ES2346438T3 - Derivados de quinazolinona y su uso para la preparacion de composiciones farmaceuticas que tienen efecto inhibidor de la enzima parp. - Google Patents

Derivados de quinazolinona y su uso para la preparacion de composiciones farmaceuticas que tienen efecto inhibidor de la enzima parp. Download PDF

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Abstract

Compuestos de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables **(Ver fórmula)** en la que R1 representa hidrógeno; R2 representa (i) un grupo de fórmula general (b) **(Ver fórmula)** en la que k es 1, 2, 3 ó 4, n es 0 ó 1, Q representa un grupo oxilo (O-) o hidrógeno, Ra y Rc independientemente entre sí representan hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, Rb y Rd independientemente entre sí representan un grupo alquilo C1-6 y la línea discontinua representa un enlace de valencia opcional; o (ii) un grupo de fórmula general (c) **(Ver fórmula)** en la que k es 1, 2 ó 3; R3 y R4 independientemente entre sí representan un grupo alquilo C1-6 o junto con el nitrógeno unido forman un grupo de fórmula general (e) **(Ver fórmula)** en la que p es 0 ó 1 y R'a, R'b, R'c y R'd independientemente entre sí representan hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, con la condición de que en la fórmula general (c) k sea diferente de 2 cuando R3 y R4 representan etilo.

Description

Derivados de quinazolinona y su uso para la preparación de composiciones farmacéuticas que tienen efecto inhibidor de la enzima PARP.
El objeto de la presente invención son derivados de quinazolinona de fórmula general (I), que inhiben una enzima de reparación del ADN, la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), permitiendo usarlos para la preparación de composiciones farmacéuticas para prevenir o tratar enfermedades en las que la inhibición de PARP produce un efecto beneficioso.
La enzima PARP que aparece en el núcleo eucariota es una proteína de unión a ADN que tiene un papel serio en el mecanismo de reparación genómica.^{1,2} La enzima PARP se activa directamente por agentes genotóxicos (agentes alquilantes, radicales de oxígeno reactivo, radiación ionizante) o indirectamente por la rotura de la cadena de ADN que se produce después de la escisión enzimática de una base de ADN emparejada erróneamente. La PARP cataliza la transformación bioquímica del dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD) en poli(ADP-ribosa) y nicotinamida, por lo tanto, el último es uno de los agentes inhibidores de retroalimentación débiles de la enzima. Aunque la PARP desempeña un papel importante en la reparación genómica, su activación significativa implica una ADP-ribosilación considerable y la reducción de los depósitos de NAD, conduciendo a la disminución del nivel de ATP debido a la resíntesis de NAD y, por último, en ausencia de ATP y NAD, causa insuficiencia en la función mitocondrial y, en última instancia, muerte celular.
Las fórmulas estructurales de los primeros inhibidores de PARP mostraban homología con análogos de nicotinamida y benzamida.^{3} Investigaciones recientes se dirigían la síntesis de inhibidores de PARP más selectivos y más eficaces adaptados a la estructura cristalina del dominio catalítico de PARP, conduciendo el descubrimiento de amidas policíclicas y lactámicos.^{4,5} En la actualidad, el compuesto más eficaz es la 8-hidroxi-2-metil-quinazolina-4(3H)-ona [NU-1025, véase la formula (A), CI_{50} = 400 nM].^{6,7} Posteriormente, se prepararon nuevos inhibidores tricíclicos partiendo de este compuesto.
Los presentes inventores han sintetizado ya un derivado de 4-quinazolinona antiarrítmico prometedor denominado H-2641, véase la fórmula (B)^{8}. Después de esto, su actividad inhibidora de PARP podía estudiarse y compararse con la misma de compuestos de quinazolinona básicos de fórmulas (1)-(3). Se observa que, de acuerdo con observaciones anteriores, la sustitución en la posición 3 del anillo de quinazolinona aumentaba el valor de CI_{50} de los compuestos, de modo que las investigaciones adicionales en esta dirección no parecían ser prometedoras.^{6}
Se desvelan compuestos que tienen una estructura similar a la misma de los compuestos de la presente invención en los documentos siguientes: WO 02/094790, WO 02/48117, Manabu Hori y col. "Nootropic agents, 4-Alkoxy-2-(1-piperazinyl)quinazoline derivatives", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Pharmaceutical Society of Japan, Tokio, JP, Vol. 39, Nº 2, Febrero 1991 (1991-02), páginas 367-371. Sin embargo, ninguno de estos documentos describe dicho compuesto que tiene una cadena lateral que contiene S.
Un resumen de Muraeva y col. ("Derivatives of 2-mercapto-4-quinazolone as compounds having potential antitubercular activity", Chemical Abstract Service, Columbus Ohio, Estados Unidos; XP002291368, recuperado de STN, Nº de Acceso de la Base de Datos: 1969:96748) desvela dicho derivado de 4(3H)-quinazolinona y sal monoclorhidrato del mismo que contiene una cadena lateral [2-(dietilamino)etil]tio en posición 2 (RN21874-03-3 y 21873-84-7, respectivamente). Se declara que estos compuestos tienen actividad antituberculosa.
La elaboración de la presente invención se dirigía a la preparación de nuevos compuestos que contienen el anillo de quinazolina-4(3H) básica que lleva dichas cadenas laterales en las posiciones 2 ó 3, que tienen un efecto ventajoso sobre las propiedades farmacológicas de la molécula principalmente por aumento de su efecto frente al estrés oxidativo, debido a la capacidad de inmovilización de radicales libres de las cadenas laterales.
