ES2342976T3

ES2342976T3 - Compuestos triciclicos basados en 1,6-dihidro-1,3,5,6-tetraaza-as-indaceno y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos como inhibidores de la actividad de encima ikk.

Info

Publication number: ES2342976T3
Application number: ES06759417T
Authority: ES
Inventors: William J. Pitts; James Kempson; Junqing Guo; Jagabandhu Das; Charles M. Langevine; Steven H. Spergel; Scott H. Watterson
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2005-05-10
Filing date: 2006-05-09
Publication date: 2010-07-20
Anticipated expiration: 2026-05-09
Also published as: JP5047164B2; US20100210629A1; US8268855B2; WO2006122137A1; US7737279B2; JP2008540547A; PT1888584E; PE20061424A1; DK1888584T3; CY1110419T1; EP1888584A1; PL1888584T3; DE602006013816D1; US20060270654A1; TW200718422A; AR053725A1; ATE465162T1; SI1888584T1; EP1888584B1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** y sales del mismo en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-3 y alquinilo C2-3; R2 se selecciona entre hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo y perfluoroalquilo; R5 se selecciona entre (a)hidrógeno y halo, (b)alquilo, alquenilo, alquinilo y haloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b; (c)-OR11, -SR11 y -NR3R4; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre (a)hidrógeno, (b)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b; (c)-OR11, -NR12R13, -N(R12)C(O)R14, -N(R12)C(O)OR14, -N(R12)SO2R14, -N(R12)C(O)NR12aR13, -N(R12)SO2NR12aR13, -C(O)NR12R13, -SO2R14 o -SO2NR12R13; (d)R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b; Z2b y Z3b; R6 es (a)alquilo, alquenilo, alquinilo, cualquiera de los cuales está sustituido cuando la valencia lo permita con uno o más Z1f; cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1d, Z2d y Z3d; o (b)-SR7a, -SO2 R10, -SO2NR8bR9b, C(O)R7a, -C(O)OR7a o -C(O)NR8aR9a; R7 es (a)hidrógeno, halo o ciano, o (b)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1c, Z2c y Z3c; R7a es independientemente (a)hidrógeno, o (b)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo; heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1c, Z2c y Z3c; R8 es (c)hidrógeno, (d)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1d, Z2d y Z3d; o (c)-SO2 R10, -SO2NR8bR9b, -C(O)OR7a o -C(O)NR8aR9a; R8a, R8b, R9a y R9b son independientemente. (a)hidrógeno, (b)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1d, Z2d y Z3d; (c)R8a y R9a junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b; o (d)R8b y R9b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1b, Z2b y Z3b; R10, cada vez que está presente, es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1d Z2d y Z3d; R11, R12, R12a y R13 son independientemente (a)hidrógeno, o (b)alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1e, Z2e y Z3e; R14 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z1e, Z2e y Z3e; Z1a-1e, Z2a-2e, y Z3a-3c son sustituyentes opcionales y cada vez que está presente se seleccionan independientemente entre -W1-V1; -W2-V2; -W3-V3; -W4-V4; -W5-V5; donde W1-5 son independientemente (1)un enlace (2)alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más V1-5; o donde V1-5 son independientemente (1)H (2)alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más de los grupos (3)-(28) de V1-5; (3)-U1-O-Y5, (4)-U1-S-Y5, (5)-U1-C(O)t-H, -U1-C(O)t-Y5 en los que t es 1 ó 2, (6)-U1-SO3-H o -U1-S(O)tY5, (7)-U1-halo, (8)-U1-ciano, (9)-U1-nitro, (10)-U1-NY2Y3, (11)-U1-(Y4)-C(O)-Y1, (12)-U1-N(Y4)-C(S)-Y1, (13)-U1-N(Y4)-C(O)-NY2Y3, (14)-U1-N(Y4)-C(O)-C(O)-NY2Y3, (15)-U1-N(Y4)-C(O)-C(O)-OY5, (16)-U1-N(Y4)-C(S)-NY2Y3, (17)-U1-N(Y4)-C(O)O-Y5, (18)-U1-N(Y4)-S(O)2-Y1, (19)-U1-N(Y4)-S(O)2-NY2Y3, (20)-U1-C(O)-NY2Y3, (21)-U1-OC(O)-NY2Y3, (22)-U1-OC(O)-OY5, (23)-U1-S(O)2-N(Y4)-Y1, (24)-U1-N(Y4)-C(=NV1a)-NY2Y3, (25)-U1-N(Y4)-C(=NV1a)-Y1, (26)-U1-C(=NV1a)NY2Y3, (27)oxo; (28)-U1-Y5; Z1f, en cada caso, se selecciona independientemente entre (1)cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, opcionalmente sustituido cuando la valencia lo permita con uno o más de los grupos (2) a (25) de Z1f; (2)alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo; (3)-U1-O-Y5, (4)-U1-S-Y5, (5)-U 1-C(O)t-H, -U 1-C(O)t-Y5 en los que t es 1 ó 2, (6)-U1-SO3-H o -U1-S(O)tY5, (7)-U1-halo, (8)-U1-ciano, (9)-U1-nitro, (10)-U1-NY2Y3, (11)-U1-N(Y4)-C(O)-Y1, (12)-U1-N(Y4)-C(S)-Y1, (13)-U1-N(Y4)-C(O)-NY2Y3, (14)-U1-N(Y4)-C(S)-NY2Y3, (15)-U1-N(Y4)-C(O)O-Y5, (16)-U1-N(Y4)-S(O)2-Y1, (17)-U1-N(Y4)-S(O)2-NY2Y3, (18)-U1-C(O)-NY2Y3, (19)-U1-OC(O)-NY2Y3 (20)-U1-S(O)2 -N(Y4)-Y1, (21)-U1-N(Y4)-C(=NV1a)-NY2Y3, (22)-U1-N(Y4)-C(=NV1a)-Y1, (23)-U1-C(=NV1a)-NY2Y3, (24)oxo; (25)-U1-Y5. V1a es independientemente hidrógeno, alquilo, -CN, -C(O)Y1, -S(O)2Y5, -C(O)NY2Y3, S(O)2NY2Y3; Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 (1)cada uno de ellos es independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z4, Z5 y Z6; o (2)Y2 e Y3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z4, Z5 y Z6, o (4)Y2 e Y3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un grupo -N=CY6Y7 donde cada uno de Y6 e Y7 es independientemente H o alquilo; y Z4, Z5, y Z6 son sustituyentes opcionales y cada vez que está presente se seleccionan independientemente entre (1)H (2)alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo; (3)-U1-O-Y5a, (4)-U1-S-Y5a, (5)-U1-C(O)t-H, -U1-C(O)t-Y5a en los que t es 1 ó 2, (6)-U1-SO3-H o -U1-S(O)tY5a, (7)-U1-halo, (8)-U1-ciano, (9)-U1-nitro, (10)-U1-NY2aY3a (11)-U1-N(Y4a)-C(O)-Y1a, (12)-U1-N(Y4a)-C(S)-Y1a, (13)-U1-N(Y4a)-C(O)-NY2aY3a, (14)-U1-N(Y4a)-C(S)-NY2aY3a, (15)-U1-N(Y4a)-C(O)O-Y5a, (16)-U1-N(Y4a)-S(O)2-Y1a, (17)-U1-N(Y4a)-S(O)2-NY2aY3a, (18)-U1-C(O)-NY2aY3a, (19)-U1-OC(O)-NY2aY3a (20)-U1-S(O)2 -N(Y4a)-Y1a, (21)-U1-N(Y4a)-C(=NV1b)-NY2aY3a, (22)-U1-N(Y4a)-C(=NV1b)-Y1a, (23)-U1-C(=NV1b)-NY2aY3a, (24)oxo; (25)-U1-Y5a; V1b es independientemente hidrógeno, alquilo, -CN, -C(O)Y1a, -S(O)2Y5a, S(O)2NY2aY3a; Y1a, Y2a, Y3a, Y4a e Y5a (1)cada uno de ellos es independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo; U1 es independientemente (1)un enlace sencillo, (2)alquileno, (3)alquenileno, o (4)alquinileno, donde, en las definiciones anteriores, "alquilo" representa un grupo alquilo C1-C8, "alcoxi" representa un grupo alcoxi C1-C8, "haloalquilo" representa un grupo alquilo C1-C8 que tiene uno o más sustituyentes halo, "alquileno" representa un grupo alquileno C1-C8, "alquenilo" representa un grupo alquenilo C2-C12, "alquenileno" representa un grupo alquenileno C2-C12, "alquinilo" representa un grupo alquinilo C2-C4, "alquinileno" representa un grupo alquinileno C2-C4, "cicloalquilo" representa un grupo hidrocarburo cíclico, saturado o parc

Description

Compuestos tricíclicos basados en 1,6-dihidro-1,3,5,6-tetraaza-as-indaceno y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos como inhibidores de la actividad de encima IKK.

Campo de la invención

En el presente documento se divulgan compuestos tricíclicos basados en 1,6-dihidro-1,3,5,6-tetraaza-as-indaceno, métodos de uso de los compuestos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias e inmunes y cáncer y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos.

Antecedentes de la invención

El factor de necrosis tumoral (TNF-\alpha) es una potente citocina que tiene propiedades pro-inflamatorias que se liberan y por muchos tipos de células cuando se estimulan. Los estudios han demostrado una relación entre niveles elevados de TNF-\alpha y una diversidad de enfermedades tales como choque séptico, hematopoyesis, tumores y trastornos inflamatorios del sistema nervioso central, incluyendo encefalitis por VIH, malaria cerebral y meningitis. Adicionalmente, determinadas enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzfeldt-Jacob supuestamente también están asociadas con niveles aumentados de TNF-\alpha. Véase, por ejemplo, Arvin y col, "The Role of Inflammation and Cytokines in Brain Injury", Neuroscience and Biobehavioral Reviews Vol. 20, Nº 3 (1996), en págs. 445-452. Más recientemente agentes que inhiben la acción de TNF-\alpha han demostrado utilidad clínica en una diversidad de enfermedades tales como artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad inflamatoria intestinal. Véase, por ejemplo, Keating, y col. "Infliximab: An Updated Review of its use in Crohn's Disease and Rheumatoid Arthritis" BioDrugs Vol 16, (2002) págs. 111-148, y Hanns-Martin, y col. "Perspectives for TNF-alpha-targeting Therapies". Arthritis Res. Vol 4. Suplem. 3 (2002) págs. S 17-24.

Por consiguiente, se han investigado y desarrollado diversas clases de fármacos que inhiben la producción de TNF-\alpha tanto a nivel transcripcional como traduccional, por ejemplo, corticoesteroides, rolipram (un inhibidor de fosfodiesterasa IV que suprime la síntesis del ARNm de TNF-\alpha), calfostina, y fármacos antiinflamatorios supresores de citocina de tipo imidazol (inhibidores de CSAID o P-38). Estos fármacos son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades. Véase Dinarello, ``Role of Pro- and Anti-Inflamatory Cytokines During Inflammation: Experimental and Clinical Findings, Review, Vol, 0393-974X (1997), en págs. 91-103.

Recientemente, se ha prestado atención al papel del factor Nuclear \kappaB (NF-\kappaB) en la ruta de activación que conduce a la producción de TNF-\alpha y otras citocinas inflamatorias y productos génicos. Además del TNF-\alpha, el NF-\kappaB está implicado en la regulación una diversidad de genes implicados en la función inmune e inflamación. Estos incluyen las citocinas IL-1, IL-2, IL-6, IL-2R\alpha y GM-GSF, las quimiocinas IL-8, MPC-1 (CCR2), y RANTES, las moléculas de adhesión, molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1), molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1) y E-selectina, las proteasas metaloproteinasa de la matriz 1 (MMP-1), MMP-9 y MMP-13 y las enzimas pro-inflamatorias ciclooxigenasa-2 (COX-2), iNOS y cPLA_{2}. Por lo tanto, la inhibición de NF-\kappaB y/o su ruta de activación proporciona un medio para tratar diversas enfermedades que incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, oncogénesis y así sucesivamente por una diversidad de modos de acción (es decir, reducción de citocinas, reducción de quimiocinas, reducción de la expresión moléculas de adhesión, expresión disminuida de determinadas proteasas implicadas en procesos de enfermedades inflamatorias e inmunes y producción disminuida de enzimas que producen mediadores pro-inflamatorios) que se han implicado en una diversidad avances de la enfermedad. Véase, por ejemplo, Baldwin, "The NF-\kappaB and I\kappaB Proteins: New Discoveries and Insights", Annual Rev. Immunol., Vol. 14 (1996), en págs. 649-81; véase también Christman y col., "Impact of Basic Research on Tomorrow's Medicine, The Role of Nuclear Fact o -\kappaB in Pulmonary Diseases, "Chest, Vol. 117 (2000), en págs. 1482-87, y Roshak, y col., "Small-molecule Inhibitors of NF-\kappaB for the Treatment of Inflammatory Joint Disease". Current Opinion in Pharmacol, Vol. 2 (2002) págs. 316-321.

Atención adicional se ha centrado en la inhibición de NF-\kappaB y/o su ruta de activación para proporcionar un medio para tratar el cáncer. Los genes que medían la tumorigénesis o la metástasis tumoral se regulan por NF-\kappaB. Además se sabe que NF-\kappaB se activa por promotores carcinógenos y tumorales. Véase por ejemplo, Karin y col; "NF-\kappaB in Cancer: From Innocent Bystander to Major Culprit, "Nature Rev. Cancer., Vol. 2 (2002) en págs. 301-310; véase también Bharti y col.; "Nuclearfactorkappa B and cancer: its role in prevention and therapy" in Biochem. Pharmocol. en págs. 883-888.

I\kappaB es una proteína citoplásmica que controla la actividad del NF-\kappaB conservando NF-\kappaB en el citoplasma. I\kappaB se fosforila mediante la I\kappaB quinasa (IKK), que tiene dos isoformas, IKK-\alpha ("IKK-1") e IKK-\beta ("KK-2"). Cuando IKK fosforila I\kappaB, NF-\kappaB se libera rápidamente del citoplasma dentro de la célula. Después liberarse dentro de la célula, NF-\kappaB se transloca al núcleo donde se une a los promotores de muchos genes y regula positivamente la transcripción de genes pro-inflamatorios. Por tanto, inhibidores de IKK-1 y/o IKK-2 impedirían la translocación de NF-\kappaB al núcleo e impedirían la transcripción de los productos génicos pro-inflamatorios descritos anteriormente. Por ejemplo, véase Burke, y col "BMS 345541 is a Highly Selective Inhibitor of I\kappaB Kinase that Binds at an Allosteric Site of the Enzyme and Blocks NF-\kappaB dependent. Transcription in Mice". J. Biol. Chem. Vol. 278, (2003) págs. 1450-1456.

\newpage

Los efectos terapéuticos de los glucocorticoides están mediados en parte por su capacidad para inhibir la actividad de NF-\kappaB por dos mecanismos, es decir, regulando positivamente niveles de proteína I\kappaB e inhibiendo subunidades de NF-\kappaB. Se ha postulado que los efectos secundarios nocivos de los glucocorticoides (tales como osteoporosis, hiperglucemia, redistribución de grasas, etc) son el resultado de la interacción de glucocorticoides con el receptor de glucocorticoides (GR) o el elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE). Por ejemplo, véase Schacke, y col. "Mechanisms Involved in the Side Effects of Glucocorticoids" Pharmacol, and Therapeutics Vol 96 (2002) págs. 23-43. Por tanto los inhibidores de IKK-1 y/o IKK-2 deben proporcionar la mayoría del beneficio terapéutico de los glucocorticoides con un perfil de efectos secundarios extremadamente mejorado.

El documento WO2004/106293 divulga diversos compuestos tricíclicos basados en pirazolopurina para usar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias e inmunes.

Como puede apreciarse, los expertos en el campo farmacéutico continúan investigando para desarrollar nuevos compuestos y composiciones que tengan efectividad, biodisponibilidad y solubilidad aumentada, que tengan menos efectos secundarios y/o proporcionar al facultativo y al paciente una alternativa de opciones de tratamiento. Particularmente en el área de la respuesta inmune, los individuos responden de modo diferente dependiendo del tipo de tratamiento y del agente químico usado. Los mecanismos de acción continúan en estudio para ayudar al entendimiento de la respuesta inmune y al desarrollo de compuestos eficaces para el tratamiento de enfermedades relacionadas inflamatorias e inmunes.

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Sumario de la invención

Por consiguiente, en el presente documentos se presentan inhibidores novedosos de la actividad de la enzima IKK, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En el presente documento se desvelan composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Además, en el presente documento se desvelan un procedimiento novedoso e intermedios para la preparación de los sistemas heterocíclicos descritos dentro del presente documento.

En el presente documento se desvela un compuesto de fórmula I para su uso en un procedimiento para tratar trastornos seleccionados entre artritis reumatoide, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, psoriasis y cáncer, que comprende administrar a un huésped que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el presente documento se desvela un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento para tratar enfermedades inflamatorias, que comprende administrar a un huésped que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el presente documento se desvela un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento para tratar enfermedades inmunológicas, que comprende administrar a un huésped que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Además, se desvelan compuestos novedosos para su uso en terapia, preferiblemente para su uso en el tratamiento de trastornos seleccionados entre artritis reumatoide, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, psoriasis y cáncer, o para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, o para su uso en el tratamiento de enfermedades inmunológicas.

Además, en el presente documento se desvela el uso de compuestos novedosos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y cáncer.

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Éstas y otras características, que serán evidentes a lo largo de la siguiente descripción detallada, se han conseguido por el descubrimiento de los inventores de que los compuestos de fórmula (I):

1

o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6} y R^{8} se definen a continuación, son inhibidores eficaces de la actividad IKK.

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Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra la estructura cristalina para el Ejemplo Nº A228.

Descripción detallada de las realizaciones

En el presente documento se desvelan compuestos de fórmula (I), útiles en el tratamiento de afecciones inflamatorias o inmunes o cáncer:

2

o sales de los mismos en la que

R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3} y alquinilo C_{2-3};

R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo y perfluoroalquilo;

R^{5} se selecciona entre

(a): hidrógeno y halo,

(b): alquilo, alquenilo, alquinilo y haloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b};

(c): -OR^{11}, -SR^{11} y -NR3R4;

R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre

(a): hidrógeno,

(b): alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b};

(c): -OR^{11}, -NR^{12}R^{13}, -N(R^{12})C(O)R^{14}, -N(R^{12})C(O)OR^{14}, -N(R^{12})SO_{2}R^{14}, -N(R^{12})C(O)NR^{12a}R^{13}, -N(R^{12})SO_{2}NR^{12a}R^{13}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -SO_{2}R^{14} o -SO_{2}NR^{12}R^{13};

(d): R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b};

R^{6} es

(a): alquilo, alquenilo, alquinilo, cualquiera de los cuales está sustituido cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1f}; cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d}; o

(b): -SR^{7a}, -SO_{2} R^{10}, -SO_{2}NR^{8b}R^{9b},C(O)R^{7a}, -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a};

R^{7} es

(a): hidrógeno, halo o ciano,

(b): alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1c}, Z^{2c} y Z^{3c}; o

R^{7a} es independientemente

(a): hidrógeno, o

(b): alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1c}, Z^{2c} y Z^{3c};

R^{8} es

(a): hidrógeno,

(b): alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d}; o

(c): -SO_{2} R^{10}, -SO_{2}NR^{8b}R^{9b}, -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a};

R^{8a}, R^{8b}, R^{9a} y R^{9b} son independientemente

(a): hidrógeno,

(b): alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d};

(c): R^{8a} y R^{9a} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b}; o

(d): R^{8b} y R^{9b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b};

R^{10}, cada vez que está presente, es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d};

R^{11}, R^{12}, R^{12a} y R^{13} son independientemente

(a): hidrógeno, o

\newpage

(b): alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1c}, Z^{2c} y Z^{3e};

R^{14} es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1c}, Z^{2c} y Z^{3e};

Z^{1a-1e}, Z^{2a-2c} y Z^{3a-3c} son sustituyentes opcionales y en cada caso se seleccionan independientemente entre -W^{1}-V^{1}; -W^{2}-V^{2}; -W^{3}-V^{3}; -W^{4}-V^{4}; -W^{5}-V^{5};

donde W^{1-5} son independientemente

(1): un enlace

(2): alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más V^{1-5}; o

donde V^{1-5} son independientemente

(1): H

(2): alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más de los grupos (3)-(28) de V^{1-5};

(3): -U^{1}-O-Y^{5},

(4): -U^{1}-S-Y^{5},

(5): -U^{1}-C(O)_{t}-H, -U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5} donde t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,

(10): -U^{1}-NY^{2}Y^{3},

(11): -U-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1},

(12): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-Y^{1},

(13): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(14): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(15): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-C(O)-OY^{5},

(16): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-NY^{2}Y^{3},

(17): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5},

(18): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-Y^{1},

(19): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-NY^{2}Y^{3},

(20): -U^{1}-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(21): -U^{1}-OC(O)-NY^{2}Y^{3},

(22): -U^{1}-OC(O)-OY^{5},

(23): -U^{1}-S(O)_{2}-N(Y^{4})-Y^{1},

(24): -U^{1}-(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(25): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-Y^{1},

(26): -U^{1}-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(27): oxo;

(28): -U^{1}-Y^{5};

Z^{1f}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

(1): cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, opcionalmente sustituido cuando la valencia lo permita con uno o más de los grupos (2) a (25) de Z^{1f};

(2): alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo;

(3): -U^{1}-O-Y^{5},

(4): -U^{1}-S-Y^{5},

(5): -U^{1}-C(O)_{r}-H, -U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5} donde t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,

(10): -U^{1}-NY^{2}Y^{3},

(11): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1},

(12): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-Y^{1}.

(13): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(14): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-NY^{2}Y^{3},

(15): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5},

(16): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-Y^{1},

(17): -U^{1}N(Y^{4})-S(O)_{2}-NY^{2}Y^{3},

(18): -U^{1}C(O)-NY^{2}Y^{3},

(19): -U^{1}-OC(O)-NY^{2}Y^{3}

(20): -U^{1}-S(O)_{2} -N(Y^{4})-Y^{1},

(21): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(22): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-Y^{1},

(23): -U^{1}-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(24): oxo;

(25): -U^{1}-Y^{5};

V^{1a} es independientemente hidrógeno, alquilo, -CN, -C(O)Y^{1}, -S(O)_{2}Y^{5}, -C(O)NY^{2}Y^{3}, S(O)_{2}NY^{2}Y^{3};

Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} e Y^{5}

(1): cada uno de ellos es independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{4}, Z^{5} y Z^{6}; o

(2): Y^{2} e Y^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{4}, Z^{5} y Z^{6}, o

(4): Y^{2} e Y^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un grupo -N=CY^{6}Y^{1} donde cada uno de Y^{6} e Y^{7} es independientemente H o alquilo; y

Z^{4}, Z^{5}, y Z^{6} son sustituyentes opcionales y en cada caso se seleccionan independientemente entre

(1): H

(3): -U^{1}-O-Y^{5a},

(4): -U^{1}-S-Y^{5a},

(5): -U^{1}-C(O)_{t}-H, -U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5a} donde t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5a},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,

(10): -U^{1}-NY^{2a}Y^{3a},

(11): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(O)-Y^{1a},

(12): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(S)-Y^{1a},

(13): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(O)-NY^{2a}Y^{3a},

(14): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(S)-NY^{2a}Y^{3a},

(15): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(O)O-Y^{5a},

(16): -U^{1}-N(Y^{4a})-S(O)_{2}-Y^{1a},

(17): -U^{1}-N(Y^{4a})-S(O)_{2}-NY^{2a}Y^{3a},

(18): -U^{1}-C(O)NY^{2a}Y^{3a},

(19): -U^{1}-OC(O)-NY^{2a}Y^{3a}

(20): -U^{1}-S(O)_{2}-N(Y^{4a})-Y^{1a},

(21): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1b})-NY^{2a}Y^{3a},

(22): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(=NV^{1b})-Y^{1a},

(23): -U^{1}-C(=NV^{1b})-NY^{2a}Y^{3a},

(24): oxo;

(25): -U^{1}-Y^{5a};

V^{1b} es independientemente hidrógeno, alquilo, -CN, -C(O)Y^{1a}, -S(O)_{2}Y^{5a}, S(O)NY^{2a}Y^{3a}; Y^{1a}, Y^{2a}, Y^{3a}, Y^{4a} e Y^{5a}

(1): cada uno de ellos es independientemente hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo;

U^{1} es independientemente

(1): un enlace sencillo,

(2): alquileno,

(3): alquenileno, o

(4): alquinileno.

\vskip1.000000\baselineskip

3

enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos de los mismos en la que

R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo y haloalquilo;

R^{5} se selecciona entre

(a): hidrógeno y halo,

(c): -OR^{11}, -SR^{11} y -NR3R4;

R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre

(a): hidrógeno,

(c): -OR^{11}, -NR^{12}R^{13}, -N(R^{12})C(O)R^{14}, -N(R^{12})C(O)OR^{14}, -N(R^{12})SO_{2}R^{14}, N(R^{12})C(O)NR^{12a}R^{13}, o N(R^{12})SO_{2}NR^{12a}R^{13} o -C(O)OR^{14}, -C(O)R^{11}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -SO_{2}R^{14}, -SO_{2}NR^{12}R^{13};

R^{6} es

R^{7} es

(a): hidrógeno, halo o ciano,

(c): -SO_{2} R^{10}, -SO_{2}NR^{8b}R^{9b}, -C(O)R^{7a}, -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a};

R^{7a} y R^{7b} son independientemente

(a): hidrógeno, o

R^{8} es

(a): hidrógeno,

R^{8a}, R^{8b}, R^{9a} y R^{9b} son independientemente

(a): hidrógeno,

(d): R^{8b} y R^{9b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3}

R^{10}, en cada caso, es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d};

R^{11}, R^{12}, R^{12a} y R^{13} son independientemente

(a): hidrógeno, o

(b): alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1e}, Z^{2e} y Z^{3e};

R^{14} es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1e}-, Z^{2e} y Z^{3e};

Z^{1a-1e}, Z^{2a}-^{2c}, y Z^{3a-3e} son sustituyentes opcionales y en cada caso se seleccionan independientemente entre -W^{1}-V^{1}; -W^{2}-V^{2}; -W^{3}-V^{3}; -W^{4}-V^{4}; -W^{5}-V^{5};

donde W^{1-5} son independientemente

(1): un enlace

donde V^{1-5} son independientemente

(1): H

(2): alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más de los grupos (3)-(25) de V^{1-5};

(3): -U^{1}-O-Y^{5},

(4): -U^{1}-S-Y^{5},

(5): -U^{1}-C(O)_{t}-H, -U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5} donde t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,

(10): -U^{1}-NY^{2}Y^{3},

(11): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1},

(12): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-Y^{1},

(13): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(14): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-NY^{2}Y^{3},

(15): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5},

(16): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-Y^{1},

(17): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-NY^{2}Y^{3},

(18): -U^{1}-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(19): -U^{1}-OC(O)-NY^{2}Y^{3}

(20): -U^{1}-S(O)_{2}-N(Y^{4})-Y^{1},

(21): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(22): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-Y^{1},

(23): -U^{1}-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(24): oxo;

(25): -U^{1}-Y^{5};

Z^{1f}, en cada caso, se selecciona independientemente entre

(3): -U^{1}-O-Y^{5},

(4): -U^{1}-S-Y^{5},

(5): -U^{1}-C(O)_{t}-H, -U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5} donde t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,

(10): -U^{1}-NY^{2}Y^{3},

(11): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1},

(12): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-Y^{1},

(13): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(14): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-NY^{2}Y^{3},

(15): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5},

(16): -U1-N(Y^{4})-S(O)_{2}-Y^{1},

(17): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-NY^{2}Y^{3},

(18): -U^{1}-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(19): -U^{1}-OC(O)-NY^{2}Y^{3}

(20): -U^{1}-S(O)_{2}-N(Y^{4})-Y^{1},

(21): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(22): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-Y^{1},

(23): -U^{1}-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(24): oxo;

(25): -U^{1}-Y^{5};

\newpage

V^{1a} es independientemente hidrógeno, alquilo, -CN, -C(O)Y^{1}, -S(O)_{2}Y^{5}, S(O)_{2}NY^{2}Y^{3}; Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} e Y^{5}

(2): Y^{2} e Y^{3} pueden ser juntos alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, o

(4): Y^{2} e Y^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un grupo -N=CY^{6}Y^{7} donde cada uno de Y^{6} e Y^{7} es independientemente H o alquilo; y

Z^{4}, Z^{5} y Z^{6} son sustituyentes opcionales y en cada caso se seleccionan independientemente entre

(1): H

(3): -U^{1}-O-Y^{5a},

(4): -U^{1}-S-Y^{5a},

(5): -U^{1}-C(O)_{t}-H, -U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5a} donde t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5a},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,

(10): -U^{1}-NY^{2a}Y^{3a},

(11): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(O)-Y^{1a},

(12): -U^{1}-N(Y^{48})-C(S)-Y^{1a},

(13): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(O)-NY^{2a}Y^{3a},

(14): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(S)-NY^{2a}Y^{3a},

(15): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(O)O-Y^{5a},

(16): -U^{1}-N(Y^{4a})-S(O)_{2}-Y^{1a},

(17): -U^{1}-N(Y^{4a})-S(O)_{2}-NY^{2a}Y^{3a},

(18): -U^{1}-C(O)-NY^{2a}Y^{3a},

(19): -U^{1}-OC(O)-NY^{2a}Y^{3a}

(20): -U^{1}-S(O)_{2}-N(Y^{4a})-Y^{1a},

(21): -U^{1}-N(Y^{4a}), C(=NV^{1b})-NY^{2a}Y^{3a},

(22): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(=NV^{1b})-Y^{1a},

(23): -U^{1}-C(=NV^{1b})-NY^{2a}Y^{3a},

(24): oxo;

(25): -U^{1}-Y^{5a};

V^{1b} es independientemente hidrógeno, alquilo; -CN, -C(O)Y^{1a}, -S(O)_{2}Y^{5a}, S(O)_{2}NY^{2a}Y^{3a}; Y^{1a}, Y^{2a}, Y^{3a}, Y^{4a} e Y^{5a}

U^{1} es independientemente

(1): un enlace sencillo,

(2): alquileno,

(3): alquenileno, o

(4): alquinileno.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización son compuestos de fórmula (I), en la que

R^{3} y R^{4} son independientemente

(a): hidrógeno,

(b): alquilo, haloalquilo, (hidroxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b};

(c): -NR^{12}R^{13}, C(O)OR^{14} o -C(O)R^{11}; o

(d): R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b}.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización son compuestos de fórmula (I), en la que

R^{3} y R^{4} son independientemente

(a): hidrógeno,

(c): -NR^{12}R^{13}; o

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización son compuestos de fórmula (I), en la que

R^{6} es

(a): alquilo, alquenilo, alquinilo, cualquiera de los cuales está sustituido cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1f}; arilo, heteroarilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d}; o

(b): -C(O)R^{7a}, -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a}.

\newpage

En otra realización son compuestos de fórmula (I), en la que R^{7a} se selecciona independientemente entre

(a): hidrógeno, o

(b): alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1c}, Z^{2c} y Z^{3c}.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización son compuestos de fórmula (I), en la que

R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, (hidroxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo y cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b}; -NR^{12}R^{13}; -C(O)OR^{14} o -C(O)R^{11}; o como alternativa, R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, (hidroxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo y cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b}; -NR^{12}R^{13}; o

como alternativa, R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros seleccionado entre piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo y azetidinilo; opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b};

R^{6} es

(a): alquilo, que está sustituido cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1f}; arilo, heteroarilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d}; o

(b): -C(O)R^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a}; o como alternativa, (b) -C(O)R^{7a}, -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{8a}.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización son compuestos de fórmula (I), en la que

R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo, prop-2-enilo, prop-1-enilo; y

R^{2} es hidrógeno, metilo, trifluorometilo y fenilo.

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Los compuestos de fórmula (I), útiles en el tratamiento de afecciones inflamatorias o inmunes o cáncer:

4

enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos de los mismos en la que R^{1} se selecciona entre hidrógeno y C_{1-3} alquilo;

R^{6} es

(b): -C(O)R^{7a}, -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a};

\newpage

Z^{1a-1e}, Z^{2a-2e} y Z^{3a-3e} son sustituyentes opcionales y en cada caso se seleccionan independientemente entre -W^{1}-V^{1}; -W^{2}-V^{2}; -W^{3}-V^{3}; -W^{4}-V^{4}; -W^{5}-V^{5};

donde W^{1-5} son independientemente

(1): un enlace

(2): alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo; o

donde V^{1-5} son independientemente

(1): H

(3): -U^{1}-O-Y^{5},

(4): -U^{1}-S-Y^{5},

(5): -U^{1}-C(O)_{t}-H, -U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5} donde t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,

(10): -U^{1}-NY^{2}Y^{3},

(11): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1},

(12): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-Y^{1},

(13): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(14): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-NY^{2}Y^{3},

(15): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5},

(16): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-Y^{1},

(17): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-NY^{2}Y^{3},

(18): -U^{1}-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(19): -U^{1}-OC(O)-NY^{2}Y3

(20): -U^{1}-S(O)_{2} -N(Y^{4})-Y^{1},

(21): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{15})-NY^{2}Y^{3},

(22): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-Y^{1},

(23): -U^{1}-C(=NV^{1a}) NY^{2}Y^{3},

(24): oxo;

(25): -U^{1}-Y^{5};

\newpage

Z^{1f}, en cada caso, se selecciona independientemente entre

(1): cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, opcionalmente sustituido cuando la valencia lo permita con los grupos (2) a (25);

(3): -U^{1}-O-Y^{5},

(4): -U^{1}-S-Y^{5},

(5): -U^{1}-C(O)_{t}-H, -U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5} donde t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,

(10): -U^{1}NY^{2}Y^{3},

(11): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1},

(12): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-Y^{1},

(13): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(14): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-NY^{2}Y^{3},

(15): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5},

(16): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-Y^{1},

(17): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-NY^{2}Y^{3},

(18): -U^{1}-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(19): -U^{1}-OC(O)-NY^{2}Y^{3}

(20): -U^{1}-S(O)_{2}-N(Y^{4})-Y^{1},

(21): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(22): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-Y^{1},

(23): -U^{1}-C(=NV^{1a}) -NY^{2}Y^{3},

(24): oxo;

(25): -U^{1}-Y^{5};

(4): Y^{2} e Y^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un grupo -N=CY^{6}Y^{7} donde cada uno de Y^{6} e Y^{7} es independientemente H o alquilo.

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En otra realización son compuestos de fórmula (I) en la que

R^{1} se selecciona entre hidrógeno y C_{1-3} alquilo; R^{6} es

(b): -C(O)R^{7a}, -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a};

Z^{1a-1e}, Z^{2a-2e}, y Z^{3a-3e} son sustituyentes opcionales y en cada caso se seleccionan independientemente entre -W^{1}-V^{1}; -W^{2}-V^{2}; -W^{3}-V^{3}; -W^{4}-V^{4}; -W^{5}-V^{5};

donde W^{1-5} son independientemente

(1): un enlace

donde V^{1-5} son independientemente

(1): H

(3): -U^{1}-O-Y^{5},

(4): -U^{1}-S-Y^{5},

(5): -U^{1}-C(O)_{t}-H, -U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5} donde t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,

(10): -U^{1}-NY^{2}Y^{3},

(11): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1},

(12): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-Y^{1},

(13): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(14): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(15): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-C(O)-OY^{5},

(16): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-NY^{2}Y^{3},

(17): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5},

(18): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-Y^{1},

(19): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-NY^{2}Y^{3},

(20): -U^{1}-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(21): -U^{1}-OC(O)-NY^{2}Y^{3},

(22): -U^{1}-OC(O)-OY^{5},

(23): -U^{1}-S(O)_{2}-N(Y^{4})-Y^{1},

(24): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(25): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-Y^{1},

(26): -U^{1}-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(27): oxo;

(28): -U^{1}-Y^{5};

Z^{1f}, en cada caso, se selecciona independientemente entre

(3): -U^{1}-O-Y^{5},

(4): -U^{1}-S-Y^{5},

(5): -U^{1}-C(O)_{t}-H, U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5} donde t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,.

(10): -U^{1}-NY^{2}Y^{3},

(11): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1},

(12): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-Y^{1},

(13): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(14): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-NY^{2}Y^{3},

(15): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5},

(16): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-Y^{1},

(17): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-NY^{2}Y^{3},

(18): -U^{1}-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(19): -U^{1}-OC(O)-NY^{2}Y^{3}

(20): -U^{1}-S(O)_{2} -N(Y^{4})-Y^{1},

(21): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(22): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{18})-Y^{1},

(23): -U^{1}-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(24): oxo;

(25): -U^{1}-Y^{5};

V^{1a} es independientemente hidrógeno, alquilo, -CN, -C(O)Y^{1}, -C(O)NY^{2}Y^{3}, -S(O)_{2}Y^{5}, S(O)_{2}NY^{2}Y^{3};

Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} e Y^{5}

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización son compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} y R^{4} son independientemente

(a): hidrógeno,

(b): alquilo, haloalquilo, (hidroxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b};

(c): -NR^{12}R^{13}; o

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización son compuestos de fórmula (I) en la que R^{6} es

(a): alquilo, alquenilo o alquinilo, cualquiera de los cuales está sustituido cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1f}; arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d}; o

(b): -C(O)R^{7a}, -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a}.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización son compuestos de fórmula (I) en la que R^{7a} se selecciona independientemente entre

(a): hidrógeno, o

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización son compuestos de fórmula (I) en la que

Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b} son sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre alquilo, heteroarilo, -OH, -O-Y^{5}, -U^{1}-NY^{2}Y^{3}, -C(O)_{t}H, -C(O)_{t}Y^{5};

Z^{1c} es

(a): -OH, -OY^{5} o

(b): arilo opcionalmente sustituido con -OH o -OY^{5};

\newpage

Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d} son sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre

(a): ciano, halo, -OH, -OY^{5}, -U^{1}-NY^{2}Y^{3}, -C(O)_{t}H, -C(O)_{t}Y, -S(O)_{t}Y^{5};

(b): alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más ciano, halo, -OH, -OY, -U^{1}-NY^{2}Y^{3}, -C(O)_{t}H, -C(O)_{t}Y, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3}, -U^{1}-N(Y^{4})-C (=NV^{1a})-Y^{1}, -S(O)_{t}Y, -U^{1}-heteroarilo.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización son compuestos de fórmula (I) en la que

Z^{1c} es

(a): -OH, -OY^{5} o

(b): arilo opcionalmente sustituido con -OH o -OY^{5};

(a): ciano, halo, -OH, -OY^{5}, -U^{1}-NY^{2}Y^{3}, -C(O)_{t}H, -C(O)_{t}Y^{1}, -U^{1}-C(O)-NY^{2}Y^{3}, -S(O)_{t}Y^{5};

(b): alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más ciano, halo, -OH, -OY^{5}, -U^{1}-NY^{2}Y^{3}, -C(O)_{t}H, -C(O)_{t}Y^{1}, -U^{1}-C(O)-NY^{2}Y^{3}, -OC(O)-NY^{2}Y^{3}, OC(O)-OY^{5}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5}, -N(Y^{4})-S(O)-2-Y^{1}, N(Y^{4})-C(O)-C(O)-NY^{2}Y^{3}, -N(Y^{4})-C(O)-C(O)-OY^{5}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-Y^{1}, -S(O)_{t}Y, -U^{1}-heteroarilo o U^{1}-heterociclo, en los que el heteroarilo y el heterociclo están sustituidos cuando la valencia lo permita con uno o más de los grupos (3)-(28) de V^{1-5}.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización son compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno;

R^{4} es alquilo, haloalquilo, (hidroxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo y cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b};

como alternativa, R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros seleccionado entre piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, y azetidinilo; opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b};

R^{6} es

(a): alquinilo opcionalmente sustituido con Z^{1d} donde Z^{1d} es arilo que puede estar opcionalmente sustituido independientemente además con uno o más ciano, halo, -OH, -OY, -U^{1}-NY^{2}Y^{3}, -C(O)_{t}H, -C(O)_{t}Y o -S(O)_{t}Y; o

(b): arilo opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d};

(c): heteroarilo opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d}; o

(d): -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a};

donde U^{1} es un enlace o alquileno.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización son compuestos de fórmula (I) en la que

R^{3} es hidrógeno;

R^{6} es

donde U^{1} es un enlace o alquileno; Z^{1c} es

(a): -OY donde Y es arilo, o

(b): arilo opcionalmente sustituido con -OH o -OY donde Y es alquilo;

Z^{1a}, Z^{2a} y Z^{3a} son sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre

(a): ciano, halo, -OH, -OY, -C(O)_{t}H, -C(O)_{t}Y, -S(O)_{t}Y, o

(b): alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más ciano, halo, -OH, -OY, -U^{1}-NY^{2}Y^{3}, -C(O)_{t}H, -C(O)_{t}Y, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O). NY^{2}Y^{3}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3}, -U^{1}-N(Y^{4})-C (=NV^{1a})-Y^{1}, -S(O)_{t}Y, -U^{1}-heteroarilo;

donde

U^{1} es un enlace o alquileno.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización son compuestos de fórmula (I) en la que

R^{1} es alquilo; y

R^{2} es hidrógeno.

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En otra realización son compuestos de fórmula (I) en la que

R^{5} se selecciona entre

(a): hidrógeno, o

R^{6} es

5

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que puede estar sustituido adicionalmente con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d}.

\newpage

En otra realización son compuestos de fórmula (I)

6

enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos de los mismos en la que R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3} y alquinilo C_{2-3};

R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alquinilo, haloalquilo,

R^{5} se selecciona entre

(a): hidrógeno y halo,

(c): -OR^{11}, -SR^{11} y -NR3R4;

R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre

(a): hidrógeno,

(c): -OR^{11}, -NR^{12}R^{13}, -N(R^{12})C(O)R^{14}, -N(R^{12})C(O)OR^{14}, N(R^{12})SO_{2}R^{14}, -N(R^{12})C(O)NR^{12a}R^{13} o -N(R^{12})SO_{2}NR^{12a}R^{13} o -C(O)OR^{14}, -C(O)R^{11}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -SO_{2}R^{14}, -SO_{2}NR^{12}R^{13};

R^{6} es

R^{7} es

(a): hidrógeno, hidroxi, halo o ciano,

(c): -SR^{7a}, -SO_{2} R^{10}, -SO_{2}NR^{8b}R^{9b}, -C(O)R^{7a}, -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a};

R^{7a} y R^{7b} son independientemente

(a): hidrógeno, o

R^{8a}, R^{8b}, R^{9a} y R^{9b} son independientemente

(a): hidrógeno,

(d): R^{8b} y R^{9b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3};

R^{10}, en cada caso, es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d}; R^{11}, R^{12}, R^{12a} y R^{13} son independientemente

(a): hidrógeno, o

R^{14} es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1e} Z^{2e} y Z^{3e};

Z^{1a-1e}, Z^{2a-2c}, y Z^{3a-3e} son sustituyentes opcionales y en cada caso se seleccionan independientemente entre -W^{1}-V^{1}; -W^{2}-V^{2}; -W^{3}-V^{3}; -W^{4}-V^{4}; -W^{5}-V^{5};

donde W^{1-5} son independientemente

(1): un enlace

donde V^{1-5} son independientemente

(1): H;

(3): -U^{1}-O-Y^{5},

(4): -U^{1}-S-Y^{5},

(5): -U^{1}-C(O)_{t}-H, -U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5} donde t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t})Y^{5},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,

(10): -U^{1}-NY^{2}Y^{3},

(11): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1},

(12): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-Y^{1},

(13): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(14): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-NY^{2}Y^{3},

(15): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5},

(16): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-Y^{1},

(17): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-NY^{2}Y^{3},

(18): -U^{1}-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(19): -U^{1}-OC(O)-NY^{2}Y^{3}

(20): -U^{1}-S(O)_{2}-N(Y^{4})-Y^{1},

(21): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(22): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-Y^{1},

(23): -U^{1}-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(24): oxo;

(25): -U^{1}-Y^{5};

Z^{1f}, en cada caso, se selecciona independientemente entre

(2): alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo; alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo;

(3): -U^{1}-O-Y^{5},

(4): -U^{1}-S-Y^{5},

(5): -U^{1}-C(O)_{t}-H, -U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5} donde t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,

(10): -U^{1}-NY^{2}Y^{3},

(11): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1},

(12): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-Y^{1},

(13): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(14): -U^{1}-N(Y^{4}) -C(S)-NY^{2}Y^{3},

(15): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5},

(16): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-Y^{1},

(17): -U^{1}-N(Y4)-S(O)_{2}-NY^{2}Y^{3},

(18): -U^{1}-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(19): -U^{1}-OC(O)-NY^{2}Y^{3}

(20): -U^{1}-S(O)_{2} -N(Y^{4})-Y^{1},

(21): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(22): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-Y^{1},

(23): -U^{1}-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(24): oxo;

(25): -U^{1}-Y^{5};

V^{1a} es independientemente hidrógeno, alquilo, -CN, -C(O)Y^{1}, -S(O)_{2}Y^{5}, S(O)_{2}NY^{2}Y^{3};

Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} e Y^{5}

(1): H

(2): alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril) alquilo;

(3): -U^{1}-O-Y^{5a},

(4): -U^{1}-S-Y^{5a},

(5): -U^{1}-C(O)_{t}-H, -U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5a} donde t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5a},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,

(10): -U^{1}-NY^{2a}Y^{3a},

(11): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(O)-Y^{1a},

(12): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(S)-Y^{1a},

(13): -U1-N(Y^{4a})-C(O)-NY^{2a}Y^{3a},

(14): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(S)-NY^{2a}Y^{3a},

\global\parskip0.970000\baselineskip

(15): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(O)O-Y^{5a},

(16): -U^{1}-N(Y^{4a})-S(O)_{2}-Y^{1a},

(17): -U^{1}-N(Y^{4a})-S(O)_{2}-NY^{2a}Y^{3a},

(18): -U^{1}-C(O)-NY^{2a}Y^{3a},

(19): -U^{1}-OC(O)-NY^{2a}Y^{3a}

(20): -U^{1}-S(O)_{2}-N(Y^{4a})-Y^{1a},

(21): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(=NV^{1b})-NY^{2a}Y^{3a},

(22): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(=NV^{1b})-Y^{1a},

(23): -U^{1}-C(=NV^{1b})-NY^{2a}Y^{3a},

(24): oxo;

(25): -U^{1}-Y^{5a};

V^{1b} es independientemente hidrógeno, alquilo, -CN, -C(O)Y^{1a}, -S(O)_{2}Y^{5a}, S(O)_{2}NY^{2a}Y^{1a};

Y^{1a}, Y^{2a}, Y^{3a}, Y^{4a} e Y^{5a}

U^{1} es independientemente

(1): un enlace sencillo,

(2): alquileno,

(3): alquenileno, o

(4): alquinileno.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización son compuestos de fórmula (I) en la que los compuestos se seleccionan entre los compuestos de los Ejemplos.

Otra realización se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias e inmunes o cáncer.

En otra realización, R^{6} es fenilo sustituido con 0-3 Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d}.

En otra realización, R^{6} es -SR^{7a}, -SO_{2} R^{10}, -SO_{2}NR^{8b}R^{9b},C(O)R^{7a}, -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a}.

En otra realización, R^{1} es hidrógeno, metilo o etilo.

En otra realización, R^{2} es hidrógeno.

En otra realización, R^{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-3}, y alquenilo C_{2-3}; y R^{2} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o arilo.

En otra realización, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre

(a): hidrógeno,

\global\parskip1.000000\baselineskip

(c): -NR^{12}R^{13}; o

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre

(a): alquilo que puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b}; o

(b): -C(O)OR^{14}, -C(O)R^{11}, -C(O)NR^{12}R^{13}, -SO_{2}R^{14}, -SO_{2}NR^{12}R^{13}.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre

(a): alquilo que puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b}; o en el que Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b} es H, heterociclo, heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{4}, Z^{5} y Z^{6}; o U^{1}-NY^{2}Y^{3},

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, (hidroxi)alquilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con 1-2 Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b}; -NR^{12}R^{13}; o R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b};

Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b} se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, U^{1}-O-Y5, -U^{1}, -NY^{2}Y^{3}, y

U^{1} es un enlace sencillo o alquileno,

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, sustituido cuando la valencia lo permita con 0-2 Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b}.

En otra realización, R^{5} se selecciona entre -NR^{3}R^{4}.

En otra realización, R^{5} es hidrógeno.

En otra realización, R^{6} se selecciona entre

(a): hidrógeno, o

(b): alquilo, alquenilo, alquinilo y haloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1f};

(c): arilo, heteroarilo, que puede estar sustituido adicionalmente con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d}; o

(d): -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a}.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización, R^{6} se selecciona entre

(a): hidrógeno, o

(d): -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a}.

\newpage

En otra realización, R^{6} se selecciona entre

(a): hidrógeno, o

(c): fenilo o piridilo, que puede estar sustituido adicionalmente con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d}; o

(d): -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a}.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización, R^{6} se selecciona entre

(a): hidrógeno, o

R^{6} es

\vskip1.000000\baselineskip

7

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización, R^{6} es

\vskip1.000000\baselineskip

8

que puede estar sustituido adicionalmente con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d}, y Z^{1d} se selecciona entre

(b): alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más ciano, halo, -OH, -OY, -U^{1}-NY^{2}Y^{3}, -C(O)_{t}H, -C(O)_{t}Y, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3}, -U^{1}-N(Y^{4}), C(=NV^{1a})-Y^{1}, -S(O)_{t}Y, -U^{1}-heteroarilo.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización, Z^{1d}, Z^{2a} y Z^{3a} son sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre

(b): alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más ciano, halo, -OH, -OY^{5}, -U^{1}-NY^{2}Y^{3}, -C(O)_{t}H, -C(O)_{t}Y^{1}, -U^{1}-C(O)-NY^{2}Y^{3}, -OC(O)-NY^{2}Y^{3}, OC(O)-OY^{5}, U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5}, -N(Y^{4})-S(O)-2-Y^{1}, -N(Y^{4})-C(O)-C(O)-NY^{2}Y^{3}, -N(Y^{4})-C(O)-C(O)-OY^{5}, U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-Y^{1}, -S(O)_{t}Y, -U^{1}-heteroarilo o U^{1}-heterociclo, en los que el heteroarilo y el heterociclo están sustituidos cuando la valencia lo permita con uno o más de los grupos (3)-(28) de V^{1-5}.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización, Y^{5} es H o alquilo, en el que el alquilo se selecciona entre metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo;

Y^{2} e Y^{3} se seleccionan independientemente entre alquilo en el que el alquilo se selecciona entre metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo.

