximal y una luz que se extiende a través de las mismas, -al menos una bomba portátil (2) que comprende una vía de acceso proximal y una vía de acceso distal y una luz que se extiende a través de las mismas; -uno o más tubos (3) de infusión que tienen un filtro (4) y una aguja (5) de vía de acceso, en el que la aguja de la vía de acceso está insertada en una vía (6) de acceso, que tiene una vía de acceso distal y proximal y una luz a través de las mismas, y en el que el orificio proximal de la vía de acceso se encuentra en comunicación de fluidos con un catéter (7) de vía de acceso que comprende un extremo distal y un extremo proximal y una luz a través de los mismos, que, por medio de un conector (8), se encuentra en comunicación fluida con (8),

al menos un catéter (9) de infusión configurado para ser insertado en el tejido o tumor

(10) de un sujeto, comprendiendo el catéter de infusión una longitud que se extiende desde un extremo proximal (9a) con al menos una salida para ser introducido en el tejido o tumor hasta un extremo distal (9c) opuesto al extremo proximal, y una luz que se extiende a través de los mismos en comunicación de fluidos con el depósito de disolvente y la bomba portátil.
2.

El aparato de la reivindicación 1, en el que la bomba portátil (2) puede inducir un flujo en el catéter (9) de infusión de más de 0,001 mL/h y una media inferior a 1 mL/h, que tiene un volumen de flujo total en un periodo de cualquier oscilación de menos de aproximadamente 5 µL y una amplitud de la oscilación entre aproximadamente 0,1 mL/h y aproximadamente 10 mL/h.
3.

El aparato de la reivindicación 1, en el que la bomba portátil (2) puede inducir un flujo en el catéter (9) de infusión de más de 0,001 mL/h y una media inferior a 1 mL/h, que tiene un volumen de flujo total en un periodo de cualquier oscilación inferior a aproximadamente 0,5 µL y una amplitud de la oscilación entre aproximadamente 0,1 mL/h y aproximadamente 1 mL/h.
4.

El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la bomba portátil (2) comprende una bomba de presión de gas, una bomba de membrana, una bomba de pistón, una bomba de pistón radial, una bomba de jeringa, una bomba centrífuga, o una bomba de succión.
5.

El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende dos o más catéteres (9) de infusión, y que comprende, además, un distribuidor con al menos dos vías de acceso proximales y una vía de acceso distal y una luz que se extiende entre las mismas, estando la vía de acceso distal en comunicación de fluidos con la vía de acceso proximal de la vía (6) de acceso, estando en comunicación de fluidos las al menos dos vías de acceso proximales con los extremos distales (9c) de al menos dos catéteres (9) de infusión.
6.

El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende, además, al menos una válvula unidireccional, configurada cada válvula de forma que no permita que fluya el fluido desde el catéter (9) de infusión hasta el depósito (1) de disolvente.
7.

El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el disolvente comprende un agente farmacéutico líquido.
8.

El aparato de la reivindicación 7, en el que el agente farmacéutico líquido comprende un oligonucleótido antisentido que inhibe la expresión de TGF-β, MIA, c-erbB-2/HER-2, jun, fos, VEGF, o IL-10, sus receptores o combinaciones de los mismos.
9.

El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el tumor es un glioma o un astrocitoma.