La eficacia frente el estrés oxidativo puede ser una característica ventajosa de los inhibidores de PARP, porque de este modo pueden proporcionar una protección aumentada frente a la destrucción celular causada por fármacos antivirales^{11} y antitumorales. La aplicación terapéutica de compuestos antivirales y antitumorales conduce inevitablemente a la liberación de los radicales libres de oxígeno reactivo. La captura en estado naciente de estos radicales puede moderar los efectos secundarios de estos fármacos más de lo que podrían hacerlo los inhibidores de PARP usados actualmente.
La presente invención proporciona los compuestos de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables
1
en la que
R^{1} representa hidrógeno;
R^{2} representa
(i)
un grupo de fórmula general (b)
2
en la que
k es 1, 2, 3 ó 4,
n es 0 ó 1,
Q representa un grupo oxilo (O) o hidrógeno,
Ra y Rc independientemente entre sí representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, Rb y Rd representan independientemente entre sí un grupo alquilo C_{1-6} y la línea discontinua representa un enlace de valencia opcional; o
(ii)
un grupo de fórmula general (c)
3
en la que
k es 1, 2 ó 3;
R^{3} y R^{4} independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} o junto con el nitrógeno unido forman un grupo de fórmula general (e)
4
en la que p es 0 ó 1 y R'a, R'b, R'c y R'd independientemente entre sí representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6},
con la condición de que en la fórmula general (c) k sea 1 ó 3 cuando R^{3} y R^{4} representan etilo.
El compuesto excluido por la condición se desvela en Murav'eva, K. M. y col.: Derivatives of 2-mercapto-4-kinazolone as compounds having potential antitubercular activity, Database Chemabs, Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, Estados Unidos, XP002291368 (recuperado del Nº de acceso de la base de datos STN 1969:96748) como un compuesto que tiene actividad antituberculosa.
Los grupos ventajosos de compuestos se determinan en las subreivindicaciones adjuntas.
Los siguientes compuestos parecen ser extremadamente ventajosos: (15), (17a), (17b), (17c) y (17d) [a los compuestos se les pueden asignar estos códigos en los ejemplos y en los esquemas de reacción A')-D')].
Los compuestos (17a) y (17d) demostraron ser los más ventajosos.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, cuando los significados de los grupos Ra-Rd son diferentes. La presente invención implica también de forma implícita todas las formas de isómeros potenciales.
La presente invención también incluye un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables - los significados de los símbolos aplicados en la fórmula se han dado anteriormente -, en la que
a)
en caso de la síntesis de compuestos de fórmula general (I) en la que R^{2} representa un grupo de fórmula general (b), un compuesto de fórmula (II_{bt}) se hace reaccionar con un compuesto de general formula (III_{ab}) - los significados de los símbolos aplicados en la fórmula (III_{ab}) se han dado anteriormente, y X es un grupo saliente, preferentemente un átomo de halógeno -,
b)
en caso de la síntesis de compuestos de fórmula general (I) en la que R^{2} representa un grupo de fórmula general (c), un compuesto de fórmula (II_{bc}) se hace reaccionar con un compuesto de general formula (III_{c}) - los significados de los símbolos aplicados en la fórmula (III_{c}) se han dado anteriormente, y X es un grupo saliente, preferentemente un halógeno -,
y, si se desea, el compuesto obtenido por cualquiera de los procedimientos dados anteriormente se transforma en una sal farmacéuticamente aceptable, o el compuesto obtenido en forma de sal se transforma en otra sal, o el compuesto libre se libera de su forma de sal.
Los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención se agrupan por las cadenas laterales que van a incorporarse [véanse los esquemas de reacción B) y C); pueden prepararse compuestos de referencia de acuerdo con los Esquemas de reacción A) y D)]. En los ejemplos, se dan procedimientos sintéticos generales para la síntesis de cada grupo de compuestos. Las síntesis de los compuestos desvelados en los ejemplos se muestran en los esquemas de reacción A') - D'). Opcionalmente, el grupo oxilo de los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas de reacción A), B) y D) puede reducirse a hidrógeno usando procedimientos conocidos. (Esta transformación se muestra en el ejemplo general V).
Aquí, los inventores hacen mención de que en las reacciones mostradas en los esquemas A) - D) la presencia de dicho compuesto de partida es obligatoria, y que contiene un grupo saliente marcado con X. Éste puede ser un átomo de halógeno, preferentemente bromo o cloro, o un grupo de fórmula general -OSO_{2}R, en la que R representa, por ejemplo, un grupo metil- etil- o 4-metil-fenilo. Por supuesto, pueden utilizarse otros grupos protectores habituales. (Véase, por ejemplo, T.W. Greene, P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Hardcover 1999).
A partir de los compuestos de la presente invención, pueden formarse sales por procedimientos conocidos. Obviamente, se prefieren sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales formadas con ácido clorhídrico, ácido maleico y ácido ascórbico. Si la síntesis no proporciona la sal deseada, entonces pueden obtenerse los compuestos libres, o puede transformarse en otro tipo de sal por procedimientos conocidos.
Los compuestos ópticamente activos de fórmula general (I) pueden prepararse a partir de los compuestos de partida ópticamente activos correspondientes, o el producto final, que está en forma de mezcla, puede separarse en los isómeros ópticamente activos por los procedimientos de resolución habituales.
La presente invención también incluye las composiciones farmacéuticas que contienen cualquiera de los nuevos compuestos descritos anteriormente y el uso de los compuestos para la preparación de fármacos que tienen efectos inhibidores de la enzima PARP.
Las composiciones farmacéuticas incluidas por la presente invención contienen preferentemente uno o más derivados de quinazolinona de fórmula general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables en un 0,1 a 95% en peso como ingredientes activos, junto a los ingredientes auxiliares habituales usados en composiciones farmacéuticas.