\newpage

En otra realización, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, en el que el alquilo se selecciona entre metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo; (hidroxi)alquilo o (heteroaril)alquilo, en el que el (heteroaril)alquilo es (tetrazolil)metilo; cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con 1 Z^{1b}; -NR^{12}R^{13}; o R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, en el que el anillo se selecciona entre piperidinilo, y morfolinilo, opcionalmente independientemente sustituido con 1 Z^{1b}.

En otra realización, R^{3} es hidrógeno;

como alternativa, R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros seleccionado entre piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo y azetidinilo; opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b}.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización, R^{6} es

(a): alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d}; o

(b): -SR^{7a}, -SO_{2} R^{10}, -SO_{2}NR^{8b}R^{9b},C(O)R^{7a}, -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a}.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización, R^{6} es

en el que Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d} es -W^{4}-V^{4}; donde W^{4} es independientemente

(1): un enlace

(2): alquilo, (hidroxi)alquilo, alquenilo, haloalquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo; y

donde V^{4} es independientemente

(1): H

(2): arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más de los grupos (3)-(15) de V^{1-5};

(3): -U^{1}-O-Y^{5},

(4): -U^{1}--C(O)_{t}-H, -U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5} donde t es 1 ó 2,

(5): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5},

(6): -U^{1}-halo,

(7): -U^{1}-NY^{2}Y^{3},

(8): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1},

(9): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(10): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5},

(11): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-Y^{1},

(12): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-NY^{2}Y^{3},

(13): -U^{1}-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(14): -U^{1}-OC(O)-NY^{2}Y^{3}

(15): -U^{1}-S(O)_{2} -N(Y^{4})-Y^{1}; y

U^{1} es un enlace.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización, compuestos de fórmula (I) en la que

R^{6} es

9

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización, R^{6} es

(a): alquinilo opcionalmente sustituido con Z^{1d} donde Z^{1d} es arilo que puede estar opcionalmente sustituido independientemente además con uno o más ciano, halo, -OH, -OY, -U^{1}-NY^{2}Y^{3}, -C(O)_{t}H, -C(O)_{t}Y o -S(O)_{t}Y;

(b): arilo opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d}; o

(c): -SR^{7a}, -SO_{2} R^{10} o -SO_{2}NR^{8b}R^{9b};

Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b} son sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre -OH, -OY, -U^{1}-NY^{2}Y^{3},
-C(O)_{t}H, -C(O)_{t}Y, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1} o -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5}.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización, R^{6} es

(b): arilo opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3a}; o

(c): -SR^{7a}, -SO_{2} R^{10} o -SO_{2}NR^{8b}R^{9b};

Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b} son sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre -OH, -OY, -U^{1}-NY^{2}Y^{3},
-C(O)_{t}H, -C(O)_{t}Y, U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1} o -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5},

donde

U^{1} es un enlace o alquileno;

Z^{1c} es

(a): -OY donde Y es arilo, o

(b): arilo opcionalmente sustituido con -OH o -OY donde Y es alquilo;

\newpage

(a): ciano, halo, -OH, -OY, -C(O)_{t}H, -C(O)_{t}Y, -S(O)_{t}Y, o

(b): alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más ciano, halo, -OH, -OY, -U^{1}-NY^{2}Y^{3}, -C(O)_{t}H, -C(O)_{t}Y, -S (O)_{t}Y, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-Y^{1}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1} o -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-Y^{1},

donde

U^{1} es un enlace o alquileno.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización, R^{6} es

(a): alquinilo opcionalmente sustituido con Z^{1d} donde Z^{1d} es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido independientemente además con 0-1 ciano, halo, -OH, -OY, -U^{1}-NY^{2}Y^{3}, -C(O)_{t}H, -C(O)_{t}Y, o, -S(O)_{t}Y;

(b): fenilo opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d}; o

(c): -SR^{7a};

donde

U^{1} es un enlace o alquileno, en el que el alquileno se selecciona entre metileno, etileno, propileno y butileno;

Z^{1c} es

(a): -OY donde Y es fenilo, o

(b): fenilo opcionalmente sustituido con 0-1 -OH o -OY donde Y es alquilo seleccionado entre metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo;

(a): ciano, halo, -OH, -OY, -C(O)_{t}H, -C(O)_{t}Y, -S(O)_{t}Y, o

(b): alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más ciano, halo, -OH, -OY, -U^{1}-NY^{2}Y^{3}, -C(O)_{t}H, -C(O)_{t}Y, -S (O)_{t}Y, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5}, -U^{1-}N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-Y^{1}, -U^{1}-N (Y^{4})-C(O)-Y^{1}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1} o -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-Y^{1},

donde

U^{1} es un enlace o alquileno, en el que el alquileno se selecciona entre metileno, etileno, propileno y butileno.

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En otra realización, R^{6} es

(d): -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a}.

\newpage

En otra realización, R^{7} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o haloalquilo.

En otra realización, R^{7} es hidrógeno.

En otra realización, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, e Y^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, en el que el alquilo se selecciona entre metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, y hexilo; arilo en el que el arilo es fenilo, (aril)alquilo.

Otra realización se refiere a un compuesto de Fórmula (I), en la que el compuesto se selecciona entre los compuestos de los Ejemplos o de las Tablas.

Otra realización se refiere a una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I).

Otra realización se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o inmune.

Otra realización se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

Otra realización se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o inmune, en la que la enfermedad se selecciona entre artritis reumatoide, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y psoriasis.

Otra realización se refiere a un compuesto de Fórmula (I) para su uso en terapia.

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Definiciones

A continuación se definen los términos usados en esta memoria descriptiva. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en el presente documento se aplica a ese grupo o término a lo largo de la presente memoria descriptiva, de forma individual o como parte de otro grupo, a menos que se indique otra cosa.

El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo o anillo designado estás reemplazados por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo o de átomo de anillo designados, y de que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. La expresión "opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita", como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en la variable designada están reemplazados independientemente con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal de la variable designada, y de que la sustitución dé como resultado un compuesto estable.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R^{a}) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo esta sustituido con 0-2 R^{a}, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido hasta con dos grupos R^{a} y R^{a} en cada caso se selecciona independientemente entre la definición de R^{a}. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Cuando use muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en el anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo. Cuando se muestra un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido mediante cualquier átomo de dicho sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos, y pueden aislarse en forma ópticamente activas o racémicas. Se sabe bien en la técnica como preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas o por síntesis, a partir de materiales de partida ópticamente activos. Se incluyen todas las formas quirales diastereoméricas y racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que la estereoquímica específica o forma isomérica se indique específicamente. También se incluyen todos los tautómeros de los compuestos mostrados o descritos.

\newpage

El término "alquilo" como se usa en el presente documento, por sí mismo o como partes de otros grupos se refiere a hidrocarburos de cadena lineal y ramificada, que contienen de 1 a 8 carbonos, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetil-pentilo, los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos, y similares. Los grupos alquilo inferior, es decir, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, son una realización alternativa.

"Halo" o "halógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo; y "haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburos alifáticos, saturados, de cadena lineal y ramificada, por ejemplo CF_{3}, que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituido con 1 o más halógenos (por ejemplo -C_{v}F_{w} donde v = 1 a 3 y w = 1 a (2v+1)).

El término "alquenilo" como se usa en el presente documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 12 carbonos, o 1 de 8 carbonos en la cadena normal, que incluyen de uno a seis dobles enlaces en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo y similares.

El término "alquinilo" como se usa en el presente documento, por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, como alternativa, 2 a 4 átomos de carbono, y al menos un triple enlace carbono a carbono, tales como etinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo y similares.

Cuando el término "alquilo" se usa junto con otro término, tal como "(aril)alquilo", esta unión pretende indicar un grupo alquilo sustituido en el que al menos uno de los sustituyentes es el grupo nombrado específicamente en la unión. Por ejemplo, "(aril)alquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los sustituyentes es un arilo, tal como bencilo.

Cuando los grupos alquilo que se han definido anteriormente tienen enlaces sencillos para unirse a dos grupos distintos, se denominan grupos "alquileno". Análogamente, cuando los grupos alquenilo que se han definido anteriormente y los grupos alquinilo que se han definido anterior, respectivamente, tienen enlaces sencillos para la unión a dos grupos distintos, se denominas "grupos alquenileno" y "grupos alquinileno", respectivamente. Los ejemplos de grupos alquileno, alquenileno y alquinileno incluyen:

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10

11

y similares. Los grupos alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más grupos proporcionados en la definición de Z^{1}.

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El término "cicloalquilo" como se usa en el presente documento, por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos, saturados y parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 dobles enlaces) que contienen de 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 carbonos formando los anillos, como alternativa, de 3 a 7 carbonos, formando el anillo. Los anillos de los cicloalquilo multi-anillo pueden estar condensados, puenteados y/o unidos a través de una o más uniones espiro a 1 ó 2 anillos aromáticos, cicloalquilo o heterociclo. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo, cicloheptadienilo,

12

y similares.

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El término "cicloalquileno", como se emplea en el presente documento, se refiere un grupo "cicloalquilo" que incluye enlaces libres y por lo tanto es un grupo de unión tal como

13

y similares.

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Un experto en el campo entenderá que cuando se usa en el presente documento la designación "CO_{2}", ésta pretende referirse al grupo

14

El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente unido a través de oxígeno (-O-), es decir, los grupos -OR_{d}, en los que R_{d} es alquilo o alquilo sustituido.

El término "acilo" se refiere a un grupo carbonilo unido a un radical orgánico, más particularmente, el grupo C(=O)R_{8}, en el que R_{8} puede seleccionarse entre alquilo, alquenilo, alquilo sustituido o alquenilo sustituido, como se ha definido en el presente documento.

El término "halo" o "halógeno" se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.

El término "haloalquilo" significa un alquilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalquilo" incluye mono, bi y trifluorometilo.

Los términos "ar" o "arilo" como se usa en el presente documento, por sí mismos o como parte de otro grupo se refieren a grupos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, homocíclicos (es decir, hidrocarburo) que contienen de 6 a 14 carbonos en la porción del anillo (tal como fenilo, bifenilo, naftilo (incluyendo 1-taftilo y 2-naftilo) y antracenilo) y puede incluir opcionalmente de 1 a 3 anillos adicionales (cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo) condenados a ellos. Los ejemplos incluyen:

15

y similares.

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El término "heteroarilo" como se usa en el presente documento, por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a anillos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 5 a 10 átomos, que incluyen de 1 a 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y dichos anillos están condensados con un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo, donde los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizados. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo, carbazolilo, benzidolilo, fenantrollinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo

16

y similares.

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En los compuestos de fórmula (I), los grupos heteroarilo incluyen

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y similares, que pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible.

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Los términos "heterocíclico" o "heterociclo" como se usa en el presente documento, por sí mismos o como parte de otro grupo se refieren a grupos cíclicos totalmente saturados o parcialmente insaturados opcionalmente sustituidos (que contienen un total de 3 a 10 átomos en el anillo) que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillos, cuando la valencia lo permita. Los anillos de heterociclos o multi-anillo pueden estar condensados, punteados y/o unidos a través de una o más uniones espiro. Los grupos heterocíclicos ejemplares incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo,

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y similares.

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Los grupos heterociclo en los compuestos de fórmula (I) incluyen

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que pueden estar opcionalmente sustituidos.

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El término "anillo" incluye homocíclico (es decir, como se usa en el presente documento, todos los átomos del anillo son carbono) o "heterocíclico" (es decir, como se usa en el presente documento, los átomos del anillo incluyen carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y/o S, también denominado heterociclo), donde, como se usa en el presente documento, cada uno de los cuales (homocíclico o heterocíclico) puede estar saturado o parcial o completamente insaturado (tal como heteroarilo).

A menos que se indique otra cosa, cuando se hace referencia a un arilo nombrado específicamente (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo) o heteroarilo (por ejemplo, imidazolilo), a menos que se indique específicamente otra cosa, la referencia pretende incluir anillos que tienen de 0 a 3, como alternativa, de 0 a 2, sustituyentes seleccionados entre los indicados anteriormente para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, según sea apropiado.

El término "heteroátomos" incluirá oxigeno, azufre y nitrógeno.

El término "carbocíclico" significa un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, en el que todos los átomos del anillo son carbono. Por lo tanto, el término incluye anillos cicloalquilo y arilo. El anillo carbocíclico puede estar sustituido, en cuyo caso los sustituyentes seleccionan entre los indicados anteriormente para grupos cicloalquilo y arilo.

Cuando se usa el término "insaturado" en el presente documento para referirse a un anillo o grupo, el anillo o grupo puede estar totalmente insaturado o parcialmente insaturado.

Los compuestos de fórmula I forman sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se entiende que cualquier referencia a un compuesto de la fórmula I en el presente documento incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se emplea en el presente documento, representa sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene un resto básico, tal como, pero sin limitación, un anillo de amina o piridina, y un resto ácido, tal como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa en el presente documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, en las etapas de aislamiento y/o purificación que pueden emplearse durante las preparaciones. Las sales de los compuestos de la fórmula I pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.

Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formado con ácido clorhídrico), bromhidratos (formado con bromuro de hidrógeno), yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tal como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tal como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos y similares.

Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas [formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina], N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), dialquilo sulfatos (por ejemplo, dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.

Los compuestos de la fórmula I, y sales de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica, en la que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se redisponen de forma consecuente. Debe entenderse que en todas las formas tautoméricas siempre que existan, se incluyen dentro de la invención. Además, los compuestos de la presente invención pueden tener isómeros trans y cis y pueden contener uno o más centros quirales, existiendo de esta manera en formas enantioméricas y diastereoméricas. La invención incluye todos estos isómeros, así como mezclas de isómeros cis y trans, mezclas de diastereómeros y mezclas racémica de enantiómeros (isómeros ópticos). Cuando no se hace mención específica de la configuración (cis, trans o R o S) de un compuesto (o de un carbono asimétrico), entonces se desea uno cualquiera de los isómeros o una mezcla de más de un isómero. Los procedimientos para la preparación pueden usar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por procedimientos convencionales, por ejemplo, por procedimientos cromatográficos o cristalización fraccional.

Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma libre o de hidrato.

Además, debe entenderse que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula I también están dentro del alcance de la presente invención. Los procedimientos de solvación son generalmente conocidos en la técnica.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéuticamente eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.

Además, debe entenderse que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula I también se contempla que están dentro del alcance de la presente invención.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros ingredientes activos eficaces para inhibir IKK o tratar o prevenir de forma eficaz trastornos inflamatorios.

Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" incluye el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluye: (a) prevenir que aparezca la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero está predispuesto a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.

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Procedimientos de Preparación

Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse con respecto a los procedimientos ilustrados en los siguientes Esquemas I-V. Como se muestra en ellos, el producto final es un compuesto que tiene la misma fórmula estructural que la Fórmula I. Se entenderá que cualquier compuesto de Fórmula I puede producirse por los Esquemas I-V mediante la selección adecuada de reactivos con una sustitución apropiada. Los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la materia. Todos los documentos citados se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por un experto en la materia. Los constituyentes de los compuestos son como se han definido en el presente documento o en cualquier otra parte de la memoria descriptiva.

La secuencia descrita en el Esquema I producirá compuestos de Fórmula I. La nitración de 4 hidroxi piridina, I-1 para proporcionar el compuesto conocido I-2, seguido de conversión en la cloro-piridina I-3 conocida correspondiente. La adición posterior de una amina tal como metilamina proporciona el compuesto no descrito previamente I-4. La reducción de los grupos nitro y la cloración simultánea de la triaminopiridina intermedia se produce después del tratamiento de I-4 con cloruro de estaño (II) para producir I-5. Este intermedio importante puede hacerse reaccionar con ortoformiato de trietilo para proporcionar el imidazol condensado I-6. La diazotización de la amina en condiciones reductoras proporciona la imidazopiridina I-7 que reacciona con aminas tales como metil amina, etil amina, para-metoxibencil amina etc., con alta regioselectividad que después de la protección con anhídrido de Boc o un reactivo similar proporciona el compuesto amino I-8. La sustitución del grupo cloro con una amina puede realizarse fácilmente por lo que se denomina comúnmente una aminación de Buchwald (por ejemplo, véase Yin, J., Buchwald, S. L., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(21) 6043-6048). Por lo tanto, I-8 se hace reaccionar con benzofenonaimina o bistrimetilsililamida de litio (para producir directamente I-10) en presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente con el uso de Xantpho® como un ligando para proporcionar I-9 que se hidroliza fácilmente para producir la amina I-10. La reacción de la aminopiridina I-10 con N-yodosuccinimida u otras especies de yodo electrofilas tales como I_{2} con triflato de plata, proporcionará la yodopiridina I-11. Una reacción de Sonogashira con el intermedio I-11 y un acetileno proporciona el intermedio I-12, que puede experimentar fácilmente una ciclación 5 endo-dig en presencia de una base o de un catalizador de paladio para proporcionar I-13. La retirada del grupo protector de Boc con ácido trifluoroacético con o sin la presencia de un eliminador tal como anisol, o tioanisol proporciona I-14 que es un compuesto de
Fórmula I.

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Esquema I

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Puede preverse que la entrada en los compuestos sustituidos en la posición 8 de este sistema surja de reacciones de sustitución aromática electrófila tales como halogenación seguido de transformaciones posteriores como se representa en el Esquema II. Por lo tanto, I-14 puede experimentar halogenación con N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida, produciendo el intermedio II-1 (bromo representado). Este intermedio versátil puede experimentar varias transformaciones. Para esta solicitud, es de particular interés la reacción con cianuro de cinc en presencia de paladio o cianuro de cobre, produciendo II-2 que es un compuesto de Fórmula I. También es de interés la carbonilación de II-1, produciendo II-4, que también es un compuesto de Fórmula I. Como alternativa, II-4 puede surgir de la ciclación carbonilativa de I-12 en presencia de gas monóxido de carbono y un catalizador de paladio en presencia de un alcohol adecuado, produciendo II-3 que se desprotege fácilmente con ácido trifluoroacético con o sin la presencia de anisol o tioanisol para proporcionar II-4.

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Esquema II

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Como alternativa, en el Esquema III se describe una ruta potencialmente más versátil para los compuestos de Fórmula I. Puede prepararse III-1 como se describe en el Esquema I usando trimetilsililacetileno como compañero de reacción con I-11 y procediendo a través de la etapa de ciclación. La protección del nitrógeno del indol puede realizarse con una base adecuada tal como hidruro sódico seguido de la adición de dicarbonato de di-terc-butilo
((Boc)_{2}O) para proporcionar III-2. La desprotección selectiva con n-butil litio o con la base más moderada diisopropilamida de litio (véase Vasquez, E. y col. J. Org. Chem. 2002, 67 7551-7552) seguido de reacción con un reactivo de boración tal como triisopropilborato que después de la hidrólisis proporciona el intermedio versátil III-3. El intermedio III-3 es capaz de reaccionar con una gran diversidad de sustratos en lo que se denomina comúnmente una reacción de Suzuki, produciendo III-4 que son compuestos de Fórmula I.

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Esquema III

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La sustitución en el nitrógeno del pirrol puede realizarse en general por síntesis directa usando la síntesis de Buchwald con la amina deseada como se ha descrito en el Esquema I usando el intermedio I-8. En algún caso puede ser conveniente realizar la sustitución deseada como se describe en el Esquema IV. Por lo tanto, la desprotonación se realiza con una base adecuada tal como hidruro sódico, bis(trimetilsilil)amida sódica, butóxido potásico, carbonato de cesio y similares.

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Esquema IV

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En general, puede preverse que la sustitución en la posición 4 del heterociclo surge del sustituyente de cloro activo del intermedio I-7. En algunos casos, es más conveniente modificar la ruta para el heterociclo. Uno de estos casos se describe en el Esquema V.

Esquema V

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Por lo tanto, la 4-cloro-3-nitropiridina disponible en el mercado puede experimentar lo que se conoce comúnmente como una sustitución nucleófila indirecta con hidroxilamina o amoniaco en presencia de permanganato potásico para proporcionar V-2. La protección de la amina en forma del derivado de Boc puede facilitarse por el uso de DMAP como base para proporcionar V-4. La reducción del grupo nitro puede realizarse por una diversidad de procedimientos generalmente conocidos tales como reducciones de metales tales como cinc, hierro y similarse, o como alternativa usando gas hidrógeno a una presión de la atmosférica a 275,79 kPa (40 psi) en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón, óxido de platino y similares, produciendo el intermedio V-5. La reacción de la diamina V-5 con ortoformiato de trietilo proporcionará V-6, que después de la retirada del grupo protector usando ácido trifluoroacético produce la amina V-7. La yodación de V-7 con N-yodosuccinimida o yodo en presencia de un catalizador tal como triflato de plata producirá V-8. La reacción de la especie de yodoamina de una manera similar a la descrita en los Esquemas 1-4 proporcionará V-9.

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Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran las realizaciones preferidas de la presente invención y no limitan el alcance de la presente invención que se define en las reivindicaciones. Las abreviaturas empleadas en los Ejemplos se definen a continuación.

Los compuestos de los Ejemplos se identifican por el ejemplo y la etapa en los que se preparan (por ejemplo, "A1.1" representa el compuesto del título de la etapa 1 del Ejemplo A1), o sólo por el ejemplo en el que el compuesto es el compuesto del título del ejemplo (por ejemplo, "A2" representa el compuesto del título del Ejemplo A2).

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Abreviaturas

Ac: Acetilo

AcOH: Ácido acético

ac.: Acuoso

CDl: Carbonildiimidazol

Bn: Bencilo

Bu: Butilo

Boc: terc-butoxicarbonilo

DIEA: Diisopropiletilamina

DMAP: Dimetilaminopiridina

DMA: N,N-Dimetilacetamida

DMF: dimetilformamida

DMSO: Dimetilsulfóxido

EDC: Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

EtOAc: Acetato de etilo

Et: Etilo

EtOH: Etanol

H: Hidrógeno

h: Horas

i: iso

HPLC: Cromatografía líquida a alta presión

HOAc: Ácido acético

HOBT: 1-Hidroxibenzotriazol

Lawesson's Reagent: 2,4-disulfuro de [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano

CL: cromatografía líquida

Me: Metilo

MeOH: Metanol

min.: Minutos

M^{+}: (M+M)^{+}

M+1: (M+H)^{+}

PF: Punto de fusión

EM: Espectrometría de masas

n: normal

PhCONCS: Isotiocianato de benzoílo

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Pd/C: Paladio sobre carbono

Ph: Fenilo

Pr: Propilo

kPa (PSI): Kilopascales (Libras por pulgada cuadrada)

Tiempo de Ret.: Tiempo de retención

ta o TA: Temperatura ambiente

sat.: Saturado

S-Tol-BINAP: (S)-(-)-2,2'-Bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo

t: terc

TFA: Ácido trifluoroacético

THF: Tetrahidrofurano

Phenominex: Phenominex, Macclesfield, Cheshire, UK

Xantphos®: (9,9-Dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis[difenilfosfina]

YMC: YMC, Inc, Wilmington, NC 20403

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Condiciones de HPLC usadas para determinar los tiempos de retención;

condiciones de CLEM = A:

: gradiente de 2 min de 0-100% de B en A (A; TFA al 0,1% en 90/10 de agua/metanol; B; TFA al 0,1%en 10/90 de agua/metanol) usando una columna Phenominex 4,6 x 30 mm S-5 ODS

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condiciones de CLEM = B:

: gradiente de 4 min de 0-100% de B en A (A; TFA al 0,1% en 90/10 de agua/metanol; B; TFA al 0,1% en 10/90 de agua/metanol) usando una Waters Sunfire C 18 (4,6 x 50 mm)

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Condición C:

: HPLC: Columna: YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm; Tiempo de gradiente: 4 min; Caudal = 4 ml/min; Disolvente A = MeOH al 10% - Agua al 90% - H_{3}PO_{4} al 0,2%; Disolvente B = MeOH al 90% - agua al 10% - H_{3}PO_{4} al 0,2%; % de partida de B =0; % final de B =100.

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Condición D:

: HPLC Quiral: Columna AD 4,6 x 250 mm; Hexanos/MeOH/Isopropanol (84/8/8) (Isocrático).

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Condición E:

: HPLC Quiral: Columna Chiralpak AD 10 um 4,6 x 250 mm; Porcentaje de B = 60% Isocrático; Caudal = 1 ml/min;

: Disolvente A = Heptano; Disolvente B = MeOH al 50% - EtOH al 50%

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Condición F:

: HPLC Quiral: Columna ChiralCEL OJ 10 um 4,6 x 250 mm; Porcentaje de B = 20% Isocrático; Caudal = 2 ml/min;

: Disolvente A = CO_{2}; Disolvente B MeOH-DEA al 0,5%.

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Condición G:

: HPLC: Columna: YMC 20 x 100 mm S-5; Tiempo de gradiente: 10 min; Caudal = 20 ml/min; Disolvente A = MeOH al 10% - Agua al 90% - TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90% - agua al 10% - TFA al 0,1%; % de partida de B = 20; % final de B = 100.

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Condición H:

: HPLC Quiral: Columna ChiralCEL OD 10 um 4,6 x 250 mm; Porcentaje de B = Isocrático al 35%; Caudal = 2 ml/min;

: Disolvente A = CO_{2}; Disolvente B MeOH-DEA al 0,1%.

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Todos los sistemas utilizaron una longitud de onda de retención de 254 nanómetros o 220 nanómetros.

En general, las reacciones se realizaron en una atmósfera de nitrógeno a menos que se indique otra cosa.

Estos experimentos que se especifica que se realizaron en un microondas se realizaron en un SmithSynthesizer^{TM} fabricado por Personal Chemistry o un microondas Discover^{TM} fabricado por CEM microwave. Este horno microondas genera una temperatura que puede seleccionarse entre 60-250ºC. El microondas controla automáticamente que la presión esté entre 0-1999 kPa (0-290 PSI). Se indican los tiempos de reacción y las temperaturas.

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Ejemplo A1 1,6-dihidro-N,1-dimetil-7-fenilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

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A1.1: 3,5-Dinitro-1H-piridin-4-ona

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Se añadió en porciones 4-hidroxipiridina (40,0 g, 0,42 mol) a ácido nítrico fumante (140 ml) y ácido sulfúrico (500 ml). La mezcla resultante se calentó a 140ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se vertió cuidadosamente sobre hielo (500 ml). El sólido de color amarillo que precipitó se recogió por filtración y se secó al vacío para producir A1.1 (70,0 g, 90%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 4,06 (2H, s). HPLC (B): 98,9%, tiempo de ret. = 0,173 min, CL/EM (M-H)^{+} = 184.

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A1.2: (3,5-Dinitro-piridin-4-il)metilamina

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Se añadió en porciones A1.1 (10,0 g, 0,051 mol) a una mezcla de oxicloruro de fósforo (25 ml) y PCl_{5} (17,0 g, 0,082 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el oxicloruro de fósforo se retiró al vacío. El residuo se suspendió en THF seco (50 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota metilamina (32 ml, 2,0 M en THF, 0,064 mol) durante 20 minutos en una atmósfera de nitrógeno y la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo (200 ml) que después se filtró y el filtrado se evaporó al vacío, dejando el producto en bruto. El producto en bruto se recristalizó en metanol (100 ml) para dar A1.2 en forma de un sólido de color castaño (7,2 g, 71% para dos etapas). HPLC (B): 98%, tiempo de ret. = 1,58 min, CL/EM (M+H)^{+} = 199.

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A1.3: 2,6-Dicloro-N'-metil-piridin-3,4,5-triamina

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Una solución de A1.2 (60,0 g, 0,30 mol) en ácido clorhídrico concentrado (300 ml) se calentó a 90ºC. Se añadió en porciones cloruro de estaño (II) (85,0 g, 0,45 mol) durante 1 hora apreciándose una efervescencia vigorosa para el primer equivalente de cloruro de estaño añadido. La mezcla de reacción se calentó durante una hora más antes de la adición de más cantidad de cloruro de estaño (28,0 g, 0,15 mol) y continuó calentándose durante 2 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se basificó cuidadosamente con hidróxido de amonio concentrado (200 ml). El sólido precipitado se retiró por filtración y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (5 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío, dejando A1.3 en forma de un sólido de color pardo (28,0 g, 46%). HPLC (B): 98%, tiempo de ret. = 1,58 min, CL/EM (M+H)^{+} = 208.

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A1.4: 7-Amino-4,6-dicloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina

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Se añadió ortoformiato de trietilo (25,0 ml, 0,15 mol) en una porción a una suspensión de A1.3 (28 g, 0,14 mol) en acetonitrilo seco (400 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, dejando A1.4 en forma de un polvo de color pardo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta: 8,20 (1H, s), 5,49 (2H, s a), 4,07 (3H, s). HPLC (A): 98%, tiempo de ret. = 0,78 min, CL/EM (M+H)^{+} = 218.

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A1.5: 4,6-Dicloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina

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32

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Una solución de nitrito sódico (5,28 g; 76,5 mmol) en agua (17 ml) se añadió gota a gota durante 5 minutos a una solución agitada de A1.4 (11,3 g; 52 mmol) en ácido hidrofosforoso (solución al 50% en peso en agua, 150 ml) de 0ºC a 5ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 40 minutos más. La mezcla se enfrió en un baño de hielo (de 0ºC a 5ºC) y el pH se ajustó a >10 mediante la adición de hidróxido sódico acuoso (55 g en 100 ml de agua). La suspensión resultante se filtró. La torta de filtro se aclaró con agua y la succión se secó, proporcionando 9,9 g (97%) de A1.5 por HPLC: 99%, tiempo de ret. = 0,92 min, CL/EM (M+H)^{+} = 202,06 (204,04, 206,02).

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Ruta alternativa para A1.5 A1.6: 2,6-Dicloro-4-metilamino-piridina

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33

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Se añadió gota a gota metilamina (solución 8 M en etanol, 5 ml; 40 mmol) a una solución agitada de 2,4,6-tricloropiridina disponible en el mercado (5 g; 27,4 mmol) en etanol absoluto (50 ml). Después de calentar a 55-60ºC. durante 24 h, la mezcla se enfrió a ta y se concentró. Después de añadir agua (50 ml) al residuo, la suspensión resultante se filtró y la torta de filtro de color blanco se lavó con agua (3 x 10 ml). Después de secar al aire, el sólido se suspendió en diclorometano (25 ml) y se agitó durante 10 minutos. La filtración, aclarando con diclorometano y secando, proporcionó 2,45 g (51%) de A1.6 en forma de un sólido de color blanco. HPLC (A): 95%, tiempo de ret. = 1,16 min, CL/EM (M+H)^{+}= 177,00 (178,99).

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Preparación alternativa

Se disolvió 2,4,6-tricloropiridina (1800 g, 9,89 mol) en etanol (1800 ml). Se añadió solución al 40% de metilamina en etanol (6,3 l) durante 1 h y 40 min, manteniendo la temperatura de la reacción entre 20-25ºC. La reacción se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente y se concentró. El producto se filtró, se lavó con metil-t-butil éter (1500 ml) y se secó, produciendo A1.6 (1200 g, 68%).

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A1.7: 2,6-Dicloro-4-metilamino-3-nitro-piridina

34

Se añadió en porciones A1.6 sólido (3,5 g, 19 mmol) a ácido sulfúrico concentrado agitado a 0ºC. Se observó efervescencia. Se añadió gota a gota ácido nítrico fumante al 90% (3,5 ml) a una velocidad que mantuvo la temperatura interna por debajo de 6ºC. Después de que se completara la adición (45 minutos), la solución se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en \sim100 g de hielo y la mezcla acuosa resultante se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (200 ml), se secaron (MgSO_{4}/Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se disolvió en ácido sulfúrico concentrado (25 ml) y se agitó durante 30 minutos a ta. El vertido de la mezcla de reacción en hielo dio una suspensión de color amarillo que se filtró y se secó, proporcionando 2,45 g (49%) de A1.7 en forma de un sólido de color amarillo. HPLC (A): 95%, tiempo de ret. = 1,16 min, CL/EM (M+H)^{+} = 177,00 (178,99).

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Preparación alternativa

Se enfrió ácido sulfúrico (1,4 l) a 0ºC y se añadió en porciones A1.6 (700 g, 3,95 mol) durante un periodo de 1,5 h mientras se mantenía la temperatura entre -5ºC y 0ºC. Se añadió ácido nítrico fumante (700 ml) durante 1 h mientras se mantenía la reacción a 0ºC y la reacción se agitó a 0ºC durante una hora y se vertió sobre hielo. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 3 l) y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo N-(2,6-dicloropiridin-4-il)-N-metilnitramida (535 g 61%).

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Precaución- mientras que la N-(2,6-dicloropiridin-4-il)-N-metilnitramida se ha preparado sin incidentes, estos intermedios deben tratarse con cuidado (tal como evitar choques mecánicos y calentamiento y trabajar tras un escudo)

Se enfrió ácido sulfúrico (1,1 l) a 0ºC. La nitramida intermedia (535 g, 2,4 mol) se añadió en porciones al ácido sulfúrico mientras se mantenía la temperatura de la reacción a 0ºC (\sim1 h). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. El análisis de una alícuota mostró la desaparición de la nitramida. La mezcla de reacción se vertió en hielo y después de 1,5 h el producto se extrajo en diclorometano (3 x 2 l) y el disolvente se retiró a presión reducida (temp. = 35ºC). El residuo se cristalizó mediante la adición de n-hexano y el sólido se recogió, produciendo A1.7 (500 g, 81%).

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A1.5: 4,6-Dicloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina

35

Una mezcla de A1.7 (2,4 g; 10,8 mmol), SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (9,7 g; 43 mmol) y HCl concentrado (20 ml) en metanol (80 ml) se calentó a reflujo 1 h. Después de retirar los volátiles al vacío, el intermedio (3,4-diamino-2,6-dicloro-N^{4}-metil-piridina) se disolvió en metanol (80 ml) y se añadió ortoformiato de trimetilo (10 ml). Después de calentar a reflujo durante 30 minutos, se añadió más cantidad de ortoformiato de trimetilo (10 ml) y el calentamiento se continuó durante 30 minutos. Después de retirar los volátiles al vacío, el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y NaOH 2 N (150 ml). La fase orgánica se lavó con NaOH 2 N (150 ml) y salmuera (100 ml). El secado (MgSO_{4}) y la concentración proporcionaron 2,12 g (97%) de A1.5 en forma de un sólido de color castaño. HPLC (A): 98%, tiempo de ret. = 0,94 min, CL/EM (M+H)^{+} = 202,05 (204,04, 206,02).

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Preparación alternativa

Se añadió cloruro de amonio (787 g) a agua (5 l) a temperatura ambiente. Se añadió hierro (1,0 kg, 18 mol) y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC. Se añadió en porciones A1.5 (500 g, 2,25 mmol) durante -1 h (se observó formación de espuma). La mezcla de reacción se mantuvo a 90ºC durante 1 hora, tiempo después del cual el análisis por TLC de la mezcla de reacción no mostró material de partida restante. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 30ºC y a la reacción se le acetato de etilo (5 l) y la mezcla se filtró para retirar el hierro. Las fases se separaron y la fase de agua se lavó con más cantidad de acetato de etilo. La fase orgánica se combinó y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el intermedio (3,4-diamino-2,6-dicloro-N^{4}-metilpiridina, 360 g, 83%), que se disolvió en etanol (1058 ml). Se añadió ortoformiato de trietilo (1058 ml, 6,37 mol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó lentamente a 80ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a 80ºC durante \sim15 h, se enfrió a 50ºC y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Se añadió n-hexano y el producto cristalizó y se recogió por filtración y se secó, produciendo A1.7 (336 g, 74%, basándose en A1.5).

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A1.8: 4-Metilamino-6-cloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina

36

Una mezcla de A1.5 (9,9 g; 49 mmol) y metilamina (solución 8 M en etanol, 80 mmol, 100 ml) se calentó a 82ºC durante 24 h. Después de retirar los volátiles al vacío, el residuo se trituró con agua (30 ml), se filtró y se secó, proporcionando 8,89 g (93%) de A1.8 en forma de un sólido de color castaño. HPLC (A): 99%, tiempo de ret. = 0,98 min, CL/EM (M+H)^{+}= 197,16 (199,06).

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Preparación alternativa

Se pusieron A1.7 (260 g, 1,3 mol) y metilamina al 40% en etanol (3,0 l) en un autoclave y se calentaron entre 110-120ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se trituró con agua (15 l) y después se lavó con hexano (5 l) y se secó, produciendo A1.8 (228 g, 90%).

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A1.9: 4-[N-(Metil)-N-(terc-butiloxicarbonil)amino]-6-cloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina

37

Una mezcla de A1.8 (8,89 g, 45,3 mmol) se disolvió en THF anhidro (50 ml) y se enfrió en un baño mantenido a -78ºC. Se añadió bis(trimetilsilil)amida sódico (solución 1 M en THF, 56 ml, 56 mmol) durante 10 min y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 25 minutos más. Se añadió en porciones dicarbonato de di-terc-butilo (10,4 g, 47,6 mmol) y el baño de baja temperatura se retiró. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en 250 ml de acetato de etilo y se lavó con agua (2 x 100 ml) seguido de salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 100%), proporcionando 9,07 g (68%) de A1.9 CLEM Tiempo de ret. 2,51 min, M+H+ = 297,15.

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Preparación alternativa

Se disolvió A1.8 (50 g, 0,26 mol) en THF (2,5 l) y se mantuvo entre -25ºC y -20ºC. Se añadió una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida sódica en THF (400 ml, 0,40 mol) durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo entre -25ºC y -20ºC durante 30 min y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (140 g, 0,64 mol) durante 30 minutos (se observó una ligera exotermia). La mezcla de reacción se agitó a -20ºC durante \sim3 h y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre agua (2 l) y acetato de etilo (3 l). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo (1 l). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La fase orgánica se separó, se secó y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo un sólido en bruto que se agitó durante 1 h con n-hexano, se filtró, se lavó con más cantidad de hexano y se secó, produciendo A1.9 (62 g, 82%).

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A1.10: 6-(Difenilmetilenoamino)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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38

Se disolvió A1.9 (9,00 g, 30,64 mmol) en dimetilacetamida (100 ml) y se añadieron benzofenona imina (8,69 g, 46 mmol), tris(dibencilidinoacetona)dipaladio (0) (1,69 g, 1,84 mmol), Xantphos® (1,60 g, 2,76 mmol) y carbonato de cesio (16 g, 49 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 115ºC durante 5 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y se agitó durante 10 min. El sólido se recogió por filtración. Se obtuvo más cantidad de producto de la evaporación de la solución y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice. El producto se combinó, produciendo 13,85 g (\sim100%) de A1.10, M+H^{+} 442,24.

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Preparación alternativa

Se pasó una corriente de argón a través de N,N-dimetilacetamida (480 ml) durante 30 min. Se añadieron A1.9 (40 g, 0,14 mol), benzofenona imina (33,5 ml, 0,20 mol), Xantphos® (1,60 g, 2,76 mmol), tris(dibencilidinoacetona)dipaladio (0) (9,5 g, 0,01 mol) y carbonato de cesio (16 g, 49 mmol). Se pasó argón a través de la mezcla de reacción durante 20 min más. Después, la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de argón a 110ºC durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con metil terc-butil éter y se secó, produciendo A1.10 (44 g, 74%).

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A1.11: 6-Amino-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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Se disolvió A1.10 (13,85 g, 30,6 mmol) en THF (100 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota HCl 1 N (64 ml) y se agitó durante 20 min más. La fase orgánica se separó y se apartó. La fase acuosa se neutralizó mediante la adición de hidróxido sódico, se saturó con cloruro sódico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Todas las fases orgánicas se combinaron y se concentraron. El residuo se trituró con éter anhidro (100 ml) y se filtró, proporcionando 8,31 g (98%) de A1.11 M+H^{+} = 278,29.

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Preparación alternativa

Se suspendió A1.10 (42 g, 0,095 mol) en THF (310 ml) y se enfrió en un baño de hielo-sal. Se añadió gota a gota HCl (0,5 N, 392 ml) mientras se mantenía la temperatura de la reacción entre 0ºC y 5ºC (\sim30 minutos). La mezcla de reacción se lavó con acetato de etilo (3 x 300 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se basificó con NaOH acuoso (solución al 18%) hasta pH 12, se extrajo y se evaporó, produciendo A1,11 (21 g, 80%).

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A1.12: 6-Amino-7-yodo-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

40

Se disolvió A1.11 (8,0 g, 28,9 mmol) en acetonitrilo (260 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió en porciones N-yodosuccinimida (6,87 g, 29 mmol) con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min más y después el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo), produciendo 8,73 g (75%) de A1.12, M+H ^{+} = 404,02.

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Preparación alternativa

Se suspendió A1.11 (25,0 g, 90,2 mmol) en acetonitrilo (700 ml) y se enfrió en un baño de hielo-etanol. Después, se añadió gota a gota N-yodosuccinimida (NIS) (19,5 g, 84,7 mmol) disuelta en acetonitrilo (200 ml) durante 1 h a la suspensión de A1.11 mientras se mantenía la temperatura interna de la reacción por debajo de 0ºC. Después de 70 ml de adición de NIS, la mezcla de reacción se hizo homogénea. Después de que se completara la adición de NIS, la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 min más antes de que se interrumpiera con una solución de sulfito ácido sódico (2 M, 500 ml añadidos gota a gota durante 1 h a 0ºC). La fase orgánica se separó y se evaporó al vacío. La fase acuosa restante se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml) y los extractos orgánicos combinados se añadieron al residuo evaporado original y de nuevo una vez más se evaporó al vacío. Este residuo se recogió en diclorometano (500 ml) y se lavó con agua (500 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se agitó con carbón vegetal decolorante (5 g), antes de filtrarse y preabsorberse sobre celite. La purificación por cromatografía en columna (gradiente de diclorometano\rightarrowacetato de etilo) dio un sólido de color amarillo (31,3 g) que se suspendió en metanol anhidro (40 ml) y después se filtró, dando A1.12 puro (26,6 g). El filtrado se evaporó al vacío y el procedimiento de suspensión/filtro se repitió (2 x), dando un total de 29,4 g (81%) de A1.12, M^{+}-100 (100%) = 304,19, M^{+}+H^{+} = 404,17, M^{+}+Na = 426,14, RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta: 7,97 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).

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A1.13: 6-amino-1-metil-7-(2-feniletinil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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Se añadieron en una porción yoduro de cobre (5,0 mg, 0,025 mol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (4,0 mg, 0,050 mmol) a una mezcla de A1.12 (100 mg, 0,25 mmol), fenilacetileno (28 mg, 0,28 mol) y trietilamina (0,11 ml, 0,75 mmol) en diclorometano (0,5 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 40ºC durante 24 h antes de enfriarse a temperatura ambiente y se evaporarse al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo como eluyente, dando 62 mg de A1.13, CL/EM Phenomenex S5 4,6 x 30 mm (gradiente de 2 min) Encontrado: M+H = 378,27 at 1,51 min.

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Preparación alternativa

Una suspensión de A1.12 (1,0 g, 2 48 mmol) en DMF (6,80 ml) se desgasificó burbujeando argón a través del disolvente. Se añadió fenilacetileno (0,68 ml, 6,2 mmol), seguido de diclorobis(trifenil-fosfina)paladio II (0,10 g, 0,149 mmol), yoduro de cobre (I) (28,4 mg, 0,06 mmol) y diisopropilamina desgasificadas (9,2 ml). El tubo a presión se cerró herméticamente, se sumergió inmediatamente en un baño de aceite a 60ºC, y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad al vacío. El producto en bruto se repartió entre EtOAc (45 ml) y agua. Después de la separación, la fase de EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida, produciendo 1,0 g de una melcocha de color pardo. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc produjo 0,94 g, (98%) de A1.13 en forma de un polvo amarillo pálido. HPLC (condición C): 92,9%, Tiempo de ret. 2,91 min, CL/EM (M+H)^{+} = 378,4.

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A1.14 (preparación alternativa): metil(1-metil-7-fenil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)carbamato de terc-butilo

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42

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Se añadió terc-butóxido potásico (2,91 ml de una solución 1,0 M en THF, 2,91 mmol) a una solución de A1.13 (0,88 g, 2,33 mmol) en DMA (14,7 ml). La solución de reacción se agitó a 80ºC durante 35 min. Se añadió más cantidad de solución de terc-butóxido potásico (0,35 ml, 0,35 mmol) y la agitación a 80ºC se continuó durante 2 h. El DMA se retiró al vacío. Se añadió agua (20,0 ml) y después de la refrigeración a 0ºC, el precipitado se recogió por filtración, se aclaró con hielo-agua y se secó al vacío, produciendo 0,70 g (79,5%) de A1.14 en forma de un sólido de color castaño pálido HPLC (C): 92,4%, Tiempo de ret. 2,76 min, CL/EM (M+H)^{+} = 378,27.

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A1: 1,6-dihidro-N,1-dimetil-7-fenilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

Se añadió gota a gota terc-butóxido potásico (1 M en THF, 0,04 ml, 0,04 mmol) a una solución de A1.13 (9,3 mg, 0,025 mmol) en NMP (0,4 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 2 h antes de enfriarse a temperatura ambiente, inactivando con agua (0,5 ml) y extrayendo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo (A1.14) se disolvió inmediatamente en TFA y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h antes de que se evaporara al vacío y se purificara por HPLC preparativa, proporcionando A1 (3,2 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. CL/EM Phenomenex S5 4,6 x 30 mm (gradiente de 2 min) Encontrado: M+H^{+} = 278,22 a 1,310 min. RMN ^{1}H (MeOD) 8,05 (s, 1H), 7,71-7,66 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,04 (s, 3H) y 3,22 (s, 3H).

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Ejemplo A2 3-[1,5-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,2-b]piridin-7-il]benzonitrilo

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43

A2.1: 3-(2-(trimetilsilil)etinil)benzonitrilo

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44

A una solución de 3-yodobenzonitrilo disponible en el mercado (25 g, 0,109 mol), yoduro de cobre (I) (2,08 g, 0,0109 mol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (3,82 g, 0,0054 mol) y trietilamina (45,7 ml, 0,327 mol) en 250 de diclorometano seco se le añadieron gota a gota 12,8 g (0,131 mol) de trimetilsililacetileno a 0ºC durante un periodo de 10 min. La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con más cantidad de diclorometano, se filtró sobre Celite y el filtrado se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (60-120) usando 95:5 de éter de petróleo/acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo A2.1 (20 g, 92%) en forma de un sólido de color pardo. RMN ^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}: 7,79 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 0,26 (s, 9H).

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A2.2: 3-Etinilbenzonitrilo

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45

A una solución de 20 g (0,01 mol) de A2.1 en 400 ml de metanol se añadió una solución de 0,28 g (0,005 mol) de hidróxido potásico en 3 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con 600 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se concentró. El producto en bruto se purificó por una columna de gel de sílice 60-120 usando 5% de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando A2.2 (10,7 g, 84%) en forma de un sólido de color blanquecino RMN ^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}: 7,78 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 3,21 (s, 1H).

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A2.3: 6-amino-7-(2-(3-cianofenil)etinil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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46

Se añadieron A1.12 (1,48 g, 3,66 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (155 mg, 0,22 mmol), 3-etinilbenzonitrilo (A2.2) (930 mg, 7,32 mmol) y trietilamina (12 ml) a N,N-dimetilformamida (8 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 50 min, se enfrió y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, proporcionando 960 mg (65%) de A2.3, M+H^{+} = 403,21.

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Preparación alternativa

Se añadieron A1.12 (8,0 g, 19,85 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (840 mg, 1,2 mmol), 3-etinilbenzonitrilo (A2.2) (3,2 g, 25,0 mmol) y trietilamina (60 ml) a N,N-dimetilformamida (40 ml) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla resultante durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 20 min en una atmósfera de nitrógeno antes de enfriarse a temperatura ambiente y evaporando el disolvente al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, proporcionando 6,5 g (81%) de A2.3 HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 2,80 min, M+H^{+} = 403,21.

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A2.4: 3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]benzonitrilo

47

Se disolvió A2.3 (960 mg, 2,38 mmol) en dimetilacetamida (12 ml). Se añadió t-butóxido potásico, 1 M en THF (2,6 ml, 2,6 mmol) y la reacción se calentó en un baño de aceite mantenido a 80ºC durante 20 min. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre Gel de Sílice usando acetato de etilo como eluyente, produciendo 517 mg (54%) de A2.4, M+H^{+} = 403,34.

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Preparación alternativa

Se disolvió A2.3 (6,8 g, 16,84 mmol) en dimetilacetamida (85 ml). Se añadió t-butóxido potásico, (1 M en THF, 16,94 ml, 16,94 mmol) y la reacción se calentó en un baño de aceite mantenido a 80ºC durante 20 min. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre Gel de Sílice usando acetato de etilo como eluyente, produciendo 4,33 g (64%) de A2.4, HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 2,80 min, M+H^{+} = 403,34.

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A2.5: 3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]benzonitrilo

Se disolvió A2.4 (12 mg, 30 mmol) en una mezcla 1:1 de de TFA y cloruro de metileno y se agitó durante 1 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa, proporcionando 6,8 mg (75%) de A2. CL/EM Phenomenex S5 4,6 x 30 mm (gradiente de 2 min) Encontrado: M+H^{+} = 203,23 a 1,23 min. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 12,2 (s a, 1H), 8,32 (s a, 2H) 8,17-8,15 (m, 1H), 7,64-7,59 (m, 3 H), 7,45 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,04 (s, 3H).

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Ejemplo A3 Sal trifluoroacetato de 7-[3-(aminometil)fenil]-1,6-dihidro-N,1-dimetil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

48

A3.1 7-[3-(Aminometil)fenil]-1,6-dihidro-N,1-dimetil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-(t-butiloxicarbonil-amina)

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49

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Se disolvió A2.4 (1,2 g, 2,9 mmol) en etanol (200 ml, 100% etanol). La solución se saturó con gas amoniaco. El níquel Raney (una espátula entera \sim1 g) se lavó con agua seguido de etanol y después se añadió a la mezcla de reacción. Se añadió un globo de gas hidrógeno en la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El producto se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo A3.1 (1,14 g, 94%) M+H^{+} = 407,28.