La composición farmacéutica incluida por la presente invención puede estar en formas sólidas o líquidas, y puede usarse para administraciones perorales, parenterales o rectales, o para tratamiento local.
Las composiciones farmacéuticas sólidas para uso peroral pueden ser polvos, cápsulas, píldoras, píldoras recubiertas con película, micro-cápsulas, etc., y pueden contener vehículos, tales como gelatina, sorbitol, poli(vinil-pirrolidona); materiales de carga tales como lactosa, glucosa, almidón, fosfato cálcico; excipientes, tales como estearato de magnesio, talco, poli(etilenglicol), dióxido de silicio; y humectantes, tales como lauril sulfato sódico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas para uso peroral pueden ser soluciones, suspensiones o emulsiones, que contienen vehículos tales como agentes de suspensión, tales como gelatina, carboximetilcelulosa; emulsionantes, tales como monooleato de sorbitán; disolventes, tales como agua, aceites, glicerol, propilenglicol, etanol; y conservantes, tales como ésteres metílicos o propílicos de ácido p-hidroxi-benzoico.
Las composiciones farmacéuticas para uso parenteral constan normalmente de la solución estéril del principio activo. Las formas de administración mencionadas anteriormente junto con otras formas son bien conocidas, véase el manual; Remington's Pharmaceutical Sciences 18ª edición, Mack Publishing Co., Easton, Estados Unidos, (1990).
La composición farmacéutica incluida por la presente invención se prepara mezclando uno o más compuestos de fórmula general (I) o su sal farmacéuticamente aceptada como principio activo con uno o más excipientes, y después la mezcla se transforma en una composición farmacéutica por un procedimiento conocido. Los procedimientos aplicables pueden obtenerse de la bibliografía científica, por ejemplo, el manual Remington's Pharmaceutical Sciences mencionado anteriormente. Las composiciones farmacéuticas incluidas por la presente invención contienen en su mayor parte una unidad de dosificación. La dosis diaria habitual para adultos es de 0,1 a 5000 mg del compuesto de fórmula general (I), o de sus sales farmacéuticamente aceptables, que pueden administrarse en una o más porciones. La dosificación eficaz puede depender de diversos factores, y se prescribe y se determina por el médico en base a parámetros habituales (peso, edad, extensión y fase de la enfermedad, etc.).
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Ejemplos sintéticos Materiales y Procedimientos
Los puntos de fusión se determinaron con un aparato de Punto de Fusión Boetius Micro y están sin corregir. Los análisis elementales (C, H, N, S) se realizaron en un analizador elemental Fisons EA 1110 CHNS. Los espectros de IR fueron coherentes con la estructura asignada en cada caso. Los espectros de masas se registraron en un instrumento VG TRIO-2 en el modo IE. Los espectros de RMN ^{1}H se registraron con un espectrómetro Varian Unity Inova 400 WB; los desplazamientos químicos se referenciaron a TMS. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó en Merck Kieselgel 60 (0,040-0-063 mm). Los análisis por HPLC se realizaron en un instrumento HP1100 usando una columna Hypersyl BDS-C18 con detección UV a 250 nm. La TLC cualitativa se realizó en placas disponibles en el mercado (20 x 20 x 0,02 cm) recubiertas con Merck Kieselgel GF_{254}. Los compuestos con las fórmulas generales (1), (2) y (3), y el cloruro de 2-dimetilamino-1-etilo, el cloruro de 3-dimetilamino-1-propilo, la 1-(2-cloroetil)piperidina y el 2-aminobenzonitrilo se adquirieron en Aldrich, el compuesto H-2641^{8} con la fórmula estructural (B) y los compuestos con la fórmula (4)^{12}, (5)^{13}, (6)^{14}, (7)^{16}, (16a-d)^{17}, (19)^{19} y (20)^{19} se prepararon de acuerdo con procedimientos publicados.
Los inventores advierten aquí que el compuesto de fórmula (1) y el compuesto de fórmula (1') son tautómeros, y por lo tanto las dos fórmulas estructurales describen el mismo compuesto. En la presente descripción, la forma oxo se usa de forma uniforme en todas las fórmulas que contienen esta unidad estructural sin ninguna consideración teórica.
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I. Procedimiento general de acuerdo con el esquema de reacción A) [la estructura del compuesto referido puede identificarse en el esquema de reacción A')] - Ejemplos de referencia
Una solución de 2-metilquinazolin-4(3H)-ona (2) (1,60 g, 10,0 mmol), el compuesto correspondiente de fórmula (6) o (7) que tiene una parte de bromuro de alilo (10,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,38 g, 10,0 mmol) en DMF (15 ml) se agita durante 6 horas a 90ºC. El disolvente se evapora y el residuo se disuelve en CHCl_{3} (30 ml) y se lava con salmuera (10 ml). La fase orgánica se separa, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se evapora y después el residuo sólido se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (hexano/EtOAc).
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Ejemplo I/1 3-[(1-Oxil-2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)metil]-2-metilquinazolin-4(3H)-ona [compuesto de fórmulas (8)]
Rendimiento: 1,77 g, 57% (sustancia de color amarillo).
Punto de fusión: 110-112ºC.
Composición calculada: C_{18}H_{22}H_{3}O_{2}: C 68,97; H 7,40; N 13,41.
Composición encontrada: C 68,71; H 7,39; N 13,59.
IR (nujol) \mu: 1620, 1585, 1570 cm^{-1}.
EM (m/z, %): 312 (M^{+}, 6), 282 (21), 138 (75),122 (100).
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II. Procedimiento general de acuerdo con el esquema de reacción B) [la estructura de los compuestos referidos puede identificarse en el esquema de reacción B')]
Una solución de 2-mercaptoquinazolin-4(3H)-ona (3) (1,78 g, 10,0 mmol), el compuesto correspondiente de fórmula (6) o (7) que tiene una parte de bromuro de alilo (10,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,38 g, 10,0 mmol) en DMF (25 ml) se agita durante 6 horas a 90ºC. El disolvente se evapora y el residuo se disuelve en CHCl_{3} (30 ml) y se lava con salmuera (10 ml). La fase orgánica se separa, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se evapora y el residuo sólido se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (CHCl_{3}/Et_{2}O).
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Ejemplo II/1 2-{[(1-Oxil-2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)metil]tio}quinazolin-4(3H)-ona (12)
Rendimiento: 1,91 g (58%).
Punto de fusión: 138-140ºC.
Composición calculada: C_{17}H_{20}N_{3}O_{2}S: C 61,79; H 6,11; N 12,73; S 9,68.
Composición encontrada: C 61,92; H 6,30; N 12,79; S 9,60.
IR (nujol) \nu: 1675, 1605, 1585, 1560 cm^{-1}.
EM (m/z, %): 330 (M^{+}, 5), 300 (20), 178 (54), 122 (100).
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Ejemplo II/2 2-{[(1-Oxil-2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4il)metil]tio}quinazolin-4(3H)-ona (14)
Rendimiento: 1,51 g (44%).
Punto de fusión: 79-82ºC.
Composición calculada: C_{18}H_{22}N_{3}O_{2}S: C 62,76; H 6,44; N 12,21; S 9,29.
Composición encontrada: C 62,72; H 6,31; N 12,34; S 9,44.
IR (nujol) \nu: 1670, 1610, 1585, 1560 cm^{-1}.
EM (m/z, %): 344 (M^{+}, 6), 314 (35), 136 (61), 121 (100).
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III. Procedimiento general de acuerdo con el esquema de reacción C) [la estructura de los compuestos referidos puede identificarse en el esquema de reacción C')]
Una solución de 2-mercaptoquinazolin-4(3H)-ona (3) (1,78 g, 10,0 mmol), el compuesto correspondiente de fórmula (16a), (16b), (16c) o (16d) que tiene una parte de cloruro de alquilo (10,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (2,26 g, 10,0 mmol) en DMF (25 ml) se agita durante 6 horas a 90ºC. El disolvente se evapora y el residuo sólido se disuelve en CHCl_{3} (30 ml) y se lava con salmuera (10 ml). La fase orgánica se separa, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se evapora y después el residuo sólido se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (CHCl_{3}/Et_{2}O).
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Ejemplo III/1 2-{[2-(Dimetilamino)etil]tio}quinazolin-4(3H)-ona (17a)
Rendimiento: 1,29 g (52%).
Punto de fusión: 155-157ºC.
Composición calculada: C_{12}H_{15}N_{3}OS: C 57,81; H 6,06; N 16,85; S 12,86.
Composición encontrada: C 57,92; H 6,11; N 16,80; S 12,70.
IR (nujol) \nu: 1665, 1630, 1570 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta_{H}: 8,17 (1H, d), 7,65 (1H, td), 7,55 (1H, d), 7,35 (1H, t), 3,14 (2H, m), 2,92 (2H, m) y 2,48 (6H, s).
EM (m/z, %): 249 (M^{+}, 2), 234 (16), 162 (44), 71 (100).
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Ejemplo III/2 2-{[3-(Dimetilamino)propil]tio}quinazolin-4(3H)-ona (17b)
Rendimiento: 1,18 g (45%).
Punto de fusión: 93-95ºC.
Composición calculada: C_{13}H_{17}N_{3}OS: C 59,29; H 6,51; N 15,96; S 12,17.
Composición encontrada: C 59,70; H 6,51; N 16,02; S 12,02.
IR (nujol) \nu: 1665, 1630, 1570 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta_{H}: 8,16 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,54 (1H, d), 7,34 (1H, t), 3,23 (2H, t), 2,68 (2H, t), 2,38 (6H, s) y 1,96 (2H, m).
EM (m/z,%); 263 (M^{+}, 1), 205 (2), 85 (100), 58 (65).
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Ejemplo III/3 2-[(2-Piperidin-1-iletil)tio]quinazolin-4(3H)-ona (17c)
Rendimiento: 2,02 g (70%).
Punto de fusión: 131-133ºC.
Composición calculada: C_{15}H_{19}N_{3}O_{5}: C 62,26; H 6,62; N 14,53; S 11,06.
Composición encontrada: C 62,74; H 6,51; N 14,59; S 10,99.
IR (nujol) \nu; 1660, 1640, 1575, 1550 cm^{-1}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta_{H}: 12,82 (1H, s a), 8,02 (1H, d), 7,74 (1H, t), 7,49 (1H, d) 7,40 (1H, t), 3,34 (2H, t), 2,64 (2H, t), 2,46 (4H, m), 1,53 (4H, m) y 1,39 (2H, m).
EM (m/z, %): 289 (M^{+}, 1), 178 (3), 111 (100), 98 (79).
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Ejemplo III/4 2-{[2-(2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-1-il)etil]tio}quinazolin-4(3H)-ona (17d)
Rendimiento: 1,34 g (39%).
Punto de fusión: 221ºC.
Composición calculada: C_{19}H_{27}N_{3}OS: C 66,05; H 7,88; N 12,17; S 9,26.
Composición encontrada: C 66,15; H 7,85; N 12,29; S 9,10.
IR (nujol) \nu: 1670, 1640, 1575, 1560 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta_{H}: 12,54 (1H, s a), 8,01 (1H, d), 7,74 (1H, t), 7,41 (1H, d), 7,38 (1H, t), 3,07 (2H, m), 2,77 (2H, m), 1,49 (2H, s a), 1,39 (4H, s a) y 1,10 (12H, s).