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Preparación alternativa

Se disolvió A2.4 (5,6 g, 13,9 mmol) en etanol (300 ml, 100% etanol) saturado previamente con gas amoniaco. El níquel Raney (una espátula entera \sim1 g) se lavó con agua seguido de etanol y después se añadió a la mezcla de reacción. Se añadió un globo de gas hidrógeno en la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo A3.1 (5,7 g, 98%). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,28 min, M+H^{+} = 407,28.

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A3.2 Sal trifluoroacetato de 7-[3-(aminometil)fenil]-1,6-dihidro-N,1-dimetil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

Se disolvió A3.1 (1,14 g, 2,8 mmol) en diclorometano (3 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. El disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando A3 (1,32 g, 88%) M+H^{+} = 307,24, RMN ^{1}H (MeOD): \delta 8,20 (s a, 1H), 7,72-7,68 (m, 3H), 7,46 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H). 4,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).

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Ejemplo A4 N-[[3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]fenil]metil acetamida, sal clorhidrato

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50

A4.1: N-[[3-1,6-dihidro-1-metil-4-(metil-t-butiloxicarbonilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]fenil]metil]acetamida

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Se disolvió A3.1 (30 mg, 0,074 mmol) en cloruro de metileno (0,5 ml), se añadió trietil amina (8,6 mg, 0,085 mmol) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (6,1 mg, 0,078 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Se añadió bicarbonato sódico saturado (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos más y el producto se recogió por filtración.

Se preparó un lote más al mismo tiempo usando el mismo procedimiento detallado anteriormente usando A3.1 (420 mg, 1,03 mmol), trietil amina (15 mg, 1,55 mmol), cloruro de acetilo (10,3 mg, 1,34 mmol) y cloruro de metileno (7 ml). El producto de los dos lotes se combinó, produciendo 437 mg (88%) de A4.1, M+H^{+} = 449,18.

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A4.2: N-[[3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]fenil]metil]acetamida

Se disolvió A4.1 (437 mg, 0,98 mmol) en metanol (15 ml). Se añadió HCl 4 N en dioxano (5,4 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite durante 4 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El producto se trituró con éter anhidro, se filtró y se secó al vacío, proporcionando 350 mg (94%) de A4 en forma de un sólido de color blanco. M+R^{+} = 349,33 RMN ^{1}H \delta 8,25, (s, 1H), 7,75-7,65 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,19 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).

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Ejemplos A5-A52

Los Ejemplos A5-A52 se prepararon por síntesis paralela de acuerdo con el esquema que se muestra a continuación.

52

A un pocillo individual en un reactor Bohdan XT® se le añadieron 150 ul de una solución 0,25 M del ácido carboxílico en dimetilformamida (DMF) (0,038 mmol; 1,25 equiv.), 37,5 ul de una solución 1 M de 1-hidroxibenzotriazol en DMF (0,038 mmol, 1,25 equiv.) y 150 ul de una solución 0,25 M de clorhidrato de de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (0,038 mmol; 1,25 equiv.). El reactor se agitó durante 10 minutos por agitación orbital. Después, se añadieron 150 ul de una solución de amina 0,2 molar en DMF (0,03 mmol; 1 equiv.), a cada pocillo del reactor se le añadió diisopropiletilamina (0,150; 5 equiv.) y el reactor se agitó durante 16 horas a 65ºC. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y los grupos BOC se retiraron mediante la adición de 600 ul de una solución al 30% en volumen de ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano (DCM) a cada reactor (que tenía un grupo BOC) y el reactor se agitó durante 2 horas. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y se disolvió en 600 ul de DMF y 600 ul de metanol (MeOH). Todo el contenido de cada reactor se transfirió a una placa STR y se purificó por HPLC preparativa convencional-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%, gradiente de MeOH al 35-90% durante 15 min, columna YMC ODS-A de 20 x 100 mm 5 \mum) utilizando fraccionamiento dirigido a masas. La muestra purificada se reconstituyó en 1:1 de MeOH:DCE, se transfirió a un microtubo de plástico perforado de 2,5 ml, se secó por evaporación centrífuga y se pesó. El producto final se analizó por HPLC-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%). Los ejemplos preparados por este procedimiento se describen en la Tabla A1.

TABLA A1

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Preparación alternativa del Ejemplo A6 Ejemplo A6 Sal clorhidrato de N-[[3-[1,5-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]fenil]metil]trimetilacetamida

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A6.1: N-[[3-[1,5-dihidro-1-metil-4-(metil-t-butiloxicarbonilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]fenil]metil]trimetilacetamida

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Se disolvió A3 (3,0 g, 7,4 mmol) en cloruro de metileno (50 ml). Se añadió trietilamina (1,54 ml, 11,1 mmol) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloruro de trimetilacetilo (0,78 ml, 9,24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Se añadió bicarbonato sódico saturado (3,0 ml), la mezcla se agitó durante 5 minutos más y el producto se recogió por filtración, produciendo 3,19 g (88%) de A6.1, HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,75 min, M+H^{+} = 491,41.

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A6.2: sal clorhidrato de N-[[3[1,5-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]fenil]metil]trimetilacetamida

Se añadió HCl 4 N en dioxano (25,0 ml) a A6.1 (3,19 g, 6,51 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto se trituró con éter anhidro, se filtró y se secó al vacío, proporcionando 2,76 g (94%) de A6 en forma de un polvo de color amarillo. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,53 min, M+H^{+} = 391,46 RMN ^{1}H (500 MHz,) \delta 8,27, (s, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,37 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,27 (s, 3H) y 1,21 (s, 9H). RMN ^{13}C (400 MHz, DMSO) \delta 177,8, 144,6, 141,3, 132,8, 131,8, 129,3, 125,6, 123,3, 122,7, 98,0, 95,0, 45,7, 42,5, 38,5, 34,0, 28,0, 27,9, 8,9.

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Preparación alternativa del Ejemplo A17 Ejemplo A17 Sal clorhidrato de N-[[3-[1,5-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]fenilmetil]-3-metoxipropanamida

63

A17.1: N-[[3-[1,5-dihidro-1-metil-4-(metil-terc-butiloxicarbonilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]fe-nil]metil]-3-metoxipropanamida

64

Se añadió en una porción EDC (3,21 g, 14,37 mmol) a una mezcla de ácido 3-metoxipropiónico (0,91 g, 9,63 mmol), HOBt (1,72 g, 11,01 mmol) y DIPEA (11 ml) en acetonitrilo seco (150 ml). Después de agitar durante 20 min, se añadió A3 (2,10 g, 5,17 mmol) y la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo), produciendo A17.1 (2,1 g, 83%). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,66 min, M+H^{+} = 493,48.

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A17.2: Sal clorhidrato de N-[[3-[1,5-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]fenil]metil]-3-metoxipropanamida

Se añadió HCl 4 N en dioxano (25,0 ml) a A17.1 (2,0 g, 4,07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto se trituró con éter anhidro, se filtró y se secó al vacío, proporcionando 1,5 g (94%) de A17 en forma de un polvo de color blanco. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,36 min, M+H^{+} = 393,39, RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO) \delta 12,14 (s, 1H), 8,95 (s a, 1H), 8,44-8,41 (m, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,44 (t, J = 6,4 Hz, 2H).

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Ejemplos A53-A64

Los Ejemplos A53-A64 se prepararon de una manera similar al ejemplo A1. Por lo tanto, el intermedio A1.12 se sometió a lo que se denomina habitualmente acoplamiento de tipo Sonoghasira (como se ha descrito con detalle para la preparación de A1.13, y se realizó de una manera similar) con acetilenos que están disponibles en el mercado, o se preparan fácilmente (como se ha descrito para la etapa A2.1 y A2.2 y se realizó de una manera similar a la que se describe a continuación). El acetileno se cicló para dar los ejemplos de la Tabla A2 de la manera descrita con detalle en la etapa A1.14. Los Ejemplos A57 y A58 se resolvieron por HPLC quiral (Chiralpak AD® 4,6 x 250 mm, usando hexano/metanol/isopropanol 84:8:8 con un caudal de 1 ml/min) partiendo de A56 racémico.

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Intermedios de Acetileno

Para el ejemplo A56:

A56.1: 1-(3-bromofenil)etanamina

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Una mezcla de 3-bromoacetofenona disponible en el mercado (30 g, 0,1508 mol), ácido fórmico (47 ml) y formamida (70 ml) se calentó a 220ºC durante 5 h. El líquido de color pardo obtenido se enfrió a TA, se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se concentró. El líquido de color pardo resultante se disolvió en etanol (375 ml) y HCl conc. (75 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. El etanol se retiró completamente y la fase acuosa se lavó con éter y acetato de etilo para retirar todas las impurezas no básicas. La fase acuosa se basificó con una solución acuosa al 10% de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera y se concentró, proporcionando 26 g (86,65%) de A56.1. Este compuesto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,38 (d, 3H), 4,1 (c, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,51 (s, 1H). LS-MS (M-H)^{+} = 200.

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A56.2: 1-(3-bromofenil)etilcarbamato de terc-butilo

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A una solución de A56.1 (15 g, 0,075 mol) en cloroformo (150 ml) se le añadió lentamente dicarbonato de di-terc-butilo (18 g, 0,0825 mol) a 0ºC y se agitó a TA durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 5% en éter de petróleo como eluyente para obtener 20,6 g (94%) de A56.2 en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,4 (m, 12 H), 4,8 (s a, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,45 (s, 1H). LS-MS (M-H-Boc+CH_{3}CN)^{+} = 244.

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A56.3: 1-(3-(3-hidroxi-3-metilbut-1-inil)fenil)etilcarbamato de terc-butilo

67

Se disolvió A56.2 (22 g, 0,073 mol) en trietilamina (220 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se añadieron yoduro de cobre (0,695 g, 0,0036 mol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,53 g, 0,0021 mol). A esta mezcla se le añadió lentamente 2-metil-3-butil-2-ol (9,24 g, 0,109 mol) y se calentó a 80ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró para retirar los disolventes y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua seguido de salmuera. La fase orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 5% de acetato de etilo en éter de petróleo, dando 20 g (90%) de A56.3. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,42 (s a, 12H), 1,63 (s, 6H), 4,7 (s a, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,36 (s, 1H).

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A56.4: 1-(3-etinilfenil)etilcarbamato de terc-butilo

68

Se disolvió A56.3 (20 g, 0,065 mol) en alcohol isopropílico y se añadió hidróxido potásico en polvo (9,22 g, 0,164 mol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna con una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo, dando A56.4, 6,5 g (40%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,22 (d, 3H), 1,36 (s, 9H), 4,17 (s, 1H), 4,59 (t, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (s, 1H). LS-MS (M + Na) = 268.

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Para el Ejemplo A60:

A60.1: (2-(4-cloro-3-metoxifenil)etinil)trimetilsilano

69

Se añadieron 5-bromo-2-cloroanisol disponible en el mercado (1,0 g,4,52 mmol), trimetilsililacetileno (1,07 ml, 7,5 mmol) y trietilamina (15 ml) a tolueno anhidro (15 ml) y se desgasificaron vertiéndose con nitrógeno. Se añadió bis(acetato)bis(trifenilfosfina)paladio II (340 mg, 0,45 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a \sim95ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para retirar el catalizador y se diluyó con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (50 ml) y salmuera (50 ml) se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 20:1, produciendo A60.1 (807 mg, 75%). RMN ^{1}H (400 MHz): \delta 7,40-7,25 (m, 2H), 7,10-7,00 (m, 1H), 3,90, (s, 3H), 0,24 (s, 9H).

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A60.2: 1-cloro-4-etinil-2-metoxibenceno

70

Se disolvió A60.1 (807 mg, 3,38 mmol) en THF anhidro (35 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una solución 1 M de fluoruro de tetra-N-butilamonio en THF (4 ml, 4 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 min más. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó en 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre carbonato potásico, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo A60.2 (686 mg, 82%). RMN ^{1}H (400 MHz): \delta 7,30-6,90 (multiplete complejo, 3 H), 3,80 (s, 3 H).

TABLA A2

71

72

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Preparación alternativa de A56 y A57 A56.1a: N-(1-(3-bromofenil)etil)acetamida

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A una solución de A56.1 (1,0 g, 5 mmol) y trietilamina (576 mg, 5,63 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0-5ºC se le añadió cloruro de acetilo (576 mg, 5,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0-5ºC durante 10 minutos y después a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (15 ml), agua (15 ml) y después salmuera (15 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y la solución se concentró a presión reducida para producir A56.1a (1,125 g, 93%). HPLC: 68%, tiempo de retención: 2,448 minutos (condición B). CL/EM (M+H)^{+} = 244,08, RMN ^{1}H (60775-143).

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A56.1b: N-(1-(3-etinilfenil)etil)acetamida

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74

Una solución de A56.1a (1,125 g, 4,65 mmol), (trimetilsilil)acetileno (1,1 ml, 7,7 mmol), acetato de paladio (II) (348 mg, 0,465 mol) y trietilamina (15 ml) en tolueno (15 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la solución y después se agitó a 95ºC durante 30 minutos. La solución se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo, produciendo el intermedio de TMS acetileno. El producto se disolvió en THF (15 ml) a 0-5ºC, se añadió Bu_{4}NF (2 ml), 1 M en THF) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración a presión reducida produjeron un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con Hexanos/EtOAc (de 3/7 a EtOAc al 100%), produciendo A56.1b (345 mg, 40%). HPLC: 71%, tiempo de retención: 2,198 minutos (condición B). CL/EM (M+H)^{+}= 188,15.

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A56.1c: 7-((3-(1-acetamidoetil)fenil)etinil)-6-amino-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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75

Una solución de A1.12 (2,0 g, 4,96 mol), A56.1b (1,38 g, 7,37 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (208 mg, 0,296 mmol) y trietilamina (20 ml) en DMF (14 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través del disolvente y después se agitó a 90ºC durante 50 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml). La fase orgánica se lavó con a una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y con salmuera (50 ml) y la fase orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc/MeOH/NH_{4}OH (200/10/1), produciendo A56.1c (844 mg, 37%). HPLC: 96%, tiempo de retención: 2,753 minuto (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 463,2.

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A56.1d: N-[1-[3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(N-metil-terc-butiloxicarbonilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]fenil]etil]acetamida

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76

Se disolvió A56.1c (844 mg, 1,83 mmol) en dimetiacetamida (10 ml). Se añadió terc-butóxido potásico (2,6 ml), 1 M en THF) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 50 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc/MeOH/NH4OH (200/15/1), produciendo A56.1d (648 mg, 77%). HPLC: 96%, tiempo de retención: 2,572 minuto (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 463,3.

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A56.1e: Separación quiral de A56.1d

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77

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El compuesto A56.1d (100 mg, 0,216 mol) se sometió a separación quiral, produciendo A56.1e (29,4 mg, 59%). HPLC: >98%, tiempo de retención: 2,565 minutos (Condición A). HPLC Quiral: 100% de ee. tiempo de retención: 9,913 minuto (condición D). CL/EM (M+H)^{+} = 463,3, RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD)\delta ppm 8,03 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,70 (1 H, d, J = 8,14 Hz), 7,37 (1 H, t, J = 7,63 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,19 (1 H, s), 5,01 (1H, c, J = 6,95 Hz), 4,13 (3 H, s), 3,32 (3 H, s), 1,93 (3 H, s), 1,45 (3 H, d, J = 7,12 Hz), 1,31 (9 H, s), 1,08 (3 H, d, J = 6,10 Hz) y A56.1f (30,1 mg, 60%). HPLC: >98%, tiempo de retención: 2,577 minuto (condición A). HPLC Quiral: 98,4% de ee. tiempo de retención: 13,427 minuto (condición D). CL/EM (M+H)^{+} = 463,3, RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,03 (1 H, s), 7,77 (1 H, s), 7,70 (1 H, d, J = 8,14 Hz), 7,37 (1 H, t, J = 7,88 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,19 (1 H, s), 5,01 (1 H, d, J = 7,12 Hz), 4,13 (3 H, s), 3,32 (3 H, s), 1,93 (3 H, s), 1,45 (3 H, d, J = 7,12 Hz), 1,31 (9 H, s), 1,08 (3 H, d, J = 6,10 Hz).

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Ejemplo A56

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78

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Se disolvió A56.1e (29 mg, 0,063 mmol) en MeOH (0,5 ml) y se añadió HCl 4 N en dioxano (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 90 minutos. La mezcla se enfrió a TA, se añadió Et_{2}O (2 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. El sólido se recogió y se secó, proporcionando A56 (23,7 mg, 95%). HPLC: >98%, tiempo de retención: 1,957 minuto (Condición A). HPLC Quiral: >98% de ee. tiempo de retención: 5,25 minutos (condición E). CL/EM (M+H)^{+} = 363,3, RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \deltappm 8,12 (1 H, s), 7,61 (1 H, s), 7,55 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,35 (1 H, t, J = 7,88 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 4,92-5,00 (1H, m), 4,08 (3 H, s), 3,18 (3 H, s), 1,90 (3 H, s), 1,41 (3 H, d, J = 7,12 Hz).

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A57

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79

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Se disolvió A56.1f (30 mg, 0,065 mmol) en MeOH (0,5 ml) y se añadió HCl 4 N en dioxano (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se añadió Et_{2}O (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. El sólido se recogió y se secó, proporcionando A57 (23,1 mg, 89%). HPLC: >98%, tiempo de retención: 1,975 minutos (Condición A). HPLC Quiral: 92% de ee. tiempo de retención: 7,26 minuto (condición E). CL/EM (M+H)^{+} = 363,3, RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 7,61 (1 H, s), 7,55 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,35 (1 H, t, J = 7,88 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,10 (1 H, s), 6,06 (1 H, s), 4,96 (1 H, d, J = 7,12 Hz), 4,08 (3 H, s), 3,18 (3 H, s), 1,90 (3 H, s) 1,41 (3 H, d, J = 7,12 Hz).

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Ejemplo A65 1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)-7-fenil-metil éster del ácido imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-carboxílico

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Se añadieron A1.13 (97 mg, 0,26 mmol), acetato sódico (70 mg, 0,51 mmol), carbonato potásico (71 mg, 0,50 mmol) y cloruro de cobre (II) dihidrato (131 mg, 0,77 mmol) a metanol anhidro (6,5 ml) y se desgasificaron purgándose con nitrógeno. Se añadió cloruro de paladio (5,3 mg, 0,03 mmol) y la reacción se puso en una bomba de acero inoxidable y se presurizó a 137,98 kPa (20 psi) con monóxido de carbono. La reacción se calentó a 60ºC durante 16 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se evacuó para retirar el monóxido de carbono y se llevó a presión atmosférica mediante la adición de aire. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se trató con una solución saturada de cloruro de amonio (5 ml) e hidróxido de amonio concentrado (5 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa, produciendo 1,6-dihidro-N,1-dimetil-N-t-butiloxicarbonil-7-fenilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina. El producto protegido con BOC se disolvió en ácido trifluoroacético (2 ml), se agitó durante 20 minutos y se concentró a presión reducida, produciendo A65 (42 mg, 37%). M+H+ = 336,26, RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 8,15 (s, 1 H), 7,66 (t, J = 2,5 Hz, 2 H), 7,46 (s, 3 H), 4,24 (s, 1,5H), 3,92 (s, 1,5H), 3,29 (s, 3H).

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Ejemplo A66 N-[[3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]fenil]metil]urea

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81

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Se disolvió A3.1 (21 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (1 ml). Se añadió trimetilsililisocianato (13,5 ml,0,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, produciendo A66 (7,8 mg, 33%). M+H+ = 350,35, RMN ^{1}H (400 MHz) DMSO \delta 11,90 (s, 1H), 8,20 (s, 1H). 7,8-7,70 (m, 2H), 7,40-7,30 (t, 1H), 7,18-7,08 (m, 2H), 6,43 (s a, 1H), 4,20 (d, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,05 (s, 3H).

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Ejemplo A67 N-[[3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]fenil]metil]guanidina

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Se disolvieron A3.1 (21 mg, 0,05 mmol) y 1,3-bis(t-butoxicarbonil)-1-metil-2-tiopseudourea en DMF (0,5 ml). Se añadieron trietilamina (21 \mul, 0,053 mmol) y cloruro mercúrico (15 mg, 0,055 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de acetato de etilo. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó sobre HPLC preparativa de fase inversa, produciendo el intermedio protegido con boc N-[[3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(N-tbutiloxicarbonil-N-metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]fenil]metil]guanidina. El sólido se disolvió en cloruro de metileno (0,5 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, proporcionando A67 (17 mg, 59%). éM+H+ = 349,34, RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 8,2 (s, 1H), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,18 (s, 3H). 3,33 (s, 3H).

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Ejemplo A68 7-[3-(aminometil)fenil]-1,6-dihidro-1-metil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

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A68.1: N-(4-metoxbencil)-6-cloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina

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Se calentaron A1.5 (17,6 g, 87,6 mmol) y parametoxibencil amina (40 ml) a 110ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua. El producto precipitó y se recogió por filtración y se secó al aire, produciendo A68.1 (24,6 g, 93%) M+H+ = 305,25, 305,24.

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A68.2: 4-metoxibencil(6-cloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)carbamato de terc-butilo

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Se disolvió A68.1 (5,0 g, 16,6 mmol) en THF (300 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió bis(trimetilsilil)amida sódica 1 M en THF (21 ml, 21 mmol) durante 2 min y se dejó en agitación a -78ºC durante 25 min. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (4,0 g, 18,3 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (de acetato de etilo/hexano (1:1) a acetato de etilo al 100%), produciendo A68.2 (6,4 g, 96%). CLEM: tiempo de ret. = 1,83 min, M+H^{+} = 303,23.

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A68.3: 4-metoxibencil(6-(difenilmetilenoamino)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)carbamato de terc-butilo

86

Se añadieron A68.2 (6,4 g, 15,9 mmol), benzofenona imina (3,45 g, 19,1 mmol), tris(dibencilidinoacetona)dipaladio (0) (292 mg, 0,32 mmol), Xanthphos® (276 mg 0,48 mmol) y carbonato de cesio (7,24 g, 22,3 mmol) a 1,4-dioxano anhidro (40 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante una noche, se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano (1:1) a acetato de etilo al 100%), produciendo A68.3 (6,78 g, 78%). EM por electronebulización:
M+H^{+} = 548,20.

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A68.4: 4-metoxibencil(6-amino-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)carbamato de terc-butilo

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Se disolvió A68.3 (100 mg, 0,18 mmol) en THF anhidro (0,6 ml), se añadió HCl acuoso 1 M (0,4 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 min. Se añadió NaOH 1 M (0,8 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se secó al vacío durante \sim1 h y se trituró cuatro veces con éter dietílico. El residuo se secó al vacío, produciendo A68.4 (42 mg, 60%). CLEM: tiempo de ret. = 1,48 min, M+H^{+} = 384,28, 284,23 (100%, M+H+ - Boc).
La reacción se repitió a una escala mayor usando esencialmente el mismo procedimiento. Así, la reacción de A68.3 (7,18 g, 13,1 mmol) de una manera similar a la descrita anteriormente produjo A68.4 (4,09 g, 81%).

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A68.5: 4-metoxibencil(6-amino-7-yodo-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)carbamato de terc-butilo

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Se disolvió A68.4 (4,07 g, 10,6 mmol) en acetonitrilo anhidro (200 ml) y se añadió en una porción N-yodosuccinimida (2,65 g, 11,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5h, momento en el que se añadió más cantidad de N-yodosuccinimida (200 mg) y la reacción se agitó durante 0,5 h más, momento en el que se realizó una segunda adición de N-yodosuccinimida (200 mg) y la reacción se agitó durante 0,5 h más. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, de acetato de etilo/hexano 1:1 a acetato de etilo/hexano 2:1, produciendo A68.5 (3,72 g, 69%). Electronebulización M+H^{+} = 510,02.

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A68.6: 4-metoxibencil(6-amino-7-(2-(3-cianofenil)etinil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)carbamato de terc-butilo

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89

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Se añadieron A68.5 (1,0 g, 1,96 mmol) y A2.2 (0,5 g, 3,93 mmol) a una mezcla de trietilamina (9 ml) y N,N-dimetilformamida (7 ml) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (84 mg, 0,12 mmol) y la reacción se calentó a 90ºC durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 1:1, produciendo A68.6 (647 mg, 65%). CLEM: tiempo de ret. = 1,74 min, M+H^{+} = 509,31, 409,28 (100%, M+H+ - Boc).

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A68.7: 3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-(4-metoxifenilmetil)amino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]benzonitrilo

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Se disolvió t-butóxido potásico (172 mg, 1,54 mmol) en DMSO (9 ml). Se disolvió A68.6 (623 mg, 1,23 mmol) en DMSO (9 M l) y se añadió gota a gota a la solución de terc-butóxido potásico. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 h. Se añadió más cantidad de t-butóxido potásico (100 mg) y la reacción se calentó durante 10 min más. En el momento en el que el análisis por TLC indicó el consumo completo de A68.6, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El precipitado se filtró al vacío durante una noche, tiempo durante el cual el filtrado se evaporó. La torta de filtro se lavó en el matraz de filtro mediante la adición de metanol y la solución se recogió y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 1:1, produciendo A68.7 (350 mg, 56%). CLEM: tiempo de ret. = 1,75 min, M+H^{+} = 509,31, 409,28 (100%, M+H+ - Boc). RMN ^{1}H 400 MHz, CDCl_{3} \delta 9,52 (s a, 1H), 7,90, (s, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H) 7,66 (s, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,44 (d aparente, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,72 (d aparente, 2H).

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A68.8: 3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-(4-metoxifenilmetil)amino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]bencilamina

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Se disolvió A68.7 (30 mg, 0,06 mmol) en etanol al 95% (2 ml). Una porción de níquel Raney se lavó con etanol (20 ml). Se añadió una pequeña espátula entera y la mezcla de reacción se saturó con amoniaco (gas) y se acopló un globo de hidrógeno al recipiente de reacción. La reacción se completó después de 2 h. La mezcla se filtró a través de celite y se evaporó a presión reducida, produciendo A68.8 (46 mg, 150%). tiempo de ret. de CLEM = 1,49 min,
M+H^{+} = 513,25, 413,26 (100%, M+H+ - Boc). El material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

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A68.9: 7-[3-(aminometil)fenil]-1,6-dihidro-1-metil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

Se disolvió A68.8 (46 mg de antes) en una mezcla de ácido trifluoroacético y cloruro de metileno (1:1, 5 ml) y se dejó en agitación a temperatura ambiente en un matraz abierto durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida y se secó al vacío y el residuo se recogió en éter dietílico, lo que proporcionó un sólido de color castaño (40 mg). El sólido se recogió en metanol, se añadió gel de sílice y el disolvente se retiró a presión reducida. La gel de sílice de antes se puso en la parte superior de la gel de sílice adicional y el producto eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio conc. (100:10:1), proporcionando 13,3 mg (76% en dos etapas). CLEM: tiempo de ret. = 0,95 min, M+H^{+} = 293,21.

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Ejemplo A69 N-[[3-(4-Amino-1,6-dihidro-1-metilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)fenil]metil]acetamida, sal trifluoroacetato

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Se añadieron ácido acético (5 mg, 0,073 mmol), HOBT (15 mg, 0,10 mmol) y diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,70 mmol) a acetonitrilo anhidro (1 ml). Se añadió EDC (28 mg, 0,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos: se añadió A68.8 (30 mg, 0,058 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana. Los volátiles se retiraron a presión reducida, se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía preparativa en columna de fase inversa, produciendo A69 en forma de la sal trifluoroacetato (16,4 mg, 63%). CLEM: tiempo de ret. = 1,1 min, M+H^{+} = 335,29, RMN ^{1}H 400 MHz, MeOD \delta: 8,15 (s, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,70 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

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Ejemplo A70 7-(3-Fluorofenil)-1,6-dihidro-1-metilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

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93

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A70.1: 4-metoxibencil(6-amino-7-(2-(3-fluorofenil)etinil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)carbamato de terc-butilo

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94

Se disolvieron A68.5 (2,0 g, 3,9 mmol) y 3-fluorofenil acetileno (0,95 g, 7,86 mmol) en una mezcla de tri-etilamina (18 ml) y cloruro de metileno (20 ml) y se desgasificaron pasando nitrógeno a través de la solución. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (200 mg 0,2 mmol) y la reacción se calentó a 70ºC durante una noche. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 1:1, produciendo A70.1 (1,61 g, 81%).tiempo de ret. de CLEM = 1,86 min, M+H^{+} = 504,32, 404,32 (100%, M+H+ - Boc). RMN ^{1}H 400 MHz, CDCl_{3} \delta: 8,30-8,10 (s a, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,38-7,26 (m, 4H), 7,26 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,66 (d, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).

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A70.2: 7-(3-Fluorofenil)-1,6-dihidro-1-metilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-(N-(4-metoxifenilmetil)-N-terc-butiloxicarbonilamina

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95

Se preparó A70.1 (1,61 g, 3,22 mmol) de una manera similar a la descrita en la etapa A68.7, proporcionando A70.2 (0,75 g, 47%).tiempo de ret. de CLEM = 1,88 min, M+H^{+} = 502,24, 402,24 (100%, M+H+ - Boc).

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A70.3: 7-(3-Fluorofenil)-1,6-dihidro-1-metilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

Se añadió ácido trifluoroacético (1,2 ml) a una mezcla de A70.2 (100 mg, 0,20 mmol) y anisol (0,43 ml). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el sólido se trituró con éter dietílico. El sólido se recristalizó en metanol, produciendo A70 (11 mg, 20%) en forma de la sal trifluoroacetato. tiempo de ret. de CLEM = 1,39 min, M+H^{+} = 282,23, RMN ^{1}H 500 MHz, CD_{3}OD \delta: 8,09 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,02 (t, 1H), 4,10 (s, 3H).

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Ejemplo A71 8-cloro-7-(3-fluorofenil)-1,6-dihidro-1-metilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina, sal trifluoroacetato

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96

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A71.1: 7-(3-Fluorofenil)-1,6-dihidro-1-metil-8-cloro-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-(N-(4-metoxifenil-metil)-N-terc-butiloxicarbonilamina

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97

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Se disolvieron A70.2 (100 mg, 0,20 mmol) y N-clorosuccinimida (27 mg, 0,2 mmol) en acetonitrilo anhidro y se calentaron a 100ºC en un vial cerrado herméticamente durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, tiempo durante el cual el producto precipitó. Se recogió A71.1 (57 mg, 53%) en forma de un sólido de color blanco. tiempo de ret. de CLEM = 1,95 min M+H^{+} = 536,27, 436,27 (100%, M+H^{+} - Boc). RMN ^{1}H 500 MHz, CD_{3}OD \delta: 8,06 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, d de d aparente, 1H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,18-7,12 (m, t aparente, 1H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,.30 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).

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A71.2: Sal trifluoroacetato de 8-cloro-7-(3-fluorofenil)-1,6-dihidro-1-metilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una mezcla de A71. 1 (57 mg, 0,11 mmol) y anisol (0,25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el sólido se trituró con éter dietílico y se secó, produciendo A71 (40 mg, 87%). tiempo de ret. de CLEM = 1,70 min, M+H+ = 316,15.

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Ejemplo A72 Ácido 3-(1-metil-4-metilamino-1,6-dihidro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacen-7-il)-benzoico

98

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A72.1: Éster terc-butílico del ácido 3-[6-amino-4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piri-din-7-iletinil]-benzoico

99

Se añadió en una porción diclorobis(trifenilfosfina)paladio (104 mg, 0,145 mmol) a una mezcla de A1.12 (1,0 g, 2,48 mmol), éster terc-butílico del ácido 3-etinil benzoico (753 mg, 3,72 mmol) y trietilamina (10 ml) en DMF (7,0 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 50 min antes de enfriarse a temperatura ambiente y se evaporarse al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo:hexano como eluyente, dando 765 mg (65%) de A72.1. Encontrado: M+H = 478,21.

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A72: Ácido 3-(1-metil-4-metilamino-1,6-dihidro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacen-7-il)-benzoico

100

Se añadió gota a gota terc-butóxido potásico (1 M en THF, 1,70 ml, 1,70 mmol) a una solución de A72.1 (765,0 mg, 1,60 mol) en DMA (8,0 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 20 min antes de enfriarse a temperatura ambiente y se evaporarse al vacío. El residuo se disolvió inmediatamente en TFA y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h antes de evaporarse al vacío. Al residuo se le añadió MeOH y la mezcla se agitó a TA durante 5 min antes de recoger el sólido precipitado por filtración al vacío, proporcionando A72 (210 mg). Una porción (15 mg) de este material se purificó adicionalmente por HPLC preparativa, proporcionando A72 (3,0 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. CL/EM Phenomenex S5 4,6 x 30 mm (gradiente de 2 min) Encontrado: M+H^{+} = 322,26 a 1,387 min.

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Ejemplo A73 N-Ciclopropil-3-(1-metil-4-metilamino-1,6-dihidro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacen-7-il)-benzamida

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101

Se añadió en una porción BOP-Cl (85 mg, 0,336 mmol) a una solución de A72 (18,0 mg, 0,056 mmol), ciclopropilamina (7,76 \mul, 0,112 mmol) y trietilamina (47 \mul, 0,336 mol) en DMF (0,5 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 25 min antes de que se evaporara al vacío y se purificara por HPLC preparativa, proporcionando A73 (4,0 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. CL/EM Phenomenex S5 4,6 x 30 mm (gradiente de 2 min) Encontrado: M+H^{+} = 361,34 a 1,370 min.

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Ejemplo A74 [3-(1-Metil-4-metilamino-1,6-dihidro-1,3,5,6-tetraaza-as-indacen-7-il)-fenil]-morfolin-4-il-metanona

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102

Se añadió en una porción BOP-Cl (85 mg, 0,336 mmol) a una solución de A72 (18,0 mg, 0,056 mmol), morfolina (9,8 \mul, 0,112 mmol) y trietilamina (47 \mul, 0,336 mol) en DMF (0,5 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 25 min antes de que se evaporara al vacío y se purificara por HPLC preparativa, proporcionando A74 (10,4,0 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. CL/EM Phenomenex S5 4,6 x 30 mm (gradiente de 2 min) Encontrado: M+H^{+} = 391,25 a 1,295 min.

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Ejemplo A75 7-(3-bromofenil)-1,6-dihidro-N,1-dimetil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

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103

A75.1: 6-Amino-1-metil-7-(2-(3-bromofenil)etinil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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104

Se suspendieron A1.12 (201 mg, 0,5 mmol),dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (21 mg, 0,03 mmol), 3-bromofenilacetileno (113 mg, 0,65 mmol), yoduro de cobre (4,3 mg, 0,025 mmol) y diisopropiletilamina (0,2 ml 1,5 mmol) en DMF (2,5 ml) y se desgasificaron burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la reacción durante varios minutos. Después, la reacción se calentó a 75ºC durante 30 minutos, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de hexano/acetato de etilo), produciendo A75.1, (281 mg 123%) CLEM: TR = 3,47 min M+H^{+} = 458,19. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

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A75.2: 7-(3-bromofenil)-1,6-dihidro-N,1-dimetil-1-(terc-butiloxicarbonil)-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

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105

Se disolvieron A75.1 (281 mg, 0,61 mmol) y terc-butóxido potásico (solución 1 Molar en THF, 900 \mul, 0,90 mmol) en DMA (2,8 ml) y se calentaron a 70ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de hexano/acetato de etilo), produciendo A75.2 (154 mg, 54%). TR de CLEM = 3,4 min, M+H^{+} = 458,19.

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A75.3: 7-(3-bromofenil)-1,6-dihidro-N,1-dimetil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

Se disolvió A75.2 (21 mg, 46 mmol) en una mezcla de HCl 4 N en dioxano (1 ml) y etanol (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después a 40ºC durante 3 h. El disolvente se evaporó y el sólido se recogió, produciendo A75 (6,6 mg, 40%) en forma de la sal clorhidrato M+H^{+} = 356,16. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,13 (1 H, s), 7,87 (1 H, t, J = 1,78 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 8,65 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 8,65 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,88 Hz), 7,16 (1 H, s), 4,06 (3 H, s), 3,18 (3 H, s).

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Ejemplo A76 Ácido 3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-benzoico, éster etílico

106

Se disolvieron A75.2 (21 mg, 0,046 mmol), acetato de paladio (2,25 mg, 0,01 mmol) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (4,13 mg, 0,01 mmol) en etanol (1 ml) y se añadió carbonato potásico (19 mg, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se puso en un vial para microondas cerrado herméticamente y se rodeó de una atmósfera de monóxido de carbono. La mezcla de reacción se calentó en un aparato microondas durante 15 minutos a 100ºC. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa, produciendo el producto protegido con BOC. El producto protegido con BOC se disolvió en una pequeña cantidad de ácido trifluoroacético, se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y se concentró, produciendo el producto en bruto que se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (cloruro de metileno metanol, hidróxido de amonio 100:5:1. El material apropiado se recogió y se lavó del gel de sílice con más cantidad de disolvente y se evaporó, produciendo A76 (3,8 mg, 23%). TR de CLEM 2,55 min, M+H^{+} = 350,29, RMN 400 MHz D_{3}COD: \delta 8,3 s, 1H, 8,0-7,7 m, 2H, 7,4-7,2, m, 2H, 7,0 s, 1H, 4,3 c, 2H, 4,0 s, 1H, 3,0, s, 1H, 1,34 t, 3H.

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TABLA A2

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111

Ejemplo A101 Ácido 3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-5-fluorobenzoico, éster metílico

112

A101.1: Ácido 3-bromo-5-fluorobenzoico, éster metílico

113

Se disolvió ácido 3-bromo-5-fluorobenzoico disponible en el mercado (1,0 g, 4,57 mmol) en cloruro de metileno (20 ml), se añadió trimetilsilil diazometano (solución 2 M en hexano) (5 ml, 10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/cloruro de metileno 2:1), produciendo A101.1 (229 mg, 21%).

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A101.2: Ácido 3-fluoro-5-(trimetilsililetinil)benzoico, éster metílico

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Se añadieron A101.1 (229 mg, 0,98 mmol), bis-(trifenilfosfina)paladio diacetato (75 mg, 0,1 mmol) y trietilamina (2,8 ml) a tolueno (2,8 ml) y se desgasificaron burbujeando nitrógeno a través de la solución durante unos minutos. Se añadió trimetilsililacetileno (225 \mul, 1,6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, produciendo un aceite oscuro que se purificó sobre cromatografía sobre gel de sílice (hexano/cloruro de metileno 2:1), produciendo A101,2 (162 mg, 66%).

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A101:3: Ácido 3-etinil-5-fluorobenzoico, éster metílico

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115

Se añadió A101.2 (162 mg, 0,64 mmol) a una solución de hidróxido potásico acuoso (usando una alícuota de 5,1 \mul de una solución de 200 mg de KOH/2 ml de agua) en metanol (1,2 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla se concentró, produciendo un aceite oscuro. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/diclorometano 2:1), produciendo A1013 (107 mg, 93%) CLEM: Tiempo de Ret. = 3,46 min, M+H^{+} = 179,16.

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A101.4: Ácido 3-((6-amino-4-(terc-butiloxicarbonil(metil)amino)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)etinil)-5-fluorobenzoico, éster metílico

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116

Se desgasificaron A101.3 (107 mg, 0,6 mmol), A1.12 (164 mg, 0,41 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio y trietil-amina burbujeando nitrógeno a través de la reacción durante varios minutos y después se calentaron en una atmósfera de nitrógeno a 90ºC durante 30 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo), produciendo A101.4 (148 mg, 80%). CLEM: Tiempo de Ret. = 3,53 min, M+H^{+}= 454,39.

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A101.5: Ácido 3-((4-terc-butiloxicarbonil(metilamino)-1-metil-6-(2,2,2-tifluoroacetamido)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)etinil-5-fluorobenzoico, éster metílico

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117

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Se disolvió A101.4 (148 mg, 0,33 mmol) en una mezcla de trietilamina (150 \mul) en cloruro de metileno y se enfrió en un baño mantenido entre 0ºC y 5ºC Se añadió anhídrido trifluoroacético (140 \mul, 1,0 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos más y después se diluyó con cloruro de metileno (10 ml) y se lavó con bicarbonato sódico saturado (5 ml) seguido de salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo un aceite de color pardo. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 2:3), produciendo A101.5 (92,5 mg, 52%). CLEM: Tiempo de ret. = 3,66 min. M+H^{+} = 550,34.

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A101.6: Ácido 3-[1,6-dihidro-1-metil-4-((metil)terc-butoxicarbonilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-5-fluoro-benzoico, éster metílico

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118

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Se disolvieron A101.5 (72 mg, 0,036 mmol), carbonato potásico (20 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (9,1 mg) en DMA (1,5 ml). La mezcla de reacción se calentó en un aparato microondas durante 45 min a 130ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo), produciendo A101.6 (66 mg, 87%). CLEM: tiempo de ret. = 3,48 min, M+H^{+} = 454,25.

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A101.7: Ácido 3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-5-fluoro-benzoico, sal trifluoroacetato del éster metílico

Se disolvió A101.6 (10 mg) en una mezcla de ácido trifluoroacético (0,25 ml) y cloruro de metileno (0,25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida el residuo se diluyó con metanol (0,25 ml) y se agitó durante 10 min. El producto se filtró y se secó para producir A101 (6 mg, 58%) CLEM: tiempo de ret. = 2,67 min, M+H+ = 354,31.

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Ejemplo A102 Ácido 3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-5-fluoro-benzoico

119

A102.1: Ácido 3-[1,6-dihidro-1-metil-4-((metil)terc-butiloxicarbonilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-5-fluoro-benzoico

120

Se disolvió A101.6 (54 mg, 0,12 mmol) en una mezcla de hidróxido sódico 1 N (0,3 ml) y metanol (2,5 ml) y se calentó en un aparato microondas a 100ºC durante 15 min La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con agua (1 ml). Se añadió HCl 1 N hasta que el pH estuvo entre 1 y 2 (papel de pH). El sólido se recogió por filtración y se secó, produciendo A102.1 (42 mg, 80%). CLEM: tiempo de ret. = 3,17 min, M+H^{+}= 440,32.

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A102-2: Ácido 3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-5-fluoro-benzoico, sal trifluoroacetato

Se disolvió A102.1 (10 mg, 0,022 mmol) en una mezcla de ácido trifluoroacético (0,25 ml) y cloruro de metileno (0,25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con metanol (0,5 ml) y se agitó durante 5 min. El sólido se filtró y se secó para producir A102 (5 mg, 65%) CLEM: tiempo de ret. = 2,42 min, M+H^{+} = 340,33.

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Ejemplo A103 4-[3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-5-fluorobenzoil]-morfolina, sal trifluoroacetato

121

Se disolvieron A102.1 (16 mg, 0,036 mmol), morfolina (3,5 \mul, 0,04 mmol) y trietilamina (47 \mul. 10,3 mol) en DMF en un baño mantenido entre 0ºC y 5ºC. Se añadió BOP-Cl (85 mg, 0,34 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, produciendo el derivado protegido con BOC (tiempo de ret. de CLEM = 2,84 min, M+H^{+} = 509,32). El intermedio se agitó en una mezcla de diclorometano (0,25 ml) y ácido trifluoroacético (0,25 ml) durante 10 minutos y se concentró, produciendo A103 (9,8 mg, 51%) CLEM: tiempo de ret. = 2,06 min, M+H^{+} = 409,35.

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Ejemplo A104 3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-5-fluoro-N-(2-metoxietil)-benzamida, sal trifluoroacetato

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122

Se disolvieron A102.1 (16 mg, 0,036 mmol), HOBT (8,7 mg, 0,64 mmol) y diisopropiletilamina (76 \mul) en acetonitrilo. Se añadió EDCI (16,5 mg, 0,086 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Se añadió 2-metoxietilamina (4 \mul, 0,39 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente seguido de 30 minutos a 80ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, produciendo el derivado protegido con BOC (M+H^{+} = 497,28). El intermedio se disolvió en diclorometano (0,25 ml) y ácido trifluoroacético (0,25 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se concentró a presión reducida, produciendo un aceite transparente. El residuo se lavó con éter dietílico y se secó al vacío durante una noche, produciendo A104 (14,5 mg 78%). CLEM: tiempo de ret. = 2,26 min, M+H+ = 397,33.

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Ejemplos A105-A130

A105a: Ácido [7-[4-(aminometil)fenil]-1,6-dihidro-1-metilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]metil-carbámico, éster 1,1-dimetílico

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123

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A105a.1: 6-Amino-7-(2-(4-cianofenil)etinil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

124

Se añadieron A1.12 (1,0 g, 2,48 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (24 mg, 0,12 mmol), 4-etinilbenzonitrilo (631 mg, 4,96 mmol) y trietilamina (0,7 ml, 5,0 mmol) a N,N-dimetilformamida (10 ml) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla resultante durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 20 min en una atmósfera de nitrógeno antes de enfriarse a temperatura ambiente y se evaporara el disolvente al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, proporcionando 0,58 g (60%) de A105a.1. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,69 min, M+H^{+} = 403,35.

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A105a.2: 4-[1,5-Dihidro-1-metil-4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]benzonitrilo

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125

Se disolvió A105a.1 (0,55 g, 1,37 mmol) en dimetilacetamida (7 ml). Se añadió t-butóxido potásico 1 M en THF (2,10 ml, 2,10 mmol) y la reacción se calentó en un baño de aceite mantenido a 80ºC durante 20 min. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, produciendo 0,73 g (78%) de A105a.2 HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,38 min, M+H^{+} = 403,31. RMN ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta 8,02 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,96 (s,3H),1,29 (s, 9H).

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A105a.3: 7-[4-(Aminometil)fenil]-1,5-dihidro-N,1-dimetil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-(t-butiloxicarbonilamina)

Se disolvió A105a.2 (0,43 g, 13,9 mmol) en etanol (50 ml), etanol al 100%) saturado previamente con gas amoniaco. El níquel Raney (\sim0,5 g) se lavó con agua seguido de etanol y después se añadió a la mezcla de reacción. Se añadió un globo de gas hidrógeno a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo A105a (0,4 g, 98%) HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,24 min, M+H^{+} = 407,28.

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Los Ejemplos A105-A130 se prepararon por síntesis paralela de acuerdo con el esquema que se muestra a continuación.

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126

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A un pocillo individual en un reactor Bohdan XT® se le añadieron 150 ul de una solución 0,25 M del ácido carboxílico en dimetilformamida (DMF) (0,038-mmol; 1,25 equiv.), 37,5 ul de una solución 1 M de 1-hidroxibenzotriazol en DMF (0,038 mmol, 1,25 equiv.) y 150 ul de una solución 0,25 M de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (0,038 mmol; 1,25 equiv.). El reactor se agitó durante 10 minutos mediante un agitador orbital. Después, se añadieron 150 ul de una solución de amina 0,2 molar en DMF (0,03 mmol; 1 equiv.) y diisopropiletilamina (0,150; 5 equiv.) a cada pocillo del reactor y el reactor se agitó durante 16 horas a 65ºC. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y los grupos BOC se retiraron mediante la adición de 600 ul de una solución al 30% en volumen de ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano (DCM) y el reactor se agitó durante 2 horas. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y se disolvió en 600 ul de DMF y 600 ul de metanol (MeOH). Todo el contenido de cada reactor se transfirió a una placa STR y se purificó por HPLC preparativa convencional-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%, gradiente de MeOH al 35-90% durante 15 min, columna YMC ODS-A de 20 x 100 mm 5 \mum) utilizando fraccionamiento dirigido a masas. La muestra purificada se reconstituyó en 1:1 de MeOH:DCE, se transfirió a un microtubo de plástico perforado de 2,5 ml, se secó por evaporación centrífuga y se pesó. El producto final se analizó por HPLC-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%). Los ejemplos preparados por este procedimiento se describen en la Tabla A3.

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TABLA A3

127

128

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130

131

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Ejemplo A131 7-[3-(1-aminoetil)fenil]-1,6-dihidro-N,1-dimetil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

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132

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Una solución de A56.1d (663 mg, 1,43 mmol) y una solución de HCl concentrado (4,0 ml) en n-butanol (6,0 ml) se calentó a 150ºC durante 25 minutos en el microondas y se concentró, produciendo A131 (525 mg, 93%). HPLC: 91%, tiempo de retención: 1,88 minutos (condición B). CL/EM (M+H)^{+} = 321,3. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,20 (1 H, s), 7,87 (1 H, s), 7,76 (1 H, d, J =7,63 Hz), 7,50 (1 H, t, J = 7,63 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 7,12 Hz), 7,20 (1 H, s), 4,49 (1 H, d, J = 6,61 Hz), 4,08-4,14 (3 H, m), 3,21 (3 H, s), 1,65 (3 H, d, J = 7,12 Hz).

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Ejemplo A132 7-[3-(1-terc-butiloxicarbonilaminoetil)fenil]-1,6-dihidro-N,1-dimetilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

133

A una solución de A131 (515 mg, 1,31 mmol) y Et_{3}N (0,749 ml, 5,18 mmol) en diclorometano (6,5 ml) y DMF (6,5 ml) a 0-5ºC se le añadió (BOC)_{2}O (300 mg, 1,38 mmol), se calentó a TA y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. La filtración y la concentración produjeron un producto en bruto al que se le añadió Et_{2}O (20 ml) y se agitó durante 10 minutos. El sólido se recogió en forma de A132 (432 mg, 79%). HPLC: 97%, tiempo de retención: 2,621 minutos (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 421,4. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 7,79 (1 H, s), 7,62 (1 H, s), 7,54 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,27 (1 H, t, J = 7,63 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 8,14 Hz), 6,94 (1 H, s), 4,66 (1 H, s), 4,03 (3 H, s), 3,05 (3 H, s), 1,30-1,44 (12 H, m).

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Ejemplos A133 y A134

134

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A133.1: 7-[3-(1-terc-butiloxicarbonilaminoetil)fenil]-1,6-dihidro-N,1-dimetil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-terc-butiloxicarbonilamina

135

A una solución de A131 (721 mg, 1,71 mmol) y DMAP ((21 mg, 0,17 mmol) en CH_{3}CN (13 ml) y DMF (13 ml) a TA se le añadió (BOC)_{2}O (1,30 g, 5,99 mmol) y se calentó a 50ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. La filtración y la concentración produjeron un producto A133.1 (965 mg, 100%). HPLC: 84%, tiempo de retención: 3,060 minuto (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 521,3.

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A133.2 Separación quiral de A133.1

El compuesto A133.1 (965 mg, 1,85 mmol) se sometió a separación quiral, produciendo A133.2 (312 mg, 65%). HPLC: 97%, tiempo de retención: 3,098 minutos (CL/EM (M+H)^{+} = 521,35 y el Compuesto A133.3 (336 mg, 70%). HPLC: >98%, tiempo de retención: 3,113 minuto CL/EM (M+H)^{+} = 521,34.