EM (m/z, %): 345 (M^{+}, <1), 330 (1), 205 (16), 154 (100).
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IV. Procedimiento general de acuerdo con el esquema de reacción D) [la estructura de los compuestos referidos puede identificarse en el esquema de reacción D')] - Ejemplos de referencia
El compuesto (19) o (20) (10,0 mmol) disuelto en CH_{2}Cl_{2} recién preparado (10 ml) se añade gota a gota a 0ºC a la solución de 2-amino-benzonitrilo (1,18 g, 10,0 mmol) y Et_{3}N (1,11 g, 11,0 mmol) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y después la solución mixta se agita durante una hora más. La fase orgánica se lava con K_{2}CO_{3} acuoso al 10% (15 ml), H_{2}SO_{4} al 5% (10 ml) en agua y salmuera (15 ml) y después la fase orgánica se separa, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se evapora. Después, la amida en bruto resultante se disuelve en una mezcla de dioxano (40 ml) y agua (40 ml). La mezcla se calienta a ebullición, se añade en pequeñas porciones NaBO_{3} x 4 H_{2}O (4,6 g, 30,0 mmol) en 2 horas y después la mezcla de reacción se calienta a reflujo hasta que se hace reaccionar toda la amida (5 horas). Después de la refrigeración, los disolventes se evaporan a presión reducida y el residuo se disuelve en CHCl_{3} (20 ml) y después se lava con salmuera (10 ml). La fase orgánica se separa, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se evapora y después el sedimento se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (CHCl_{3}/Et_{2}O).
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Ejemplo IV/1 2-(1-Oxil-2,2,5,5-tetrametil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)quinazolin-4(3H)-ona (21)
Rendimiento: 1,22 g (43%) (sustancia de color amarillo).
Punto de fusión: 224-226ºC.
Composición calculada: C_{16}H_{18}N_{3}O_{2}: C 67,57; H 6,38; N 14,78.
Composición encontrada: C 67,41; H 6,51; N 14,66.
IR (nujol) \nu: 1650, 1600, 1570 cm^{-1}.
EM (m/z, %): 284 (M^{+}, 6), 270 (15), 254 (18), 41 (100).
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Ejemplo IV/2 2-(1-Oxil-2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona (23)
Rendimiento: 1,04 g (35%) (color naranja).
Punto de fusión: 226-228ºC.
Composición calculada: C_{17}H_{20}N_{3}O_{2}: C 68,42; H 6,76; N 14,09.
Composición encontrada: C 68,41; H 6,83; N 13,94.
IR (nujol) \nu: 1670, 1600, 1580 cm^{-1}.
EM (m/z, %): 298 (M^{+}, 10), 160 (23), 138 (48), 122 (100).
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V. Procedimiento sintético general para reducir el radical N-oxilo en una amina secundaria
Se añade polvo de hierro (1,40 g, 25 mmol) a la solución del compuesto de fórmula general (I) que tiene el grupo N-oxilo en la posición de Q (5,0 mmol) en ácido acético glacial (8 ml) y la mezcla se calienta a 70ºC hasta que se inicia la reacción. La mezcla se agita durante una hora, después se diluye con agua (20 ml), la solución se decanta del polvo de hierro restante y la solución acuosa decantada se hace alcalina con K_{2}CO_{3} sólido. La mezcla se extrae con CHCl_{3} (3 x 15 ml), se seca (MgSO_{4}), se filtra, se evapora y después de la purificación cromatográfica (CHCl_{3}MIeOH) se obtiene la amida resultante en forma de un material sólido de color blanco o blanquecino.
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Ejemplo V/1 3-[(2,2,5,5-Tetrametil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)metil]-2-metilquinazolin-4(3H)-ona (9)
Rendimiento: 623 mg (42%).
Punto de fusión: 95-97ºC.
Composición calculada: C_{18}H_{23}N_{3}O: C 72,68; H 7,80; N 14,14.
Composición encontrada: C 72,57; H 7,82; N 14,21.
IR (nujol) \nu: 3260, 1670, 1630, 1570, 1560 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta_{H}: 8,11 (1H, d), 7,90 (1H, t), 7,82 (1H, d), 7,61 (1H, t), 5,79 (1H, s), 5,11 (2H, s), 2,62 (3H, s), 1,29 (6H, s) y 1,18 (6H, s). EM (m/z, %): 297 (M^{+}, 1), 282 (26), 160 (3), 122 (100).
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Ejemplo V/2 2-{[(2,2,5,5-Tetrametil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)metil]tio}quinazolin-4(3H)-ona (13)
Rendimiento: 582 mg (37%).
Punto de fusión: 150-151ºC.
Composición calculada: C_{17}H_{21}N_{3}OS: C 64,73; H 6,72; N 13,33; S 10,15.
Composición encontrada: C 64,76; H 6,63; N 13,23; S 10,02.
IR (nujol) \nu: 3250, 1675, 1605, 1585, 1560 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta_{H}: 8,16 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,52 (1H, d), 7,33 (1H, t), 5,60 (1H, s), 3,91 (2H, s), 1,29 (6H, s) y 1,15 (6H, s). EM (m/z, %): 315 (M^{+}, 1), 300 (26), 191 (14), 122 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo V/3 2-{[(2,2,6,6-Tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metil]tio}quinazolin-4(3H)-ona (15)
Rendimiento: 789 mg (48%).
Punto de fusión: 180-182ºC.
Composición calculada: C_{18}H_{23}N_{3}OS: C 65,62; H 7,04; N 12,76; S 9,71.
Composición encontrada: C 65,72; H 7,03; N 12,59; S 9,81.