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Ejemplo A133

A una solución de A133.2 (336 mg, 0,65 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió gota a gota TFA (0,5 ml) a 0-5ºC, se calentó a TA y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió Et_{2}O (20 ml) y se agitó durante 10 minutos. El sólido se recogió en forma de A133 (335,6 mg, 95%). HPLC: >98%, tiempo de retención: 1,860 minutos (condición B). HPLC Quiral: 100% de ee. tiempo de retención: 7,57 minuto (condición F). CL/EM (M+H)^{+} = 321,3. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,02 (1 H, s), 7,70-7,82 (1 H, m), 7,45 (1 H, t, J = 7,63 Hz), 7,28 (1 H, d, J =7,63 Hz), 7,11 (1 H, s), 4,44 (1H, d, J = 7,12 Hz), 4,05 (3 H, s), 3,15 (3 H, s), 1,61 (3 H, d, J = 7,12 Hz).

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Ejemplo A134

A una solución de A133.3 (312 mg, 0,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió gota a gota TFA (0,5 ml) a 0-5ºC que se calentó a TA y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió Et_{2}O (20 ml) y se agitó durante 10 minutos. El sólido se recogió en forma de A134 (312,5 mg, 95%). HPLC: >98%, tiempo de retención: 1,870 minuto (condición B). HPLC Quiral: 100% de ee. tiempo de retención: 9,47 minuto (condición F). CL/EM (M+H)^{+} = 321,3. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,02 (1 H, s), 7,70-7,80 (1 H, m), 7,44 (1 H, t, J = 7,63 Hz), 7,29 (1 H, s), 7,10 (1 H, s), 4,44 (1 H, d, J = 6,61 Hz), 4,05 (3 H, s), 3,14 (3 H, s), 1,61 (3 H, d, J =6,61 Hz).

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Ejemplos A135-A152

Los Ejemplos A135-A152 se prepararon por síntesis paralela de acuerdo con el esquema que se muestra a continuación.

136

A un pocillo individual en un reactor Bohdan XT® se le añadieron 150 ul de una solución 0,25 M del ácido carboxílico en dimetilformamida (DMF) (0,038 mmol; 1,25 equiv.), 37,5 ul de una solución 1 M de 1-hidroxibenzotriazol en DMF (0,038 mmol, 1,25 equiv.) y 150 ul de una solución 0,25 M de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (0,038 mmol; 1,25 equiv.). El reactor se agitó durante 10 minutos mediante un agitador orbital. Después, se añadieron 150 ul de una solución de amina 0,2 molar en DMF (0,03 mmol; 1 equiv.) y diisopropiletilamina (0,150; 5 equiv.) a cada pocillo del reactor y el reactor se agitó durante 16 horas a 65ºC. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y para los compuestos que contenían un grupo BOC, se retiraron mediante la adición de 600 ul de una solución al 30% en volumen de ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano (DCM) y el reactor se agitó durante 2 horas. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y se disolvió en 600 ul de DMF y 600 ul de metanol (MeOH). Todo el contenido de cada reactor se transfirió a una placa STR y se purificó por HPLC preparativa convencional-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%, gradiente de MeOH al 35-90% durante 15 min, columna YMC ODS-A de 20 x 100 mm 5 \mum) utilizando fraccionamiento dirigido a masas. La muestra purificada se reconstituyó en 1:1 de MeOH:DCE, se transfirió a un microtubo de plástico perforado de 2,5 ml, se secó por evaporación centrífuga y se pesó. El producto final se analizó por HPLC-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%). Los compuestos se aislaron en forma de sales trifluoroacetato. Los ejemplos preparados por este procedimiento se describen en la Tabla A4.

TABLA A4

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138

139

140

Ejemplos A153-A167

Los Ejemplos A153-A167 se prepararon por síntesis paralela de acuerdo con el esquema que se muestra a continuación.

141

A un pocillo individual en un reactor Bohdan XT® se le añadieron 150 ul de una solución 0,25 M del ácido carboxílico en dimetilformamida (DMF) (0,038 mmol; 1,25 equiv.), 37,5 ul de una solución 1 M de 1-hidroxibenzotriazol en DMF (0,038 mmol, 1,25 equiv.) y 150 ul de una solución 0,25 M de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (0,038 mmol; 1,25 equiv.). El reactor se agitó durante 10 minutos mediante un agitador orbital. Después, se añadieron 150 ul de una solución de 0,2 molar amina en DMF (0,03 mmol; 1 equiv.) y diisopropiletilamina (0,150; 5 equiv.) a cada pocillo del reactor y el reactor se agitó durante 16 horas a 65ºC. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y para los compuestos que contenían un grupo BOC, se retiraron mediante la adición de 600 ul de una solución al 30% en volumen de ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano (DCM) y el reactor se agitó durante 2 horas. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y se disolvió en 600 ul de DMF y 600 ul de metanol (MeOH). Todo el contenido de cada reactor se transfirió a una placa STR y se purificó por HPLC preparativa convencional-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%, gradiente de MeOH al 35-90% durante 15 min, columna YMC ODS-A de 20 x 100 mm 5 \mum) utilizando fraccionamiento dirigido a masas. La muestra purificada se reconstituyó en 1:1 de MeOH:DCE, se transfirió a un microtubo de plástico perforado de 2,5 ml, se secó por evaporación centrífuga y se pesó. El producto final se analizó por HPLC-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%). Los compuestos se aislaron en forma de sales trifluoroacetato. Los ejemplos preparados por este procedimiento se describen en la Tabla A5.

TABLA A5

142

143

Ejemplo A168 Ácido 1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-carboxílico

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145

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A168.1: Ácido 4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metilamino]-1,6-dihidro-1-metilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-carboxílico

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146

Se calentaron A1.12 (0,3 g, 0,74 mmol), ácido pirúvico (98 mg, 1,12 mmol), trietilamina y paladio dibencilideno acetona (68 mg, 0,074 mmol) en DMF seca (3 ml) a 120ºC durante 15 min en un microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). El extracto orgánico se desechó y la fase acuosa se acidificó a pH 3-4 usando HCl 1 N. Después, la fase acuosa acidificada se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío, dando A168,1 (161 mg, 62%). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,32 min, M+H^{+} = 346,31. RMN (400 MHz, DMSO) \delta 12,49 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).

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A168.2: Ácido 1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-carboxílico

Se disolvió A168.1 (20 mg, 0,058 mmol) en HCl 4 N en dioxano (3 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, se trituró con éter dietílico y después se filtró, dando A168 (11,2 mg, 88%). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 0,83 min, M+H^{+} = 246,15. RMN (400 MHz, DMSO) \delta 8,65 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,10 (s, 3H).

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Ejemplos A169-A172

Los Ejemplos A169-A172 se prepararon por síntesis paralela de acuerdo con el esquema que se muestra a continuación.

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147

A un pocillo individual en un reactor Bohdan XT® se le añadieron 150 ul de una solución 0,25 M del ácido carboxílico en dimetilformamida (DMF) (0,038 mmol; 1,25 equiv.), 37,5 ul de una solución 1 M de 1-hidroxibenzotriazol en DMF (0,038 mmol, 1,25 equiv.) y 150 ul de una solución 0,25 M de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (0,038 mmol; 1,25 equiv.). El reactor se agitó durante 10 minutos mediante un agitador orbital. Después, se añadieron 150 ul de una solución de amina 0,2 molar en DMF (0,03 mmol; 1 equiv.) y diisopropiletilamina (0,150; 5 equiv.) a cada pocillo del reactor y el reactor se agitó durante 16 horas a 65ºC. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y el grupo BOC se retiró mediante la adición de 600 ul de una solución al 30% en volumen de ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano (DCM) y el reactor se agitó durante 2 horas. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y se disolvió en 600 ul de DMF y 600 ul de metanol (MeOH). Todo el contenido de cada reactor se transfirió a una placa STR y se purificó por HPLC preparativa convencional-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%, gradiente de MeOH al 35-90% durante 15 min, columna YMC ODS-A de 20 x 100 mm 5 \mum) utilizando fraccionamiento dirigido a masas. La muestra purificada se reconstituyó en 1:1 de MeOH:DCE, se transfirió a un microtubo de plástico perforado de 2,5 ml, se secó por evaporación centrífuga y se pesó. El producto final se analizó por HPLC-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%). Los compuestos se aislaron en forma de sales trifluoroacetato. Los ejemplos preparados por este procedimiento se describen en la Tabla A6.

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TABLA A6

148

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Ejemplos A173-A213

Los Ejemplos A173-A213 se preparó por síntesis paralela de acuerdo con el esquema que se muestra a continuación.

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149

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A un pocillo individual en un reactor Bohdan XT® se le añadieron 150 ul de una solución 0,25 M de ácido carboxílico en dimetilformamida (DMF) (0,038 mmol; 1,25 equiv.), 37,5 ul de una solución 1 M de 1-hidroxibenzotriazol en DMF (0,038 mmol, 1,25 equiv.) y 150 ul de una solución 0,25 M de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (0,038 mmol; 1,25 equiv.) o un reactivo de isocianato o cloruro de sulfonilo con piridina en relación molar similar al reactivo de ácido carboxílico. El reactor se agitó durante 10 minutos mediante un agitador orbital. Después, se añadieron 150 ul de una solución de amina 0,2 molar en DMF (0,03 mmol; 1 equiv.) y diisopropiletilamina (0,150; 5 equiv.) a cada pocillo del reactor y el reactor se agitó durante 16 horas a 65ºC. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y los grupos BOC se retiraron mediante la adición de 600 ul de una solución al 30% en volumen de ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano (DCM) a cada reactor (que tenía un grupo BOC) y el reactor se agitó durante 2 horas. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y se disolvió en 600 ul de DMF y 600 ul de metanol (MeOH). Todo el contenido de cada reactor se transfirió a una placa STR y se purificó por HPLC preparativa convencional-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%, gradiente de MeOH al 35-90% durante 15 min, columna YMC ODS-A de 20 x 100 mm 5 \mum) utilizando fraccionamiento dirigido a masas. La muestra purificada se reconstituyó en 1:1 de MeOH:DCE, se transfirió a un microtubo de plástico perforado de 2,5 ml, se secó por evaporación centrífuga y se pesó. El producto final se analizó por HPLC-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%). Los compuestos se aislaron en forma de sales trifluoroacetato. Los ejemplos preparados por este procedimiento se describen en la Tabla A7.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA A7

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Ejemplo A214 N-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]metil]-acetamida

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A214.1: 2-((6-Bromopiridin-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona

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Una mezcla de (6-bromopiridin-2-il)metanol disponible en el mercado (20,0 g, 0,106 mol), ftalimida (20,4 g, 0,138 mol), trifenilfosfina (36,2 g, 0,138 mol) y 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (34,8 g, 0,138 mol) en tetrahidrofurano anhidro (1 l) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado se recogió por filtración al vacío y se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo sólido se trituró con metanol con sonicación. El A214.1 se recogió por filtración al vacío y se secó bien, dando 24,1 g en forma de un sólido de color blanco. El filtrado aún contenía una cantidad significativa de producto que podría aislarse como una segunda extracción con trituración con metanol. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,32 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 317,15 y 319,15.

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Preparación alternativa de A214.1 A214.1a: 2-Clorometil-6-bromopiridina

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Un matraz de fondo redondo de 1000 ml se secó a la llama y después se enfrió en una corriente de nitrógeno seco. Al matraz se le añadió 6-bromopiridin-2-il)metanol disponible en el mercado (25 g, 133 mmol) junto con diclorometano (300 ml). Mientras se agitaba a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota cloruro de tionilo (14,5 ml, 199,4 mmol) durante 7 a 8 minutos. Se formó inmediatamente un precipitado de color blanco que se redisolvió después de 10-15 minutos, dando una solución de color amarillo pálido transparente. Después de 20-25 minutos de la adición, se formó de nuevo un precipitado. La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y después se añadió una alícuota más de cloruro de tionilo (3,5 ml) y la reacción se agitó durante 45 minutos. La solución se evaporó a sequedad, dando la sal clorhidrato de A214.1a en forma de un sólido de color amarillo pálido (pureza del 95% mediante análisis por HPLC). El material se usó para reacciones posteriores sin purificación adicional. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,21 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y H_{3}PO_{4} al 0,2%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y H_{3}PO_{4} al 0,2%) y una CL/EM M^{+1} = 208,2 (pico al 100%).

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Preparación alternativa de A214.1a

Se disolvió 6-bromopiridin-2-il)metanol (1 kg) en diclorometano (10 l). Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (3 kg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El análisis por TLC indicó la desaparición del material de partida. El disolvente se retiró a presión reducida, se diluyó con más cantidad de diclorometano (2 l) y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto A214.1a (1,25 kg) contenía una pequeña cantidad de disolvente residual. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

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A214.1: 2-((6-Bromopiridin-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona

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Preparación alternativa

Se disolvió A214.1a (133 mmol) en DMF (250 ml) y se añadió en porciones ftalimida potásica (54,2 g, 293 mmol) para mantener la temperatura interna por debajo de 30ºC. Se usó una porción adicional de DMF (50 ml) para aclarar el matraz y se usó el embudo de polvo para la adición de ftalimida potásica. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después de lo cual se determinó que la reacción se había completado mediante análisis por HPLC. A la reacción se le añadió lentamente agua (600 ml) y después 30 minutos de agitación el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con varias porciones de agua (1000 ml total) y se dejó secar al aire. El sólido restante, que contenía el producto deseado junto con exceso de ftalimida, se suspendió de nuevo en agua (700 ml) y la solución se hizo básica mediante la adición de NaOH 1 N (3 ml). Después de suspender durante 20 minutos, los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con varias porciones de agua y se dejaron secar al aire. El sólido aún contenía una pequeña cantidad de ftalimida así que se suspendió de nuevo en MeOH (50 ml) y agua (800 ml) y se dejó en agitación vigorosamente durante 2 días. El sólido se recogió de nuevo por filtración y después se suspendió en MeOH caliente (200-300 ml), se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se secó al aire, proporcionando el aducto de ftalimida, A214.1, junto con ftalimida residual en forma de un sólido de color blanco. Este material se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.

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Preparación alternativa

Se disolvieron ftalimida potásica (1,23 kg, 6,0 mol), carbonato potásico (2,07 kg, 15 mol) en DMF (12,5 l). Se añadió lentamente A214.1a y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por TLC indicó la desaparición del material de partida. El producto se filtró, produciendo A214.1 (peso en húmedo 2,5 kg - usado en la siguiente etapa sin purificación adicional).

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A214.2: (6-Bromopiridin-2-il)metanamina

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Una suspensión de A214.1 en etanol absoluto (420 ml) se calentó a 70ºC durante 30 min. A la solución heterogénea se le añadió hidrazina monohidrato. En un minuto, la mezcla de reacción se volvió homogénea. La mezcla de reacción se calentó durante 3 h, tiempo durante el cual la mezcla solidificó en un sólido de color blanco. Se añadieron 100 ml más de etanol y la mezcla se filtró. El precipitado se lavó bien con etanol y el filtrado se concentró parcialmente. El sólido se recogió por filtración al vacío. El filtrado se concentró a sequedad y se trituró con metanol. Se recogió A214.2 por filtración al vacío, dando 14,3 g (93%) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 0,395 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 187,12 y 189,12.

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Preparación alternativa A214.2

Se suspendió A214.1 (1,8 kg, 5,7 mol) en metanol (18 l) a 65ºC. Se añadió hidrazina hidrato (1,5 kg, 28 mol) durante 30 minutos en lotes de 500 g. Después de 15 minutos, la reacción se volvió homogénea y se calentó durante 4 horas a 65ºC. El análisis por TLC mostró la desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se dejó enfriar. El producto se filtró y se lavó con más cantidad de metanol, se agitó con metil t-butil éter, se filtró y se secó, produciendo A214.2 (800 g, 75%).

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A214.3: N-((6-Bromopiridin-2-il)metil)acetamida

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A una mezcla de A214.2 (14,3 g, 76,5 mmol) y piridina (14,3 ml) en tetrahidrofurano anhidro (250 ml) se le añadió anhídrido acético (14,3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo oleoso se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración seguido de secado a presión reducida proporcionó 16,3 g (93%) de A2143 en forma de un sólido de color blanquecino. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 0,987 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 229,10 y 231,10.

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A214.4: N-((6-((Trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)metil)acetamida

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A una mezcla de A2143 (8,0 g, 34,9 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio II (1,4,7 g, 2,09 mmol) y yoduro de cobre (0,332 g, 1,75 mmol) en dimetilformamida anhidra (90 ml) bien desgasificada se le añadió trimetilsililacetileno (7,4 ml, 52,4 mmol) seguido de trietilamina (24,3 ml, 0,175 mol). La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite a 75ºC y se agitó durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol en diclorometano (2%-5%), dando 7,42 g (86%) de A214.4 en forma de un aceite viscoso de color rojizo. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,42 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1}= 247,20.

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A214.5: N-((6-Etinilpiridin-2-il)metil)acetamida

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Una mezcla de A214.4 (4,96 g, 20,1 mmol) y carbonato potásico catalítico (0,295 g, 2,13 mmol) en metanol anhidro (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El carbonato potásico residual se retiró por filtración al vacío y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol en diclorometano (2%-5%), proporcionando 2,64 g (75%) de A214.5 en forma de un sólido de color castaño El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 0,602 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 175,20.

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A214.6 7-((6-(Acetamidometil)piridin-2-il)etinil)-6-amino-1-metil-1H-imidazo-[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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A una mezcla de A214.5 (1,00 g, 5,74 mmol), 6-amino-7-yodo-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo (1,78 g, 4,42 mmol), diclorobis(trifenil-fosfina)paladio II (0,186 g, 0,265 mmol) y yoduro de cobre (0,042 g, 0,221 mmol) en dimetilformamida anhidra (12 ml) bien desgasificada con nitrógeno se le añadió diisopropilamina (15 ml, 0,111 mol). La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite a 75ºC y se agitó durante 45 min. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol en diclorometano (5%-8%), dando 1,88 g (95%) de A214.6 en forma de un sólido de color castaño. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,13 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 450,35.

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A214.7: 7-(6-(Acetamidometil)piridin-2-il)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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A una solución de A214.6 (1,95 g, 4,34 mmol) en 25 ml de dimetilacetamida anhidra en una atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución 1,0 M de terc-butóxido potásico en tetrahidrofurano (4,8 ml, 4,77 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 10 min. Se añadió un segundo lote de 4,8 ml y la reacción aún permanecía incompleta después de una adición de 10 min. Se añadió un tercer equivalente y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Mediante análisis por HPLC y TLC, se determinó que la reacción se había completado. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla al 5% de metanol en diclorometano, dando 0,780 g de A214.7 en forma de un sólido de color amarillo y 0,284 g de 1 en forma de un sólido de color amarillo. Los productos combinados representaban un rendimiento de >55%. El compuesto (1G) tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,20 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1}= 450,37.

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A214.8: N-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]metil]-acetamida

Una solución de A214.7 (0,394 g, 0,876 mmol) en ácido trifluoroacético (14 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El ácido trifluoroacético se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el sulfato sódico permaneció con un color amarillo brillante y posteriormente se lavó con acetato de etilo seguido de una mezcla al 5% de metanol en diclorometano, que eliminó el color. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano, dando 275 g (90%) de A214 en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 1,73 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 350,35. RMN ^{1}H, (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,98 (s, 3 H) 2,98 (d, J =.83 Hz, 3 H) 4,02 (s, 3 H) 4,40 (d, J = 5,27 Hz, 2 H) 6,69 (d, J = 4,83 Hz, 1H) 7,02 (d, J = 7,47 Hz, 1H) 7,32 (d, J = 1,76 Hz, 1H) 7,67-7,75 (m, 2 H) 7,90 (s, 1H) 8,56 (t, J = 5,27 Hz, 1H) 11,77 (s, 1H).

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Ejemplo A215 7-[6-(aminometil)-2-piridinil]-1,6-dihidro-N,1-dimetil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

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Una mezcla de A214 (0,168 g, 0,481 mmol), n-butanol (3 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml) se calentó en el microondas a 150ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con una mezcla de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico e hidróxido sódico acuoso 1 N y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó 0,028 g de A215 en forma de un sólido de color amarillo. Aún quedaba más cantidad de producto en la fase acuosa. Las extracciones adicionales con acetato de etilo y diclorometano produjeron 88 mg más de A215. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 1,66 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1}= 308,33. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,68 (s a, 2 H) 3,18 (d, J = 5,27 Hz, 3 H) 3,94 (d, J = 4,39 Hz, 2 H) 3,97-4,02 (m, 1 H) 4,04 (s, 3 H) 5,54 (d, J = 5,27 Hz, 1H) 6,98-7,03 (m, 2 H) 7,49-7,53 (m, 1 H) 7,55-7,63 (m, 2 H) 9,86 (s, 1H).

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A215.1: Triclorhidrato de 7-(6-(aminometil)piridin-2-il)-N,1-dimetil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

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Una mezcla de A214 (1,60 g, 3,55 mmol), etanol absoluto (30 ml) y ácido clorhídrico concentrado (30 ml) se calentó a 80ºC durante 7 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se secó bien a presión reducida, dando 1,48 g (100%) de A215-sal triclorhidrato en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 1,23 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 308,35.

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Ejemplo A216 N-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirimidin-7-il]-2-piridinil]metil]-3-metoxi-propanamida

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A una mezcla de A215 (0,020 g, 0,065 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,019 g, 0,098 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,013 g, 0,098 mmol) y diisopropiletilamina (0,034 ml, 0,195 mmol) en dimetilformamida anhidra (2 ml) se le añadió ácido 3-metoxipropiónico (9,20 ml, 0,098 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche (Después de \sim3 h, la mezcla de reacción se volvió homogénea). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión seguido de purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla al 5% de metanol en diclorometano proporcionó 0,018 g (69%) de A216 en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 1,84 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 394,37. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,62 (t, J = 7,15 Hz, 2H) 3,15 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 3,54 (s, 3 H) 3,78 (t, J = 7,15 Hz, 2 H) 4,01 (s, 3 H) 4,56 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 5,49-5,54 (m, 1 H) 6,96-6,98 (m, 2 H) 7,51-7,58 (m, 3 H) 9,98 (s, 1H).

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Ejemplo A217 N-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]metil]-2,2-dimetil-propanamida

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A una mezcla de A215 (0,020 g, 0,065 mmol) y trietilamina (0,045 ml, 0,326 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió cloruro de trimetilacetilo (9,00 \mul, 0,072 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión proporcionó después 0,020 g (80%) de A217 en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,11 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1}= 392,42.

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Ejemplo A218 N-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]metil]-ciclopropanocarboxamida

172

A una mezcla de A215 (0,020 g, 0,065 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,019 g, 0,098 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,013 g, 0,098 mmol) y diisopropiletilamina (0,034 ml, 0,195 mmol) en dimetilformamida anhidra (2 ml) se le añadió ácido ciclopropilcarboxílico (8,00 \mul, 0,098 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La concentración a presión seguido de purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla al 5% de metanol en diclorometano proporcionó 0,012 g (50%) de A218 en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 1,99 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1}= 376,40.

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Ejemplos A219-A245

Los Ejemplos A219-A245 se prepararon por síntesis paralela de acuerdo con el esquema que se muestra a continuación.

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A un pocillo individual en un reactor Bohdan XT® se le añadieron 150 ul de una solución 0,25 M de ácido carboxílico en dimetilformamida (DMF) (0,038 mmol; 1,25 equiv.), 37,5 ul de una solución 1 M de 1-hidroxibenzotriazol en DMF (0,038 mmol, 1,25 equiv.) y 150 ul de una solución 0,25 M de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (0,038 mmol; 1,25 equiv.) o un reactivo de isocianato o cloruro de sulfonilo con piridina en relación molar similar al reactivo de ácido carboxílico. El reactor se agitó durante 10 minutos mediante un agitador orbital. Después, se añadieron 150 ul de una solución de amina 0,2 molar en DMF (0,03 mmol; 1 equiv.) y diisopropiletilamina (0,150; 5 equiv.) a cada pocillo del reactor y el reactor se agitó durante 16 horas a 65ºC. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y los grupos BOC se retiraron mediante la adición de 600 ul de una solución al 30% en volumen de ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano (DCM) a cada reactor (que tenía un grupo BOC) y el reactor se agitó durante 2 horas. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y se disolvió en 600 ul de DMF y 600 ul de metanol (MeOH). Todo el contenido de cada reactor se transfirió a una placa STR y se purificó por HPLC preparativa convencional-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%, gradiente de MeOH al 35-90% durante 15 min, columna YMC ODS-A de 20 x 100 mm 5 \mum) utilizando fraccionamiento dirigido a masas. La muestra purificada se reconstituyó en 1:1 de MeOH:DCE, se transfirió a un microtubo de plástico perforado de 2,5 ml, se secó por evaporación centrífuga y se pesó. El producto final se analizó por HPLC-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%). Los compuestos se aislaron en forma de sales trifluoroacetato. Los ejemplos preparados por este procedimiento se describen en la Tabla A8.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA A8

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Preparación alternativas del Ejemplo A228 N-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]metil]-2-metoxi-acetamida

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A una mezcla de A215.1-triclorhidrato (1,15 g, 2,76 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,794 g, 4,14 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,559 g, 4,14 mmol) y diisopropiletilamina (2,90 ml, 16,6 mmol) en dimetilformamida anhidra (50 ml) se le añadió ácido metoxiacético (0,320 ml, 4,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 20 min. Durante los primeros 5 min, la suspensión se volvió homogénea. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión seguido de purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol en diclorometano (2%-5%) proporcionó 0,890 g (85%) de A228 en forma de un sólido de color amarillento-pardo. El sólido se trituró con metanol, dando 0,660 g de A228 en forma de un sólido de color amarillo. El filtrado se purificó de nuevo sobre gel de sílice, dando 0,191 g más de A228. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 1,81 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 380,33.

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Preparación alternativa del Ejemplo A228 A228.1: N-((6-Bromopiridin-2-il)metil)-2-metoxiacetamida

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A una mezcla de clorhidrato de 6-bromo-2-piridinametanamina (disponible en el mercado o preparado como A214.2) (5,00 g, 222,4 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (6,44 g, 33,6 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (4,54 g, 33,6 mmol) y diisopropiletilamina (16,0 ml, 89,6 mmol) en dimetilformamida anhidra (100 ml) se le añadió ácido metoxiacético (2,60 ml, 33,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en una cantidad mínima de acetato de etilo (lo suficiente para que se disolviera completamente), se cargó sobre un embudo fritado que contenía una capa de Celite tapada con una capa de gel de sílice y se lavó abundantemente con acetato de etilo, dando 19,0 g (98%) de A228.1 en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 1,15 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 259,12 y 261,12.

Como un procedimiento alternativo para la purificación, se añadió lentamente ácido clorhídrico 4 N en dioxano (28 ml) a una solución del producto de reacción en bruto de A228.1 (-28 g) en éter (400 ml). La filtración y el secado a presión reducida proporcionaron 23,6 g de A228.1 en forma de la sal clorhidrato.

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Preparación alternativa de A228.1

A A214.2 (800 g, 4,27 mol, procesado en forma de 2 lotes de 400 g), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,22 kg, 6,4 mol), 1-hidroxibenzotriazol (866 g, 6,4 mol) y diisopropiletilamina (830 g, 6,4 mol) en dimetilformamida anhidra (1,6 l) se les añadió ácido metoxiacético (578 g, 6,4 mol). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 1 h. El análisis por TLC de la reacción indicó la desaparición del material de partida. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, produciendo 650 g de A228.1.

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A228.2: 2-Metoxi-N-((6-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)metil)acetamida

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Una mezcla de la sal clorhidrato de A228.1 (13,0 g, 44,0 mmol) [La sal HCl no es necesaria para la reacción], diclorobis(trifenilfosfina)paladio II (1,85 g, 2,64 mmol) y yoduro de cobre (0,503 g, 2,64 mmol) en dimetilformamida anhidra (125 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la solución y se le añadió trimetilsililacetileno (9,30 ml, 66,0 mmol) mediante una jeringa seguido de diisopropilamina (154 ml, 1,10 mol) mediante una cánula. La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite a 80ºC y se agitó durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, las sales se retiraron por filtración al vacío y se lavaron con dimetilformamida. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en éter y se filtró una vez de nuevo para retirar las sales adicionales. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo al 50% en hexano, dando 11,43 g (94%) del producto deseado A228.2 en forma de un sólido de color castaño claro. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,55 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 277,32.

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Preparación alternativa de A228.2

Se desgasificaron A228.1 (650 g, 2,5 mol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio II (87 g, 0,125 mol) y yoduro de cobre (23,8 g, 0,125 mol) en dimetilformamida anhidra (7 l) burbujeando nitrógeno a través de la solución durante 30 min. Se añadieron trimetilsililacetileno (9,30 ml, 66,0 mmol) y diisopropilamina (8,6 l) y la mezcla de reacción inmediatamente se puso en un baño de aceite precalentado a 80ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 80ºC. El análisis por TLC indicó la desaparición del material de partida. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna, proporcionando A228.2 (280 g, 40%) en forma de un sólido de color castaño.

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A228.3: N-((6-Etinilpiridin-2-il)metil)-2-metoxiacetamida

183

Una mezcla de A228.2 (25,0 g, 90,4 mmol) y una cantidad catalítica de carbonato potásico (1,38 g, 9,95 mmol) en metanol anhidro (350 ml) se agitó durante 15 min. La mezcla de reacción se filtró a presión reducida y el filtrado se concentró y se secó adicionalmente en una bomba de alto vacío durante \sim15 min. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de una mezcla al 2% de metanol en diclorometano y se cargó en un embudo vitrificado grueso de 2 l que contenía una capa de Celite tapada con una capa de gel de sílice (\sim200 g-2 ml/g) y una capa de arena. El producto se lavó abundantemente a su través con metanol al 2% en diclorometano, dando tres fracciones analizadas por HPLC: A.) 500 ml - sin producto (transparente), B.) 1800 ml - producto (amarillo), y C.) 1000 ml - sin producto (amarillo pálido). La fracción B se concentró a presión reducida, dando 17,93 g (97%) de A228.3 en forma de un sólido de color naranja claro, que se molió con un mortero y una mano de mortero, dando un sólido de color castaño claro. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 0,820 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 205,24. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm 3,34 (s, 3 H) 3,88 (s, 2 H) 4,32 (s, 1H) 4,36 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 7,28 (d, J = 7,63 Hz, 1H) 7,43 (d, J = 7,63 Hz, 1H) 7,77 (t, J = 7,88 Hz, 1 H) 8,43 (t, J = 5,85 Hz, 1 H).

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A228.4: 6-Amino-7-((6-((2-metoxiacetamido)metil)piridin-2-il)etinil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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A un matraz de fondo redondo de tres bocas y de 1 l equipado con un embudo de adición de 250 ml en una atmósfera de nitrógeno se le añadió 6-amino-7-yodo-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo (25 g, 62,0 mmol), A228.3 (16,0 g, 78,1 mmol), diclorobis-(trifenil-fosfina)-paladio (II) (2,61 g, 3,72) y yoduro de cobre (0,590 g, 3,10 mmol). A la mezcla se le añadieron 170 ml de dimetilformamida anhidra mediante una jeringa. Se añadió una aguja de salida y la mezcla se lavó abundantemente bien con una corriente de nitrógeno durante 15 min mientras se agitaba rápidamente. La salida de nitrógeno se retiró y la mezcla de reacción se mantuvo a presión positiva con nitrógeno. Al embudo de adición se le añadió diisopropilamina (200 ml, 1,43 mol) mediante una cánula durante 5 min. Después, a la mezcla de reacción se le añadió diisopropilamina en \sim0,5 min. Después de que se completara, la mezcla de reacción se sumergió rápidamente en un baño de aceite a 98ºC, el baño de aceite se dejó enfriar a \sim85ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min a 85ºC. Después de \sim1-2 min, la mezcla de reacción se volvió de color oscuro. El análisis por HPLC indicó que aún quedaba aproximadamente un 5% del material de partida de yodo restante así como acetileno dimerizado, pero no se observó acetileno. La mezcla de reacción se retiró del baño y se dejó enfriar a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno.

La mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta que sólo quedó una pequeña cantidad de dimetilformamida (volumen total = 64 ml). El residuo de color oscuro se diluyó con \sim800 ml de acetato de etilo y se vertió en un embudo de decantación de 2 l. La solución homogénea se lavó con \sim400 ml de una solución acuosa al 10% de cloruro de litio. Después de que se completara el lavado, el producto comenzó a cristalizar de la fase orgánica. El producto se dejó precipitar durante 15 min y la fase acuosa se drenó. La fase orgánica se filtró a través de un embudo fritado de 600 ml (porosidad media) y el precipitado se lavó con \sim400 ml de acetato de etilo. Durante este tiempo, se formó una segunda extracción en la fase acuosa. La mezcla acuosa se diluyó con acetato de etilo y se filtró como antes, dando más cantidad de producto. Por HPLC, ambos fueron de igual pureza, y ambos se combinaron, se secaron a presión reducida y se diluyeron con diclorometano (\sim800 ml) (se requirieron sonicación y calentamiento suave). La solución se lavó con \sim300 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la fase orgánica se recogió. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml) y las fases orgánicas combinadas (\sim1200 ml) se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó 21,3 g (72%) de A228.4 en forma de un sólido de color pardo claro (HPLC AP = >99%).

Los filtrados se lavaron con una solución acuosa al 10% de cloruro de litio y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x) y la fase orgánica se recogió y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Los embudos fritados de las filtraciones anteriores se aclararon con una mezcla al 50% de metanol en diclorometano. Las tres fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida, dando un semi-sólido espumoso de color parduzco-negro. La mezcla se dividió en dos porciones iguales y cada una se purificó por cromatografía sobre gel de sílice ultrarrápida usando una mezcla de metanol en acetato de etilo (5% para el envase, 5% para la carga, 5% y 10% para la realización). Las fracciones combinadas proporcionaron 3,78 g (12,7%) del producto en forma de un sólido de color amarillo oscuro (HPLC AP >99%).

La cantidad en bruto de A228.4 fue de 25,1 g (85%) en forma de un sólido de color pardo claro. El compuesto (21,3 g) se disolvió en alcohol isopropílico (100 ml) y \sim4-5 ml de metanol con sonicación, dando una solución homogénea de color oscuro. En un minuto de disolución, el producto comenzó a cristalizar de la solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se filtró a través de un embudo fritado de 600 ml (porosidad media). El material de la columna (3,78 g) se recristalizó de una manera similar. Los sólidos resultantes se lavaron con alcohol isopropílico y se secaron bien a presión reducida, dando 19,6 g de A228.4 (amarillo pálido). Los filtrados homogéneos de color oscuro se combinaron y se concentraron a presión reducida, dando un sólido de color pardo (HPLC AP >98%) El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,21 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M(-Boc)^{+1} = 380,26. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,31 (s, 9 H) 3,20 (s, 3 H) 3,36 (s, 3 H) 3,90 (s, 2 H) 4,03 (s, 3 H) 4,41 (d, J = 6,05 Hz, 2 H) 6,20 (s, 2 H) 7,24 (d, J = 7,70 Hz, 1H) 7,65 (d, J = 7,70 Hz, 1H) 7,80 (t, J = 7,84 Hz, 1H) 7,97 (s, 1H) 8,42 (t, J = 6,05 Hz, 1H).

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A228.5: 7-(6-((2-metoxiacetamido)metil)piridin-2-il)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

185

A un matraz de fondo redondo de 250 ml en una atmósfera de nitrógeno que contenía el intermedio de acetileno (10,0 g, 20,9 mmol) se le añadió dimetilacetamida anhidra (100 ml) mediante una cánula sin agitación. Se añadió una aguja de salida y la mezcla se lavó abundantemente con una corriente de nitrógeno durante 1 min. Después, la mezcla se sonicó hasta que la solución se hizo homogénea (\sim0,5 min). Se añadió una aguja de salidas y mezcla de reacción se agitó en una corriente de nitrógeno durante 20 min a temperatura ambiente y después se sumergió en un baño de aceite a 85ºC. Después de 5 min, la salida se retiró y la mezcla homogénea se agitó a 85ºC, a presión positiva de nitrógeno, durante 10 min más para permitir que se completara el equilibrado. Se añadió terc-butóxido potásico (22,9 ml, 22,9 mmol, 1,1 equiv.) durante 15-30 segundos mediante una jeringa. Después de 15 min, se añadieron los segundos 1,1 equivalentes (22,9 ml, 22,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min, tiempo durante el cual el producto precipitó de la solución. La mezcla de reacción se completó por TLC y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con un baño de hielo y se inactivó lentamente con 20 ml de agua, dando una solución homogénea que se transfirió a un embudo de decantación de 1 l con 80 ml más de agua. La mezcla acuosa se extrajo con 300 ml de diclorometano. La fase acuosa se extrajo de nuevo con 3 x 100 ml de diclorometano y las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol en diclorometano (2%-5%) proporcionó 8,70 g (87%) de A228.5 en forma de un sólido de color amarillo pálido RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,30 (s, 9 H) 3,30 (s, 3 H) 3,38 (s, 3 H) 3,94-3,96 (m, 2 H) 4,10-4,12 (m, 3 H) 4,49 (d, J = 5,77 Hz, 2 H) 7,17 (d, J = 7,70 Hz, 1H) 7,53 (d, J = 1,92 Hz, 1H) 7,83 (t, J = 7,70 Hz, 1H) 7,89-7,92 (m, 1H) 8,14 (s, 1H) 8,53 (t, J = 5,91 Hz, 1H) 12,38 (d, J = 1,92 Hz, 1H) (La mezcla del producto contenía \sim8% de A228).

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A228.6: N-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]metil]-2-metoxi-acetamida

Una solución de A228.5 (0,781 g, 1,63 mmol) en ácido trifluoroacético (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó un rendimiento cuantitativo del producto en forma de un sólido de color amarillo. El material se trituró con metanol y se filtró a presión reducida, dando 0,532 g (91%) de A228 en forma de un sólido de color amarillo PF 263ºC. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 2,98 (d, J = 4,95 Hz, 3 H) 3,37 (s, 3 H) 3,94 (s, 2H) 4,02 (s, 3H) 4,44 (d, J = 5,77 Hz, 2H) 6,67-(c, J = 4,58 Hz, 1H) 7,01 (d, J = 7,15 Hz, 1H) 7,29 (d, J = 2,20 Hz, 1H) 7,68-7,74 (m, 2 H) 7,90 (s, 1 H) 8,53 (t, J = 5,77 Hz, 1H) 11,71 (s, 1 H).

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Preparación alternativa de A228

A un matraz de fondo redondo de 250 ml que contenía A228.5 (16,0 g, 33,4 mmol) enfriado en un baño de hielo-agua se le añadió lentamente ácido trifluoroacético (100 ml). Después de que se completara la adición, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción homogénea se agitó durante 20 min. Mediante análisis por HPLC, la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró hasta que el volumen total fue de 61 g, se añadió una barra de agitación y el residuo se enfrió con un baño de hielo-agua. A la mezcla en agitación se le añadió lentamente una solución 1:1 de hidróxido de amonio en agua. Cuando se consiguió un pH de 9-10 (\sim160 ml de la solución 1:1 de hidróxido de amonio/agua), el producto precipitó de la solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, se filtró a través de un embudo fritado (350 ml, porosidad media) con más cantidad de solución 1:1 de hidróxido de amonio/agua (100 ml) y se lavó con la solución 1:1 de hidróxido de amonio/agua (2 x 100 ml). La torta de color blanquecino resultante se secó al aire durante una noche. El sólido se transfirió a un matraz de fondo redondo de 1 l, se diluyó con metanol (\sim500 ml), se sonicó durante 15 minutos y se concentró a presión reducida. Durante el procedimiento de sonicación, la suspensión cambió de color blanquecino a amarillo. Esta secuencia se repitió dos veces más. El sólido resultante se diluyó con metanol (\sim100 ml), se filtró a presión reducida, se lavó con metanol (\sim50 ml) y se secó bien a presión reducida, dando 12,0 g (95%) de A228 en forma de un sólido de color amarillo.

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Preparación alternativa de A228

Un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 2000 ml equipado con un agitador mecánico en una atmósfera de nitrógeno se cargó con A228-sal del ácido metanosulfónico (67 g) y H_{2}O (670 ml). A esta solución a 0ºC se le añadió gota a gota NH_{4}OH acuoso (7 N, 134 ml) durante un periodo de 30 minutos. Durante la neutralización, el color cambió de naranja a amarillo y después a incoloro. La solución se agitó durante 90 minutos más a 0ºC y se formó el sólido. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con H_{2}O (2 x 150 ml) y se secó al vacío a 45ºC durante 48 horas, dando A228 en forma de un sólido de color amarillo claro (33,2 g de producto que tenía una pureza del 99,7% por HPLC).

La estructura se confirmó por la estructura de rayos X de cristal único descrita en la Tabla 1 y mostrada en la Figura 1.

TABLA 1 Estructura y Propiedades de la Forma Cristalina

186

A228 Sal mono-HCl

A una solución homogénea de A228 (2,43 g, 6,40 mmol) en diclorometano (80 ml) y metanol anhidro (20 ml) se le añadió una solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano (1,76 ml, 7,04 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se volvió inmediatamente de color naranja y se volvió gradualmente turbia. Después de 15 min, la mezcla de reacción se concentró a sequedad a presión reducida, tiempo durante el cual la sal precipitó de la solución en forma de un sólido de color amarillo. El residuo se diluyó con metanol (-75-100 ml) y la suspensión se sonicó durante 5 min y después se calentó suavemente con una pistola de calor durante 5 min más. Se añadió una barra de agitación y la suspensión se agitó durante una noche. El precipitado se recogió por filtración al vacío, se lavó con metanol y se secó bien a presión reducida, dando 2,41 g (90%) de la sal HCl de A228 en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 1,87 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 380,25, PF = 295ºC.

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A228- Monohidrato

Se suspendió A228 (200 mg) en metanol (5 ml) y se calentó en un baño mantenido a 70ºC, momento en el que la solución se volvió homogénea. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se calentó a 120ºC durante 2,5 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. El producto se secó al aire, produciendo 150 mg (72%) de A228-monohidrato. PF \sim105-140ºC (dihid.) 259-262ºC (desc.).

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A228- Sal del ácido metanosulfónico

A un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 2000 ml equipado con un agitador magnético en una atmósfera de nitrógeno que contenía A228,5 (45,5 g, 0,0938 mol) se le añadió DCM (450 ml). La mezcla se calentó a 40ºC en una atmósfera de nitrógeno para obtener una solución transparente. Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (42 g, 0,437) mediante un embudo de adición durante un periodo de 20 minutos a esta temperatura. Después de agitar la mezcla durante 45 minutos más, se añadió MTBE (300 ml) y la suspensión se enfrió a temperatura ambiente y después a 4ºC y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La suspensión se filtró y el sólido se recogió, se lavó con 1/1 de DCM/MTBE (2 x 100 ml). El sólido se secó al vacío a 45ºC durante 12 horas, dando A228 sal del ácido metanosulfónico en forma de un sólido de color amarillo (67,3 g de producto que tenía una pureza del 99,7% por HPLC). RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,16 (s a, 1H), 8,53 (t, J = 6,05 Hz, 1 H), 8,48 (s a, 1H), 7,89 (m, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,19 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 5,75 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,43 (s, 12H), EMBR (M+H)^{+}: 380,33.

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Ejemplo A246 N-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]metil]-N-metil-acetamida

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187

A246.1: Metil(1-metil-7-(6-((N-metilacetamido)metil)piridin-2-il)-1,6-dihidro-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)carbamato de terc-butilo

188

A una solución de A214 (0,780 g, 1,74 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidruro sódico (0,277 g, 6,94 mmol, al 60% en aceite mineral). La suspensión resultante se agitó durante 15 min. Se añadió yodometano (0,12 ml, 1,91 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. La reacción se completó según se determinó por HPLC, se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla al 5% de metanol en diclorometano proporcionó 0,685 (85%) de A246.1 en forma de un sólido de color amarillo pálido. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,30 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al
90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1}= 464,34.

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A246.2: N-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]metil]-N-metil-acetamida

Una solución de A246.1 (0,153 g, 0,330 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 10 min. El ácido trifluoroacético se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó 0,119 g (99%) de A246 en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 1,93 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 364,38.

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Ejemplo A247 1,6-dihidro-N,1-dimetil-7-[6-[(metilamino)metil]-2-piridinil]-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

189

Una mezcla de A246.1 (0,532 g, 1,15 mmol), etanol absoluto (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (10 ml) se agitó a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se secó bien a presión reducida, dando un rendimiento cuantitativo de la sal tris-clorhidrato de A247 en forma de un sólido de color pardo claro. La sal se diluyó con diclorometano, se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó 0,328 g (89%) de A247 en forma de un sólido de color amarillo claro. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 1,81 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 322,34. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,00 (s a, 1H) 2,55 (s, 3H) 3,19 (d, J = 4,95 Hz, 3 H) 3,87 (s, 2 H) 4,04 (s, 3 H) 5,51 (d, J = 4,95 Hz, 1 H) 7,00 (s, 1H) 7,01 (d, J = 7,70 Hz, 1H) 7,49-7,53 (m, 1H) 7,55-7,62 (m, 2 H) 9,93 (s, 1H).

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Ejemplo A248 N-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]metil]-2-metoxi-N-metil-acetamida

190

A una mezcla de A247(0,032 g, 99,6 \mumol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,029 g, 0,149 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,020 g, 0,149 mmol) y diisopropiletilamina (0,104 ml, 0,598 mmol) en dimetilformamida anhidra (2 ml) se le añadió ácido metoxiacético (0,012 ml, 0,149 mmol). La mezcla de reacción homogénea se calentó a 75ºC durante 15 min. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por HPLC preparativa proporcionó 0,023 g (59%) de A248 en forma de un sólido de color naranja claro. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 1,94 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1}= 394,43.

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Ejemplos A249-A262

Los Ejemplos A249-A262 se prepararon por síntesis paralela de acuerdo con el esquema que se muestra a continuación.

191

A un pocillo individual en un reactor Bohdan XT® se le añadieron 150 ul de una solución 0,25 M de ácido carboxílico en dimetilformamida (DMF) (0,038 mmol; 1,25 equiv.), 37,5 ul de una solución 1 M de 1-hidroxibenzotriazol en DMF (0,038 mmol, 1,25 equiv.) y 150 ul de una solución 0,25 M de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (0,038 mmol; 1,25 equiv.) o un reactivo de isocianato o cloruro de sulfonilo con piridina en relación molar similar al reactivo de ácido carboxílico. El reactor se agitó durante 10 minutos mediante un agitador orbital. Después, se añadieron 150 ul de una solución de amina 0,2 molar en DMF (0,03 mmol; 1 equiv.) y diisopropiletilamina (0,150; 5 equiv.) a cada pocillo del reactor y el reactor se agitó durante 16 horas a 65ºC. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y los grupos BOC se retiraron mediante la adición de 600 ul de una solución al 30% en volumen de ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano (DCM) a cada reactor (que tenía un grupo BOC) y el reactor se agitó durante 2 horas. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y se disolvió en 600 ul de DMF y 600 ul de metanol (MeOH). Todo el contenido de cada reactor se transfirió a una placa STR y se purificó por HPLC preparativa convencional-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%, gradiente de MeOH al 35-90% durante 15 min, columna YMC ODS-A con dimensiones 20 x 100 mm) utilizando fraccionamiento dirigido a masas. La muestra purificada se reconstituyó en 1:1 de MeOH:DCE, se transfirió a un microtubo de plástico perforado de 2,5 ml, se secó por evaporación centrífuga y se pesó. El producto final se analizó por HPLC-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%). Los compuestos se aislaron en forma de sales trifluoroacetato. Los ejemplos preparados por este procedimiento se describen en la Tabla A9.

TABLA A9

192

193

194

195

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Preparación alternativa del Ejemplo A252 N-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]metil]-1-hidroxi-N-metilciclopropanocarboxamida

196

A una mezcla de A247 (0,025 g,76,6 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,016 g, 0,115 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,022 g, 0,115 mmol) y diisopropiletilamina (0,040 ml, 0,230 mmol) en dimetilformamida anhidra (3 ml) se le añadió ácido 1-hidroxi-1-ciclopropilcarboxílico (0,012 ml, 0,115 mmol). La mezcla de reacción homogénea se calentó a 85ºC durante 15 min. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión seguido de purificación por HPLC preparativa proporcionó 0,016 g (52%) de A252 en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 1,97 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1}= 406,38.

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Preparación alternativa de A253 N-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]metil]-2-hidroxi-N,2-dimetil-propanamida

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197

A una mezcla de A247 (0,025 g, 76,6 \mumol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,016 g, 0,115 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,022 g, 0,115 mmol) y diisopropiletilamina (0,040 ml, 0,230 mmol) en dimetilformamida anhidra (3 ml) se le añadió ácido 1-hidroxi-1-ciclopropilcarboxílico (0,012 ml, 0,115 mmol). La mezcla de reacción homogénea se calentó a 85ºC durante 15 min. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión seguido de purificación por HPLC preparativa proporcionó 0,013 g (42%) de A253 en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 1,97 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1}= 408,38.

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Ejemplo A263 y Ejemplo A263a

5-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-fluoro-benzonitrilo y 7-[3-(amino-metil)-4-fluorofenil]-1,6-dihidro-N,1-dimetil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

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198

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A263.1: 6-Amino-7-(2-(3-ciano-4-fluorofenil)etinil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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199

Se preparó A263.1 de una manera similar al ejemplo 2.3 usando A1.12 y 3-etinil-4-fluorobenzonitrilo. HPLC: 82%, tiempo de retención: 3,236 minuto (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 421,4.

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A263.2: 7-((3-Ciano-4-fluorofenil)etinil)-1-metil-6-(2,2,2-trifluoroacetamido)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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200

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A una solución de A263.1 (60 mg, 0,14-mmol) y trietilamina (65 mg, 0,65 mmol) en THF (2 ml) se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (107 mg, 0,51 mmol) a TA y se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice con Hexano/EtOAc (2/3, Isco), produciendo A263.2 (51,5 mg, 70%). HPLC: 82%, tiempo de retención: 3,506 minuto (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 517.