IR (nujol) \nu: 3260, 1670, 1610, 1585, 1570 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta_{H}: 8,21 (1H, dd), 7,70 (1H, td), 7,56 (1H, d), 7,38 (1H, t), 5,74 (1H, s), 3,96 (2H, s), 2,03 (2H, s), 1,21 (6H, s) y 1,19 (6H, s). EM (m/z, %): 329 (M^{+}, 2), 314 (23), 136 (100), 121 (92).
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Ejemplo V/4 2-(2,2,5,5-Tetrametil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)quinazolin-4(3H)-ona (22)
Rendimiento: 914 mg (68%).
Punto de fusión: 254-256ºC.
Composición calculada: C_{16}H_{19}N_{3}O: C 71,33; H 7,11; N 15,61.
Composición encontrada: C 71,38; H 7,06; N 15,60.
IR (nujol) \nu: 3240, 1655, 1600, 1570 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta_{H}: 12,01 (1H, s a), 8,10 (1H, dd), 7,79 (1H, td), 7,62 (1H, d), 7,49 (1H, td), 6,96 (1H, s), 1,51 (6H, s) y 1,24 (6H, s). EM (m/z, %): 269 (M^{+}, 1), 254 (24), 137 (40), 108 (100).
\newpage
Ejemplo V/5 2-(2,2,6,6-Tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)quinazolin-4(3H)-ona (24)
Rendimiento: 816 mg (55%).
Punto de fusión: 265-268ºC.
Composición calculada: C_{17}H_{21}N_{3}O: C 72,04; H 7,47; N 14,84.
Composición encontrada: C 72,21; H 7,53; N 14,64.
IR (nujol) \nu: 3260, 1670, 1600, 1580 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta_{H}: 12,01 (1H, s a), 8,10 (1H, d), 7,78 (1H, t), 7,64 (1H, d), 7,47 (1H, t), 6,89 (1H, s), 2,35 (2H, s), 1,23 (6H, s) y 1,13 (6H, s). EM (m/z, %): 283 (M^{+}, 8), 268 (75), 138 (52), 122 (100).
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Estudios farmacológicos El efecto protector de derivados de 4-quinazolinona frente a la muerte celular causada por peróxido de hidrógeno en la línea celular hepática humana WRL-68 Cultivo de células
Se obtuvo la línea celular WRL-68 humana de la Colección Americana de Cultivos Tipo (Rockville, MD). Las líneas celulares de una capa de espesor se cultivaron en medio de Eagle modificado por Dulbecco que contenía una solución de antibiótico-antimicótico al 1% y suero fetal de ternera al 10% en aire húmedo a 37ºC que contenía CO_{2} al 5%. Las células se separaron cada tres días.
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La detección de supervivencia celular
Las células se transformaron en una placa de 96 pocillos con una concentración inicial de 2,5 x 10^{4} células/pocillo y se cultivaron durante una noche en aire húmedo a 37ºC que contenía CO_{2} al 5%. Al día siguiente, se añadió peróxido de hidrógeno 0,3 mM al medio, por sí mismo o en presencia de uno de los agentes protectores. Tres horas después se retiró el medio y se añadió tinción de mitocondrias soluble en agua al 0,5%, bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolio (MTT^{+}) a las células. La incubación se realizó durante otras tres horas, el medio se retiró y el colorante azul de formazán insoluble metabólicamente reducido se volvió a disolver en isopropanol ácido. La densidad óptica se determinó a 550 nm por Anthos Labtech 2010 ELISA Reader (Viena, Austria). En cada experimento se trataron al menos 6 muestras en paralelo y los experimentos se repitieron tres veces. La Tabla 1 presenta las concentraciones (dadas en \muM) a las que se inhibía la muerte celular inducida por peróxido de hidrógeno en 50%.
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El efecto inhibidor in vitro de derivados de 4-quinazolinona sobre la enzima PARP
La enzima poli(ADP-ribosa) polimerasa se aisló de hígado de rata, como se ha descrito anteriormente [22,23]. El supuesto efecto inhibidor de los derivados de 4-quinazolinona se examinó en este experimento. La actividad de la enzima PARP se determinó en una solución de 130 \mul que contenía tampón Tris-HCl 100 mM (pH 8,0), MgCl_{2} 10 mM, glicerol al 10%, DTT 1,5 mM, [adenina-2,8-^{3}H]-NAD^{+} 1 mM (4.500 cpm/nmol), 10 \mug de ADN activado y 10 \mug de histona. Con o sin presencia de derivados de 4-quinazolinona, las muestras se incubaron durante 15 minutos, después las reacciones se interrumpieron por adición de ácido tricloroacético al 8%. Después de la adición de 0,5 mg de albúmina se dejó que las muestras dejaron precipitaran durante 20 minutos en hielo, después se filtraron las sustancias insolubles sobre un filtro de vidrio, se recogieron y se lavaron cinco veces con ácido perclórico al 5%. La radiactividad unida a proteínas se midió mediante un contador de escintilación LS-200 Beckman, los datos se presentan en \muM en la Tabla 2.