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A263.3: 7-(3-Ciano-4-fluorofenil)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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201

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Una solución de A263.2 (10 mg, 0,019 mmol), K_{2}CO_{3} (2,68 mg, 0,019 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,4 mg, 0,0012 mmol) en dimetil acetamida (0,5 ml) se calentó a 90ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC prep. (condición G), produciendo A263.3 (5,7 mg, 70%). HPLC: 99%, tiempo de retención: 3,220 minuto (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 421,4.

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A263.4: 5-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-fluoro-benzonitrilo

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202

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El Ejemplo A263 se preparó de una manera similar a la etapa A2.4. HPLC: 90%, tiempo de retención: 2,407 minuto (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 321,3, (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 8,34 (1 H, dd, J = 5,85, 2,29 Hz), 8,12-8,24 (1 H, m), 7,48-7,66 (2 H, m), 7,35 (1 H, s), 4,04 (3 H, s), 2,99 (3 H, s).

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A263.5: 7-(3-aminometil-4-fluorofenil)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

203

Se aclaró Raney Ni (500 mg) con etanol y se añadió A263.3 (890 mg, 2,12 mol) en etanol (25 ml). La mezcla de reacción se saturó con gas NH_{3} y después se agitó en un globo de hidrógeno a TA durante 12 h. La filtración y la concentración produjeron un producto A263.5 (857 mg, 96%). HPLC: 98%, tiempo de retención: 2,108 minutos (condición A). CL/EM (M+M)^{+} = 425.4.

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A263.6: 7-[3-(aminometil)-4-fluorofenil]-1,6-dihidro-N,1-dimetil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

Se preparó A263a de una manera similar a un procedimiento similar al del ejemplo A3. HPLC: 93%, tiempo de retención: 1,483 minuto (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 325,3. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 7,96 (1 H, s), 7,75-7,82 (1 H, m), 7,41-7,58 (1 H, m), 7,21 (1 H, t, J = 9,41 Hz), 7,02 (1 H, s), 4,16 (2 H, s), 4,03 (3 H, s), 3,12 (3 H, s).

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Ejemplos A264-A292

Los Ejemplos A264-A292 se prepararon por síntesis paralela de acuerdo con el esquema que se muestra a continuación.

204

A un pocillo individual en un reactor Bohdan XT® se le añadieron 150 ul de una solución 0,25 M de ácido carboxílico en dimetilformamida (DMF) (0,038 mmol; 1,25 equiv.), 37,5 ul de una solución 1 M de 1-hidroxibenzotriazol en DMF (0,038 mmol, 1,25 equiv.) y 150 ul de una solución 0,25 M de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (0,038 mmol; 1,25 equiv.) o un reactivo de isocianato o cloruro de sulfonilo con piridina en relación molar similar al reactivo de ácido carboxílico. El reactor se agitó durante 10 minutos mediante un agitador orbital. Después, se añadieron 150 ul de una solución de amina 0,2 molar en DMF (0,03 mmol; 1 equiv.) y diisopropiletilamina (0,150; 5 equiv.) a cada pocillo del reactor y el reactor se agitó durante 16 horas a 65ºC. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y los grupos BOC se retiraron mediante la adición de 600 ul de una solución al 30% en volumen de ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano (DCM) a cada reactor (que tenía un grupo BOC) y el reactor se agitó durante 2 horas. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y se disolvió en 600 ul de DMF y 600 ul de metanol (MeOH). Todo el contenido de cada reactor se transfirió a una placa STR y se purificó por HPLC preparativa convencional-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%, gradiente de MeOH al 35-90% durante 15 min, columna YMC ODS-A de 20 x 100 mm 5 \mum) utilizando fraccionamiento dirigido a masas. La muestra purificada se reconstituyó en 1:1 de MeOH:DCE, se transfirió a un microtubo de plástico perforado de 2,5 ml, se secó por evaporación centrífuga y se pesó. El producto final se analizó por HPLC-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%). Los compuestos se aislaron en forma de sales trifluoroacetato. Los ejemplos preparados por este procedimiento se describen en la Tabla A10.

TABLA A10

205

206

207

208

209

210

211

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Ejemplo A293 7-[3-(aminometil)-5-fluorofenil]-1,6-dihidro-N,1-dimetil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

212

A293.1: 3-fluoro-5-((trimetilsilil)etinil)benzonitrilo

213

Una solución de 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (2,5 g, 12,5 mmol), (trimetilsilil)acetileno (2,86 ml,20 mmol), bis(acetato)bis(trifenilfosfino)paladio (II) (936 mg, 1,25 mol) y trietilamina (35 ml) en tolueno (35 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la solución y después se agitó a 95ºC durante 30 minutos. La filtración y la concentración produjeron un producto en bruto. Se diluyó con EtOAc (150 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y salmuera (50 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. La filtración y la concentración produjeron un producto A293.1 (2,4 g, 88%). HPLC: 95%, tiempo de retención: 4,05 minutos (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 218,2.

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A293.2: 3-etinil-5-fluorobenzonitrilo

214

Una solución de A293.1 (2,3 g, 10,7 mol) y KOH (55 mg, 0,98 mmol en 0,55 ml de agua) en THF (20 ml) se agitó a TA durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, produciendo un producto en bruto. Se diluyó con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. La filtración y la concentración produjeron un producto en bruto. Se purificó sobre una columna de gel de sílice con Hexano/EtOAc (Isco), produciendo A293.2 (1,35 g, 87%). HPLC: 72%, tiempo de retención: 2,818 minutos (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 146,1.

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A293.3: 6-amino-7-((3-ciano-5-fluorofenil)etinil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

215

Se preparó de una manera similar al ejemplo 23 usando A293.2 como el acetileno.

HPLC: 82%, tiempo de retención: 3,.281 minuto (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 421,3.

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A293.4: 7-((3-ciano-5-fluorofenil)etinil)-1-metil-6-(2,2,2-trifluoroacetamido)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

216

Se preparó A293.4 de una manera similar al ejemplo A263.2

HPLC: 80%, tiempo de retención: 3,486 minuto (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 517,3.

\vskip1.000000\baselineskip

A293.4: 7-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

217

Se preparó A293.4 de forma similar al procedimiento descrito para A263.3

HPLC: 99%, tiempo de retención: 3,246 minuto (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 421. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 8,34 (1 H, s), 8,14-8,21 (2 H, m), 7,70 -7,77 (2 H, m), 4,10 (3 H, s), 3,30 (3 H, s), 1,30 (9 H, s).

\vskip1.000000\baselineskip

A293.5: 7-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

218

Se preparó A293 de una manera similar a A3.1

HPLC: 92%, tiempo de retención: 2,098 minutos (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 425,3. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,01 (1 H, s), 7,61 (1 H, s), 7,45 (1 H, d, J = 9,66 Hz), 7,24 (1 H, s), 7,00 (1 H, d, J = 9,66 Hz), 4,09 (3 H, s), 3,82 (2 H, s), 3,29 (3 H, s), 1,28 (9 H, s).

\vskip1.000000\baselineskip

A293.6: 7-[3-(aminometil)-5-fluorofenil]-1,6-dihidro-N,1-dimetil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

Se preparó A293a de una manera similar a la etapa A3,2. HPLC: >98%, tiempo de retención: 1,807 minuto (condición B). CL/EM (M+H)^{+} = 325,3. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,01 (1 H, s), 7,58 (1 H, s), 7,53 (1 H, d, J = 10,17 Hz), 7,16 (1 H, s), 7,03 (1 H, d, J = 8,65 Hz), 4,08-4,15 (2 H, m), 4,04 (3 H, s), 3,14 (3 H, s).

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Ejemplos A294-A313

Los Ejemplos A294-A313 se prepararon por síntesis paralela de acuerdo con el esquema que se muestra a continuación.

219

A un pocillo individual en un reactor Bohdan XT® se le añadieron 150 ul de una solución 0,25 M de ácido carboxílico en dimetilformamida (DMF) (0,038 mmol; 1,25 equiv.), 37,5 ul de una solución 1 M de 1-hidroxibenzotriazol en DMF (0,038 mmol, 1,25 equiv.) y 150 ul de una solución 0,25 M de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (0,038 mmol; 1,25 equiv.) o un reactivo de isocianato o cloruro de sulfonilo con piridina en relación molar similar al reactivo de ácido carboxílico. El reactor se agitó durante 10 minutos mediante un agitador orbital. Después, se añadieron 150 ul de una solución de amina 0,2 molar en DMF (0,03 mmol; 1 equiv.) y diisopropiletilamina (0,150; 5 equiv.) a cada pocillo del reactor y el reactor se agitó durante 16 horas a 65ºC. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y los grupos BOC se retiraron mediante la adición de 600 ul de una solución al 30% en volumen de ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano (DCM) a cada reactor (que tenía un grupo BOC) y el reactor se agitó durante 2 horas. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y se disolvió en 600 ul de DMF y 600 ul de metanol (MeOH). Todo el contenido de cada reactor se transfirió a una placa STR y se purificó por HPLC preparativa convencional-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%, gradiente de MeOH al 35-90% durante 15 min, columna YMC ODS-A de 20 x 100 mm 5 mm) utilizando fraccionamiento dirigido a masas. La muestra purificada se reconstituyó en 1:1 de MeOH:DCE, se transfirió a un microtubo de plástico perforado de 2,5 ml, se secó por evaporación centrífuga y se pesó. El producto final se analizó por HPLC-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%). Los compuestos se aislaron en forma de sales trifluoroacetato.

Los ejemplos preparados por este procedimiento se describen en la Tabla A11.

TABLA A11

220

221

222

223

224

Ejemplo A314 Sal clorhidrato de 1,6-dihidro-N,1-dimetil-7-[3-[(metilamino)metil]fenil]-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

225

A314.1: Éster terc-butílico del ácido metil-(3-trimetilsilaniletinil-bencil)-carbámico

226

Se añadió gota a gota TMS-acetileno (2,2 ml, 15,0 mmol) a 3-bromobencilo (metil)carbamato de terc-butilo disponible en el mercado (3,0 g, 10 mmol), CuI (100 mg, 0,5 mmol) y diclorobistrifenilfosfina paladio (210 mg, 0,3 mmol) en trietilamina (30 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 12 h antes de enfriarse a temperatura ambiente y se evaporarse al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico (30 ml), se filtró y el filtrado se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 5% en hexano), produciendo A314.1 (3,2 g, 100%) en forma de un aceite de color pardo. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 2,34 min, M+Na^{+} = 340,34.

\vskip1.000000\baselineskip

A314.2: Éster terc-butílico del ácido (3-etinil-bencil)-metil-carbámico

227

Se añadió en una porción una solución de hidróxido potásico (1 gránulo disuelto en 1 ml de agua) a A314.1 (3,2 g) en metanol anhidro (50 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (25 ml) y la mezcla se extrajo con hexano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna (acetato de etilo al 5% en hexano), produciendo A314.2 en forma de un aceite (2,54 g, 100%). HPLC YMC S5-4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): Tiempo de ret. = 1,41 min, M+H^{+}= 210,24.

\vskip1.000000\baselineskip

A314.3 Éster terc-butílico del ácido (6-amino-7-{3-[(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-feniletinil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)-metil-carbámico

228

Se añadieron A1.12 (1,5 g, 3,72 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (174 mg, 0,25 mmol), A314.2 (1,14 g, 4,65 mmol) y trietilamina (12 ml) a N,N-dimetilformamida (6 ml) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla resultante durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 12 h en una atmósfera de nitrógeno antes de que se enfriara a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por gel de sílice cromatografía en columna usando 1:1 de acetato de etilo:hexano como eluyente, proporcionando 1,45 g (75%) de A314.3, HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,98 min, M+H^{+} = 521,46.

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A314.4: Éster terc-butílico del ácido [7-{3-[(terc-Butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-feniletinil}-1-metil-6-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il]-metil-carbámico

229

Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (0,77 ml, 5,54 mmol) durante 5 min a una solución enfriada (0ºC) de A314.3 (1,44 g, 2,77 mmol) y trietilamina (1,16 ml, 8,31 mmol) en THF (40 ml) en una atmósfera de nitrógeno. El baño de refrigeración se retiró después de 10 min y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h antes de que se evaporara al vacío. El residuo se recogió en diclorometano (50 ml) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (25 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y después se evaporó al vacío, produciendo el producto en bruto A314.4 que se usó inmediatamente sin purificación adicional (1,76 g). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 2,08 min, M+H^{+} = 617,39.

\vskip1.000000\baselineskip

A314.5: 1,6-dihidro-N,1-dimetil-7-[3-[(N-metil-terc-butiloxicarbonilamino)metil]fenil]-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-terc-butiloxicarbonilamina

230

Se añadieron carbonato potásico (400 mg,2,86 mmol) y diclorobistrifenilfosfina (210 mg, 0,3 mol) cada uno en una porción a una solución de A314.4 (1,76 g, 2,86 mmol) en dimetilacetamida (30 ml). a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 120ºC durante 48 h antes de que se evaporara al vacío. El residuo se repartió entre agua (30 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica separada se secó (MgSO_{4}), se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna usando 2:1 de acetato de etilo:hexano, produciendo A314.5 (1,3 g, 95%). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,99 min, M+H^{+} = 521,42.

\vskip1.000000\baselineskip

A314.6: 1,6-dihidro-N,1-dimetil-7-[3-[(metilamino)metil]fenil]-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

Se suspendió A314.5 (1,3 g, 2,5 mol) en HCl 4 N en dioxano (30 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter dietílico, produciendo A314 (568 mg, 58%). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,10 min, M+H^{+} = 321,34. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 12,13 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo A315 N-[[3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]fenil]metil]-3-metoxi-N-metil-propanamida

231

Se añadió en una porción EDC (135 mg, 1,07 mmol) a una mezcla de ácido 3-metoxipropiónico (42 mg, 0,41 mmol), HOBt (73 mg, 0,91 mmol) y DIPEA (0,5 ml) en DMF anhidra (2 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 min antes de la adición del A314 (100 mg, 0,25 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante 48 h en un vial tapado a rosca antes de enfriarse a temperatura ambiente y se evaporarse al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y agua (2 ml). La fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna (MeOH al 5% en EtOAc), produciendo A315 (62 mg). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,51 min, M+H^{+} = 407,41.

\vskip1.000000\baselineskip

\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplo A316 N-[[3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]fenil]metil]-N-metil-acetamida

232

El Ejemplo A316 se preparó de una manera similar a A315. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,45 min, M+H^{+} = 363,42.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo A317 N-[[3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]fenil]metil]-N-metil-metanosulfonamida

233

Se añadió en una porción cloruro de metansulfonilo (20 mg, 0,26 mmol) a A314 (192 mg, 0,23 mmol) y trietilamina (60 mg, 0,59 mmol) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa, produciendo A317. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,50 min, M+H+ = 399,40.

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Ejemplos A318-A331

Los Ejemplos A318-A331 se prepararon por síntesis paralela de acuerdo con el esquema que se muestra a continuación.

234

A un pocillo individual en un reactor Bohdan XT® se le añadieron 150 ul de una solución 0,25 M de ácido carboxílico en dimetilformamida (DMF) (0,038 mmol; 1,25 equiv.), 37,5 ul de una solución 1 M de 1-hidroxibenzotriazol en DMF (0,038 mmol, 1,25 equiv.) y 150 ul de una solución 0,25 M de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (0,038 mmol; 1,25 equiv.) o un reactivo de isocianato o cloruro de sulfonilo con piridina en relación molar similar al reactivo de ácido carboxílico. El reactor se agitó durante 10 minutos mediante un agitador orbital. Después, se añadieron 150 ul de una solución de amina 0,2 molar en DMF (0,03 mmol; 1 equiv.) y diisopropiletilamina (0,150; 5 equiv.) a cada pocillo del reactor y el reactor se agitó durante 16 horas a 65ºC. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y los grupos BOC se retiraron mediante la adición de 600 ul de una solución al 30% en volumen de ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano (DCM) a cada reactor (que tenía un grupo BOC) y el reactor se agitó durante 2 horas. La biblioteca se secó por evaporación centrífuga y se disolvió en 600 ul de DMF y 600 ul de metanol (MeOH). Todo el contenido de cada reactor se transfirió a una placa STR y se purificó por HPLC preparativa convencional-EM (H_{2}O/MeOH/0,1%. TFA, gradiente de MeOH al 35-90%-durante 15 min, columna YMC ODS-A de 20 x 100 mm 5 \mum) utilizando fraccionamiento dirigido a masas. La muestra purificada se reconstituyó en 1:1 de MeOH:DCE, se transfirió a un microtubo de plástico perforado de 2,5 ml, se secó por evaporación centrífuga y se pesó. El producto final se analizó por HPLC-EM (H_{2}O/MeOH/TFA al 0,1%). Los compuestos se aislaron en forma de sales trifluoroacetato. Los ejemplos preparados por este procedimiento se describen en la Tabla A12.

\global\parskip1.000000\baselineskip

TABLA A12

235

236

237

Ejemplo A332 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 3-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)bencilo

238

A332.1: 2-(3-Yodo-benciloxi)-tetrahidro-pirano

239

Se añadió en una porción ácido para-toluenosulfónico (100 mg, cat.) en una porción a una solución enfriada (0ºC) de alcohol 3-yodobencílico (4,71 g, 0,02 mol) y dihidropirano (1,86 g, 0,022 mol) en diclorometano (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h. Después se añadió éter dietílico (100 ml) seguido de una solución saturada de carbonato ácido sódico (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío, produciendo el producto en bruto (6,59 g) A332.1, que se usó inmediatamente sin purificación adicional. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 2,16 ml, no se observó M+H^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

A332.2: Trimetil-[3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-feniletinil]-silano

240

Se añadió gota a gota TMS-acetileno (3,2 ml, 22,6 mmol) a A332.1 (6,59 g, 20,6 mmol), CuI (200 mg, 1,0 mmol) y diclorobistrifenilfosfina paladio (1 g, 1,3 mmol) en trietilamina (5,5 ml) y DMF anhidra (50 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de que se evaporara al vacío. Al residuo se le añadió éter dietílico (50 ml) y la suspensión se filtró. El filtrado se evaporó al vacío, produciendo el producto en bruto A332.2 que (8,2 g) que se usó inmediatamente sin purificación adicional HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 2,38 min, no se observó M+H^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

A332.3: 2-(3-Etinil-benciloxi)-tetrahidro-pirano

241

Una solución de hidróxido potásico (1 gránulo disuelto en 1 ml de agua) se añadió en una porción a A332.2 (8,2 g) en metanol anhidro (50 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (25 ml) y la mezcla se extrajo con hexano (2 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna (acetato de etilo al 10% en hexano), produciendo A332.3 en forma de un aceite (2,43 g, 56% en 3 etapas). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,93 min, no se observó M+H^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

A332.4: Éster terc-butílico del ácido {6-amino-1-metil-7-[3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-feniletinil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il}-metil-carbámico

\vskip1.000000\baselineskip

242

Se añadieron A1.12 (1,5 g, 3,72 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (174 mg, 0,25 mmol), A332.3 (1,0 g, 4,65 mmol) y trietilamina (12 ml) a N,N-dimetilformamida (6 ml) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla resultante durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 12 h en una atmósfera de nitrógeno antes de que se enfriara a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. Al residuo se le añadió éter dietílico (20 ml) y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 1:1 de acetato de etilo:hexano como eluyente, proporcionando 1,62 g (89%) de A332.4, HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,92 min, M+H^{+} (-THP) = 492,45.

\vskip1.000000\baselineskip

A332.5: 3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(N-metil-terc-butiloxicarbonilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-1-(tetrahidropiran-2-iloximetil)benceno

243

Se añadió gota a gota terc-butóxido potásico (1,0 M en THF, 3,3 ml, 3,3 mol) durante 10 min a una solución del A332.4 (1,62 g, 3,30 mmol) en DMA (15 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 90ºC durante 1 h antes de enfriarse a temperatura ambiente y se evaporarse al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo como eluyente, produciendo A332.5 (1,18 g, 73%). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,90 min, M+H^{+} (THP) = 492,45.

\vskip1.000000\baselineskip

A332.6: 3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(N-metil-terc-butiloxicarbonilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-bencenometanol

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244

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió gota a gota HCl (solución acuosa 1,0 N, 7,2 ml, 7,2 mmol) durante 5 min a una solución de A333.5 (1,18 g, 2,4 mmol) en THF (25 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h antes de que se interrumpiera con una solución de hidróxido sódico (2 N, 3,6 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío para producir A332.6 (1,04 g) en forma de un sólido de color amarillo que se usó inmediatamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,74 min, M+H^{+} = 492,45.

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A332.7: Ácido [7-[3-[[[[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]carbonil]oxi]metil]fenil]-1,6-dihidro-1-metilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]metil-carbámico, éster 1,1-dimetílico

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245

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Se añadió en una porción DSC (1 g, 3,85 mmol) a una solución de A332.8 (1,04 g, 2,57 mmol) y trietilamina (1,1 ml, 7,7 mmol) en THF (40 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 5 h antes de que se evaporara al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (50 ml) y se lavó con una solución acuosa al 5% de carbonato ácido sódico (50 ml) y después con agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío, produciendo A332.7 (1,2 g) en forma de un sólido de color amarillo que se usó inmediatamente sin purificación adicional. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,56 min, M+H^{+} = 549,34.

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A332.8: 4-isopropilpiperazin-1-carboxilato de 3-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)bencilo

Se añadió en una porción dimetilamina (2,0 M en THF, 1 ml, 2 mmol) al carbonato de succinimida A333.7 (15 mg, 0,027 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en un vial tapado a rosca durante 1 h antes de la adición de HCl 4 N en dioxano (2 ml) con agitación continua durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y se purificó por hplc preparativa, produciendo A332 (3,0 mg). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,76 min, M+H^{+} = 379,37.

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Ejemplo A333 3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-bencenometanol

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246

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Se añadió en una porción HCl (4,0 N en dioxano, 2,0 ml) a A332.6 (20 mg, 0,0049 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de la evaporación al vacío y la trituración con éter dietílico (10 ml), produciendo A333 (9,12 mg) en forma de un sólido de color amarillo. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,22 min, M+H^{+} =308,35. RMN ^{1}H (500 MHz, MeOD) \delta 8,19, (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41- (t, J = 7,7 Hz 1 H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,13 (s, 3H) y 3,24 (s, 3H).

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Ejemplos A334-A390

Los Ejemplos A334-A390 se prepararon por síntesis paralela de acuerdo con el esquema que se muestra a continuación.

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TABLA A13

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Ejemplo A391 N-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]metil]-N, N'-dimetil-urea

256

Ejemplo A392 Metil((6-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)piridin-2-il)metil)carbamato de etilo

257

A391.1: N-Metil-N-((6-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)piridin-2-il)metil)-1H-imidazol-1-carboxamida

258

Una solución de A247 (10,0 mg, 0,031 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (40,21 mg, 0,248 mmol) y trietilamina (21,6 \mul, 0,16 mmol) en DMF (1,0 ml) se calentó a 80ºC durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la DMF se retiró.

Se añadieron agua (1,0 ml) y 1:1 de THF:EtOAc (2,0 ml), la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío, produciendo 9,0 mg M49.1 en forma de un sólido de color castaño. HPLC (C): 100,0%, tiempo de ret. 1,79 min, EM (D): (M+H)^{+} = 416,41; (M-H) = 414,41. El acil imidazol se disolvió en dimetilamina (1,5 ml de una solución 2,0 M en MeOH) y se calentó a 80ºC durante 15 min. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, produciendo A391.1 en forma de un sólido de color naranja. HPLC (C): 99,14%, tiempo de ret. 2,28 min, CL/EM (M+H)^{+} = 380,26.

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A391.2: N-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]metil]-N,N'-dimetil-urea y metil((6-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il) piridin-2-il)metil)carbamato de etilo

Una solución algo turbia de A391.1 (23,5 mg, 0,057 mmol) en metilamina (1,5 \mul de una solución al 33% p/p en EtOH) se calentó a 80ºC durante 20 min. Después de la retirada del disolvente, el producto en bruto se combinó con A392 en bruto de una reacción anterior y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Rendimiento: A391 (10,0 mg, sólido de color amarillo, 26% asumiendo 1,0 de sal TFA) y A392 (7,5 mg, sólido de color naranja, 13% asumiendo 1,0 de sal TFA). HPLC (C): A391, tiempo de ret. 1,84 min, CL/EM (M+H)^{+} = 379,30. HPLC (C): A392. tiempo de ret. 2,48 min, CL/EM (M+H)^{+} = 394,23

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Ejemplo A393 Metil((6-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)piridin-2-il)metil)carbamato de 2-(dimetilamino)etilo y metil((6-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)piridin-2-il)metil)carbamato de isopropilo

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259

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260

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En un procedimiento similar a A391, se hizo reaccionar A391.1 con N,N-dimetiletanolamina en isopropanol y se purificó por cromatografía de fase inversa. HPLC (C): A393 (sólido de color castaño-naranja), tiempo de ret. 1,84 min, CL/EM (M+H)^{+} = 437,33. HPLC (C): A394 (sólido de color naranja), tiempo de ret. 2,66 min, CL/EM
(M+H)^{+} = 409,34.

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Ejemplo A395 N-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]metil]-N-metil-bencenosulfonamida

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261

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Una suspensión de A247 (10,0 mg, .031 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (4,77 ml, 0,037 mmol) en piridina (1,5 ml) se agitó a 80ºC durante 2 h. La piridina se retiró al vacío. Se añadió MeOH (3,0 ml) y el precipitado se recogió por filtración, se aclaró con MeOH y se secó al vacío, produciendo A395 (7,0 mg, 49%, sólido de color blanco). HPLC (C): 100%, tiempo de ret. 2,66 min, CL/EM (M+H)^{+} = 462,24.

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Ejemplo A396 N-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]metil]-N-metil-metanosulfonamida

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262

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De una manera similar a A394, se hizo reaccionar A247 con cloruro de metanosulfonilo, produciendo A396. HPLC (C): 100%, tiempo de ret. 2,10 min, CL/EM (M+H)^{+} = 400,28.

\newpage

Ejemplo A397 N-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]metil]-2-metoxi-N-prop-2-enil-acetamida

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263

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A397.1: N-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(N-metil-terc-butiloxicarbonilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]metil]-2-metoxi-N-prop-2-enil-acetamida

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264

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Se añadió NaH (0,10 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 2,54 mmol) a una solución de 1G (0,38 g, 0,845 mmol) en DMF (4,0 ml). Después de 10 min, se añadió bromuro de alilo (36,6 \mul, 0,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió más cantidad de bromuro de alilo (36,6 \mul, 0,42 mmol) y la agitación se continuó durante 2 h. Después de inactivar con una solución ac. saturada de NH_{4}Cl (1,0 ml), la DMF se retiró al vacío y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, produciendo A397.1 (0,30 g) en forma de un aceite de color castaño-naranja (83:17 A397.1: 1G mediante análisis por HPLC). HPLC (C): 92,0%, tiempo de ret. 2,72 min, CL/EM (M+H)^{+} = 490,31.

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A397.2: N-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]metil]-N-prop-2-enil-amina

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En un procedimiento similar a A247, se trató A397.1 con ácido. El producto en bruto se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad al vacío. Después, la base libre se disolvió en MeOH y el material inorgánico se retiró por filtración. Rendimiento después de la evaporación del MeOH al vacío: 0,2525 g de A397.2 en forma de un sólido de color castaño (>100%). HPLC (C): 78,5%, tiempo de ret. 2,12 min, CL/EM (M+H)^{+} = 348,31.

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A397.3: N-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]metil]-2-metoxi-N-prop-2-enil-acetamida

En un procedimiento similar a A248, se hizo reaccionar A397.2 con ácido metoxiacético, produciendo A397. HPLC (C): 92,0%, tiempo de ret. 2,31 min, CL/EM (M+H)^{+} = 420,33.

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Ejemplos A398-A413

Los Ejemplos A398-A413 se prepararon a partir de A247 de una manera similar a A248.

Para los ejemplos A398 y A399. las sales carboxilato A398.1 y A399.1 se prepararon como se indica a continuación:

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A398.1: Ácido (R)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carboxílico, sal potásica

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266

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Una solución de KOH (0,35 g, 6,24 mol) en MeOH (7,24 ml) se añadió gota a gota a una solución de ácido (R)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxalan-4-carboxílico, metil éster disponible en el mercado (1,0 g, 6,24 mmol) en MeOH (10,9 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Se añadió más cantidad de KOH (0,07 g en 27 \mul de MeOH) y después de 2 h, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Se añadió éter (15,0 ml) y Después de una sonicación de 30 seg., el precipitado se recogió por filtración, se aclaró con éter y se secó al vacío, produciendo A398.1 (1,03 g, 90%) en forma de un sólido de color blanco. HPLC (C): 100%, tiempo de ret. 0,645 min, CL/EM (M+H+Na)^{+} = 169,11.

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A399.1: Ácido (S)-(-)-2,2-dimetil-1,3 dioxalan-4-carboxílico, sal potásica

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Se preparó A399.1 de una manera similar a A398.1. HPLC (C): 100%, tiempo de ret. 0,645 min, CL/EM
(M+H+Na)^{+} =169,11.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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268

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TABLA A14

269

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Ejemplo A414 7-(6-cloropiridin-2-il)-N,1-dimetil-1,6-dihidroimidazo[14,5-c]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

274

A414.1: 6-Amino-7-(6-cloropiridin-2-il)etinil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

275

Se desgasificaron A1.12 (150 mg, 37 mmol), diclorobistrifenilfosfina paladio (22 mg, 0,032 mol), yoduro de cobre (7 mg, 0,032 mmol) y trietilamina (0,5 ml, 3,7 mmol) en 5 ml de DMF con nitrógeno durante quince minutos. La mezcla de reacción agitada se calentó a 80ºC. Se añadió rápidamente 2-cloro-6-etinilpiridina (51 mg, 0,367 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla del producto en bruto se recogió en diclorometano y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} al 98%, produciendo A414,1 (55 mg, rendimiento del 50%). M+H^{+} = 413,18, 415,18. RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 7,82 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).

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Preparación alternativa de A414.1

Una solución de A1.12 (1,0 g, 2,48 mmol) y 2-cloro-6-etinilpiridina (0,68 g, 4,96 mmol) en DMF (6,80 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la solución. Se añadieron diclorobis(trifenilfosfina)paladio II (0,104 g, 0,148 mmol) y yoduro de cobre (I) (28,2 mg, 0,148 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 2 h. Se añadió más cantidad de 2-cloro-6-etinilpiridina (0,17 g, 1,24 mmol) y la agitación a 70ºC se continuó durante 3,0 h. La DMF se retiró al vacío. El producto en bruto se repartió entre EtOAc (45,0 ml) y agua; después de la separación, la fase de EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc:hexano seguido de un gradiente de EtOAc:MeOH, produciendo 0,56 g de A414.1 en forma de un sólido de color castaño pálido (55%). HPLC (C): 80,5%, Tiempo de ret. 2,91 min, CL/EM (M+H)^{+} = 413,29.

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A414.2: 7-(6-cloropiridin-2-il)-N,1-dimetil-1,6-dihidroimidazo[4,5-c]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

Se disolvió A414.1 (35 mg, 0,085 mmol) en DMA (5 ml) y la solución se calentó a 70ºC. Se añadió rápidamente un equivalente de t-butóxido potásico 1,0 M en THF (0,1 ml, 0,09 mmol) y la reacción se calentó a 70ºC durante treinta minutos. Se añadió rápidamente un segundo equivalente de t-butóxido potásico 1,0 M en THF (0,1 ml, 0,09 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante treinta minutos más. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo del producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con MeOH al 2-5%/CH_{2}Cl_{2}, dando el intermedio protegido con Boc, 7-(6-cloropiridin-2-il)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanquecino. (20 mg, rendimiento del 57%). El sólido se disolvió en cloruro de metileno (0,5 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 0,25 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, proporcionando A414 (12 mg, 57%). M+H+ = 313,18, 315,18. RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 8,02 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,15 (s, 3H).

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Preparación alternativa de A414

Se añadió terc-butóxido potásico (0,94 ml de una solución 1,0 M en THF, 0,94 mmol) en DMA (4,5 ml) a una solución de A414.1 (0,30 g, 0,73 mmol) en DMA (4,5 ml) en una atmósfera de Ar y la mezcla de reacción se puso inmediatamente en un baño de aceite precalentado a 80ºC. La agitación se realizó durante 17,0 min. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad al vacío. Se añadió salmuera (10,0 ml) y después de 2,0 min de sonicación, el precipitado se recogió por filtración, se aclaró con agua y se secó al vacío, produciendo 0,2775 g de 7-(6-cloropiridin-2-il)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo en forma de un polvo de color castaño. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc:MeOH, produjo 0,2315 g de un sólido de color castaño claro (77,0%). HPLC (C): 91,7%, Tiempo de ret. 2,92 min, CL/EM
(M+H)^{+} = 413,29. El intermedio protegido con Boc 7-(6-cloropiridin-2-il)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo (940 mg, 22 mmol) se disolvió en HCl 4 N en dioxano (10 ml) la suspensión resultante se agitó durante 15 minutos y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto se evaporó en metanol y después éter dietílico y se secó al vacío, produciendo A414 en forma de un polvo de color castaño (\sim100%). M+H^{+} = 313,26, 315,27.

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Ejemplo A415 1,6-dihidro-7-[6-[(2-metoxietil)amino]-2-piridinil]-N,1-dimetilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

276

Se calentaron A414 (15 mg, 0,048 mmol), 2-metoxietilamina (1 ml, 11,5 mmol), 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforina sobre poliestireno [BEMP] (1 g, 2,2 mmol) en NMP a 175ºC durante cuatro horas. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa/Phenomenex LUNA 5 \mu, 100 x 21,2 mm, dando el producto en forma de un sólido de color blanquecino.(10 mg, rendimiento del 60%). M+H 352,36. RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD). \delta 8,08 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,70 (d, 1H). 4,10 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (d, 2H), 3,41 (d, 2H), 3,17 (s, 3H).

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Ejemplo A416 (2S)-3-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]amino]-1,2-propanodiol

277

Una solución de A414 (15,0 mg, 0,043 mmol) y 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (96,4 \mul, 0,86 mmol) en (S)-(-)-3-Amino-1,2-propanodiol (0,60 ml) se calentó a 175ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 20,0 h. La mezcla de reacción se concentró en un baño de aceite a 100ºC con una corriente de nitrógeno. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa produjo 14,7 mg de A416 en forma de un sólido de color castaño (71% asumiendo 1,0 de una sal TFA). HPLC (C): 96,5%, Tiempo de ret. 1,53 min, CL/EM (M+H)^{+} = 368,36.

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Ejemplos A417-A435

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Los Ejemplos A417-A435 se prepararon de una manera similar a la de A416.

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TABLA A15

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282

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Ejemplo A436 N-[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]-acetamida

284

A436.1:N-(6-etinilpiridin-2-il)acetamida

285

Se añadió carbonato potásico anhidro (110 mg, 0,8 mmol) a una solución de N-(6-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)acetamida (1,86 g, 8 mmol) en 20 ml de metanol anhidro. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío. La mezcla del producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con MeOH al 2,5%/CH_{2}Cl_{2} al 98%, produciendo A436.1 en forma de un sólido de color blanquecino. (770 mg, rendimiento del 60%). M+H+ = 218-20 RMN ^{1}H (400 MHz) \delta 8,13 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 3,65 (s, 1H), 2,18 (s, 3H).

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A436.2: 6-Amino-7-(6-acetamidopiridin-2-il)etinil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

286

Se desgasificaron A1.12 (200 mg, 0,63 mmol), diclorobistrifenilfosfina paladio (44 mg, 0,06 mmol), yoduro de cobre (12 mg, 0,06 mmol) y dsiisopropilamina (15 ml, 9,45 mmol) en 5 ml de DMF con nitrógeno durante 15 minutos. La mezcla de reacción agitada se calentó a 80ºC. Se añadió rápidamente A436.1 (100 mg, 0,63 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla del producto en bruto se recogió en diclorometano y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y la mezcla del producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con MeOH al 2,5%/CH_{2}Cl_{2} al 97,5%, produciendo A436,2 (135 mg, rendimiento del 50%). M+H+ = 436,31 RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 8,02 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35( (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,33 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,30( (s, 3H), 1,55 (s, 9H).

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A436.3: N-[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]-acetamida

Se disolvió A436.2 (55 mg, 0,13 mmol) en DMA (5 ml) y la solución se calentó a 70ºC. Se añadió rápidamente un equivalente de t-butóxido potásico 1,0 M en THF (0,14 ml, 0,14 mmol) y la reacción se calentó a 70ºC durante 30 minutos. Se añadió rápidamente un segundo equivalente de t-butóxido potásico 1,0 M en THF (0,14 ml, 0,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo del producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con 2-MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, dando el intermedio protegido con Boc, 7-(6-acetamidopiridin-2-il)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanquecino. (26 mg, rendimiento del 60%). El sólido se disolvió en cloruro de metileno (0,5 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 0,25 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, proporcionando A436 (20 mg, 60%). M+H+ = 336,34 RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 9,20 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,33 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

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Ejemplo A437 6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinmetanol

287

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A437.1: 2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil-6-((trimetilsilil)etinil)piridina

288

Se desgasificaron 2-bromo-6-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)piridina (952 mg, 3,5 mol), diclorobistrifenil-fosfina paladio (120 mg, 0,17 mmol), yoduro de cobre (33 mg, 0,17 mmol) y diisopropilamina (5 ml, 35 mmol) en 5 ml de DMF con nitrógeno durante 15 minutos. La mezcla de reacción agitada se calentó a 80ºC. Se añadió rápidamente trimetilsililacetileno (1,5 ml, 14 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla del producto en bruto se recogió en diclorometano y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice ultrarrápida (malla 230-400) eluyendo con MeOH al 1%/CH_{2}Cl_{2} al 98%, produciendo A437,1 (758 mg, rendimiento del 75%). M+H+ = 290,31 RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 7,51 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,68 (m, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 1,48 (m, 6H), 0,08 (s, 9H).

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A437.2: 2-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)piridina

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289

Se añadió carbonato potásico anhidro (36 mg, 0,26 mmol) a una solución de A437.1 (752 mg, 2,6 mmol) en 10 ml de metanol anhidro. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío. La mezcla del producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con MeOH al 2,5%/CH_{2}Cl_{2} al 98%, produciendo A437.2 en forma de un sólido de color blanquecino (406 mg, rendimiento del 65%). M+H+ = 218,20 RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 7,87 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 4,61 (d, 1H), 3,92 (m, 3H), 3,58 (m, 2H), 1,93 (m, 6H).

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A437.3: 6-Amino-1-metil-7-(6-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)piridin-2-il)etinil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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290

Se desgasificaron A1.12 (2,01 g, 5 mmol), diclorobistrifenilfosfina paladio (175 mg, 0,25 mol), yoduro de cobre (48 mg, 0,25 mmol) y dsiisopropilamina (21 ml, 150 mmol) en 21 ml de DMF con nitrógeno durante 15 minutos. La mezcla de reacción agitada se calentó a 80ºC. Se añadió rápidamente A437.2 (3,26 g, 15 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla del producto en bruto se recogió en diclorometano y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y la mezcla del producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con MeOH al 2,5%/CH_{2}Cl_{2} al 97,5%, (2,3 g, rendimiento del 88%). M+H+ = 493,21 RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 7,96 (s, 1H)7,92 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 4,86 (dd, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,93 (t, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 1,64 (m, 6H), 1,43 (s, 9H).

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A437.4: 6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinmetanol

Se disolvió A437.3 (2,6 g, 5 mmol) en DMA (5 ml) y la solución se calentó a 70ºC. Se añadió rápidamente un equivalente de t-butóxido potásico 1,0 M en THF (5,5 ml, 5,5 mmol) y la reacción se calentó a 70ºC durante 30 minutos. Se añadió rápidamente un segundo equivalente de t-butóxido potásico 1,0 M en THF(5,5 ml, 5,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo del producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con MeOH al 2-5%/CH_{2}Cl_{2}, dando el intermedio protegido con Boc, (1-metil-7-(6-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)piridin-2-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]carbamato de terc-butilmetilo en forma de un sólido de color blanquecino. (1,8 g, rendimiento del 88%). El sólido se disolvió en THF (30 ml), se añadió HCl 6 N (30 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 1 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, proporcionando el producto en forma de una sal HCl (1,28 g, 80%). La sal HCl se agitó con 50 ml de una solución sat. de Na_{2}CO_{3} y 100 ml de diclorometano. El extracto de diclorometano se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío, dando el producto A437 (0,90 g, 80%). M+H+ = 309,32 RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 8,54 (s, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,16 (s, 1H), 3,18 (s, 1H).

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Ejemplo A438 6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinmetanol, metilcarbamato (éster)

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291

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Se añadió isocianato de metilo (50 mg, 0,88 mmol) a una mezcla agitada de A437 (50 mg, 0,16 mmol) y trietilamina (1 ml) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo del producto en bruto se lavó con éter dietílico, dando el producto en forma de un sólido de color castaño. A438 (45 mg, rendimiento del 76%). M+H 366,36 RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 7,95 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).

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Ejemplo A439 Etilcarbamato de 6-(1-metil-4-(metilamino-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)piridin-2-il)metilo

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292

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Se añadió isocianato de etilo (17 mg, 0,24 mmol) a una mezcla agitada de A437 (31 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (1 ml) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo del producto en bruto se cromatografió usando HPLC preparativa de fase inversa/Phenomenex LUNA 5 \mu, 100 x 21,2 mm, dando el producto en forma de un sólido de color castaño. A439 (20 mg, rendimiento del 50%). M+H 380,33 RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 8,11 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 1,35 (t, 3H).

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Ejemplo A440 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-ilcarbamato de (6-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)piridin-2-il)metilo

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293

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Se añadió 2,2,2-trifluoro-1-(4-isocianatopiperidin-1-il)etanona (40 mg, 0,18 mmol) a una mezcla agitada de A437 (50 mg, 0,16 mol) y trietilamina (1 ml) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo del producto en bruto se cromatografió usando HPLC preparativa de fase inversa/Phenomenex LUNA 5 \mu, 100 x 21,2 mm, dando el producto en forma de un sólido de color castaño. A440 (23 mg, rendimiento del 27%). M+H 531,27.

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Ejemplo A441 4-(2-metoxietil)piperazin-1-carboxilato de (6-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piri-din-7-il)piridin-2-il)metilo

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294

A441.1: 1H-imidazol-1-carboxilato de (6-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo(2,3-b]piridin-7-il)piridin-2-il)metilo

295

Se añadió en porciones 1,1-carbonil diimidazol (81 mg, 0,50 mmol) a una mezcla agitada de A437 (103 mg, 0,38 mmol) en cloroformo (20 ml) calentada a 60ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con 3 x 25 ml de agua. El extracto de cloroformo se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío, dando el producto en forma de un sólido de color blanquecino A441.1 (100 mg, rendimiento del 76%). M+H 403,23. RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 8,02 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,15 (s, 3H).

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A441.2: (6-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)piridin-2-il)metil 4-(2-metoxietil)piperazin-1-carboxilato

Una mezcla de 1-(2-metoxietil)piperazina (29 mg, 0,20 mmol), A441.1 (40 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (0,5 ml) en cloroformo (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo del producto en bruto se cromatografió usando HPLC preparativa de fase inversa/Phenomenex LUNA 5 \mu, 100 x 21,2 mm, dando el producto en forma de un sólido de color castaño. A441 (25 mg, rendimiento del 52%). M+H 479,35. RMN ^{1}H (400 MHz) CDCl3, \delta 8,73 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,57 (d, 2H), 3,37 (m, 13H).

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Ejemplo A442 2-(dimetilamino)etil(metil)carbamato de 6-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)piridin-2-ilmetilo

296

Una mezcla de N,N,N-trimetiletilendiamina (21 mg, 0,20 mmol), A441.1 (40 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (0,5 ml) en cloroformo (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo del producto en bruto se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa/Phenomenex LUNA 5 \mu, 100 x 21,2 mm, dando A442 en forma de un sólido de color castaño (15 mg, rendimiento del 34%). M+H 437,39. RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 8,13 (s, 1H), 7,87 (m,. 2H), 7,44 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,80 (m, 4H), 3,40 (m, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,88 (s, 3H).

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Ejemplo A443 4-fluorobencilcarbamato de (6-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)piridin-2-il)metilo

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297

Una mezcla de 4-fluorobencilamina (25 mg, 0,20 mmol), A441.1 (40 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (0,5 ml) en cloroformo (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo del producto en bruto se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa/Phenomenex LUNA 5 \mu, 100 x 21,2 mm, produciendo A443 en forma de un sólido de color castaño (20 mg, rendimiento del 44%). M+H 460,33. RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 8,12 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,26 (s, 3H).

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Ejemplo A444 2-acetamidoetilcarbamato de (6-(1-metil-4-metilamino-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)piridin-2-il)metilo

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298

Una mezcla de N-(aminoetil)acetamida (21 mg, 0,20 mmol), A441.1 (40 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (0,5 ml) en cloroformo (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo del producto en bruto se cromatografió usando HPLC preparativa de fase inversa/Phenomenex LUNA 5 \mu, 100 x 21,2 mm, dando el producto en forma de un sólido de color castaño. A444 (12 mg, rendimiento del 27%). M+H 437,33. RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 8,09 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 5,28 (d, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,33 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 1,97 (s, 3H).

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Ejemplo A445 2-(metil-amino)etilcarbamato de 6-(1-metil-4-metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)piridin-2-ilmetilo

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299

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Una mezcla de N-metiletilendiamina (15 mg, 0,20 mmol), A441.1 (40 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (0,5 ml) en cloroformo (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo del producto en bruto se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa/Phenomenex LUNA 5 \mu, 100 x 21,2 mm, produciendo A445 en forma de un sólido de color castaño. (15 mg, rendimiento del 37%). M+H 409,35. RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 8,13 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 2,75 (s, 3H).

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Ejemplo A446 4-metilpiperazin-1-carboxilato de (6-(1-metil-4-(metilamino]-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)piridin-2-il)metilo

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300

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Una mezcla de 1-metilpiperazina (20 mg, 0,20 mmol), A441.1 (40 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (0,5 ml) en cloroformo (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo del producto en bruto se cromatografió usando HPLC preparativa de fase inversa/Phenomenex LUNA 5 \mu, 100 x 21,2 mm, dando el producto en forma de un sólido de color castaño. A446 (14 mg, rendimiento del 33%). M+H 435,35. RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 8,16 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,32 (m, 11H), 2,96 (s, 3H).

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Ejemplo A447 (6-(1-metil-4-(metilamino)-16-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo(2,3-b]piridin-7-il)piridin-2-il)metil carbonato de etilo

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301

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Se añadió lentamente cloroformiato de etilo (20 mg, 0,18 mmol) a una solución agitada de A437 (50 mg, 0,16 mmol), trietilamina (0,5 ml) en tetrahidrofurano enfriado a 0ºC. Después de que se completara la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante cuatro horas. La mezcla de reacción se inactivó con 1 ml. de una solución al 10% de HCl (ac.) y se extrajo con acetato de etilo (3/20 ml). Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo del producto en bruto se cromatografió usando HPLC preparativa de fase inversa/Phenomenex LUNA 5 \mu, 100 x 21,2 mm, dando el producto en forma de un sólido de color castaño. A447 (25 mg, rendimiento del 65%). M+H 381,30. RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 8,04 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 1,30 (m, 3H).

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Ejemplo A448 2-metoxiacetato de 6-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)piridin-2-il)metilo

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302

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Se añadió lentamente cloruro de 2-metoxiacetilo (20 mg, 0,18 mmol) a una solución agitada de A437 (50 mg, 0,16 mmol) y trietilamina (0,5 ml) en tetrahidrofurano enfriada a 0ºC. Después de que se completara la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante cuatro horas. La mezcla de reacción se inactivó con 1 ml de una solución (ac.) al 10% de HCl (ac.) y se extrajo con acetato de etilo (3/20 ml). Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo del producto en bruto se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa/Phenomenex LUNA 5 \mu, 100 x 21,2 mm, dando A448 en forma de un sólido de color castaño. (25 mg, rendimiento del 65%). M+H 381,30. RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 8,02 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,25 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,26 (s, 3H).

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Ejemplo A449 1,6-dihidro-7-[6-[[(3-metoxipropil)amino]metil]-2-piridinil]-N,1-dimetil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

303

Una solución de A216 (62 mg, 16 mmol) en THF se enfrió a 0ºC. A la solución enfriada se le añadió lentamente una solución 1,0 M de hidruro de litio y aluminio (0,2 ml, 0,20 mol). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente dos horas y después calentó a reflujo durante dos horas. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con 0,2 ml de H_{2}O, seguido de la adición de 0,2 ml de NaOH al 15%, seguido de la adición de 0,6 ml de H_{2}O. La fase orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo del producto en bruto se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa/Phenomenex LUNA 5 \mu, 100 x 21,2 mm, proporcionando A449 en forma de un sólido de color castaño. (20 mg, rendimiento del 30%). M+H 381,30. RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 8,12 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 1,8 (m, 2H).

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Ejemplo A450 N-[2-[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]etil]-acetamida

304

A450.2: N-(2-(6-(trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)acetamida

305

Se desgasificaron A450.1 (840 mg, 3,5 mmol) diclorobistrifenilfosfina paladio (120 mg, 0,17 mmol), yoduro de cobre (33 mg, 0,17 mol) y diisopropilamina (5 ml, 35 mmol) en 5 ml de DMF con nitrógeno durante 15 minutos. La mezcla de reacción agitada se calentó a 80ºC. Se añadió rápidamente trimetilsililacetileno (1,5 ml, 14 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla del producto en bruto se recogió p en diclorometano y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con MeOH al 1%/CH_{2}Cl_{2} al 98%, produciendo A450,2 (682 mg, rendimiento del 75%) M+H+ = 261,28 RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD 8 8,08 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 0,23 (s, 9H).

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A450.3: N-(2-(6-etinilpiridin-2-il)etil)acetamida

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306

Se añadió carbonato potásico anhidro (36 mg, 0,26 mmol) a una solución de A450.2 (682 mg, 2,6 mmol) en 10 ml de metanol anhidro. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante quince minutos y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío. La mezcla del producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con MeOH al 2,5%/CH_{2}Cl_{2} al 98%, dando A450.3 en forma de un sólido de color blanquecino.(220 mg, rendimiento del 55%). M+H+ = 189,16 RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 8,15 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 4,57 (s, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 1:90 (s, -3H).