TABLA 1 El efecto inhibidor de los derivados de 4-quinazolinona (H-2641, 1-24) frente a la muerte celular inducida por peróxido de hidrógeno en la línea celular hepática humana WRL-68
5 
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TABLA 2 El efecto inhibidor in vitro de las sustancias 17a-d sobre la enzima PARP
6 
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En resumen, se sintetizaron una serie de derivados de 4(3H)-quinazolinona por alquilación de los compuestos cíclicos originales y por acilación con nitrilo de ácido antranílico, que se siguió del cierre del anillo de quinazolina. Los derivados de 4-(3H)-quinazolinona que contenían cadenas laterales de S-etilo sustituidas con aminas terciarias en el carbono de la posición 2 demostraron ser los inhibidores de PARP más eficaces entre los compuestos sintetizados y examinados. El efecto de las formas precursoras amino o nitróxido era menor que el de las aminas terciarias, pero similar entre sí, teniendo no obstante capacidad aceptora de radicales libres, que podría ser favorable de acuerdo con resultados previos.^{9,10,21}
Estos datos muestran que los compuestos de la presente invención disminuyen significativamente los efectos del estrés oxidativo e inhiben la poli(ADP-ribosa) polimerasa. El efecto protector de los compuestos mencionados anteriormente se refiere principalmente a su efecto sobre la inhibición de la poli(ADP-ribosa)-polimerasa (PARP), teniendo por lo tanto un papel protector en toda clase de procesos patológicos, en los que el efecto protector de la inhibición de PARP tiene una gran importancia.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención mejoran enormemente el estado del síndrome de insuficiencia multiorgánica presente en la septicemia (y su forma más grave, el choque séptico) o en otras enfermedades. Además, podrían usarse en el tratamiento de la insuficiencia renal, insuficiencia hepática, enfermedades neurodegenerativas e inflamatorias y enfermedades relacionadas con la isquemia y la reperfusión.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención disminuyen la gravedad del infarto, la diabetes tipo 2 y la resistencia a insulina, así como el síndrome metabólico X, la artritis reumatoide, y también disminuyen la formación de tumores en inflamaciones crónicas.
Referencias
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2. de Murcia, G. (Ed.) From DNA Damage and Stress Signalling to Cell Death - Poly ADP-Ribosylating Reactions, Oxford University Press, Oxford, 2000.
3. Halmosi, R; Berente, Z.; Ösz, E.; Tóth, K.; Literati-Nagy, P.; Sümegi, B. Mol. Pharmacol. 2001, 59, 1497.
4. Steinhagen, H.; Gerisch, M.; Mittendorf, J.; Schlemmer, K-H.; Albrecht, B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3187.
5. Li, H-J; Zhang, J. IDrugs 2001, 4, 804.
6. Griffin, J.; Srinivasan, S.; Bowman, K.; Kalvert, H. A.; Curtin, N. J.; Newel, D. R; Pemberton, L. C.; Golding, B. T. J. Med. Chem. 1998, 41, 5247.
7. Tentori, L.; Leonetti, C.; Scarsella, M.; d'Amati, G.; Portarena, I.; Zupi, G.; Bonmassar, E.; Graziani, G. Blood 2002, 99, 2241.
8. Hankovszky, H. O.; Hideg, K.; Bódi, I.; Frank, L. J. Med. Chem. 1986, 29, 1138.
9. Twomey, P.; Taira, J.; DeGraff, W.; Mitchell, J. B.; Russo, A.; Krishna, M. C.; Hankovszky, H. O.; Frank, L.; Hideg, K. Free Rad. Biol. & Med. 1997, 22, 909.
10. Krishna, M. C.; Degraff, W.; Hankovszky, H. O.; Sár, P. C.; Kálai, T.; Jekö;, J.; Russo, A.; Mitchell, J. B.; Hideg, K. J. Med. Chem. 1998,41, 3477.
11. Szabados, E.; Fischer, G. M.; Tóth, K.; Csete, B.; Németi, B.; Trombitás, K.; Habon, T.; Endrei, D.; Sümegi, B. Free Rad. Biol. & Med. 1999, 26, 309.
12. Shakhadoyatov, K. M.; Yangibaev, S.; Yun, L. M.; Kadirov, C. S. Chem. Natl. Comp. 1982, 18, 106.
13. Liu, K. C.; Hsu, L. Y. Arch. Pharm. 1985, 318, 502.
14. Hankovszky, H. O.; Hideg, K.; Lex, L.; Kulcsár, G. Synthesis 1980, 914.
15. Sár, P. C.; Kálai, T.; Bárácz, M. N.; Jerkovich, Gy.; Hideg, K. Synth. Commun. 1995, 25, 2929.
16. Hideg, K.; Csekö, J.; Hankovszky, H. O.; Sohár, P. Can. J. Chem. 1986, 64, 1482.
17. Robertson, J.; Biel, J. H.; DiPerro, F. J. Med. Chem. 1963, 6, 381.
18. Huber, I.; Szabó, A.; Fülöp, F.; Bernáth, G.; Sohár, P. Tetrahedron 1992, 48, 4949.
19. Rozantsev E. G. Free Nitroxil Radicals, Plenum Press, Nueva York, 1970.
20. Baudoin, B.; Ribeill, B.; Vicker, N. Synth. Commun. 1993, 23, 2833.
21. Samuni, A.; Goldstein, S.; Russo, A.; Mitchell, J. B.; Krishna, M. C.; Neta, P. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 8719.
22. Shah, G. M.; Poirier, D; Duchaine, C.; Brochu, G.; Desnoyers, S; Lagueux, J.; Verreult, A.; Hoflack, J. C.; Kirkland, J. B.; Poirier, G. G. Anal. Biochem. 1995, 227, 1.
23. Szabados, E.; Literáti-Nagy, P.; Farkas, B.; Sümegi, B. Biochem. Pharmacol. 2000, 59, 937.
24. Skalitzky, D. J.; Marakovits, J. T.; Maegley, K. A.; Ekker, A.; Yu, X-H.; Hostomsky, Z.; Webber, S. E.; Eastman, B. W.; Almassy, R.; Li, J.; Cuirtin, N. J.; Newell, D. R.; Calvert, A. H.; Griffin, R. J.; Golding, B. T. J. Med. Chem, 2003, 46, 210-213.