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A450.4: 7-((6-(2-acetamidoetil)pirido-2-il)etil)-6-amino-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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307

Se desgasificaron A1.12 (604 mg, 1,5 mmol), diclorobistrifenilfosfina paladio (72 mg, 0,11 mmol), yoduro de cobre (21 mg, 0,11 mmol) y diisopropilamina (0,5 ml, 3,7 mol) en 5 ml de DMF burbujeando nitrógeno a través de la mezcla durante 30 minutos. La mezcla de reacción agitada se calentó a 80ºC. Se añadió rápidamente A450.3 (353 mg, 1,88 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla del producto en bruto se recogió en diclorometano y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y la mezcla del producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} al 98%, dando A450.4 (247 mg, rendimiento del 53%). M+H+ = 464,30.

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A450.5: N-[2-[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]etil]-acetamida

Se disolvió A450,4 (147 mg, 0,30 mmol) en DMA (5 ml) y la solución se calentó a 77ºC. Se añadió rápidamente un equivalente de t-butóxido potásico 1,0 M en THF (0,3 ml, 0,30 mmol) y la reacción se calentó a 70ºC durante 30 minutos. Se añadió rápidamente un segundo equivalente de t-butóxido potásico 1,0 M en THF (0,3 ml, 0,30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo del producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con MeOH al 2-5%/CH_{2}Cl_{2}, dando el intermedio protegido con Boc, 7-(6-(2-acetamidoetil)piridin-2-il)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanquecino. (76 mg, rendimiento del 52%). El sólido se disolvió en cloruro de metileno (0,5 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 0,25 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, proporcionando A450 (37 mg, 63%). M+H+ = 364,26, RMN 1H (400 MHz) MeOD \delta 8,14 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 1,94 (s, 3H).

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Ejemplo A451 7-(6-(2-aminometil)piridin-2-il)-N-1-dimetil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

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308

Se disolvió A450 (24 mg, 0,05 mmol)en etanol (5 ml) y una solución de HCl 6 N (ac.) y la solución se calentó 80ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, dando la sal clorhidrato en forma de un sólido de color amarillo. El sólido se agitó en una mezcla de una solución sat. de carbonato sódico (ac.) y diclorometano durante 1 h. El extracto de diclorometano se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío, proporcionando A451 en forma de un sólido de color amarillo. (16 mg, 96%). M+H+ = 322,31. RMN ^{1}H (400 MHz) MeOD \delta 7,45 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,55 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 2,49 (s, 3H).

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Ejemplo A452 Éster metílico del ácido [[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]metil]metil-carbámico

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309

Una solución de A247 (10,0 mg, 0,031 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (40,21 mg, 0,248 mmol) y trietilamina (21,6 \mul, 0,16 mmol) en DMF (1,0 ml) se calentó a 80ºC durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la DMF se retiró. Se añadieron agua (1,0 ml) y 1:1 de THF:EtOAc (2,0 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío, produciendo 9,0 mg M49,1 en forma de un sólido de color castaño. HPLC (C): 100,0%, tiempo de ret. 1,79 min, EM (D): (M+H)^{+} = 416,41; (M-H) = 414,41, El acil imidazol se disolvió en dimetilamina (1,5 ml de una solución 2,0 M en MeOH) y se calentó a 80ºC durante 15 min. El disolvente se evaporó a presión reducida y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, produciendo A452 un sólido de color naranja. HPLC (C): 99,14%, tiempo de ret. 2,28 min, CL/EM (M+H)^{+} = 380,26.

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Ejemplo A453 N-[[3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]fenil]metil]-metanosulfonamida

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310

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Se añadió en una porción cloruro de metanosulfonilo (18,3 mg, 0,16 mol) a A3 (50 mg, 0,12 mmol) y trietilamina (18,7 mg, 0,19 mmol) en THF (2 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h, antes de que se interrumpiera con agua (1 ml) y se extrajera con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron al vacío y el residuo se trató con HCl 4 N en dioxano (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se evaporó al vacío. El residuo se suspendió en metanol caliente (1 ml) antes de que se filtrara, produciendo A453 (10 mg) en forma de un sólido de color blanco. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,33 min, M+H+ = 385,38. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 11,93 (s, 1H), 7,70 (s a, 1H], 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14-7,12 (m, 2H), 4,09 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,78 (s, 3H).

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Ejemplo A454 N-[[3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]fenil]metil]-N-(2-metoxietil)-metanosulfonamida

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311

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Se añadió TMAD (9 mg, 0,052 mmol) en una porción a A453 (25 mg, 0,052 mmol), 2-metoxietanol (4 mg, 0,052 mmol) y tributilfosfina (11 mg, 0,052 mmol) en DMF anhidra (0,2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 140ºC durante 10 min en el microondas antes de que se enfriara a temperatura ambiente, se evaporara al vacío y se purificara por HPLC preparativa, produciendo A454 (1 mg). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,64 min, M+H+ = 443,34.

\newpage

Ejemplo A455 1,6-dihidro-N-(2-metoxietil)-1-metil-4-(metilamino)-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-carboxamida

312

Se añadió en una porción EDC (8,2 mg, 0,065 mmol) a una mezcla del ácido A168.1 (10 mg, 0,029 mmol), HOBt (4 mg, 0,05 mmol) y DIPEA (0,06 ml) en acetonitrilo anhidro (0,5 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 min antes de la adición de 2-metoxietilamina (4 mg, 0,05 mmol). La mezcla se calentó durante una noche a 80ºC en un vial tapado a rosca antes de que se enfriara a temperatura ambiente, se evaporara al vacío y se tratara con HCl 4 N en dioxano (2 ml). Después de continuar la agitación durante 2 h, la mezcla se purificó por HPLC preparativa, produciendo A455 (5,6 mg, 98%) HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 0,98 min, M+H^{+} = 303,30.

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Ejemplo A456 4-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]carbonil]-morfolina

313

A456.1: Éster etílico del ácido 6-trimetilsilaniletinil-piridin-2-carboxílico

314

Se añadió gota a gota TMS-acetileno (1,36 ml, 9,61 mmol) al éster etílico de 2-bromo-5-carboxipiridina disponible en el mercado (2,0 g, 8,73 mmol), CuI (83 mg, 0,44 mmol) y diclorobistrifenilfosfina paladio (400 mg, 0,58 mmol) en trietilamina (30 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de que se evaporara al vacío, al residuo se le añadió éter dietílico (50 ml) y la suspensión se filtró. El filtrado se evaporó al vacío, produciendo el producto en bruto A456.1 (2,68 g) que se usó inmediatamente sin purificación adicional.

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A456.2: Éster metílico del ácido 6-etinil-piridin-2-carboxílico

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315

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Una solución de hidróxido potásico (1 gránulo disuelto en 1 ml de agua) se añadió en una porción a A456.1 (2,68 g) en metanol anhidro (30 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se evaporó al vacío y al residuo se le añadió éter dietílico (50 ml). La suspensión se filtró, produciendo A446.2 (1,38 g) en forma de un polvo de color pardo que se usó inmediatamente sin purificación adicional. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 0,93 min, M+H^{+} =162,12.

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A456.3: Éster metílico del ácido 6-[6-amino-4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-iletinil]-piridin-2-carboxílico

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316

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Se añadieron A1.12 (2,0 g, 4,96 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (232 mg, 0,3 mmol), A456.2 (2,91 g, 19,85 mmol) y trietilamina (18 ml) a N,N-dimetilformamida (20 ml) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla resultante durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno antes de que se enfriara a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. Al residuo se le añadió agua (50 ml) y la mezcla se sonicó durante 10 min antes de filtrarse. El sólido (6 g) se purificó con una columna usando MeOH al 10% en diclorometano como eluyente, proporcionando 2,55 g (100%) de A456.3 en forma de un sólido oscuro. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,53 min, M+H^{+} = 437,33.

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A456.4: Éster metílico del ácido 6-4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-1-metil-6-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-iletinil]-piridin-2-carboxílico

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317

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Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (1,63 ml, 11,70 mmol) durante 5 min a una solución enfriada (0ºC) de A456,3 (2,55 g, 5,85 mmol) y trietilamina (2,5 ml, 17,55 mmol) en THF (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno. El baño de refrigeración se retiró después de 10 min y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h antes de que se evaporara al vacío. El residuo se recogió en diclorometano (50 ml) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (25 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y después se evaporó al vacío, produciendo el producto en bruto A456.4 que se usó inmediatamente sin purificación adicional (2,78 g). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,67 min, M+H^{+} = 533,27.

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A456.5: Ácido 6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(N-metil-terc-butoxicarbonilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridincarboxílico

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318

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Se añadieron en una porción carbonato potásico (250 mg, 1,79 mmol) y diclorobistrifenilfosfina (68 mg, 0,097 mmol) a una solución de A456.4 (0,86 g, 1,62 mmol) en dimetilacetamida (20 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 130ºC durante 1 h antes de enfriarse a temperatura ambiente y se evaporarse al vacío. El residuo se repartió entre agua (30 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica separada se secó (MgSO_{4}), se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna usando MeOH al 5% en acetato de etilo, produciendo el azaindol éster (258 mg). La fase acuosa se purificó por hplc preparativa, produciendo el ácido carboxílico deseado A456.5 (220 mg). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,44 min, M+H^{+} =423,31. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 12,88 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37-8,35 (m, 1H), 8,16-8,11 (m, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).

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A456.6: 4-[[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-2-piridinil]carbonil]-morfolina

Se añadió en una porción BOP-Cl (111 mg, 0,44 mmol) a una mezcla de A456.5 (20 mg, 0,048 mmol), morfolina (5 mg, 0,0521 mmol) y DIPEA (0,06 ml) en DMF anhidra (0,5 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 min en un vial tapado a rosca antes de la evaporación al vacío y se trató con HCl 4 N en dioxano (2 ml). Después de una agitación continua durante 2 h, la mezcla se purificó por HPLC preparativa, produciendo A456 (10 mg, 98%) HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,78 min, M+H^{+} = 392,18.

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Ejemplos A457-A460

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319

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Los compuestos de la Tabla 16 se prepararon de una manera similar a A456 partiendo con A456.5 y usando la amina apropiada.

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TABLA A16

320

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Ejemplo A461 N-[1-[6-1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]etil]-acetamida

3210

A461.1: (Z)-1-(6-Bromopiridin-2-il)etanona oxima

322

Una mezcla de 2-acetil-6-bromopiridina (disponible en el mercado) (1,00 g, 5,00 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0,694 g, 10,0 mmol) en piridina (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó un rendimiento cuantitativo de A461.1 en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 1,95 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 215 y 217,05.

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Preparación alternativa de A461.1

Una mezcla de 2-acetil-6-bromopiridina (10,0 g, 0,050 mol) y clorhidrato de hidroxilamina (6,90 g, 0,10 mol) en piridina (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (100 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó 10,75 g de A461.1 en forma de un sólido de color blanquecino.

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A461.2: 1-(6-Bromopiridin-2-il)etanamina

323

A una solución de A461.1 (1,08 g, 5,00 mmol) en ácido trifluoroacético (8 ml) se le añadió lentamente en pequeñas porciones polvo de cinc (1,96 g, 30,0 mmol). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla se vertió cuidadosamente en una solución de hidróxido sódico acuoso 2 M (68 ml) y diclorometano (34 ml) y se enfrió con un baño de hielo. La mezcla resultante se filtró a presión reducida y la fase orgánica se recogió, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó 0,738 g (74%) de A461,2 en forma de un aceite de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 0,667 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1}= 201,09 y 203,09.

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Preparación alternativa de A461.2

A una suspensión en agitación de A461.1 (10,75 g, 0,050 mol) en ácido acético (200 ml) y agua (100 ml) se le añadió lentamente en porciones polvo de cinc (11,0 g, 0,170 mol)in durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El residuo se neutralizó con una solución acuosa al 25% de hidróxido de amonio y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó 9,90 g (98%) de A461.2 en forma de un aceite de color parduzco.

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A461.3: N-1-(6-Bromopiridin-2-il)etil)acetamida

324

Una mezcla de A461.2 (0,738 g, 3,67 mmol), anhídrido acético (0,74 ml) y piridina (0,74 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice ultrarrápida usando una mezcla de metanol en diclorometano (1%-2,5%-5%), dando A461.3 (0,474 g, 53%) en forma de un aceite viscoso de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 1,29 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1}= 243 y 245,04.

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Preparación alternativa de A461.3

Una mezcla de A461.2 (9,90 g, 0,050 mol), anhídrido acético (6 ml) y piridina (10 ml) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (100 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó A461.3 (12,03 g, 98%) en forma de un aceite viscoso de color amarillo.

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A461.4: N-(1-(6-((Trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)etilacetamida

325

Una mezcla de A461.3 (0,474 g, 1,95 mmol), diclorobis(trifenilfosfina) paladio II (0,082 g, 0,117 mmol) y yoduro de cobre (0,019 g, 0,098 mmol) en dimetilformamida anhidra (8 ml) se desgasificó bien en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se le añadieron el acetileno (0,413 ml, 2,92 mmol) y trietilamina (1,36 ml, 9,75 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se calentó a 75ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite tapada con una capa de gel de sílice y la capa se aclaró con diclorometano. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla al 5% de metanol en diclorometano proporcionó 0,365 g (70%) de A461.4 en forma de un aceite viscoso de color pardo claro. El producto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,69 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 26 1,28.

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Preparación alternativa de A461.4

A una mezcla de A461.3 (10,0 g, 0,041 mol), diclorobis(trifenilfosfina) paladio II (1,43 g, 2,00 mmol), yoduro de cobre (0,390 g, 2,00 mmol) y diisopropilamina (57 ml, 0,41 mol) en dimetilformamida anhidra (57 ml) bien desgasificada en una atmósfera de nitrógeno a 77ºC se le añadió trimetilacetileno (7,0 ml, 0,062 mol). La mezcla de reacción se agitó a 77ºC durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol en diclorometano (0%-1%) proporcionó 6,66 g (96%) de A461.4 en forma de un aceite viscoso naranja.

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A461.5 N-(1-(6-Etinilpiridin-2-il)etil)acetamida

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326

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Una mezcla de A461.4 (0,356 g, 1,37 mmol) y carbonato potásico (0,020 g, 0,144 mmol) en metanol (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 80 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol en diclorometano (1%-5%), dando 0,167 g (64%) de A461.5 en forma de un sólido de color amarillento-naranja. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 0,807 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 189,18.

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Preparación alternativa de A461.5

Una mezcla de A461.4 (6,66 g, 0,026 mol) y carbonato potásico (0,350 g, 2,60 mmol) en metanol anhidro (52 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol en diclorometano (0%-2%), dando 3,70 g (70%) de A461.5 en forma de un aceite viscoso de color naranja.

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A461.6: 7-((6-(1-Acetamidoetil)piridin-2-il)etinil)-6-amino-1-metil-1H-imidazo-[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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327

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Una mezcla de A461,5 (0,167 g, 0,887 mmol), A1.12 (0,311 g, 0,771 mmol), diclorobis(trifenil-fosfina)paladio II (0,032 g, 0,046 mmol), yoduro de cobre (I) (0,007 g, 0,039 mmol) y trietilamina (0,540 ml, 3,86 mmol) en dimetilformamida anhidra (3 ml) se desgasificó bien con nitrógeno. La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite a 80ºC y se agitó durante 45 min. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol en diclorometano (1%-10%), dando 0,271 g (76%) de A461,6 en forma de un sólido de color naranja claro. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,27 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1}= 464,34.

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Preparación alternativa de A461.6

Una mezcla de A1.12 (4,03 g, 0,010 mol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio II (0,35 g, 5,00 mmol), yoduro de cobre (I) (0,095 g, 5,00 mmol) y diisopropilamina (21 ml, 0,150 mmol) en dimetilformamida anhidra (21 ml) se desgasificó bien con nitrógeno y se calentó a 77ºC. Se añadió el acetileno A461.5 (2,82 ml, 0,015 mol) en 5 ml de dimetilformamida anhidra y la mezcla de reacción se agitó a 77ºC durante 60 min. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol en diclorometano (0%-2,5%), dando 5,42 g del producto en bruto en forma de un sólido de color pardo. El compuesto se disolvió en 10 ml de diclorometano y después se pipeteó en 100 ml de éter dietílico con agitación. La suspensión se filtró y se secó bien, dando 4,50 g (97%) de A461,6 en forma de un sólido de color castaño.

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A461.7: 7-(6-il-acetamidoetil)piridin-2-il)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo-[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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328

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A una solución de A461.6 (2,09 g, 0,451 mmol) en dimetilacetamida anhidra (2,5 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución 1,0 M de terc-butóxido potásico en tetrahidrofurano (0,50 ml, 0,496 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 20 min. Se añadieron unos segundos 0,50 ml y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min más. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla al 5% de metanol en diclorometano, dando 0,125 g (60%) de A461.7 en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,41 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1}= 464,34.

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Preparación alternativa de A461.7

Una solución de A61.6 (4,00 g, 9,00 mmol) en dimetilacetamida anhidra (20 ml) se agitó en una corriente de nitrógeno durante 20 min. La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite a 80ºC y se agitó durante 5 min. Se añadió una solución 1,0 M de terc-butóxido potásico en tetrahidrofurano (10,0 ml, 10,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 15 min. Se realizó una segunda adición de terc-butóxido potásico (solución 1 M en THF, 10,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min más, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml). La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol en diclorometano (1%-2,5%) proporcionó 3,60 g (85%) de A461.7 en forma de un sólido de color amarillo.

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A461.8: N-[1-[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il-2-piridinil]etil]-acetamida

Una solución de A461.7 (0,123 g, 0,265 mmol) en ácido trifluoroacético (4,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El ácido trifluoroacético se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó 0,90 g (94%) de A461 en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,01 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 364,31. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,36 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,94 (s, 3 H) 2,99 (d, J = 4,40 Hz, 3 H) 4,03 (s, 3 H) 5,01-5,07 (m, 1 H) 6,67 (d, J = 4,40 Hz, 1 H) 7,05 (d, J = 7,15 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 2,20 Hz, 1H) 7,66-7,72 (m, 2 H) 7,90 (s, 1H) 8,53 (d, J = 8,80 Hz, 1H) 11,75 (s, 1H).

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Ejemplo A462 y Ejemplo A463

Se separó A461 (50 mg) usando una columna ChiralPAK AD 250 x 4,6 mm 10 micrómetros (CO_{2}/IPA con Dietilamina al 0,1%-70/30 a 100 Bar; 35ºC; 2 ml/min) El enantiómero A (elución más rápida) A462 tenía un tiempo de retención de HPLC quiral = 7,02 min. (99,687% de ee). El enantiómero B (elución más lenta) A463 tenía un tiempo de retención de HPLC quiral = 9,56 min. (99,655% de ee) -[Columna: ChiralPAK AD 250 x 4,6 mm 10 micrómetros (CO_{2}/IPA con Dietilamina al 0,1%-70/30 a 100 Bar; 35ºC; 2 ml/min)].

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Ejemplo A464 7-[6-(1-aminoetil)-2-piridinil]-1,6-dihidro-N,1-dimetil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

329

Una solución homogénea de A461 (0,012 g 0,033 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml) se calentó en el microondas a 150ºC durante 30 min. El ácido clorhídrico se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano, se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol al 10% en diclorometano (+NH_{4}OH al 05%) proporcionó 10,0 mg (91%) de A464 en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 1,95 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 322,30. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,46 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 1,79 (s a, 2 H) 3,19 (d, J = 4,95 Hz, 3 H) 4,03 (s, 3 H) 4,10 (d, J = 6,60 Hz, 1 H) 5,54 (d, J = 4,95 Hz, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 7,02 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,50 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,56-7,60 (m, 2 H) 9,87 (s, 1 H).

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Ejemplo A465 N-[1-[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]etil]-2-metoxi-acetamida quiral, estereoquímica absoluta sin asignar

330

A465.1: 7-[6-(1-aminoetil)-2-piridinil]-1,6-dihidro-N,1-dimetil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

Una solución del Enantiómero A463 (0,021 g, 0,058 mmol), etanol absoluto (2,5 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2,5 ml) se calentó a 55ºC durante una noche. Mediante análisis por HPLC y CL/EM, se determinó que aún estaba presente el material de partida. El residuo se concentró a presión reducida y se sometió de nuevo a las condiciones de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 2,5 días, momento en el que se completó. La concentración a presión reducida proporcionó un rendimiento cuantitativo de la sal bis-clorhidrato A465.1 en forma de un sólido de color naranja claro. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 1,48 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1}= 322,31.

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A465.2: N-[1-[6-[1,6-dihidro-1-met-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridin]etil]-2-metoxi-acetamida

A una mezcla de A465.1 (0,023 g, 0,58 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,012 g, 0,087 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,017 g, 0,087 mmol) y diisopropiletilamina (0,060 ml, 0,347 mmol) en dimetilformamida anhidra (2,5 ml) se le añadió ácido metoxiacético (0,0066 ml, 0,087 mmol). La mezcla de reacción homogénea se calentó a 75ºC durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión seguido de purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla al 5% de metanol en diclorometano proporcionó 0,019 g (83%) de A465 en forma de un sólido de color castaño claro. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,08 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y TFA al 0,1%) y una CL/EM M^{+1} = 394,36. RMN ^{1}H (500 MHz, d^{6}-DMSO) \delta ppm 1,42 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 2,98 (d, J = 4,40 Hz, 3 H) 3,34 (s, 3 H) 3,86-3,94 (m, 2 H) 4,02 (s, 3 H) 5,05-5,11 (m, 1 H) 6,69 (d, J = 4,40 Hz, 1 H) 7,07 (d, J = 7,15 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1H) 7,67-7,74 (m, 2 H) 7,90 (s, 1 H) 8,47 (d, J = 8,25 Hz, 1 H) 11,79 (s, 1 H).

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Ejemplo A466 N-[1-[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]propil]-acetamida

331

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A446.1:terc-Butilamida del ácido 6-bromo-piridin-2-carboxílico

332

Se añadió gota a gota 2,6-dibromopiridina (40 g, 170 mmol) en THF (200 ml) durante 1 h a una solución enfriada (-78ºC) de n-butil litio (2,0 M en pentano, 85 ml, 170 mmol) en THE (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó en agitación durante 15 min más y después se añadió gota a gota isocianato de terc-butilo durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche antes de que se interrumpiera con una solución saturada de cloruro de amonio (200 ml) y extrayendo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío, produciendo el producto en bruto A466.1 (42,4 g) en forma de un aceite de color pardo oscuro que se usó inmediatamente sin purificación adicional. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,76 min, M+H^{+}= 203,08.

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A466.2: 6-Bromo-piridin-2-carbonitrilo

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333

Se añadió en una porción cloruro de tionilo (10 ml, 138 mmol) a la amida A466.1 (1,07 g, 4,18 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 1 h antes de enfriarse a temperatura ambiente y se evaporarse al vacío. El residuo se basificó a pH 14 usando una solución de hidróxido sódico (5 M, 20 ml). Después, esta fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo como eluyente, produciendo A466,2 (0,5 g) en forma de un sólido de color beige. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,02 min, M+H^{+} = 185,06.

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A466.3: 1-(6-Bromo-piridin-2-il):propilamina

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334

Se añadió gota a gota bromuro de etil magnesio (3,0 ml, 3,0 mmol) durante 10 min a una solución de la piridina nitrilo A466.2 (500 mg, 2,75 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió 0ºC y se añadió metanol anhidro (2,75 ml) seguido de borohidruro sódico (115 mg, 3,0 mmol). La mezcla se dejó calentar temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se interrumpiera con una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml) y se agitara durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) se evaporaron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna usando MeOH al 10% en acetato de etilo como eluyente, produciendo A466.3 (237 mg). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 0,87 min, M+H^{+} = 217,15.

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A466.4: N-[1-(6-Bromo-piridin-2-il)-propil]-acetamida

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335

Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,087 ml, 1,22 mol) a una mezcla de la amina A466.3 (237 mg, 1,11 mmol) y trietilamina (0,34 ml, 2,44 mmol) en THF (3 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. El baño de refrigeración se retiró y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró para retirar la sal clorhidrato de trietilamina y el filtrado se evaporó al vacío, produciendo el producto en bruto A466.4 (299 mg) que se usó inmediatamente sin purificación adicional. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,31 min, M+H^{+} = 259,16.

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A466.5: N-[1-(6-Trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-propil]-acetamida

336

Se añadió gota a gota TMS-acetileno (0,21 ml, 1,46 mmol) al bromuro de piridina A466.4 (299 mg, 1,17 mmol), yoduro de cobre (I) (11 mg, 0,06 mmol) y diclorobistrifenilfosfina paladio (55 mg, 0,078 mmol) en trietilamina (5 ml) y DMF (1 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 30 min antes de enfriarse a temperatura ambiente y se evaporarse al vacío. se añadió éter dietílico (20 ml) y la sal se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna usando 1:1 de acetato de etilo:hexano como eluyente, produciendo A466.5 (250 mg). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,84 min, M+H^{+}= 275,32.

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A466.6: N-[1-(6-Etinil-piridin-2-il)-propil]-acetamida

337

Se añadió en una porción hidróxido sódico (2 N, 0,5 ml) al TMS-acetileno A466.5 (250 mg) en THF (3 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío, produciendo el producto en bruto A466.6 (141 mg), 77%) que se usó inmediatamente sin purificación adicional. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 0,95 min, M+H^{+} = 203,26.

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A466.7: Éster terc-butílico del ácido {7-[6-(1-acetilamino-propil)-piridin-2-iletinil]-6-amino-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il}-metil-carbámico

338

Se añadieron A1.12 (225 mg, 0,56 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (26 mg, 0,037 mmol), A466.6 (141 mg, 0,70 mmol) y trietilamina (2 ml) a N,N-dimetilformamida (2 ml) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla resultante durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno antes de que se enfriara a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. Al residuo se le añadió éter dietílico (10 ml) y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando MeOH al 10% en acetato de etilo como eluyente, proporcionando 172 mg de A466.7. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,47 min, M+H^{+} = 478,36.

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A466.8: N-[1-[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]propil]-acetamida

339

Se añadió gota a gota terc-butóxido potásico (1,0 M en THF, 0,9 ml, 0,9 mmol) durante 2 min a una solución de A466.7 (172 mg, 0,36 mol) en DMA (4 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 90ºC durante 1 h antes de que se enfriara a temperatura ambiente y se evaporara al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando MeOH al 5% en acetato de etilo como eluyente, produciendo A466.8 (91 mg). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,58 min, M+H^{+} = 478,36.

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A466.9: N-[1-[6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]propil]-acetamida

Se añadió en una porción ácido trifluoroacético en diclorometano (solución al 20%, 5 ml) a A466.8 y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de que se evaporara al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y una solución saturada de carbonato ácido sódico (5 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío, produciendo A466 (39 mg) en forma de un polvo de color castaño. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,47 min, M+H^{+} = 378,38.

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Ejemplos A467 y A468

La separación de los enantiómeros se realizó usando una columna chiracel AD de 4,6 x 250 mm, 10 micrómetros, Hex/MeOH/EtOH/DEA = 75:12,5:12,5:0,1, produciendo el enantiómero uno a un tiempo t = 9,26 min y el enantiómero 2 a un tiempo t = 11,36 min.

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Ejemplo A469 Triclorhidrato de (gammaS)-gamma-amino-6-[1,6-dihidro-1-metil-4-metilamino]imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piri-din-7-il]-2-piridinpropanol

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340

A469.1: Éster metílico del ácido (S)-2-{[1-(6-bromo-piridin-2-il)-met-(E)-ilideno]-amino}-3-metil-butírico

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341

Se añadieron secuencialmente en una porción sulfato de magnesio anhidro (5,4 g), 6-bromopiridin-2-carboxaldehído (5,0 g, 26,9 mmol) y trietilamina (3,75 ml, 26,9 mmol) a una solución enfriada (0ºC) de clorhidrato de éster metílico de (L)-valina (4,51 g, 26,9 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con éter dietílico (100 ml) antes de evaporar el filtrado al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando 5:1 de hexano/acetato de etilo como eluyente, produciendo A469.1 (7,1 g, 88%). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 0,86 min, M+H^{+} = 202,08.

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A469.2: Éster metílico del ácido (S)-2-[(S)-1-(6-bromo-piridin-2-il)-alilamino]-3-metil-butírico

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342

Se añadió dimetil cinc (2,0 M en tolueno, 9,85 ml, 19,7 mmol) a THF anhidro (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la solución se enfrió a -78ºC. Después, se añadió gota a gota bromuro de vinilmagnesio (1,0 M en THF, 19,7 ml, 19,7 mol) durante 10 min y la solución se dejó en agitación a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 30 min. Después, se añadió gota a gota una solución de la imina A469.1 (5,87 g, 19,7 mol) en THF (10 ml) a la solución de cincato a -78ºC durante 1 h. Después, la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante 1 h más a -78ºC antes de que se interrumpiera con una solución al 10% de carbonato ácido sódico (100 ml) y se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml), y después las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío, produciendo A469.2 (6,35 g, 99%) que se usó inmediatamente sin purificación adicional. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,21 min, M+H^{+} = 329,21.

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A469.3: (S)-2-[(S)-1-(6-Bromo-piridin-2-il)-alilamino]-3-metil-butan-1-ol

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343

Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (2,0 M en THF, 6,10 ml, 12,19 mmol) durante 30 min a una solución enfriada (-5ºC) del éster A469.2 (3,98 g, 12,19 mmol) en THF (40 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h antes de inactivarse a 5ºC con agua (0,46 ml) y se añadieron gota a gota una solución al 15% de hidróxido sódico (0,46 ml) y agua (1,4 ml). Después, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente antes de filtrarse y lavarse con éter dietílico (30 ml). El filtrado se lavó con agua (30 ml) y la fase orgánica separada se secó (MgSO_{4}), se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna usando 4:1 de hexano:acetato de etilo como eluyente, produciendo A469.3 (2,68 g). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,13 min, M+H^{+} = 301,18.

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A469.4: (S)-1-(6-Bromo-piridin-2-il)-alilamina

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344

Se añadieron en una porción una solución acuosa al 40% de metilamina (8,25 ml) seguido de ácido peryódico (5,63 g en 80 ml de agua) a una solución del alcohol A469.3 (2,04 g, 6,85 mmol) en metanol/THF (9:1 v/v, 80 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de que se añadiera agua (90 ml). El metanol se retiró al vacío y el residuo se extrajo con éter dietílico (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío, produciendo A469.4 (1,72 g) que se usó inmediatamente sin purificación adicional. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 0,76 min, M+H^{+} = 215,10.

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A469.5: Éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(6-bromo-piridin-2-il)-alil]-carbámico

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345

Se añadieron en una porción trietilamina (6,1 ml, 43,65 mmol) y anhídrido de BOC (2,0 g, 9,17 mmol) a una solución enfriada (0ºC) de la amina A469.4 (1,72 g, 8,73 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche antes de que se interrumpiera con una solución saturada de carbonato ácido sódico (50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío, dando un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna usando 10:1 de hexano:acetato de etilo como eluyente, produciendo A469.5 (2,22 g, 86%). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 2,01 min, M+H^{+} (-Boc) = 215,10.

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A469.6: Éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(6-bromo-piridin-2-il)-3-hidroxi-propil]-carbámico

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346

Se añadió gota a gota 9-BBN (0,5 M en THF, 6,75 ml) durante 2 min a una solución de A469.5 (1,0 g, 3,37 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h antes de enfriarse a 0ºC y de que se añadieran peróxido de hidrógeno (30%, 1,69 ml) e hidróxido sódico (3 M, 1,69 ml). Después, la mezcla se calentó a 50ºC durante 1 h antes de enfriarse a temperatura ambiente. La fase acuosa se separó y se extrajo con éter dietílico (2 x 30 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron al vacío y se purificó por cromatografía en columna usando 2:1 de hexano/acetato de etilo como eluyente, dando A469.6 (818 mg, 63%). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,51 min, M+Na^{+} = 355,19.

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A469.7: Éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(6-bromo-piridin-2-il)-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propil]-carbámico

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347

Se añadió en una porción ácido para-toluenosulfónico monohidrato (116 mg, 0,61 mol) a una solución del alcohol A469.6 (802 mg, 2,43 mmol) y dihidropirano (0,23 ml, 2,55 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h antes de que se interrumpiera con una solución saturada de carbonato ácido sódico (10 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío, produciendo A469.7 (1,12 g) que se usó inmediatamente sin purificación adicional. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,88 min, M+Na^{+} = 439,19.

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A469.8: Éster terc-butílico del ácido [(S)-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-1-(6-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-propil]-carbámico

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348

Se añadió gota a gota TMS-acetileno (0,98 ml, 6,91 mmol) al bromuro de piridina A469.7 (2,29 g, 5,53 mmol), CuI (53 mg, 0,28 mmol) y diclorobistrifenilfosfina paladio (260 mg, 0,37 mmol) en trietilamina (30 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 30 min antes de enfriarse a temperatura ambiente y se evaporarse al vacío. éter dietílico se añadió (20 ml) y la sal se filtró. El filtrado se evaporó al vacío, proporcionando A469.8 (2,50 g) que se usó inmediatamente sin purificación adicional. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 2,12 min, M+H^{+} = 433,32.

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A469.9: Éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(6-etinil-piridin-2-il)-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propil]-carbámico

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349

Se añadió en una porción hidróxido sódico (2 N, 5,8 ml) al A469.8 (2,5 g, 5,79 mmol) en THF (50 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) se evaporaron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna usando 2:1 de hexano/acetato de etilo como eluyente, produciendo A469.9 (1,31 g). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,77 min, M+H^{+} = 361,34.

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A469.10: Éster terc-butílico del ácido (6-amino-7-{6-[(S)-1-terc-butoxicarbonilamino-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propil]-piridin-2-iletinil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)-metil-carbámico

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350

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Se añadieron A1.12 (484 mg, 1,2 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (56 mg, 0,08 mmol), A469.9 (540 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (4 ml) a N,N-dimetilformamida (2 ml) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla resultante durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno antes de que se enfriara a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por gel de sílice cromatografía en columna usando 2:1 de acetato de etilo/hexano como eluyente, proporcionando 449 mg (59%) de A469.10. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,81 min, M+H^{+} = 636,40.

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A469.11: Éster terc-butílico del ácido [7-{6-[(S)-1-terc-butoxicarbonilamino-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propil]-piridin-2-iletinil}-1-metil-6-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il]-metil-carbámico

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351

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Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (0,185 ml, 1,33 mmol) durante 5 min a una solución enfriada (0ºC) de A469.10 (423 mg, 0,67 mmol) y trietilamina (0,28 ml, 2,00 mmol) en THF (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno. El baño de refrigeración se retiró después de 10 min y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h antes de que se evaporara al vacío. El residuo se recogió en diclorometano (50 ml) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (25 ml). La fase orgánica se separó y se secó (MgSO_{4}) y después se evaporó al vacío, produciendo el producto en bruto A469.11 que se usó inmediatamente sin purificación adicional (513 mg). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,97 min, M+H^{+} = 732,34.

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A469.12: (S)-terc-butiloxicarbonilamino-6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridin-3-(tetrahidropiran-2-il)propanol

352

Se añadieron en una porción carbonato potásico (107 mg, 0,772 mmol) y diclorobistrifenilfosfina paladio (II) (30 mg, 0,042 mmol) a una solución de A469.11 (513 g, 0,7 mmol) en dimetilacetamida (8 ml). a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 120ºC durante 2 h antes de que se evaporara al vacío y se purificara por cromatografía en columna usando 2:1 de acetato de etilo:hexano, produciendo A469.12 (305 mg, 72% en dos etapas). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,87 min, M+H^{+} = 636,35.

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A469.13: (S)-amino-6-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinpropanol

Se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (asumiendo 10 M, 0,44 ml, 4,36 mmol) a una solución de A469.12 (277 mg, 0,436 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de que se evaporara al vacío. Al residuo se le añadió éter dietílico (20 ml) y el sólido se filtró, produciendo A469 (194 mg, 88%). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,06 min, M+H^{+} = 352,29.

353

Tiempo de retención = 12,3 min, 95,6% de exceso enantiomérico.

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Ejemplo A470 N-[(1S)-1-[6-[1.6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2.3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]-3-hidroxipropil]-2-metoxi-acetamida

354

Se añadió en una porción EDC (23 mg, 0,12 mmol) a una mezcla de ácido metoxiacético (11 mg, 0,12 mmol), HOBt (16 mg, 0,12 mmol) y DIPEA (0,041 ml) en DMF anhidra (2 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 min antes de la adición de A469 (50 mg, 0,109 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante 2 h en un vial tapado a rosca antes de la refrigeración a temperatura ambiente y la evaporación al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y agua (2 ml). La fase acuosa separada se ajustó a un pH de 7-8 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna (MeOH al 5% en EtOAc), produciendo A470 (29 mg). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,13 min, M+H^{+} = 424,28.

Los compuestos de la Tabla A17 se prepararon de una manera similar a A470 haciendo reaccionar A469 y el ácido carboxílico apropiado.

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355

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TABLA A17

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356

Ejemplo A473 (S)-7-(6-(1-amino-3-metoxipropil)piridin-2-il)-N,1-dimetil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

357

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A473.1: Éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(6-etinil-piridin-2-il)-3-metoxi-propil]-carbámico

358

Se añadió en una porción hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 80 mg, 1,99 mmol) a una solución del alcohol obtenido a partir de A469.9 por tratamiento con HCl 1 N (440 mg, 1,59 mmol) en THF anhidro (8 ml) enfriado a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min antes de la adición gota a gota de yoduro de metilo (0,10 ml, 1,67 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche antes de que se interrumpiera con agua (5 ml) y se extrajera el éter dietílico (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) se evaporaron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna usando 3:1 de hexano:acetato de etilo, produciendo A473.1 (205 mg). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,60 min, M+H^{+} = 291,27.

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A473.2: Éster terc-butílico del ácido {6-amino-7-[6-((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-3-metoxi-propil)-piridin-2-iletinil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il}-metil-carbámico

359

Se añadieron A1.12 (239 mg, 0,593 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio II (28 mg, 0,04 mmol), A473.1 (189 mg, 0,652 mmol) y diisopropilamina (2 ml) a N,N-dimetilformamida (1,7 ml) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla resultante durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante 20 min en una atmósfera de nitrógeno antes de que se enfriara a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, proporcionando 334 mg de A473.2. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,72 min, M+H^{+} = 566,34.

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A473.3: Éster terc-butílico del ácido [7-[6-((S)-1-terc-Butoxicarbonilamino-3-metoxi-propil)-piridin-2-iletinil]-1-metil-6-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il]-metil-carbámico

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360

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Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (0,164 ml, 1,18 mmol) durante 5 min a una solución enfriada (0ºC) de A473.2 (334 mg, 0,592 mmol) y trietilamina (0,25 ml, 1,78 mmol) en THF (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno. El baño de refrigeración se retiró después de 10 min y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h antes de que se evaporara al vacío. El residuo se recogió en diclorometano (50 ml) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (25 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y después se evaporó al vacío, produciendo el producto en bruto A473.3 que se usó inmediatamente sin purificación adicional (369 mg). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,87 min, M+H^{+} = 662,32.

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A473.4 (S)-7-(6-(1-terc-butoxicarbonilamino-3-metoxipropil)piridin-2-il)-N,1-dimetil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pi-rrolo[2,3-b]piridin-4-terc-butiloxicarbonilamina

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361

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Se añadieron en una porción carbonato potásico (85 mg, 0,615 mmol) y diclorobistrifenilfosfina paladio 11 (24 mg, 0,034 mmol) a una solución de la trifluoroacetamida A4733 (369 mg, 0,56 mmol) en dimetilacetamida (6 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 120ºC durante 3 h antes de que se evaporara al vacío y se purificara por cromatografía en columna usando acetato de etilo, produciendo A473.4 (283 mg, 90%). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,73 min, M+H^{+} = 566,32.

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A473.5: (S)-7-(6-(1-amino-3-metoxipropil)piridin-2-il)-N,1-dimetil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

Se añadió en una porción ácido trifluoroacético en diclorometano (solución al 20%, 10 ml) a A473.4 (283 mg) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de que se evaporara al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (5 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío, produciendo A473 (178 mg) en forma de un polvo de color castaño. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,33 min, M+H^{+} = 366,31.

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Ejemplo A474 (S)-2-metoxi-N-(3-metoxi-1-(6-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)piridin-2-il)propil)acetamida

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362

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Se añadió en una porción EDC (9 mg, 0,045 mmol) a una mezcla de ácido metoxiacético (5 mg, 0,05 mmol), HOBt (7 mg, 0,045 mmol) y DIPEA (0,02 ml) en DMF anhidra (0,5 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 min antes de la adición de A473 (15 mg, 0,041 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante 2 h en un vial tapado a rosca antes de enfriarse a temperatura ambiente y se evaporarse al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa, produciendo la amida A474 (8 mg). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,30 min, M+H^{+} = 438,29.

Los ejemplos de la Tabla A18 se prepararon de una manera similar a la de A474 por reacción de A473 y el ácido carboxílico apropiado.

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363

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TABLA A18

364

365

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Ejemplo A481 triclorhidrato de (gammaR)-gamma-amino-6-[1.6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piri-din-7-il]-2-piridinpropanol

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366

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Se usó una química análoga a la utilizada para preparar A469, produciendo A481 con estereoquímica (R) (partiendo de clorhidrato de éster metílico de D-valina):

367

Tiempo de retención = 6,7 min, 91,4 de exceso enantiomérico.

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Ejemplo A482 N-[(1R)-1-]6-[1.6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-2-piridinil]-3-hidroxipropil]-2-metoxi-acetamida

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368

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Se añadió en una porción EDC (23 mg, 0,12 mmol) a una mezcla de ácido metoxiacético (11 mg, 0,12 mmol), HOBt (16 mg, 0,12 mmol) y DIPEA (0,041 ml) en DMF anhidra (2 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 min antes de la adición de A481 (50 mg, 0,109 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante 2 h en un vial tapado a rosca antes de enfriarse a temperatura ambiente y se evaporarse al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y agua (2 ml). La fase acuosa separada se ajustó a pH de 7-8 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna (MeOH al 5% en EtOAc), produciendo la amida A482 (29 mg). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,13 min, M+H^{+} = 424,28.

Los ejemplos de la Tabla A19 se prepararon de una manera similar al Ejemplo A482 utilizando A481 y el ácido carboxílico apropiado.

369

TABLA A19

370

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Ejemplo A485 (S)-7-(6-(1-amino-4-metoxibutil)piridin-2-il)-N,1-dimetil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

371

A485.1: Éster metílico del ácido (S)-2-[(S)-1-(6-bromo-piridin-2-il)-but-3-enilamino]-3-metil-butírico

372

Se añadió dimetil cinc (2,0 M en tolueno, 25,5 ml, 51,0 mmol) a THF anhidro (30 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la solución se enfrió a -78ºC. Después, se añadió gota a gota bromuro de alilmagnesio (1,0 M en éter dietílico, 51 ml, 51,0 mmol) durante 30 min y la solución se dejó en agitación a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 30 min. Después, se añadió gota a gota una solución de la imina [preparada de una manera análoga al ejemplo A469.1 sustituyendo clorhidrato de éster metílico de D-valina] (15,2 g, 51,0 mmol) en THF (60 ml) a la solución de cincato a -78ºC durante 1 h. Después, la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante 1 h más a -78ºC antes de que se interrumpiera con una solución al 10% de carbonato ácido sódico (200 ml) y se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml) y después las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna usando 9:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo A485.1 (11,6 g).

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A485.2: (S)-2-[(S)-1-(6-Bromo-piridin-2-il)-but-3-enilamino]-3-metil-butan-1-ol

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373

Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (2,0 M en THF, 17,05 ml, 34,1 mmol) durante 30 min a una solución enfriada (-5ºC) del éster A485.1 (11,6 g, 34,1 mmol) en THF (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h antes de inactivarse a -5ºC con agua (1,3 ml), y se añadieron gota a gota una solución acuosa al 15% de hidróxido sódico (1,3 ml) y agua (3,9 ml). Después, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente antes de filtrarse y lavarse con éter dietílico (60 ml). El filtrado se lavó con agua (30 ml) y la fase orgánica separada se secó (MgSO_{4}), se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna usando 3:1 de hexano/acetato de etilo como eluyente, produciendo A485.2 (5,8 g). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,27 min, M+H^{+} = 315,16.

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A485.3: (S)-1-(6-Bromo-piridin-2-il)-but-3-enilamina

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374

Se añadieron en una porción una solución acuosa al 40% de metilamina (22 ml) seguido de ácido peryódico (15,26 g en 100 ml de agua) a una solución del alcohol X (5,8 g, 18,59 mmol) en metanol/THF (9:1 v/v, 200 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de que se añadiera agua (90 ml). El metanol se retiró al vacío y el residuo se extrajo con éter dietílico (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío, produciendo A4853 (3,5 g, 83%) que se usó inmediatamente sin purificación adicional. HPLC YMC S-54,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 0,92 min, M+H^{+}=229,10.

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A485.4: Éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(6-bromo-piridin-2-il)-but-3-enil]-carbámico

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375

Se añadieron gota a gota en una porción trietilamina (10,8 ml) y BOC-anhídrido (3,6 g, 16,5 mmol) a una solución enfriada (0ºC) de la amina A485.3 (3,5 g, 15,5 mol) en diclorometano anhidro (200 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche antes de inactivarse con una solución acuosa de carbonato ácido sódico (10 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío, dando un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna usando 9:1 de hexano/acetato de etilo como eluyente, produciendo A485.4 (4,0 g, 79%). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,95 min, M+H^{+}=Bu^{terc} = 273,11.

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A485.5: Éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(6-bromo-piridin-2-il)-4-hidroxi-butil]-carbámico

376

Se añadió gota a gota 9-BBN (0,5 M en THF, 12,27 ml, 6,13 mmol) durante 10 min a una solución de A485.4 (2,0 g, 6,13 mmol) en THF (40 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h antes de que se enfriara a 0ºC y de que se añadieran peróxido de hidrógeno (30%, 3,1 ml) e hidróxido sódico (3 M, 3,1 ml). Después, la mezcla se calentó a 50ºC durante 1 h antes de enfriarse a temperatura ambiente. La fase acuosa se separó y se extrajo con éter dietílico (2 x 30 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna usando 1:1 de hexano/acetato de etilo como eluyente, dando A485.5 (1,52 g). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm, gradiente de 2 min; Tiempo de ret. = 1,69 min, M+H^{+} - Boc = 247,12.

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A485.6: Éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(6-bromo-piridin-2-il)-4-metoxi-butil]-carbámico

377

Se añadió en una porción hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 150 mg, 3,63 mol) a una solución del alcohol A485.5 (1,0 g, 2,91 mmol) en THF anhidro (15 ml) enfriada a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min antes de que se añadiera gota a gota yoduro de metilo (0,221 ml, 2,91 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche antes de que se interrumpiera con agua (5 ml) y se extrajera el éter dietílico (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna usando 4:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo A485.6 (900 mg). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,95 min, M+Na^{+} = 383,18.

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A485.7: Éster terc-butílico del ácido [(S)-4-metoxi-1-(6-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-butil]-carbámico

378

Se añadió gota a gota TMS-acetileno (0,39 ml, 2,76 mmol) a A485.6 (0,9 g, 2,51 mol), CuI (24 mg, 0,13 mmol) y diclorobistrifenilfosfina paladio II (117 mg, 0,17 mmol) en trietilamina (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de que se evaporara al vacío. éter dietílico se añadió (20 ml) y la sal se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna usando 4:1 de hexano:acetato de etilo, produciendo A485.7 (1,04 g). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 2,22 min, M+H^{+} = 377,36.

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A485.8: Éster terc-butílico del ácido {6-amino-7-[6-((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-4-metoxi-butil)-piridin-2-iletinil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il}-metil-carbámico

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379

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Se añadió en una porción hidróxido sódico (2 N, 2,8 ml) al TMS-acetileno A485.7 (1,04, 2,77 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna usando 4:1 de hexano:acetato de etilo como eluyente, produciendo éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(6-etinil-piridin-2-il)-4-metoxi-butil]-carbámico (667 mg, 79%).

Se añadieron A1.12 (804 mg, 1,99 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (93 mg, 0,14 mmol), éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(6-Etinil-piridin-2-il)-4-metoxi-butil]-carbámico (667 mg, 2,19 mmol) y diisopropilamina (7 ml) a N,N-dimetilformamida (5 ml) y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla resultante durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante 20 min en una atmósfera de nitrógeno antes de que se enfriara a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, proporcionando 1,09 g de A485.8. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 3,45 min, M+H^{+} = 580,25.

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A485.9: Éster terc-butílico del ácido [7-[6-((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-4-metoxi-butil)-piridin-2-iletinil]-1-metil-6-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il]-metil-carbámico

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380

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Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (0,52 ml, 3,77 mmol) durante 5 min a una solución enfriada (0ºC) de la aminopiridina A485.8 (1,09 mg, 1,88 mmol) y trietilamina (0,79 ml, 5,64 mol) en THF (30 ml) en una atmósfera de nitrógeno. El baño de refrigeración se retiró después de 10 min y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h antes de que se evaporara al vacío. El residuo se recogió en diclorometano (50 ml) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (25 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), y después se evaporó al vacío, produciendo el producto en bruto A485.9 que se usó inmediatamente sin purificación adicional (1,23 g). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 3,52 min, M+H^{+} = 676,30.

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A485.10: (S)-7-(6-(1-terc-butiloxicarbonilamino-4-metoxibutil)piridin-2-il)-N,1-dimetil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-terc-butiloxicarbonilamina

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Se añadieron en una porción carbonato potásico (280 mg, 2,0 mmol) y diclorobistrifenilfosfina paladio II (80 mg, 0,109 mol) a una solución de la trifluoroacetamida A485.9 (1,23 g, 1,82 mmol) en dimetilacetamida (20 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 120ºC durante 3 h antes de que se evaporara al vacío y se purificara por cromatografía en columna usando acetato de etilo, produciendo A485.10 (809 mg). HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 3,45 min, M+H^{+} = 580,25.

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A485.11: (S)-7-(6-(1-amino-4-metoxibutil)piridin-2-il)-N,1-dimetil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-amina

Se añadió en una porción ácido trifluoroacético en diclorometano (solución al 20%, 10 ml) a A485.10 (809 mg) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de que se evaporara al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y una solución saturada de carbonato ácido sódico (5 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío, produciendo A485 (530 mg) en forma de un polvo de color castaño. HPLC YMC S-5 4,6 x 33 mm (gradiente de 2 min): tiempo de retención 1,073 min, M+H^{+}= 380,47.