Sumario de dibujos
7

Claims (11)

1. Compuestos de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables
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8 
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en la que
R^{1} representa hidrógeno;
R^{2} representa
(i)
un grupo de fórmula general (b)
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9 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
k es 1, 2, 3 ó 4,
n es 0 ó 1,
Q representa un grupo oxilo (O\cdot) o hidrógeno,
Ra y Rc independientemente entre sí representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, Rb y Rd independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} y la línea discontinua representa un enlace de valencia opcional; o
(ii)
un grupo de fórmula general (c)
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
k es 1, 2 ó 3;
R^{3} y R^{4} independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} o junto con el nitrógeno unido forman un grupo de fórmula general (e)
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que p es 0 ó 1 y R'a, R'b, R'c y R'd independientemente entre sí representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6},
con la condición de que en la fórmula general (c) k sea diferente de 2 cuando R^{3} y R^{4} representan etilo.
2. Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{2} representa un grupo de fórmula general (b), en la que k = 1, n = 0 ó 1, Ra, Rb, Rc y Rd representan un grupo alquilo C_{1-3}, preferentemente un grupo metilo, y la línea discontinua representa un enlace de valencia.
3. Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{2} representa un grupo de fórmula general (b), en la que k = 1, n = 1, Q = hidrógeno, Ra, Rb, Rc y Rd representan un grupo alquilo C_{1-3}, preferentemente un grupo metilo, y la línea discontinua representa un enlace de valencia.
4. Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{2} representa un grupo de fórmula general (c), en la que k = 2 ó 3, R^{3} y R^{4} representan un grupo metilo.
5. Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{2} representa un grupo de fórmula general (c), en la que k = 2 ó 3, R^{3} y R^{4} juntos representan un grupo de fórmula general (e), en la que p = 1 y R'a, R'b, R'c y R'd representan un átomo de hidrógeno.
6. Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{2} representa un grupo de fórmula general (c), en la que k = 2 ó 3, R^{3} y R^{4} juntos representan un grupo de fórmula general (e), en la que p = 1 y R'a, R'b, R'c y R'd representan un grupo alquilo C_{1-3}, preferentemente un grupo metilo.
7. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
12 
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- en la que
R^{1} representa hidrógeno;
R^{2} representa
(i)
un grupo de fórmula general (b)
13
en la que
k es 1, 2, 3 ó 4,
n es 0 ó 1,
Q representa un grupo oxilo (O\cdot) o hidrógeno,
Ra y Rc independientemente entre sí representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, Rb y Rd independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} y la línea discontinua representa un enlace de valencia opcional; o
(ii)
un grupo de fórmula general (c)
14
en la que
k es 1, 2 ó 3;
R^{3} y R^{4} independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} o junto con el nitrógeno unido forman un grupo de fórmula general (e)
15
en la que p es 0 ó 1 y R'a, R'b, R'c y R'd independientemente entre sí representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} -, caracterizado porque
a)
en caso de la síntesis de compuestos de fórmula general (I) en la que R^{2} representa un grupo de fórmula general (b), un compuesto de fórmula (II_{bc})
16
se hace reaccionar con un compuesto de general formula (III_{ab})
17
- los significados de los símbolos aplicados en la fórmula (III_{ab}) se dan en la reivindicación 1, y X es un grupo saliente, preferentemente un átomo de halógeno -,
b)
en caso de la síntesis de compuestos de fórmula general (I) en la que R^{2} representa un grupo de fórmula general (c), un compuesto de fórmula (II_{bc})
18
se hace reaccionar con un compuesto de general formula (III_{c})
19
- los significados de los símbolos aplicados en la fórmula (III_{c}) se han dado anteriormente en la reivindicación 1, y X es un grupo saliente, preferentemente un halógeno -,
y en caso de la síntesis de compuestos que contienen hidrógeno en la posición del grupo Q, el compuesto de fórmula general (I) que contiene un grupo oxilo (O\cdot) en la posición del grupo Q obtenido por cualquiera de los procedimientos dados anteriormente se reduce, y si es necesario, el compuesto obtenido por cualquiera de los procedimientos dados anteriormente se transforma en una sal farmacéuticamente aceptable, o el compuesto obtenido en forma de sal se transforma en otra sal, o el compuesto libre se libera de su forma de sal.
8. Una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos de las reivindicaciones 1 a 6 como principios activos junto con ingredientes auxiliares farmacéuticamente aceptables.
9. Uso de compuestos de fórmula general (I) para la preparación de una composición farmacéutica que tiene efecto inhibidor de PARP
20
en la que
R^{1} representa hidrógeno;
R^{2} representa
(i)
un grupo de fórmula general (b)
21
en la que
k es 1, 2, 3 ó 4,
n es 0 ó 1,
Q representa un grupo oxilo (O\cdot) o hidrógeno,
Ra y Rc independientemente entre sí representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, Rb y Rd independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} y la línea discontinua representa un enlace de valencia opcional; o
(ii)
un grupo de fórmula general (c)
22
en la que
k es 1, 2 ó 3;
R^{3} y R^{4} independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} o junto con el nitrógeno unido forman un grupo de fórmula general (e),
23
en la que p es 0 ó 1 y R'a, R'b, R'c y R'd independientemente entre sí representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el principio activo se usa para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de enfermedades seleccionadas entre el siguiente grupo: septicemia/choque séptico, síndrome de insuficiencia multiorgánica, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, enfermedades neurodegenerativas e inflamatorias y enfermedades relacionadas con isquemia y reperfusión.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el principio activo se usa para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de enfermedades seleccionadas entre el siguiente grupo: infarto, diabetes, resistencia a la insulina, síndrome X metabólico, artritis reumatoide y formación de tumores en inflamaciones crónicas.
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