La amina A485 se hizo reaccionar con ácidos carboxílicos en un procedimiento de formación de amida análogo para preparar los compuestos de la Tabla A20.

382

TABLA A20

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384

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Ejemplos A502-A511

Los Ejemplos A502-A511 se prepararon de una manera similar al ejemplo A1. Por lo tanto, el intermedio A1.12 se sometió a lo que se denomina comúnmente un acoplamiento de tipo Sonoghasira (como se ha descrito con detalle para la preparación de A1.13 y realizado de una manera similar) con acetilenos que están disponibles en el mercado, o se preparan fácilmente (como se ha descrito para la etapa A2.1 y A2.2). El acetileno se cicló para dar los ejemplos de la Tabla A2 de una manera descrita con detalle en la etapa A1.14.

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TABLA A21

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Ejemplo A512 1.6-dihidro-N,1-dimetil-7-[3-(metilsulfinil)fenil]-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

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A512.1: Trimetil((3-(metiltio)fenil)etinil)silano

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Se preparó como se ha descrito para la etapa A2.1 HPLC: 94%, tiempo de retención: 4,303 minuto (condición A). (M+H)^{+} = 221,2.

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A512.2: (3-etinilfenil)(metil)sulfano

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Se preparó como se ha descrito en la etapa A2.2. HPLC: 90%, tiempo de retención: 3,418 minuto.

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A512.3: 6-amino-1-metil-7-((3-(metiltio)fenil)etinil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

394

Se preparó de una manera similar a A1.13.

HPLC: 92%, tiempo de retención: 3,555 minutos (condición B) CL/EM (M+H)^{+} = 424,3.

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A512.4: Metil-metil-7-(3-(metiltio)fenil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)carbamato de terc-butilo

395

Se preparó de una manera similar a A2.4.

HPLC: 98%, tiempo de retención; (condición B) 3,371 minuto CL/EM (M+H)^{+} = 424,4. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 7,90 (1 H, s), 7,57 (1 H, s), 7,43-7,48 (1 H, m), 7,39 (1 H, t, J = 7,63 Hz), 7,23 (1 H, s), 7,00 (1 H, d, J = 2,54 Hz), 4,15 (3 H, s), 3,52 (3 H, s), 2,56 (3 H, s), 1,46 (9 H, s).

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A512.5: 1,6-dihidro-N,1-dimetil-7-[3-(metilsulfinil)fenil]-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

A una solución de A512.4 (46 mg, 0,109 mol) en ácido acético (0,5 ml) a 0-5ºC se le añadió H_{2}O_{2} al 30% (41 \mul, 0,4 mmol) y se calentó a TA. La mezcla de reacción se concentró, produciendo un producto en bruto que se diluyó con diclorometano (4 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (1 ml), agua (1 ml) y salmuera (1 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida, produciendo un intermedio protegido con Boc que se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se añadió gota a gota TFA (0,5 ml) a 0-5ºC que se calentó a TA y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se trituró con éter dietílico (\sim5 ml) durante \sim10 minutos. El sólido se recogió en forma de A512. HPLC: >95%, tiempo de retención: 1,947 minuto CL/EM (M+H)^{+} = 340,3. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,14 (1 H, s), 8,02 (1 H, s), 7,88 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,47-7,63 (2 H, m), 7,24 (1 H, s), 4,09 (3 H, s), 3,19 (3 H, s), 2,80 (3 H, s).

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Ejemplos A513 y A514

1.6-dihidro-N,1-dimetil-7-[3-(metilsulfinil)fenil]-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

396

Se sometió A512 (43 mg, 0,095 mmol) a separación quiral para producir A513 (9,2 mg, 57%). HPLC: 98%, tiempo de retención: 1,845 minutos (condición A). HPLC Quiral: 100% de ee. tiempo de retención: 8,17 minuto (condición H). CL/EM (M+H)^{+} = 340. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6} \delta ppm 8,06 (1 H, s), 7,96 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,55 (1 H, t, J = 7,88 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 2,54 Hz), 6,64 (1 H, d, J = 5,09 Hz), 4,10 (1 H, c, J = 5,26 Hz), 4,02 (3 H, s), 3,15 (1 H, d, J = 5,09 Hz), 2,97 (3 H, d, J = 4,58 Hz), 2,81 (3 H, s) y A514 (9 mg, 56%). HPLC: 94%, tiempo de retención: 1,873 minuto (condición A). HPLC Quiral: 100% de ee. tiempo de retención: 10,53 minuto (condición H). CL/EM (M+H)^{+} = 340. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 8,06 (1 H, s), 7,96 (1 H, d, J = 8,14 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,55 (1 H, t, J = 7,63 Hz), 7,41-7,47 (1 H, m), 7,22 (1 H, d, J = 2,03 Hz), 6,60-6,67 (1 H, m), 4,10 (1 H, c, J = 5,26 Hz), 4,02 (3 H, s), 3,15 (1 H, d, J = 5,09 Hz), 2,97 (3 H, d, J = 4,58 Hz), 2,81 (3 H, s).

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Ejemplo A515 N-[[3-[1.6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-5-fluorofenil]metil]-3-metoxi-propanamida

397

Se disolvieron ácido 3-metoxipropiónico (7,34 \mul, 0,075 mmol), HOBt (17 mg, 0,125 mol) y diisopropiletilamina (0,148 ml) en CH_{3}CN (1 ml). Se añadió EDCI (30 mg, 0,167 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 minutos. Se añadió A293.5 (30 mg, 0,071 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se purificó sobre HPLC prep. (condición G), produciendo el intermedio protegido con Boc.

El intermedio se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (0,25 ml) y se añadió gota a gota TFA (0,25 ml) a 0-5ºC que se calentó a TA y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, produciendo A515 (10 mg, 27%). HPLC: 97%, tiempo de retención: 2,190 minuto (condición B). CL/EM (M+H)^{+} = 411,3. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,48 (1 H, s), 8,11 (1 H, s), 7,42 (1 H, s), 7,27-7,37 (1 H, m), 7,13 (1 H, s), 6,91 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 4,36 (2 H, s), 4,06 (3 H, s), 3,60 (2 H, t, J = 6,10 Hz), 3,25 (3 H, s), 3,16 (3 H, s), 2,43 (2 H, t, J = 5,85 Hz).

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Ejemplo A516 N-[[3-[1.6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-5-fluorofenil]metil]-4-morfolin-carboxamida

398

Se disolvieron A293.5 (57 mg, 0,134 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (44 mg, 0,268 mmol) y trietilamina (34 mg, 0,336 mmol) en una mezcla de dicloroetano (1 ml)/DMF (0,25 ml) y se agitaron a TA durante 30 minutos. Se añadió morfolina (0,25 ml, 2,86 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 30 minutos. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC prep. (condición G), produciendo el intermedio protegido con Boc.

El producto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) y se añadió gota a gota TFA (0,5 ml) a 0-5ºC que se calentó a TA y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, produciendo A516 (23,3 mg, 32%). HPLC: 97%, tiempo de retención: 2,315 minutos (condición B). CL/EM (M+H)^{+} = 438,4. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,11 (1 H, s), 7,41 (1 H, s), 7,30 (1 H, d, J = 10,17 Hz), 7,12 (1 H, s), 6,89 (1 H, d, J = 8,65 Hz), 4,32 (2 H, s), 4,05 (3 H, s), 3,53-3,62 (4 H, m), 3,28-3,37 (4 H, m), 3,16 (3 H, s).

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Ejemplos A517-A525

Los Ejemplos A517-A525 se prepararon de una manera similar al ejemplo A516.

TABLA A22

399

400

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401

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Ejemplos A526-A528

Los Ejemplos A526 se prepararon de una manera similar al ejemplo A515. Los Ejemplos A527 (tiempo de retención: 5,99 minutos) y A528 (tiempo de retención: 13,5 minuto) se separaron por cromatografía quiral de A526. HPLC Quiral: Columna ChiralCEL OD 10 \mum 4,6 x 250 mm; Porcentaje de B = 35% Isocrático; Caudal = 2 ml/min; Disolvente A = CO_{2}; Disolvente B MeOH-DEA al 0,1%.

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TABLA A23

402

403

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Ejemplo A529 N''-ciano-N-[[3-[1.6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[14,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-5-fluorofenil]metil]-N'-metil-guanidina

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404

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Una solución de A293 (32,5 mg, 0,059 mmol), trietilamina (9 ul, 0,065 mmol) y cianocarbonimidato de fenilo (14,3 mg, 0,06 mmol) en etanol (1 ml) se calentó a 100ºC durante 10 minutos con microondas. Se añadió metilamina (0,185 ml, 0,37 mmol, 2 M en THF) y después se calentó a 120ºC durante 15 minutos con microondas. El sólido se recogió en forma de A529 (13,8 mg, 58%). HPLC: 95%, tiempo de retención: 2,322 minuto (condición B). CL/EM (M+H)^{+} = 406. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 7,76 (1 H, s), 7,39 (1 H, s), 7,29 (1 H, d, J = 10,17 Hz), 6,96 (1 H, s), 6,76 (1 H, d, J = 8,14 Hz), 4,36 (2 H, s), 3,98 (3 H, s), 3,01 (3 H, s), 2,74 (3 H, s).

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Ejemplos A530-537

Los Ejemplos A530-A537 se prepararon de una manera similar al ejemplo A529.

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TABLA A24

405

406

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Ejemplos A538-540

Los Ejemplos A538-A540 se preparó de una manera similar al ejemplo A529 partiendo con A215.

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TABLA A25

407

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A541

Ácido [[[3-[1.6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-5-fluorofenil]metil]amino]oxo-acético. éster metílico

408

A541.1: 2-(3-(4-(terc-Butoxicarbonil(metil)amino)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobencilamino)-2-oxoacetato de metilo

409

A una solución de A293.5 (85 mg, 0,2 mol) y trietilamina (35 ul, 0,25 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0-5ºC se le añadió metil clorooxoacetato (20 ul, 0,22 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}
MeOH (20/1), produciendo A541.1 (78 mg, 76%). HPLC: 98%, tiempo de retención: 2,633 minuto (condición B). CL/EM (M+H)^{+} = 511. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 7,95 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,42 (1 H, s), 7,22-7,32 (1 H, m), 6,90-7,06 (1 H, m), 6,90-7,02 (2 H, m), 4,59 (2 H, d, J = 6,10 Hz), 4,11 (3 H, s), 3,88-4,00 (3 H, m), 3,52 (3 H, s).

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A541.2: Ácido [[[3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-5-fluorofenil]metil]amino]oxoacético, éster metílico

Se preparó A541 de una manera similar a la descrita para la etapa A2.5.HPLC: 99%, tiempo de retención: 2,283 minuto (condición B). CL/EM (M+H)^{+} = 411. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,15 (1 H, s), 7,47 (1 H, s), 7,39 (1 H, s), 7,17 (1 H, s), 6,96 (1 H, s), 4,42-4,49 (2 H, m); 4,08 (3 H, s), 3,82 (3 H, s), 3,19 (3 H, s).

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Ejemplo A542 Ácido [[[3-[1.6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-5-fluorofenil]metil]amino]oxoacético

410

A542.1: Ácido 2-(3-(4-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobencilamino)-2-oxoacético

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411

Una solución de A541.1 (67,2 mg, 0,134 mmol) y NaOH 1 N (0,28 ml, 0,28 mmol) en MeOH (2,8 ml) se calentó a 100ºC durante 15 minutos con microondas y la mezcla de reacción se concentró, produciendo un producto en bruto. Se añadió agua (1 ml) y se acidificó con una solución 1 N de HCl hasta alcanzar un pH de aproximadamente 2 a 0-5ºC. El sólido se recogió en forma de A542.1 (60,5 mg, 93%). HPLC: 97%, tiempo de retención: 2,558 minutos (condición B). CL/EM (M+H)^{+} = 497. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,26 (1 H, s), 7,68 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, J = 10,68 Hz), 7,34 (1 H, s), 7,06 (1 H, s), 4,53 (2 H, s), 4,22 (3 H, s), 3,40 (3 H, s), 1,39 (9 H, s).

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A542.2: Ácido [[[3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-5-fluorofenil]metil]amino]oxoacético

A una solución de A542.1 (10 mg, 0,02 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,25 ml) se le añadió gota a gota TFA (0,25 ml) a 0-5ºC y se calentó a TA y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró, produciendo A542 (9,6 mg, 93%). HPLC: >85%, tiempo de retención: 2,025 minutos (condición B). CL/EM (M+H)^{+} = 397. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,09 (1 H, s), 9,33-9,46 (1 H, m), 8,40 (1 H, s), 7,52-7,69 (3 H, m), 7,28 (1 H, s), 6,85-6,99 (1 H, m), 4,37 (2 H, d, J = 6,10 Hz), 4,09 (3 H, s), 3,04 (3 H, s).

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Ejemplo A543 N-ciclopropil-N'-[[3-[1.6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-5-fluorofenil]metil]-etanodiamida

412

A una solución de A542.1 (10 mg, 0,02 mmol), HOBt (4,86 mg, 0,036 mmol) y diisopropiletilamina (0,042 ml) en CH_{3}CN (1 ml) se le añadió EDCI (9 mg, 0,047 mmol) y después la mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 minutos. Se añadió ciclopropilamina (1,26 mg, 0,022 mmol) y se calentó a 80ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se purificó sobre HPLC prep. (condición G), produciendo un producto.

El producto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (0,25 ml) y se añadió gota a gota TFA (0,25 ml) a 0-5ºC que se calentó a TA y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, produciendo A543 (6,6 mg, 60%). HPLC: >98%, tiempo de retención: 2,220 minuto (condición B). CL/EM (M+H)^{+} = 436. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 12,04 (1 H, s), 9,25-9,39 (1 H, m), 8,82 (1 H, d, J = 5,09 Hz), 8,33 (1 H, s), 7,51-7,69 (2 H, m), 7,25 (1 H, s), 6,89 (1 H, s), 4,35 (2 H, d, J = 6,61 Hz), 4,08 (3 H, s), 3,02 (3 H, s), 2,76 (1H, dd, J = 16,79, 5,09 Hz), 0,53-0,72 (4H, m).

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Ejemplos A544-A546

Los Ejemplos A544-A546 se prepararon de una manera similar al ejemplo 543 usando la amina apropiada.

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413

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TABLA A26

414

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Ejemplos A547-A50

Los Ejemplos A547-A50 se preparó de una manera similar al ejemplo A529-partiendo con A215.

TABLA A27

415

Ejemplo A551 N-[(1E)-[[[3-[1.6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-5-fluorofenil]metil]ami-no[(2-metoxietil)amino]metileno]-urea

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416

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Una solución de A293.3 (30 mg, 0,071 mmol) y cianocarbonimidato de fenilo (17,4 mg, 0,071 mmol) en n-butanol (1 ml) se calentó a 100ºC durante 10 minutos con microondas. Se añadió una porción de 2-metoxietilamina (200 ul) y después se calentó a 120ºC durante 15 minutos con microondas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC prep. (condición G), produciendo el intermedio protegido con Boc que se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (0,25 ml) y se añadió gota a gota TFA (0,25 ml) a 0-5ºC que se calentó a TA y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, produciendo A551 (11 mg, 33%). HPLC: >95%, tiempo de retención: 1,758 minutos (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 468. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 9,58 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 7,47-7,71 (3 H, m), 7,26 (1 H, s), 6,96 (2 H, s), 4,58 (2 H, s), 4,04 (3 H, s), 3,50 (4 H, m), 3,25 (3 H, s), 3,00 (3 H, s).

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Ejemplo A552 N-[(1Z)-[[[3-[1.6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-5-fluorofenil]metil]ami-no](metilamino)metileno]-urea

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417

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El Ejemplo A552 se preparó de una manera similar a A551. HPLC: 96%, tiempo de retención: 1,918 minutos (condición B). CL/EM (M+H)^{+} = 424. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,02 (1 H, s), 7,38-7,53 (2H, m), 7,14 (1H, s), 6,92, (1 H, d, J = 9,16 Hz), 4,51 (2 H, s), 4,03 (3 H, s), 3,13 (3 H, s), 2,86-2,96 (3 H, s).

\newpage

Ejemplo A553 y A553a

N,1-dimetil-7-(3-vinilfenil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina y N,1-dimetil-7-(3'-vinilbifenil-3-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

418

A553.1: 6-amino-7-((3-bromofenil)etinil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

419

Durante la producción de A75.1, se descubrió que el producto contenía \sim20% de A553.1a. La mezcla de productos se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

420

A553.2

421

Se preparó A75.2 de una manera similar a la descrita previamente. HPLC: 82%, tiempo de retención. CL/EM (M+H)^{+} = 458. El producto contiene \sim16% de A553.2a. La mezcla de productos se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

422

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A553.3: Metil(1-metil-7-(3-vinilfenil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)carbamato de terc-butilo

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423

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Una solución de A75.2 (444 mg, 0,974 mmol), trifenilfosfina (106 mg, 0,403 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (106 mg, 0,098 mmol) y viniltributilestaño (0,314 ml, 1,07 mmol) en DMF (6 ml) se calentó a 120ºC durante 15 minutos con microondas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc, produciendo una mezcla de A553,3 y A553.3a. La mezcla de se purificó por HPLC prep. (condición G), produciendo A553.3 puro (239 mg, 47%).

HPLC: 99%, tiempo de retención: 3,328 minutos (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 404. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 7,92 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J = 6,36,2,80 Hz), 7,53-7,60 (1 H, m), 7,45-7,51 (1 H, m), 7,36-7,41 (2 H, m), 7,34 (1 H, s), 6,76 (1 H, dd, J = 17,80, 10,68 Hz), 5,87 (1 H, d, J = 18,31 Hz), 5,26 (1 H, d, J = 11,19 Hz), 4,29 (3 H, s), 3,39 (3 H, s), 1,39 (9 H, s). También se proporcionó A553.3a (30 mg). HPLC: 99%, tiempo de retención: 4,136 minuto (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 504. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 8,56 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 7,77 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,61 (1 H, s), 7,43-7,56 (3 H, m), 7,38-7,43 (1 H, m), 7,34 (1 H, t, J = 7,63 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 2,03 Hz), 6,71 (1 H, dd, J = 17,55, 10,94 Hz), 5,81 (1 H, d, J = 17,29 Hz), 5,32 (1 H, d, J = 11,19 Hz), 4,25 (3 H, s), 3,56 (3 H, s), 1,51 (9 H, s).

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424

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A553.4: N,1-dimetil-7-(3-vinilfenil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

Se preparó A553 de una manera similar a la etapa A2.5. HPLC: >95%, tiempo de retención: 2,580 minuto (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 304. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,08 (1 H, s), 7,74 (1 H, s), 7,54-7,59 (1 H, m), 7,29-7,35 (2 H, m), 7,11 (1 H, s), 6,72 (1 H, dd, J = 17,80,11,19 Hz), 5,82 (1 H, d, J = 17,80 Hz), 5,22 (1 H, d, J = 10,68 Hz), 4,06 (3 H, s), 3,17 (3 H, s).

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A553.5: N,1-dimetil-7-(3'-vinilbifenil-3-il)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

Se preparó A553a de una manera similar a la etapa A2.5 HPLC: 96%, tiempo de retención: 3,941 minuto (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 404. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,06 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 7,68 (1 H, s), 7,50 (1 H, s), 7,31-7,40 (4 H, m), 7,26 (1 H, t, J = 7,63 Hz), 7,15 (1 H, s), 6,66 (1 H, dd, 7=17,80,10,68 Hz), 5,75 (1H, d, J = 17,80 Hz), 5,21 (1 H, d, J = 11,19 Hz), 4,05 (3H, s), 3,16 (3 H, s).

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Ejemplo A554 1-(3-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)fenil)etano-1.2-diol racémico

425

A554.1: 7-(3-(1,2-dihidroxietil)fenil)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

426

Una solución de A553.3 (110 mg, 0,273 mmol) en THF (4 ml) a 0-5ºC se añadió agua (1 ml), N-óxido de 4-metilmorfolina (0,217 ml), 0,105 mmol; al 50% en peso en agua), seguido de OsO_{4} (0,231 ml; 2,5% en isopropanol). La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 4 h. La reacción se interrumpió con una solución saturada de NaHSO_{3} (6 ml) que se extrajo con EtOAc (10 ml X 2). Las fases orgánicas combinadas se concentraron, dando un producto en bruto. Se añadió agua (10 ml) y se agitó durante 5 minutos. El sólido se recogió en forma de A554.1 (70 mg, 59%). HPLC: 94%, tiempo de retención: 2,278 minutos (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 438. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,00 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,69 (1 H, d, J = 8,14 Hz), 7,35 (1 H, t, J = 7,63 Hz), 7,26 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,16 (1 H, s), 4,66-4,70 (1 H, m), 4,09 (3 H, s), 3,55-3,64 (2 H, m), 3,28 (3 H, s), 1,28 (9 H, s).

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A554.2: 1-(3-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)fenil)etano-1.2-diol

A una solución en suspensión de A554.1 (70 mg, 0,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0-5ºC se le añadió gota a gota HCl 4 N en dioxano (0,5 ml, 2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 1 h. El sólido se recogió en forma de A554 (55 mg, 92%). HPLC: 94%, tiempo de retención: 1,670 minuto (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 338. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,10 (1 H, s), 7,68 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,33 (1 H, t, J = 7,63 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,07 (1 H, s), 4,66 (1 H, dd, J = 6,87, 4,83 Hz), 4,05 (3 H, s), 3,53-3,62 (2 H, m), 3,16 (3 H, s).

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Ejemplos A555 y A556

1-(3-(1-metil-4-(metilamino)-16-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)fenil)etano-1.2-diol

427

Se sometió A554 (55 mg, 0,147 mmol) a separación quiral (Chiralcel OJ 250 x 30 mm de DI; 5 \mum, Me-OH/IPA/DEA = 50:50:0,1; 16 ml/min), produciendo A555 (21,8 mg, 87%). HPLC: >95%, tiempo de retención: 1,690 minuto (condición A). HPLC Quiral: >99,9% de ee. tiempo de retención: 9,957 minuto (Chiralcel OJ 10 \mum 4,6 x 250 mm; MeOH/IPA/DEA = 50:50: 0,1; 0,7 ml/min). CL/EM (M+H)^{+} = 338. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 7,78 (1 H, s), 7,68 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, J = 7,70 Hz), 7,28 (1 H, t, J = 7,70 Hz), 7,15 (1 H, d, J = 7,70 Hz), 6,93 (1 H, s), 4,66 (1 H, dd, J = 7,15, 4,67 Hz), 4,00 (3 H, s), 3,56-3,64 (2 H, m), 3,03 (3 H, s) y A556 (18,2 mg, 73%). HPLC: >95%, tiempo de retención: 1,687 minuto (condición A). HPLC Quiral: 96,8% de ee. tiempo de retención: 18,21 minuto (Chiralcel OJ 10 \mum 4,6 x 250 mm; MeOH/IPA/DEA = 50:50:0,1; 0,7 ml/min). CL/EM (M+H)^{+} = 338. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 7,78 (1 H, s), 7,68 (1 H, s); 7,57 (1 H, d, J = 7,70 Hz), 7,28 (1 H, t, J = 7,70 Hz), 7,15 (1 H, d, J = 7,70 Hz), 6,93 (1 H, s), 4,66 (1 H, dd, J = 7,29, 4,81 Hz), 4,01 (3 H, s), 3,46 3,72 (2 H, m), 3,03 (3 H, s).

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Ejemplo A557 (R)-2-amino-2-(3-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-(dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]fenil)etanol

428

A557.1: (R)-2-terc-butiloxicarbonilamino-2-(3-(1-metil-4-(N-metil-terc-butiloxicarbonilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)fenil)etanol

429

A una solución de carbamato de terc-butilo (17,6 mg, 0,15 mmol) en n-propanol (0,2 ml) se le añadieron una solución 1 N de NaOH (0,15 ml), 0,15 mmol), agua (0,15 ml), seguido de t-BuOCl (17 ul, 0,15 mmol) y se agitó a TA durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0-5ºC. Se añadió (DHQ)_{2}PHAL (1,95 mg, 0,0025 mmol) en n-propanol (0,16 ml) y después se añadió A553.3 (20 mg, 0,05 mmol) en n-propanol (0,4 ml). Finalmente, a la mezcla de reacción se le añadió K_{2}OsO_{4}\cdot2H_{2}O (0,74 mg, 0,002 mmol) a 0-5ºC. El color de la solución cambió de amarillo claro a verde y después a amarillo. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h de 0ºC a la TA y la reacción se interrumpió con una solución saturada de NaHSO_{3} (1 ml) y se agitó durante 15 minutos que se extrajo con EtOAc (1 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 ml) y salmuera (1 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. La filtración y la concentración produjeron un producto en bruto. Se purificó sobre una columna de gel de sílice con EtOAc/MeOH (20/1), produciendo A557.1 (11,6 mg, 43%). HPLC: 90%, tiempo de retención: 3,040 minuto (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 537,RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,00 (1 H, s), 7,74 (1 H, s), 7,68 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,34 (1 H, t, J = 7,63 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,16 (1 H, s), 4,61-4,67 (1 H, m), 4,10 (3 H, s), 3,58-3,71 (2 H, m), 3,28 (3 H, s), 1,34 (9 H, s), 1,28 (9 H, s).

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A557.2: (R)-2-amino-2-(3-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)fenil)etanol

A una solución en suspensión de A557.1 (11,6 mg, 0,022 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a 0-5ºC se el añadió gota a gota HCl 4 N en dioxano (0,4 ml, 1,6 mol). La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 20 minutos. El sólido se recogió en forma de A557 (5 mg, 56%). HPLC: 93%, tiempo de retención: 1,580 minuto (condición A). HPLC Quiral: 88,2% de ee. tiempo de retención: 12,05 minutos (Chiralpak AD 10 \mum 4,6 x 250 mm; Hex/MeOH/IPA/DEA = 60120/20/0,1; 1,8 ml/min).CL/EM (M+H)^{+} = 337. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,15 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,73 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,45 (1 H, t, J = 7,88 Hz), 7,30 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,15 (1 H, s), 4,33 (1 H, dd, J = 7,88, 4,32 Hz), 4,07 (3 H, s), 3,83-3,89 (1 H, m), 3,74-3,81 (1 H, m), 3,16 (3 H, s).

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Ejemplo A558 (R)-N-(2-hidroxi-1-(3-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)fenil)etil)acetamida

430

Una solución de A557 (4,5 mg, 0,0134 mmol) y trietilamina (6,51 ul, 0,0468 mol) en diclorometano (0,5 ml) a 0-5ºC se le añadió cloruro de acetilo (0,99 ul, 0,014 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0-5ºC durante 10 minutos, que se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC prep. (condición G), produciendo A558 (1,6 mg, al 32%). HPLC: al >95%, tiempo de retención: 1,712 minutos (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 379. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 7,76 (1 H, s), 7,61 (1 H, s), 7,54 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,88 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 8,14 Hz), 6,91 (1H, s), 4,93 (1 H, dd, J = 7,38, 5,34 Hz), 3,98 (3 H, s), 3,63-3,75 (2 H, m), 3,01 (3 H, s), 1,94 (3 H, s).

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Ejemplo A559 (R)-N-(2-hidroxi-1-(3-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)fenil) etil)-2-metoxiacetamida

431

A559 se preparó de una manera similar a A558. HPLC: al 90%, tiempo de retención: 1,963 minutos (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 409. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,16-8,22 (1 H, m), 7,72-7,75 (1 H, m), 7,65-7,69 (1H, m), 7,42-7,47 (1 H, m), 7,30-7,35 (1 H, m), 7,16-7,19 (1 H, s), 5,07-5,12 (1 H, m), 4,15 (3 H, s), 3,95-3,98 (2 H, m), 3,84 -3,88 (2 H, m), 3,46 (3 H, s), 3,26 (3 H, s).

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A560

(S)-2-amino-2-(3-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)fenil)etanol

432

A560.1: (S)-2-terc-butiloxicarbonilamino-2-(3-(1-metil-4-(N-metil-terc-butiloxicarbonilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)fenil)etanol

433

A una solución de carbamato de terc-butilo (17,6 mg, 0,15 mmol) en n-propanol (0,2 ml) se le añadieron una solución 1 N de NaOH (0,15 ml, 0,15 mmol) y agua (0,15 ml) seguido de t-BuOCl (17 ul, 0,15 mmol) y se agitó a TA durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0-5ºC. Se añadió (DHQD)_{2}PHAL (1,95 mg, 0,0025 mmol) en n-propanol (0,16 ml) y después se añadió A553.3 (20 mg, 0,05 mmol) en n-propanol (0,4 ml). Finalmente, a la mezcla de reacción se le añadió K_{2}OsO_{4}\cdot2H_{2}O (0,74 mg, 0,002 mol) a 0-5ºC. El color de la solución cambió de amarillo pálido a verde y después a amarillo. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h de 0ºC a la TA y la reacción se interrumpió con una solución saturada de NaHSO_{3} (1 ml) y se agitó durante 15 minutos que se extrajo con EtOAc (1 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 ml) y salmuera (1 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. La filtración y la concentración produjeron un producto en bruto. Se purificó sobre una placa de TLC de gel de sílice prep. con EtOAc/MeOH (10/1), produciendo A560,1 (13,4 mg, al 50%). HPLC: al 89%, tiempo de retención: 3,051 minutos (condición A). CL/EM (M+H)^{+} = 537.

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A560.2: (S)-2-amino-2-(3-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)fenil)etanol

A una solución en suspensión de A560.1 (13,4 mg, 0,025 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a 0-5ºC se le añadió gota a gota HCl 4 N en dioxano (0,4 ml, 1,6 mol). La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 20 minutos que se concentró, produciendo un producto en bruto. Se purificó sobre una placa de TLC de gel de sílice prep. con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (90/15/1,5), produciendo A560 (5,2 mg, al 62%). HPLC: al 91%, tiempo de retención: 1,582 minutos (condición A). HPLC Quiral: al 88,8% de ee, tiempo de retención: 15,69 minutos (Chiralpak AD 10 \mum 4,6 x 250 mm; Hex/MeOH/IPA/DEA = 60/20/20/0,1; 1,8 ml/min). CL/EM (M+H)^{+} = 337. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 7,90 (1 H, s), 7,80 (1 H, s), 7,71 (1 H, d, J = 8,14 Hz), 7,42 (1 H, t, J = 7,63 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,07 (1 H, s), 4,07-4,16 (4 H, m), 3,78-3,88 (1 H, m), 3,64-3,75 (1 H, m), 3,15 (3 H, s).

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Ejemplo A561 1-(1-(3-(1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)fenil)etil)pirrolidin-2-ona

434

A una solución A131 (8 mg, 0,02 mmol) en THF (5 ml) se le añadió DIPEA (0,018 ml) seguido de cloruro de 4-clorobutanoílo (0,0072 ml, 0,06 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} ac. saturado. La fase de EtOAc se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido de este modo se disolvió en THF (5 ml), se enfrió con un baño de hielo y se añadió hidruro sódico en exceso (al 95%). La reacción se calentó a temperatura ambiente durante una noche y después se calentó a reflujo suave. Se añadió una porción más de hidruro sódico. Después de 3 horas a reflujo, se añadió KOtBu (sólido, cantidad en exceso) se añadió y el calentamiento continuó durante 48 horas. Después, el material se puso en un tubo cerrado herméticamente junto con KOtBu recién hecho y se calentó a 85ºC durante una noche. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EtOAc y los productos orgánicos en bruto se concentraron y se purificaron adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el producto deseado (0,92 mg, 1 x TFA) en forma de una película transparente. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,7 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y H_{3}PO_{4} al 0,2%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y H_{3}PO_{4} al 0,2%) y una CL/EM M^{+1}= 389,4.

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Ejemplo A562 7-isopropil-N,1-dimetil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

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435

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A562.1: 7-yodo-1-metil-6-(2,2,2-trifluoroacetamido)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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436

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A una solución de A1.12 (100 mg, 0,248 mmol) en THF (5 ml) y trietilamina (0,038 ml) a temperatura ambiente se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (0,070 ml, 0,496 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se diluye con EtOAc (15 ml) y se lavó con NaHCO_{3} ac. saturado (10 ml). La fase de EtOAc se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad, proporcionando A562.1 en forma de un sólido de color amarillo (118 mg). El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,76 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y H_{3}PO_{4} al 0,2%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y H_{3}PO_{4} al 0,2%) y una CL/EM M^{+Na} = 522,01.

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A562.2: 7-isopropil-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

437

Una solución de A562.1 (20 mg, 0,04 mmol), 3-metilbut-1-ina (0,006 ml), trifenilfosfina soportada por polímero (3 mmol/g, 12 mg), CuI (2,3 mg, 0,012 mmol) y carbonato potásico (11,1 mg, 0,08 mmol) en DMF (0,6 ml) se calentó en un reactor de microondas Personal Chemistry durante 1 hora a 160ºC seguido de un tiempo de procesamiento adicional de 30 minutos a 160ºC. El material se filtró a través de una frita sinterizada, que se lavó con metanol y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando A562.2 (4,3 mg, 1 x TFA). El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,68 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y H_{3}PO_{4} al 0,2%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y H_{3}PO_{4} al 0,2%) y una CL/EM M^{+1}= 344,2.

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A562: 7-isopropil-N,1-dimetil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

A una solución de A562.2 (4 mg, 1 x TFA) en metanol (1 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 N, 2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó según se determinó mediante análisis por HPLC, después se evaporó y se secó a alto vacío, proporcionando el A562 en forma de un sólido de color blanquecino (2,5 mg, 1 x HCl). El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,22 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min;
Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y H_{3}PO_{4} al 0,2%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y H_{3}PO_{4} al 0,2%) y una CL/EM M^{+1} = 244,2.

Los Ejemplos A563-A565 descritos en la Tabla A72 se prepararon de una manera similar al Ejemplo A562.

TABLA A27

438

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439

Ejemplo B1 1,6-dihidro-1-metil-7-fenilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina

440

B1.1: 4-cloro-5-nitropiridin-2-amina

441

Se disolvió 3-nitro-4-cloropiridina (25 g, 157 mmol) disponible en el mercado en amoniaco líquido (1,4 l) y se añadió KMnO_{4} (50 g, 316 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 h a temperatura de amoniaco líq. La mezcla de reacción se llevó a TA y se dejó que el amoniaco se evaporara. Se añadió agua (1,5 l) y la mezcla se extrajo con cloroformo (10 x 2 l) durante 20 h. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 60-120 usando cloroformo como eluyente, dando 11,2 g (al 40%) B1.1 en forma de un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,80 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,58 (s, 1H). CLEM (M-H)^{+} = 173.

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B1.2: 4-cloro-5-nitropiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo

442

Se disolvió B1.1 (10 g, 57,6 mmol) en acetonitrilo seco (750 ml) y se añadió DMAP (1,41 g, 12 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota dicarbonato de di-terc-butilo (16,34 g, 75 mmol) mediante un embudo de adición durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una solución de salmuera, se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna usando el 5% de acetato de etilo en éter de petróleo, dando 9 g (al 57%) de B1.2 en forma de un producto amarillo. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,93 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,09 (s, 1H) 1,49 (s, 9H). CLEM (M-H)^{+} = 272.

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B1.3: 4-(metilamino)-5-nitropiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo

443

Se disolvió B1.2 (9 g, 32,88 mmol) en THF seco (50 ml) en un autoclave. Se añadió una solución de metil amina (al 20% en THF, 2,59 g, 82 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió metanol al residuo y se enfrió a 0ºC. El sólido se recogió por filtración. La torta filtrada se lavó con MeOH frío, dando 8 g (al 91%) de B1.3 en forma de un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,16 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,44 (s a, 1H) 7,27 (s, 1H), 2,92 (d, 3H), 1,47 (s, 9H).
CLEM (M-H)^{+} = 269.

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B1.4: 5-amino-4-(metilamino)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo

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444

Se disolvió B13 (8 g, 30 mmol) en metanol (1000 ml). Se añadió cuidadosamente Pd/C (1 g) y la mezcla se hidrogenó a 2 kg de presión durante 12 h usando un agitador Parr. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se concentró, proporcionando el producto en bruto. El sólido se lavó con éter de petróleo, dando 6,55 g (al 92%) de B1.4 en forma de un sólido de color negro. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,12 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,83 (s, 1H) 5,59 (s, 1H), 4,25 (s a, 2H), 2,74 (d, 3H), 1,44 (s, 9H). CLEM (M-H)^{+} = 239.

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B1.5: 1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-ilcarbamato de terc-butilo

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445

Se disolvió B1.4 (0,5 g, 2,1 mmol) en acetato de dietoximetilo (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, proporcionando el producto en bruto que se trituró con éter de petróleo y se filtró, produciendo 0,350 g (al 62%) de B1.5 en forma de un sólido de color pardo. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,71 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,19 (s, 1H) 7,91 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). CLEM (M-H)^{+} = 249.

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B1.6: Sal clorhidrato de 1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-amina

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446

Se recogió B1.5 (0,3 mg, 1,2 mmol) en HCl en THF (10 ml, solución 4 N) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo y se secó, proporcionando B1.6, 200 mg (al 90%) en forma de la sal clorhidrato. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,66 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,31 (s a, 2H) 6,83 (s, 1H), 3,74 (s, 3H). CLEM (M-H)^{+} = 149.

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B1.7: 7-yodo-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-amina

447

Se disolvió B1.6 (75 mg, 0,4 mmol) en metanol (2,5 ml) y se añadió acetato sódico (66 mg, 0,8 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió en porciones N-yodosuccinimida (100 mg, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para retirar los volátiles y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (60-120) usando cloroformo-metanol (95:5) como eluyente, proporcionando 70 mg (al 63%) de B1.7 en forma de un sólido de color amarillo. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,28 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 5,75 (s, 2H 4,02 (s, 3H). CLEM (M-H)^{+} = 275.

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B1.8: 1-metil-7-(2-feniletinil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-amina

448

Se disolvieron B1.7, (0,1 g, 0,364 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,412 g, 0,018 mmol) y trietilamina (0,5 ml) en DMF seca (4 ml) y se añadió fenilacetileno (0,074 g, 0,73 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml), se lavó con agua y una solución de salmuera y la fase orgánica se separó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando el 5% de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando 65 mg (al 72%) de B1.8. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,36 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H) 7,44-7,42 (m, 3H), 4,17 (s, 1H). CLEM (M-H)^{+} = 249.

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B1.9: 1,6-dihidro-1-metil-7-fenilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina

Se disolvió B1.8 (40 mg, 0,16 mmol) en N,N-dimetilacetamida (1 ml) y se añadió terc-butóxido potásico (40 mg, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se irradió en un microondas reactor a 100ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml), se lavó con agua y una solución de salmuera, la fase orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cristalización en acetato de etilo, proporcionando 22 mg (al 55%) de B1 en forma de un sólido de color blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,75 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,92 (d, 2H) 7,50-7,47 (t, 2H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,21 (s, 3H). CLEM (M-H)^{+} = 249.

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Ejemplo B2 3-(1,6-dihidro-1-metilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-benzonitrilo

449

B2.1: 3-(6-Amino-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-iletinil)-benzonitrilo

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450

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Una mezcla de compuesto A1.7 (1 g, 3,65 mmol), 3-etinil-benzonitrilo (0,93 g, 7,3 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,13 g, 0,18 mmol) y trietilamina (10 ml) se recogieron en DMF (20) ml y se agitó a 85ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, el disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se recristalizó en acetato de etilo, consiguiendo 0,66 g (al 66%) de B1.1 en forma de un sólido de color pardo. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,98-8,00 (m, 2H), 7,83-7,85 (d, 1H), 7,60-7,63 (t, 1H), 6,36 (s a, 2H) 4,03 (s, 3H). CLEM (M-H)^{+} = 274.

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B2.2: 3-(1,6-dihidro-1-metilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-benzonitrilo

Se recogieron 0,66 g (2,4 mmol) de B2.1 en N,N-dimetilacetamida (15 ml) y se añadieron 0,6 g (5,4 mmol) de terc-butóxido potásico. La mezcla de reacción se irradió en un reactor de MO a 110ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml), se lavó con agua y una solución de salmuera. El producto se purificó por cristalización en acetato de etilo, dando 350 mg (al 58%) de B2 en forma de un sólido de color pardo. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,61 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,29-8,31 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,74-7,76 (d, 1H), 7,64-7,69 (t, 1H),7,61 (s, 1H), 4,11 (s, 3H). CLEM (M-H)^{+} = 274.

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Ejemplo B3 3-(1,6-dihidro-1-metilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-bencenometanamina

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451

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Se hidrogenaron 325 mg (1,12 mmol) del compuesto B2 usando níquel Raney (300 mg) en metanol (30 ml) y NH_{3} ac. (6 ml) a 5 kg de presión durante 48 horas (el análisis por HPLC mostró la presencia de material de partida. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite, el filtrado se concentró y el producto en bruto se recogió una vez de nuevo por hidrogenación usando 300 mg de níquel Raney en 30 ml de metanol y NH_{3} ac. (6 ml) a 5 kg de presión durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el filtrado se concentró. El material en bruto se recristalizó en acetato de etilo, consiguiendo 200 mg del producto, B3 en forma de un sólido de color pardo (al 61%). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,60 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86-7,88 (d, 1H), 7,52-7,54 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,24 (s, 3H), 4,0 (s, 2H). CLEM (M-H)^{+} = 278.

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Ejemplo B4 N-[1-[3-(1,6-dihidro-1-metilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)fenil]etil]-acetamida

452

B4.1: N-(1-(3-((6-Amino-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)etinil)fenil)etilacetamida

453

Una solución de B 1,7 (0,20 g, 0,73 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio II (30,74 mg, 0,044 mol) y trietilamina (2,94 ml, 21,2 mmol) en DMF (2,0 ml) se desgasificó durante varios minutos con argón. Se añadió A56.1b (0,137 g, 0,73 mmol) durante 7 minutos en pequeños incrementos mientras se calentaba a 90ºC en atmósfera de Ar. Después de que se completara la adición, el calentamiento a 90ºC continuó durante 1 h. Se añadió en pequeñas porciones una segunda porción de A56.1b (70,0 mg (0,37 mmol), y el calentamiento a 90ºC continuó durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad al vacío. El análisis por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc:hexano seguido de un gradiente de EtOAc:MeOH:hidróxido de amonio y la trituración de éter produjeron 0,2113 g de B4.1 en forma de un sólido de color amarillo (al 86,6%). HPLC (C): 86,05%, tiempo de ret. 1,83 min, CL/EM (M+H)^{+} = 373,36.

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B4.2: N-[1-[3-(1,6-dihidro-1-metilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)fenil]etil]-acetamida

Una solución de B4.1 (0,155 g, 0,46 mmol) y terc-butóxido potásico (0,58 ml, una solución 1,0 M en THF, 0,58 mmol) en 2,61 ml de DMA se calentó a 90ºC en atmósfera de Ar durante 40 min. Después de la retirada del DMA, el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, produciendo 109,8 mg de B4 en forma de un sólido de color amarillo pálido (53% asumiendo la sal TFA 1,0 M). HPLC (C): al 98,14%, tiempo de ret. 1,87 min, CL/EM (M+H)^{+} = 334,33.

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Ejemplo B5 3-(1,6-dihidro-1-metilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-alfa-metil-bencenometanamina

454

Una solución de B4 (103,1 mg, 0,23 mmol) en EtOH (3,0 ml) y HCl conc. (3,0 ml) se calentó en un tubo a presión cerrado herméticamente a 150ºC durante 4 horas y 15 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad al vacío con tolueno, produciendo B5 en forma de un sólido de color amarillo (75,7 mg, al 100%). HPLC (C): al 97,0%, tiempo de ret. 1,50 min, CL/EM (M+H)^{+} = 292,45.

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Ejemplo B6 N-[1-[3-(1,6-dihidro-1-metilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)fenil]]etil]-3-metoxi-pronanamida

455

Se añadió diisopropiletilamina (26,1 ml, 0,153 mmol) a una solución de B4 (10,0 mg, 0,0305 mmol), EDC (11,70 mg, 0,061 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (5,60 mg, 0,037 mmol) y ácido 3-metoxipropiónico (3,76 \mul, 0,040 mmol) en DMF (0,70 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 1 h y 10 min en viales cerrados herméticamente sobre un agitador de plataforma. Después de la retirada del disolvente, el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, produciendo 11,60 mg de B6 en forma de un sólido de color amarillo pálido (68% asumiendo TFA 1,0 mol). HPLC (C): al 95%, tiempo de ret. 1,97 min, CL/EM (M+H)^{+} = 378,47.

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Ejemplos B7-B11

Los ejemplos B7-B11 se prepararon de una manera similar a la que se ha usado para el ejemplo B6.

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TABLA B1

457

458

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Ejemplo B11 N-[[3-(1,6-dihidro-1-metilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)fenil]metil]-acetamida

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Se añadió diisopropiletilamina (24,7 \mul, 0,184 mmol) a una solución de B3 (10,0 mg, 0,036 mmol), EDC (13,82 mg, 0,072 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (6,63 mg, 0,043 mmol) y ácido acético (2,68 \mul, 0,046 mmol) en DMF (0,72 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 50,0 min en viales cerrados herméticamente sobre un agitador de plataforma. Después de la retirada del disolvente, el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, produciendo 9,3 mg de B11 en forma de un sólido de color castaño (60% asumiendo TFA 1,0 mol). HPLC (C): 91,1%, tiempo de ret. 1,73 min, CL/EM (M+H)^{+} = 320,36.

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Ejemplos B12-B16

Los Ejemplos B12-B16 se prepararon de una manera similar a la que se ha usado para el ejemplo B11.

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460

TABLA B2

461

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Condiciones de HPLC usadas para determinar los tiempos de retención; condiciones de CLEM = B: gradiente de 4 min al 0-100% de B en A (A; TFA al 0,1% en 90/10 de agua/metanol; B; TFA al 0,1% en 10/90 de agua/metanol) usando una columna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm) con una longitud de onda de detección de 220 nanómetros.

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Ejemplo C1 3-(1,6-dimetil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

462

C1.1: 3-fluoro-5-((trimetilsilil)etinil)benzonitrilo

463

En una solución de 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo disponible en el mercado (5 g, 25 mmol) y trietilamina (35 ml) en 35 ml de THF se burbujeó nitrógeno durante 10 min. Después, se añadieron trimetilsililacetileno (5,0 g, 50 mmol), yoduro de cobre (60 mg, 0,31 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (80 mg, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se calentó con un manto de calentamiento. Después de una exotermia inicial, la reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio y el residuo de color oscuro se diluyó con hexano y se lavó con agua tres veces. La fase de hexano se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró, dando un aceite de color pardo. El material en bruto se usó sin purificación adicional. CLEM de B: Tiempo de ret. 3,96 min, (M+H) = 218,14. RMN ^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}: 7,57 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 0,26 (s, 9H).

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C1.2: 3-etinil-5-fluorobenzonitrilo

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464

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A una solución de 5,4 g (0,025 mol) de C1.1 en 40 ml de THF se le añadió a 1 ml de una solución al 30% de hidróxido potásico en agua. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio y el residuo de color oscuro se diluyó con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se concentró. El producto se purificó sobre una columna de gel de sílice usando el 5% de acetato de etilo en hexano, dando 2,5 g (al 69%) de C1.2 en forma de un sólido de color blanco. CLEM de B: Tiempo de ret. 2,63 min, (M+H)^{+} = 145,98. RMN ^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}: 7,57 (s, 1H), 7,42 (dm, 1H), 7,35 (dm, 1H), 3,25 (s, 1H).

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C1.3: 6-amino-7-((3-ciano-5-fluorofenil)etinil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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465

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Se añadieron A1.12 6-amino-7-yodo-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo (3,2 g, 7,9 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (270 mg, 0,38 mmol), 3-etinil-5-fluorobenzonitrilo (C1.2) (1,5 g, 10 mmol), CuI (75 mg, 0,39 mmol), diisopropilamina (15 ml) a N,N-dimetilformamida (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC (en un baño de aceite precalentado) durante 60 min. A la mezcla de reacción se le añadió más cantidad de 3-etinil-5-fluorobenzonitrilo (C1.2) (0,5 g, 3,4 mmol) y se calentó durante 60 min más. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó varias veces con agua. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%-70%/hexano), dando 3,0 g (al 90%) de C1.3. CLEM de B: Tiempo de ret. 2,98 min, (M+H)^{+} = 421,31. RMN ^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}: 7,62 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 (dm, 1H), 7,35 (dm, 1H), 5,00 (s a, 2H), 4,05 (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H), 1,44 (s, 9 H).

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C1.4: 7-((3-ciano-5-fluorofenil)etinil)-1-metil-6-(2,2,2-trifluoroacetamido)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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466

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Una solución de C1.3 (2,9 g, 6,9 mmol) y trietilamina (1,4 g, 14 mmol) en cloruro de metileno se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con una solución de ácido trifluoroacético anhídrido (2,9 g, 13,8 mmol) en 4 ml de cloruro de metileno. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h. La mezcla se lavó con agua, NaHCO_{3} sat. y salmuera. Se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, dando 3,5 g de C1.4 en forma de un sólido de color castaño. CLEM de B: Tiempo de ret. 3,38 min, (M+H-Boc)^{+} = 417,18.

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C1.5: 7-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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Una solución de C1.4 (1,7 g, 3,3 mmol) en dimetilacetamida (18 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (0,63 g, 4,6 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (.55 mg, 0,08 mmol) y se calentó a 110ºC en un baño de aceite durante 8 h. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó varias veces con agua. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se trituró con metanol. El sólido se filtró y se aclaró con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/Hexano, dando 0,77 g de C1.5 en forma de un sólido de color castaño. Los filtrados combinados se concentraron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, dando 200 mg más de C1.5. CLEM de B: Tiempo de ret. 2,97 min, (M+H)^{+} = 421,26, (M+H-Boc)^{+} = 321,26.

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C1.6: 7-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,6-dimetil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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468

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Una solución de C1.5 (35 mg, 0,08 mmol) en DMF (2 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con una solución 1 M de NaN(TMS)_{2} (0,2 ml, 0,2 mmol) en THF y después con MeI (28 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua varias veces y se concentró, dando C1.6 en forma de un sólido de color castaño. CLEM de B: Tiempo de ret. 2,99 min, (M+H)^{+} = 435,26, (M+H-Boc)^{+} = 335,28. RMN ^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}: 7,82 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (dm, 1H), 7,41 (dm, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,10 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 3,51 (s, 3H), 1,44 (s, 9 H).

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C1 3-(1,6-dimetil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

469

Una solución de C1.6 (36 mg, 0,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se trató con 6 ml de TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con NH_{4}OH la 8%/MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0,8:7,2:92), dando 20 mg de C1 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM de B: Tiempo de ret. 2,65 min, (M+H)^{+} = 335,27. RMN ^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}: 7,63 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,47 (dm, 1H), 7,27 (dm, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,50 (s a, 1H), 4,03 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 3,23 (d, J = 5 Hz, 3H).

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Ejemplo C2 3-[1,6-dihidro-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]-5-fluoro-benzonitrilo

470

Una solución de C1.5 (25 mg, 0,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,25 ml) se le añadió gota a gota TFA (0,25 ml) a 0-5ºC que se calentó a TA y se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC prep. (condición G), produciendo C2 (7,5 mg, al 23%). HPLC: al >95%, tiempo de retención: 2,382 minuto CLEM
(M+H)^{+} = 321. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 8,18 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 10,17 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 7,52 (1 H, s), 4,04 (3 H, s), 2,99 (3 H, s).

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Ejemplo C3 Sal trifluoroacetato de 3-(6-alil-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

471

C3.1: 6-alil-7-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

472

Una solución de C1.5 (42 mg, 0,10 mmol) en DMF (3 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con una solución 1 M de NaN(TMS)_{2} (0,2 ml, 0,2 mmol) en THF y después con yoduro de alilo (33 mg, 0,20 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua varias veces y se concentró, dando C3.1 en forma de un sólido de color castaño. CLEM de B: Tiempo de ret. 3,20 min, (M+H)^{+} = 461,26, (M+H-Boc)^{+} = 361,26.

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Preparación alternativa de C3.1

Una solución de C2 (95 mg, 0,226 mmol) en DMF a 0-5ºC se le añadió NaHMDS (0,407 ml, 0,407 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0-5ºC durante 10 minutos. Se añadió gota a gota bromuro de alilo a 0-5ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y después se añadió agua (2 ml) y se agitó durante 5 minutos. El sólido se recogió como C3.1 (100 mg, al 96%). HPLC: al 78%, tiempo de retención: 3,178 minutos (condición B). CL/EM (M+H)^{+} = 461. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,03 (1 H, s), 7,78 (1 H, s), 7,66 (1 H, d, J = 9,66 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 8,14 Hz), 7,08 (1 H, s), 5,83-6,00 (1 H, m), 4,93-5,04 (2 H, m), 4,58 (1 H, d, J = 17,29 Hz), 4,02-4,12 (4 H, m), 3,27 (3 H, s), 1,19-1,34 (9H, m).

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Preparación alternativa de C3.1

Una solución de C1.5 (500 mg, 1,19 mmol) en DMF (8 ml) se trató con Cs_{2}CO_{3} (900 mg, 2,8 mmol) y bromuro de alilo (500 mg, 4,1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó varias veces con agua. La solución se concentró en un evaporador rotatorio y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con NH_{4}OH al 2%-3%/MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0,2:1,8:98-0,3:2,7:97), dando C3.1 en forma de un sólido de color amarillo claro. CLEM de B: Tiempo de ret. 3,23 min, (M+H)^{+} = 461,27. RMN ^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}: 7,87 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 (dm, 1H), 7,39 (dm, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,16 (m, 1 H), 5,03 (m, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,11 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 1,43 (s, 9H).

También se obtuvieron de la columna 100 mg de 8-alil-7-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo C3.1a en forma de un sólido de color naranja. CLEM de B: Tiempo de ret. 2,61 min, (M+H) = 461,36.

473

C3: Sal trifluoroacetato de 3-(6-alil-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

Una solución de C2.1 (36 mg,0,08 mol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se trató con 6 ml de TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por HPLC preparativa y se liofilizó, dando 5 mg de C3 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM de B: Tiempo de ret. 2,93 min, (M+H)^{+} = 361,33.

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Ejemplo C4 2(7-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-6(1H)-il) acetato de metilo

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474

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C4.1 2-(4-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-7-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-metilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-6(1H)-il)acetato de metilo

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475

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Una solución de C1.5 (200 mg, 0,47 mmol) en DMF (2 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con una solución 1 M de NaN(TMS)_{2} (1,0 ml, 1,0 mmol) en THF y después con bromoacetato de metilo (250 mg, 1,6 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua varias veces, se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, dando 170 mg de C4.1 en forma de un sólido de color castaño. CLEM B: Tiempo de ret. 2,85 min, (M+H)^{+} = 493,26. RMN ^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}: 7,82 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,10 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,46 (s, 3H), 1,42 (s, 9 H).

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C4: 2-(7-(3-ciano-5-fluorofenil)-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-6(1H)-il)acetato de metilo

Una solución de C4.1 (20 mg, 0,04 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se trató con 6 ml de TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con NH_{4}OH al 10%/MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:9:90), dando 10 mg de C4 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 2,61 min, (M+H)^{+} = 393,19. RMN ^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}: 7,67 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,53 (s a, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,01 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,15 (d, J = 5 Hz, 3H).

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Ejemplo C5 Sal trifluoroacetato de 2-(7-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-6(1H)-il)acetamida

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476

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C5.1: Ácido 2-(4-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-7-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-metilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-6(1H)-il)acético

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477

Una solución de C4.1 (150 mg, 0,3 mmol) en MeOH/THF (3 ml/3 ml) se trató con 3 ml de NaOH 1 N y se agitó a TA durante 5 horas. Se hizo ácida con 4 ml de HCl 1 N y se extrajo en acetato de etilo. Se concentró, dando 100 mg de C5.1 en forma de un sólido.

CLEM B: Tiempo de ret. 2,67 min, (M+H)^{+} = 479,20.

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C5.2: 6-(2-amino-2-oxoetil)-7-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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478

Una solución de C5.1 (50 mg, 0,10 mmol) en THF/DMF (3 ml/1 ml) se trató con EDC (24 mg, 0,12 mmol), HOBT (18 mg, 0,12 mmol), Et_{3}N (12 mg, 0,12 mmol) y 3 ml de NH_{3} 0,5 M (en dioxano) a TA y se agitó durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. El CH_{2}Cl_{2} se retiró en un evaporador rotatorio y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con NH_{4}OH al 8%/MeOH/CH_{2}Cl_{2}, dando 20 mg de C5.2. CLEM B: Tiempo de ret. 2,33 min, (M+H) = 478,22.

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C5: Sal trifluoroacetato de 2(7-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-6(1H)-il)acetamida

Una solución de C5.2 (20 mg, 0,04 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se trató con 6 ml de TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por HPLC preparativa y se liofilizó, dando 4 mg de C5 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 2,05 min, (M+H)^{+} = 378,20.

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Ejemplo C6 3-(6-etil-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

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479

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Se obtuvo partiendo con el intermedio C1.5 (20 mg, 0,048 mmol) y yoduro de etilo (36 mg, 0,22 mmol) y usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C1. Se obtuvieron 6 mg de C6 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 2,93 min, (M+H)^{+} = 349,23.

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Ejemplo C7 3-fluoro-5-(1-metil-4-(metilamino)-6-propil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)benzonitrilo

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480

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Éste se obtuvo partiendo con el intermedio C1.5 (20 mg, 0,048 mmol) y yoduro de etilo (40 mg, 0,24 mmol) y usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C1. Se obtuvieron 7 mg de C7 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 3,11 min, (M+H)^{+} = 363,26.

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Ejemplo C8 3-fluoro-5-(6-(2.(2-hidroxietilamino)etil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]-piridin-7-il)benzonitrilo

481

C8.1: 7-(3-ciano-5-fluorofenil)-6-(2,3-dihidroxipropil)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

482

Una solución de C3.1 (480 mg, 1,04 mmol) en THF (10 ml) se trató con N-óxido de N-metilmorfolina (257 mg, 2,19 mmol) en 2 ml de agua y con 500 \mul de una solución acuosa al 4% de OsO_{4}. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y después se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, una solución de NaHSO_{3} y salmuera. La solución se concentró en un evaporador rotatorio, dando 490 mg de C8.1 en forma de un sólido. CLEM B: Tiempo de ret. 2,61 min, (M+H)^{+} = 495,23.

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C8.2: 7-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-metil-6-(2-oxoetil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

483

Una solución de C8.1 (450 mg, 0,91 mmol) en THF (15 ml) se trató con 5 ml de una solución acuosa de NaIO_{4} (500 mg, 2,34 mmol) y se agitó durante una noche a TA. La solución se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera y se concentraron, dando 360 mg de C8.2 en forma de un sólido oscuro. Éste se usó sin purificación adicional. CLEM B: Tiempo de ret. 2,91 min. ES^{-}: (M-H)-= 461,29. RMN ^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}: 9,77 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,23 (s, 2 H), 4,09 (s, 3 H), 3,43 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).

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C8.3: 7-(3-ciano-5-fluorofenil)-2-(2-hidroxietilamino)etil)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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484

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Una solución de C8.2 (45 mg, 0,097 mmol) en MeOH (5 ml) se trató con etanolamina (85 mg, 1,39 mmol), NaCNBH_{3} (20 mg, 0,32 mmol), 1 gota de AcOH y se agitó durante una noche a TA. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con NaOH 1 N y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera y se concentraron, dando un sólido que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con NH_{4}OH al 5%/MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0,5:4,5:95), dando 20 mg de C8.3a en forma de un sólido de color blanco. CLEM B: Tiempo de ret. 2,16 min,
(M+H)^{+} = 508,28. RMN ^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}: 7,83 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (dm, 1H), 7,42 (dm, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,56 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,10 (s, 3 H), 3,49 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,01 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 5 Hz, 2H), 1,46 (s, 9 H).

También se obtuvieron a partir de la columna 15 mg de 6-(2-ciano-2-(2-hidroxietilamino)etil)-7-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo C8.3b en forma de un sólido de color blanco. CLEM B: Tiempo de ret. 2,50 min, (M+H)^{+} = 533,27. RMN ^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}: 7,86 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,59 (dm, 1H), 7,46 (dm, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,10 (s, 3 H), 3,56 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,01 (m, 1), 2,67 (m, 1H), 1,49 (s, 9 H).

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485

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C8: 3-fluoro-5-(6-(2-(2-hidroxietilamino)etil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piri-din-7-il)benzonitrilo

Una solución de C8.3a (20 mg, 0,039 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se trató con 6 ml de TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se trató con NaOH 1 N y se extrajo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua y salmuera. El disolvente se retiró al vacío, dando 10 mg de C8 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 1,81 min, (M+H)^{+} = 408,31. RMN ^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}: 7,68 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (dm, 1H), 7,29 (dm, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,54 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 4 Hz, 2H), 4,02 (s, 3 H), 3,55 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 5 Hz, 3H), 3,07 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 5 Hz, 2H).

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Ejemplo C9 3-(6-(2-ciano-2-(2-hidroxietilamino)etil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

486

Una solución de C8.3b (15 mg, 0,028 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se trató con 5 ml de TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se trató con NaOH 1 N, se extrajo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua y salmuera. El disolvente se retiró al vacío, dando 10 mg de C9 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 2,10 min, (M+H)^{+}= 433,28. RMN ^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}: 7,66 (s a; 1H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (dm, 1H), 7,32 (dm, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,64 (t a, J = 5 Hz, 1H), 4,64-4,45 (m, 3H), 4,02 (s, 3 H), 3,59 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,93 (m, 1H), 2,72 (m, 1H).

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Ejemplo C10 3-(6-(3-(1.3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

487

C10.1: 7-(3-ciano-5-fluorofenil-6-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

488

Una solución de C1.5 (42 mg, 0,10 mmol) en DMF (5 ml) se trató con Cs_{2}CO_{3} (268 mg, 0,8 mmol) y N-(3-bromopropil)ftalimida (120 mg, 0,45 mmol) y se calentó a 95ºC en un baño de aceite durante 7 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó varias veces con agua. La solución se concentró en un evaporador rotatorio y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 75%/hexano, dando 30 mg de C10.1 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 3,27 min, (M+H) = 608,30.

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C10.2: 3-(6-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

Una solución de C10.1 (30 mg, 0,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se trató con 6 ml de TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se trató con NaHCO_{3} sat. y se extrajo en CH_{2}Cl_{2}. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con NH_{4}OH/MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0,5:4,5:95), dando 20 mg de C10.2 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 2,95 min, (M+H)^{+} = 508,22.

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C10.3: 3-(6-(3-aminopropil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluoro-benzonitrilo

Una solución de C10.2 (10 mg, 0,02 mmol) en etanol (6 ml) se trató con 1 ml de hidrazina, se agitó y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se concentró en un evaporador rotatorio y el residuo se extrajo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con NH_{4}OH/MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:9:90), dando 4 mg de C10 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 2,03 min, (M+H)^{+} = 378,26.

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Ejemplo C12 3-fluoro-5-(1-metil-4-(metilamino)-6-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)benzonitrilo

489

El anterior se obtuvo usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C8, en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 1,92 min, (M+H) = 418,29.

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Ejemplo C13 3-fluoro-5-(6-(2-hidroxipirrolidin-1-iletil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)benzonitrilo

490

El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C8, en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 1,86 min, (M+H)^{+} = 434,29.

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Ejemplo C14 3-(6-(2-ciano-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

491

El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C9, en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 2,52 min, (M+H)^{+} = 459,27.

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Ejemplo C15 3-(6-(2-(terc-butilamino)etil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluoro-benzonitrilo

492

El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C8, en forma de un sólido de color amarillo CLEM B: Tiempo de ret. 2,06 min, (M+H)^{+} = 420,30.

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Ejemplo C16 3-(6-(2-(terc-butilamino-2-cianoetil-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

493

El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C9, en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 2,55 min, (M+H)^{+} = 445,31.

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Ejemplo C17 3-(6-(2-(dimetilamino)etil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

494

El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C8, en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 1,82 min, (M+H)^{+} = 392,30.

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Ejemplo C18 3-(6-(2-(dimetilamino)etil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

495

El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C9, en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 2,55 min, (M+H)^{+} = 418,34.

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Ejemplo C19 (S)-3-fluoro-5-(6-(2-(1-hidroxipropan-2-ilamino)etil)-1-metil-4-metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)benzonitrilo

496

El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C8, en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 1,91 min, (M+H)^{+} = 422,25.

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Ejemplo C20 3-(6-(2-ciano-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)etil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

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497

El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C9, en forma de un sólido de color amarillo (mezcla de diastereómeros). CLEM B: Tiempo de ret. 2,29 y 2,22 min, (M+H)^{+} = 447,25.

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Ejemplo C21 (S)-3-fluoro-5-(6-2-(1-hidroxibutan-2-ilamino)etil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirrolo-7-il)benzonitrilo

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498

El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C8, en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 1,99 min, (M+H)^{+} = 436,26.

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Ejemplo C22 3-(6-(2-ciano-2-((S)-1-hidroxibutan-2-ilamino)etil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il-5-fluorobenzonitrilo

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499

El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C9, en forma de un sólido de color amarillo (mezcla de diastereómeros). CLEM B: Tiempo de ret. 2,42 y 2,51 min, (M+H)^{+} = 461,26.

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Ejemplo C23 3-fluoro-5-(6-(2-hidroxietil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)benzonitrilo

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500

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Una solución de C8.3 (34 mg, 0,073 mmol) en etanol (3 ml) se enfrió a 0-5ºC y se añadió NaBH_{4} (11 mg, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 30 minutos. La reacción se interrumpió con acetona y se concentró, produciendo un producto en bruto que se purificó por HPLC prep. (HPLC: Columna: YMC 20 x 100 mm S-5; Tiempo de gradiente: 10 min; Caudal = 20 ml/min; Disolvente A = MeOH al 10%-Agua al 90%-TFA al 0,1%; Disolvente B = MeOH al 90%-agua al 10%-TFA al 0,1%; % de partida de B = 20; % final de B = 100,), proporcionando el intermedio protegido con Boc, que se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (0,25 ml) y se añadió gota a gota TFA (0,25 ml) a 0-5ºC. La mezcla de reacción se calentó a TA, se agitó durante 10 minutos y se concentró, produciendo C23 (8 mg, 19%). HPLC: 99%, tiempo de retención: 2,277 minuto (condición B). CL/EM (M+H)^{+} = 365. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,29 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 7,58-7,67 (1 H, m), 7,51 (1 H, s), 6,94 (1 H, s), 4,29 (2 H, m), 4,05 (3 H, s), 3,99-4,03 (2 H, m), 3,09 (3 H, s).

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Ejemplo C24 4-((7-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-6(1H)-il) metil)benzoato de etilo

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501

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El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C10, en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 3,28 min, (M+H)^{+} = 469,21.

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Ejemplo C25 3-fluoro-5-(6-(2-metoxietil-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)benzonitrilo

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502

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El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C10, en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 2,72 min; (M+H)^{+} 379,23.

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Ejemplo C26 3-(6-(3.4-dihidroxibutil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

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503

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El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C8.2, en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 2,28 min, (M+H)^{+} = 409,23.

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Ejemplo C27 3-(6-(3-amino-2-hidroxipropil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

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504

C27.1: 7-(3-ciano-5-fluorofenil)-1-metil-6-(oxiran-2-ilmetil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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505

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Una solución de C1.5 (300 mg, 0,71 mmol) en DMF (2 ml) se trató con Cs_{2}CO_{3} (698 mg, 2,1 mmol) y epibromohidrina (195 mg, 1,4 mmol) y se calentó a 95ºC en un baño de aceite durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó varias veces con agua. La solución se concentró en un evaporador rotatorio y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano, dando 200 mg de C27.1 en forma de un sólido. CLEM B: Tiempo de ret. 2,95 min, (M+H)^{+} = 477,20.

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C27.2: 3-fluoro-5-(1-metil-4-(metilamino)-6-(oxiran-2-ilmetil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)benzonitrilo

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506

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Una solución de C27.1 (100 mg, 0,21 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se trató con 6 ml de TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, dando 22 mg de C27.2 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 2,58 min, (M+H)^{+} = 377,23.

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C27: 3-(6-(3-amino-2-hidroxipropil-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

Una solución de C27,2 (22 mg, 0,06 mmol) en MeOH (2 ml) y 1 ml de NH_{4}OH se calentó en un microondas a 80ºC durante 200 segundos. La solución se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con NH_{4}OH al 10%/MeOH/CH_{2}Cl_{2}, dando 8 mg de C27 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 2,17 min, (M+H)^{+} = 395,26.

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Ejemplo C28 Sal trifluoroacetato de 3-(6-(2-aminoetil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

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507

El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C10 y C11, después de la purificación por HPLC y la liofilización, en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 1,88 min, (M+H)^{+} = 364,24. RMN ^{1}H, 500 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD: 7,55 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,46 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,09 (s, 3 H), 3,51 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,16 (s a, 3H).

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Ejemplo 29 3-fluoro-5-(6-(2-hidroxipropil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)benzoni-trilo

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508

C29.1: 7-(3-ciano-5-fluorofenil)-6-(2-hidroxipropil)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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509

Una solución de C8.3 (50 mg, 0,10 mmol) en THF (5 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con 0,1 ml de una solución 3 M de MeMgBr en éter. La solución se agitó a 0ºC durante 1,5 horas y después se inactivó con agua y se extrajo en acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se concentró, dando 50 mg C29.1 en forma de un sólido.

CLEM B: Tiempo de ret. 2,91 min, (M+H)^{+} = 479,34.

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C29: 3-fluoro-5-(6-(2-hidroxipropil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il-benzonitrilo

Una solución de C29.1 (50 mg, 0,10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se trató con 6 ml de TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se trató con NaHCO_{3} sat. y se extrajo en CH_{2}Cl_{2}. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con NH_{4}OH/MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0,5:2,5:97), dando 20 mg de C29 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 2,51 min, (M+H) = 379,24.

RMN ^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}: 7,64 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,72 (s a, 1 H), 4,38 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,02 (s, 3 H), 3,17 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,28 (d, 7 Hz, 3H).

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Ejemplo C30 7-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)-N,1.6-trimetil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

510

C30.1: 7-(3-(aminometil-5-fluorofenil)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)carbamato de terc-butilo

511

Una suspensión de Níquel Raney (1 g) se puso en una botella Parr y se aclaró con etanol y se decantó. Después, se añadió una solución de C1.5 (330 mg, 0,78 mmol) en 20 ml de etanol y 3 ml de NH_{4}OH acuoso y la mezcla se hidrogenó durante una noche a 344,74 kPa (50 psi) en un agitador Parr. La mezcla se filtró y se concentró, dando 320 mg de C30.1 en forma de un sólido de color amarillo claro. Éste se usó sin purificación adicional. CLEM B: Tiempo de ret. 2,16 min, (M+H)^{+} = 425,27.

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C30.2: 7-(3-(terc-butoxicarbonilaminometil)-5-fluorofenil-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-(metil)carbamato de terc-butilo

512

Una solución de C30.1 (320 mg, 0,75 mmol) en THF (20 ml) se trató con Et_{3}N (140 mg, 0,94 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (240 mg, 1,1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, NaOH 1 N y salmuera. El disolvente se retiró al vacío, dando 390 mg de C30.2 en forma de un sólido de color amarillo. Éste se usó sin purificación adicional. CLEM B: Tiempo de ret. 3,24 min, (M+H) = 525,36.

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C30.3: 7-(3-(terc-butoxicarbonilaminometil)-5-fluorofenil)-1,6-dimetil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piri-din-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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513

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Una solución de C30.2 (48 mg, 0,09 mmol) en DMF (3 ml) se trató con Cs_{2}CO_{3} (59 mg, 0,18 mol) y MeI (40 mg, 0,18 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, dando 30 mg de C30.3 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 3,39 min,
(M+H)^{+} = 539,32.

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C30: 7-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)-N,1,6-trimetil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

Una solución de C30.3 (30 mg, 0,056 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se trató con 6 ml de TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se trató con NaHCO_{3} sat. y se extrajo en CH_{2}Cl_{2}. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con NH_{4}OH/MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:9:90), dando 12 mg de C30 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 1,92 min, (M+H)^{+} = 339,29. RMN ^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD: 7,65 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,03 (s, 3 H), 4,01 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,97 (s, 3H).

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Ejemplo C31 (S)-3-(7-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-6 (1H)-il)propan-1.2-diol

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514

C31.1: 7-(3-(terc-Butoxicarbonilaminometil)-5-fluorofenil)-6-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)carbamato de (S)-terc-butilo

515

Una solución de C30.2 (48 mg, 0,09 mmol) en DMF (3 ml) se trató con Cs_{2}CO_{3} (60 mg, 0,18 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (85 mg, 0,29 mmol) y se calentó en un baño de aceite a 95ºC durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, dando 20 mg de C31.1 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 3,48 min, (M+H)^{+} = 639,34.

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C31: (S)-3-(7-(3-(aminometil)-5-fluorofenil)-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-6(1H)-il)propan-1,2-diol

Una solución de C31,1 (30 mg, 0,056 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se trató con 6 ml de TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se trató con NaHCO_{3} sat. y se extrajo en CH_{2}Cl_{2}. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con NH_{4}OH/MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:9:90), dando 8 mg de C31 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 1,63 min, (M+H)^{+} = 399,28.

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Ejemplo C32 (S)-3-(7-ciclohexil-1-metil-4-metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-6(1H)-il)propan-1.2-diol

516

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C32.1: 6-amino-7-(ciclohexiletinil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

517

Se añadieron A1.12 6-amino-7-yodo-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo (1,0 g, 2,48 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (75 mg, 0,11 mmol), etinilciclohexano (0,3 g, 2,8 mmol), CuI (25 mg, 0,13 mmol) y diisopropilamina (5 ml) a N,N-dimetilformamida (7 ml). La mezcla de reacción se calentó a 95ºC (en un baño de aceite precalentado) durante 60 min. A la mezcla de reacción se le añadió más cantidad de etinilciclohexano (0,3 g, 2,8 mmol) y se calentó durante 60 min más. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó varias veces con agua. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo al 50%-70%/hexano), dando 400 mg de C32.1 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 3,15 min, (M+H)^{+}= 384,41.

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C32.2: 7-ciclohexil-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

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518

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Una solución de C32.1 (300 mg, 0,78 mmol) en DMA (8 ml) se trató con t-butóxido potásico sólido (123 mg, 1,1 mmol) y se calentó a 85ºC (en un baño de aceite precalentado) durante 3 horas. La reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo y se lavó varias veces con agua. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo al 75-100%/hexano), dando 180 mg de C32.2. CLEM B: Tiempo de ret. 2,99 min, (M+H)^{+} = 384,37.

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C32.3: 7-Ciclohexil-6((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de (S)-terc-butilo

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519

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Una solución de C32.2 (180 mg, 0,47 mmol) en DMF (5 ml) se trató con Cs_{2}CO_{3} (450 mg, 1,38 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (400 mg, 1,4 mmol) y se calentó en un baño de aceite a 95ºC durante 8 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, dando 130 mg de C32.3 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 3,48 min, (M+H) = 498,42.

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C32: (S)-3-(7-ciclohexil-1-metil-4-(metilamino)imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-6(1H)-il)propan-1,2-diol

Una solución de C32,3 (130 mg, 0,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se trató con 6 ml de TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se trató con NaHCO_{3} sat. y se extrajo en CH_{2}Cl_{2}. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con NH_{4}OH al 5%/MeOH/CH_{2}Cl_{2}, dando 80 mg de C32 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 2,47 min, (M+H)^{+} = 358,37.

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Ejemplo C33 (S)-3-(6-(2.3-dihidroxipropil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluoro-benzonitrilo

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520

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C33.1: 7-(3-ciano-5-fluorofenil)-6-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de (S)-terc-butilo

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521

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Una solución de C1.5 (150 mg, 0,36 mmol) en DMF (5 ml) se trató con Cs_{2}CO_{3} (450 mg, 1,38 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (310 mg, 1,1 mmol) y se calentó en un baño de aceite a 95ºC durante 8 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 75%/hexano, dando 180 mg de C33.1 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 3,24 min,
(M+H)^{+} = 535,27.

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C33: (S)-3-(6-(2,3-dihidroxipropil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

Una solución de C33.1 (160 mg, 0,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se trató con 6 ml de TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se trató con NaHCO_{3} sat. y se extrajo en CH_{2}Cl_{2}. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con NH_{4}OH/MeOH/CH_{2}Cl_{2} (0,5:4,5:95), dando 90 mg de C33 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 2,16 min, (M+H)^{+} = 395,27. Tiempo de retención de HPLC quiral: 6,97 min. Condiciones de HPLC quiral: Columna: Chiralpak AD 250 x 4,6 mm de DI, 10 \mum; Fase móvil: Hex/MeOH/IPA/DEA = 30:35:35:0,1; Caudal: 1,0 ml/min; detección UV: 220 nm. RMN ^{1}H, 500 MHz, CDCl_{3}: 7,65 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,73 (s a, 1 H), 4,48 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,04 (s, 3 H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,61 (s a, 3 H).

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Ejemplo C34 (R)-3-(6-(2.3-dihidroxipropil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluoro-benzonitrilo

522

El anterior se obtuvo usando el procedimiento descrito para el Ejemplo C33 con la excepción e que se usó 4-metilbencenosulfonato de (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo, dando C34 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 2,16 min, (M+H)^{+} = 395,28, Tiempo de retención de HPLC quiral: 5,52 min. Condiciones de HPLC quiral: Columna: Chiralpak AD 250 x 4,6 mm de DI, 10 \mum; Fase móvil: Hex/MeOH/IPA/DEA = 30:35:35:0,1; Caudal:1,0 ml/min; detección UV: 220 nm.

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Preparación alternativa de C33 y C34

Se sometió C8.2 (20 mg, 0,04 mol) a separación quiral (Chiralpak AD 500 x 20 mm de DI; 10 \mum, Hex/EtOH/
IPA/DEA = 82:9:9:0,1; 25 ml/min), produciendo un producto protegido con Boc. Se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (0,25 ml) y se añadió gota a gota TFA (0,25 ml) a 0-5ºC. La mezcla de reacción se calentó a TA, se agitó durante 10 minutos y se concentró, produciendo C33 (8 mg, 78%). HPLC: 85%, tiempo de retención: 2,115 minutos (condición B). HPLC Quiral: >99,9% de ee. tiempo de retención: 5,577 minuto (Chiralpak AD 10 \mum 4,6 x 250 mm; Hex/MeOH/IPA/DEA = 30/37,5/37,5/0,1; 1,0 ml/min). CL/EM (M+H)^{+} = 395. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,12 (1 H, s), 7,76 (1 H, s), 7,67 (1 H, d, J = 9,16 Hz), 7,49 (1H, d, J = 7,12 Hz), 6,94 (1 H, s), 4,42 (1 H, d, J = 12,21 Hz), 4,09-4,20 (1 H, m), 3,99-4,07 (4 H, m), 3,45-3,56 (1 H, m), 3,38 (1 H, dd, J = 11,19, 6,61 Hz), 3,08 (3 H, s) y C34 HPLC: 85%, tiempo de retención: 2,113 minuto (condición B). HPLC Quiral: 90% de ee. tiempo de retención: 7,394 minutos (ChiralpakAD 10 \mum 4,6 x 250 mm; Hex/MeOH/IPA/DEA = 30/37,5/37,5/0,1;1,0 ml/min).CL/EM (M+H)^{+} = 395. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm 8,11 (1 H, s), 7,76 (1 H, s), 7,67 (1 H, d, J = 8,65 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 11,70 Hz), 6,94 (1 H, s), 4,42 (1 H, d, J = 12,21 Hz), 4,13 (1 H, d, J = 11,19 Hz), 3,99-4,07 (4 H, m), 3,51 (1 H, d, J = 13,23 Hz), 3,37 (1 H, s), 3,08 (3 H, s).

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Ejemplo C35 3-fluoro-5-(6-(2-(2-metoxietilamino)etil)-metil-4-(metilamino-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)benzonitrilo

523

El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C8, en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 1,96 min, (M+H)^{+} = 422,35. RMN ^{1}H, 500 MHz, CDCl_{3}: 7,71 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,5 8 (dm, 1H), 7,29 (dm, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,51 (m, 1H), 4,46 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,01 (s, 3 H), 3,41 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 5 Hz, 3H), 3,08 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 5 Hz, 2H).

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Ejemplo C36 3-(6-(2-ciano-2-(2-metoxietilamino)etil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

524

El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C9, en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 2,41 min, (M+H)^{+}= 447,27. RMN ^{1}H, 500 MHz, CDCl_{3}: 7,66 (s a, 2H), 7,55 (dm, 1H), 7,344 (dm, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,64 (m, 1H), 4,57 (m, 3H), 4,03 (s, 3 H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,19 (m, 3H), 2,93 (m, 1H), 2,75 (m, 1H).

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Ejemplo C37 3-fluoro-5-(6-(2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)benzonitrilo

525

El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C8, en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 1,81 min, (M+H)^{+} = 422,30.

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Ejemplo C38 3-(6-(2-(1.3-dihidropropan-2-ilamino)etil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

526

El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C8, en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 1,83 min, (M+H)^{+} = 438,28.

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Ejemplo C39 3-fluoro-5-(1-metil-4-(metilamino)-6-(2-morfolinoetil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)benzoni-trilo

527

El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C8, en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 1,83 min, (M+H)^{+} = 434,32.

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Ejemplo C40 3-fluoro-5-(1-metil-4-(metilamino)-6-(2-piperazin-1-il)etil)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)benzonitrilo

528

El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C8, en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 2,00 min, (M+H)^{+} = 433,33.

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Ejemplo C41 3-(6-(2-(bis(2-hidroxietil)amino)etil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)-5-fluorobenzonitrilo

529

El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C8, en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 1,52 min, (M+H)^{+} = 452,30.

\global\parskip1.000000\baselineskip

Ejemplo C42 3-fluoro-5-(6-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etilamino)etil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)benzonitrilo

530

El anterior se obtuvo, usando el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo C8, en forma de un sólido de color amarillo. CLEM B: Tiempo de ret. 1,88 min, (M+H)^{+} = 452,33.

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Ejemplo C43 1.6-dihidro-N,1.6-trimetil-7-fenil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

531

Se añadió bis(trimetilsilil)amida sódica (0,11 ml de una solución 1,0 M THF, 0,11 mmol) a una solución de A1.14 (20,0 mg, 0,053 mmol) en DMF (0,70 ml) a 0ºC. Después de 10 min, se añadió yodometano (16,2 \mul, 0,053 mol), el matraz se cerró herméticamente y la agitación a 0ºC se continuó durante 25 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió TFA (2,0 ml), seguido de calentamiento a 50ºC durante 35 min. El TFA se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa y trituración con éter, produciendo 10,8 mg de C43 en forma de un sólido de color blanquecino (50% asumiendo 1,0 de sal TFA). HPLC (C): 95,0%, Tiempo de ret. 2,73 min, CL/EM (M+H)^{+} = 292,32.

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Ejemplo C44 6-etil-1,6-dihidro-N,1-dimetil-7-fenil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina

532

Se añadió bis(trimetil)amida sódica (0,10 ml de una solución 1,0 M en THF, 0,10 mmol) a una solución de A1.14 (15,0 mg, 0,040 mol) en DMF (0,60 ml) a 0ºC en una atmósfera de Ar. Después de 20 min, se añadió yodoetano (15,9 \mul, 0,20 mmol) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 50 min. La DMF se retiró al vacío. Se añadió TFA (2,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 30 min. El TFA se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, produciendo 13,2 mg de C44 en forma de un sólido de color verde pálido que se suspendió en éter, se sonicó brevemente, se recogió por filtración y se aclaró con éter. Rendimiento después del secado: 4,20 mg de C44 en forma de un sólido de color blanquecino (21% asumiendo 1,0 de sal TFA). HPLC (C): 96,1%, Tiempo de ret. 2,97 min, CL/EM (M+H)^{+} = 306,35.

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Ejemplo C45 3-[1-metil-4-(metilamino)-7-fenilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-6(1H)-il-1.2-propanodiol

533

C45.1: 6-alil-1-metil-7-fenil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

534

Se añadió bis(trimetil)amida sódica (0,81 ml de una solución 1,0 M en THF, 0,81 mol) a una solución de A1.14 (0,17 g, 0,045 mmol) en DMF (13,6 ml) a 0ºC en una atmósfera de Ar. Después de 20 min, se añadió bromuro de alilo (0,16 ml, 1,85 mmol) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada d e NH_{4}Cl (0,20 ml) y DMF se retiró al vacío. El residuo se repartió entre 2:1 de EtOAc:THF (40,0 ml) y agua (10 ml). Después de la separación, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío, produciendo 0,22 g de un aceite viscoso de color castaño. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc:hexano seguido de EtOAc: MeOH produjo C45.1 (0,1345 g, 72%) en forma de un sólido. HPLC (C): 92,3%, Tiempo de ret. 3,32 min, CL/EM (M+H)^{+} = 418,4.

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C45.2: 6-(2,3-dihidroxipropil)-1-metil-7-fenil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

535

Una solución de C45.1 (120,6 mg, 0,29 mmol), N-óxido de 4-metilmorfolina (0,10 g, 0,87 mmol) y O_{S}O_{4} (0,24 ml de una solución acuosa al 2%) en THF (3,26 ml) y agua (0,60 ml) se agitó durante 16 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadieron EtOAc y agua; después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x) y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío, produciendo 124,5 mg de C45.2 en forma de un sólido de color amarillo pálido (95%).

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C45.3: 3-[1-metil-4-(metilamino)-7-fenilimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-6(1H)-il]-1,2-propanodiol

Una solución de C45.2 (10,0 mg, 0,022 mmol) en TFA (1,0 ml) se agitó a 0ºC a temperatura ambiente durante 25 min. El TFA se retiró al vacío. El producto en bruto se trituró con éter, produciendo C45 en forma de un sólido de color castaño pálido (5,0 mg, 49%, asumiendo 1,0 de sal TFA). HPLC): 93,5%, tiempo de ret. 2,15 min, CL/EM (M+H)^{+} = 352,35.

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Ejemplo C46 1-metil-4-metilamino-7-fenil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-6(1H)-etanol

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536

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C46.1: metil(1-metil-6-(2-oxoetil)-7-fenil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)carbamato de terc-butilo

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537

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Una solución de NaIO_{4} (78,94 mg, 0,37 mmol) en agua (1,25 ml) se añadió lentamente a una solución de C45.2 (0,11 g, 0,246 mmol) en acetona (4,85 ml) a 0ºC. Después de 16 h a 0ºC, se añadió más cantidad de NaIO_{4} (26,31 mg, 0,12 mmol), seguido de la misma cantidad varias horas después. Se añadieron (1,25 ml), acetona (4,0 ml) y MeOH (1,0 ml) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío, produciendo 0,12 g de un aceite viscoso de color castaño. La trituración con 80:20 de éter:hexano produjo C46.1 en forma de un sólido de color blanquecino (61,6 mg, 59%). HPLC (C): 93,4%, tiempo de ret. 2,86 min, CL/EM (M+H)^{+} = 420,40.

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C46.2: 6-(2-hidroxietil)-1-metil-7-fenil-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo

538

Se añadió borohidruro sódico (8,9 mg, 0,24 mmol) a una solución de C46.1 (25,0 mg, 0,06 mmol) en EtOH (3,0 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1,25 h. El EtOH se retiró al vacío. Se añadió lentamente una solución acuosa saturada de KHSO_{4} a 0ºC con agitación hasta que cesó el desprendimiento de H_{2}. Después de varios minutos, se añadió lentamente NaHCO_{3} a 0ºC a pH 8,5. Se añadió EtOAc. Después de la separación, la fase de EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío, produciendo 20,6 mg de C46.2 en forma de un sólido oleoso (81%). HPLC (C): 93,4%, tiempo de ret. 2,77 min, CL/EM (M+H)^{+} = 422,41.

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C46.3: 1-metil-4-(metilamino)-7-fenil-imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-6(1H)-etanol

Se añadió TFA (1,5 ml) a C46.2 (20,6 mg) a 0ºC. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. El TFA se retiró al vacío y el producto en bruto se trituró con 70:30 de éter:hexano, produciendo 15,90 mg de C46 en forma de un sólido de color blanco (75% asumiendo 1,0 de sal TFA). HPLC (C): 95,0%, tiempo de ret. 2,35 min, CL/EM (M+M)^{+} = 322,3.

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Ejemplo C47 (R)-N-((6-(6-(2.3-dihidroxipropil)-1-metil-4-(metilamino)-1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)piri-din-2-il)metil)-2-metoxiacetamida

539

A una solución de A228.5 (50 mg, 0,104 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió tBuOK/THF (1 M, 0,136 ml, 0,136 mmol) seguido 5 minutos después de la adición de 4-metil-bencenosulfonato de (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (90 mg, 0,392 mmol) en una porción. La reacción se calentó a 60ºC con agitación durante una noche. Se añadió agua (0,1 ml) para interrumpir la reacción y la solución se evaporó casi a sequedad en una corriente de nitrógeno y después se disolvió en metanol y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando una mezcla de productos protegidos y desprotegidos junto con material de partida de Tosilo. La mezcla se trató con ácido trifluoroacético puro a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en metanol y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa seguido de evaporación y purificación del residuo resultante sobre una columna SCX (eluyendo con NH_{3} 1 N/MeOH), proporcionando C47 en forma de un sólido de color amarillo (4,9 mg). El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,08 min. (Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm - 4 min; Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y H_{3}PO_{4} al 0,2%; Disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10% y H_{3}PO_{4} al 0,2%) y una CL/EM M+H^{+} = 454,2.

Los ejemplos que se describen en la Tabla C1 se prepararon de una manera similar a la de del Ejemplo C47.

TABLA C1

540

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Utilidad

Los compuestos de este documento son inhibidores de IKK. Por consiguiente, los compuestos de formula (I) tienen utilidad en el tratamiento de afecciones en las que sería beneficioso una disminución de la actividad de NF-\kappaB. Dichas afecciones incluyen enfermedades o trastornos en los que los niveles de citosina se modulan como una consecuencia de la vía de señalización intracelular IKK y en particular, enfermedades que están asociadas con una sobreproducción de citocinas IL-1, IL-4 e IL-8 y TNF-\alpha. Como se usa en el presente documento, los términos "tratando" o "tratamiento" incluye medidas sensibles y/o de profilaxis dirigidas al estado de la enfermedad y/o a sus síntomas, por ejemplo medidas diseñadas para inhibir o retrasar la aparición de la enfermedad o trastorno, conseguir una reducción total o parcial de los síntomas o del estado de la enfermedad y/o aliviar, atenuar o curar la enfermedad y/o sus síntomas. Cuando en el presente documento se hace referencia a la inhibición de "IKK", se refiere a que se inhibe tanto IKK-2 como IKK-1.

A la vista de su actividad como inhibidores de IKK, los compuestos de formula (I) son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades óseo destructoras, enfermedades proliferativas, trastornos angiogénicos, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades virales y afecciones de repercusión isquémica.

Más particularmente, los compuestos pueden usarse para tratar enfermedades inflamatorias incluyendo, pero sin limitación, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis en la enfermedad de lime, osteoartritis, artritis traumática, artritis por rubéola, artritis psoriásica, artritis gotosa y otras afecciones artríticas); glomerulonefritis, pancreatitis (aguda o crónica), diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, conjuntivitis, anemia aplásica, trombocitopenia, gastritis, tiroiditis crónica, hepatitis crónica activa, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, caquexia (incluyendo caquexia secundaria por infección, cáncer o enfermedad cardiaca), enfermedad periodontal, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, formación de queloides, sarcoidosis pulmonar, miastenia grave, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, síndrome de Reiter, gota, sinovitis aguda, enfermedades caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos, espondilitis anquilosante, gripe, malaria cerebral, silicosis, enfermedad de reabsorción ósea, fiebre, mialgias debida a infección, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple, enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática y lesión traumática cerebral.

Los compuestos también pueden usarse para tratar reacciones agudas o crónicas de injerto contra huésped (por ejemplo, aloinjerto de islotes pancreáticos), rechazo agudo o crónico de trasplante (por ejemplo, de riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, médula ósea, córnea, intestino grueso, aloinjertos de piel, homoinjertos de piel, heteroinjertos y/o células derivadas de dichos órganos) y afecciones dérmicas incluyendo, pero sin limitación, formación de tejido cicatricial, ezcema, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, urticaria, esclerodermia, escleradermia y psoriasis.

Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar alergias y afecciones respiratorias, incluyendo asma, síndrome de distrés respiratorio agudo, alergia al polen, rinitis alérgica y cualquier enfermedad inflamatoria pulmonar crónica tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Los compuestos además pueden usarse para tratar la resistencia a esteroides en asma y alergias.

Adicionalmente, los compuestos pueden usarse para tratar la inflamación asociada con enfermedades autoinmunes que incluye, pero sin limitación, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Addison, enfermedad autoinmune poliglandular (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune) y enfermedad de Grave. Los compuestos de la invención pueden usarse para enfermedades infecciosas tales como sepsis, choque séptico, sigelosis y Heliobacter Pylori.

Los compuestos pueden usarse para tratar enfermedades virales incluyendo herpes simple de tipo 1 (HSV-1), herpes simple de tipo 2 (HSV-2), citomegalovirus, Epstein-Barr, virus de inmunodeficiencia humano (VIH), infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA/ARC o malignidades y herpes.

Los compuestos también pueden usarse para tratar trastornos angiogénicos incluyendo tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles.

Además, los compuestos pueden usarse para tratar lupus, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, caquexia, enfermedad de Hodgkin, ictus, diabetes, osteoporosis, osteoartritis, espondilitis anquilosante, psoriasis, dermatitis atópica, aterosclerosis, restenosis, glomerulonefritis, inflamación asociada con infección y determinadas infecciones virales que incluyen SIDA, síndrome de distrés respiratorio en adultos, ataxia telangiestasia.

Además, los inhibidores de IKK puede inhibir la expresión de proteínas pro-inflamatorias inducibles tales como prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2), denominada también ciclooxigenasa-2 (COX-2). Por consiguiente, con los compuestos de la invención pueden tratarse afecciones adicionales que incluyen edema, analgesia y dolor, tal como dolor neuromuscular, cefalea, dolor causado por cáncer o cirugía, dolor dental y dolor artrítico. En vista de su actividad inhibidora de COX-2, los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar el cáncer incluyendo sin limitación cáncer epitelial y adenocarcinoma.

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Además, cuando se alimentan ratones IKK (+/-) con una dieta alta en grasas tienen niveles de insulina reducidos y niveles de glucosa en sangre reducidos. Por consiguiente los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de la diabetes de Tipo II (también conocida como diabetes no dependiente de insulina).

Adicionalmente, los compuestos son útiles para tratar isquemia, incluyendo isquemia resultante de oclusión vascular, infarto cerebral, ictus y enfermedades vasculares relacionadas con el cerebro (incluyendo accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio). Por consiguiente, los compuestos pueden usarse para tratar infarto de miocardio, enfermedad artero coronaria, MI sin onda Q, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular, arritmias cardiacas, angina inestable; angina crónica estable, angina de Prinzmetal, hipertensión, claudicación intermitente, isquemia asintomática, hipertrofia cardiaca, y enfermedad arterial oclusiva periférica (por ejemplo, enfermedad arterial periférica, isquemia crítica en la de pierna, prevención de amputación y prevención de morbilidad cardiovascular, tal como MI, ictus o muerte).

Adicionalmente, en vista de su actividad en el tratamiento de la isquemia, los compuestos pueden ser útiles para tratar síntomas o consecuencias producidas por trombosis, aterosclerosis, enfermedad periférica arterial y síntomas trombóticos o tromboembólicos o consecuencias asociadas con y/o causadas por uno o más de los siguientes: ictus tromboembólica (incluyendo la resultante de fibrilación atrial o de trombo ventricular o mural aórtico), trombosis venosa (incluyendo trombosis de vena profunda), trombosis arterial, trombosis cerebral, embolismo pulmonar, embolismo cerebral, trombofilia (por ejemplo, Factor V Leiden y homocisteinemia), síndromes de coagulación y coagulopatías (por ejemplo, coagulación intravascular diseminada), restenosis (por ejemplo, después de lesión arterial inducida endógenamente o exógenamente), fibrilación atrial, y alargamiento ventricular (incluyendo miopatía cardiaca dilatada e insuficiencia cardiaca). Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar síntomas o consecuencias de enfermedades y trastornos ateroscleróticos tales como enfermedad vascular aterosclerótica, rotura de placa aterosclerótica, formación de placa aterosclerótica, aterosclerosis de trasplante y aterosclerosis en remodelación vascular. Los compuestos de la invención pueden usarse adicionalmente para tratar síntomas o consecuencias de afecciones trombóticas o tromboembólicas asociadas con cáncer, cirugía, inflamación, infección sistemática, superficies artificiales tales como endoprótesis vasculares, oxigenadores sanguíneos, desviadores, puertos de acceso vascular, injertos vasculares, válvulas artificiales, etc), cardiología intervencional tal como angioplasia coronaria transluminal percutánea (PTCA), inmovilidad, medicación (tal como anticonceptivos orales, terapia de reemplazo hormonal y heparina), embarazo y aborto y complicaciones diabéticas incluyendo retinopatía, nefropatía y neuropatía.

Los compuestos pueden usarse para la conservación de tejido, por ejemplo, la conservación de tejido en cuanto al trasplante de órganos y manipulación quirúrgica. Los compuestos pueden usarse para tratar enfermedades o trastornos en otros tejidos o músculos que están asociados con afecciones isquémicas y/o para potenciar la fuerza o estabilidad del tejido y músculos. Por ejemplo, los compuestos pueden usarse para tratar el daño y necrosis de celular musculares y/o para potenciar el rendimiento de los atletas.

Las enfermedades y trastornos adicionales que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen síndrome del intestino irritable, leucemia, trastornos del SNC (sistema nervioso central) asociados con isquemia cerebral, tal como infarto cerebral, edema cerebral y similar, y enfermedades asociadas con la proliferación de células del músculo liso, células mesangiales y los fibroblastos. Dichas enfermedades incluyen fibrosis renal, fibrosis hepática, hipertrofia de próstata y fibrosis pulmonar.

Los compuestos también pueden usarse para tratar infecciones virales veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, que incluyen, pero sin limitación, virus de anemia infecciosa equina; o infecciones por retrovirus, incluyendo el virus de inmunodeficiencia felino, virus de inmunodeficiencia bovino y virus de inmunodeficiencia canino.

Los compuestos también pueden usarse para tratar enfermedades oncológicas, en el tratamiento de cáncer y tumores, tal como tumores sólidos, linfomas y leucemia y en particular, cáncer de mama, cáncer de próstata y linfoma de Hodgkin.

Adicionalmente esta invención se refiere a una composición farmacéutica del compuesto de fórmula I o sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y a un portador farmacéuticamente aceptable en el tratamiento de trastorno hiperproliferativo en mamíferos. En particular, dicha composición farmacéutica se espera que inhiba el crecimiento de aquellos tumores sólidos o líquidos primarios y recurrentes que están asociados con IKK, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de IKK para su crecimiento y proliferación, incluyendo por ejemplo, tumores hematopoyéticos, cánceres de vejiga, células escamosas, cabeza, colorrectal, esofágico, ginecológico (tal como ovario), páncreas, mama, próstata, pulmón, vulva, piel, cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático (tal como tiroides), estómago, laringe y pulmón.

Más específicamente, los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento de una diversidad de cánceres, incluyendo (pero sin limitación) los siguientes:

-: carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de célula escamosa;

-: tumores de la piel, incluyendo melanoma;

-: tumores hematopoyéticos incluyendo aquellos del linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítico agudo, leucemia linfoblástico agudo, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkins, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett;

-: tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;

-: tumores hematopoyéticos incluyendo aquellos de linaje celular plasmático tales como mieloma múltiple;

-: tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;

-: tumores del sistema nervioso periférico y central, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas;

-: otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, keratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

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Adicionalmente, los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento de los siguientes cánceres.

Cánceres de mama y otros cánceres: Hu, M C-T y Hung, MC. "Role of I\kappa\beta kinase in tumorogenesis" Future Oncology (2005) 1 (1), 67-78.

Cánceres de colon, pulmón y otros: Jun-Li Luo, Hideaki Kamata, and Michael Karin. "TKK/NF-\kappaB signaling: balancing life and death - a new enfoque to cancer therapy" J Clin Invest. 2005 115(10): 2625-2632.

Cánceres de colon, pulmón, estómago, esófago, ovario y otros: Michael Karinl 1 & Florian R. Greten2 "NF-\kappaB: LINKING INFLAMMATION AND IMMUNITY TO CANCER DEVELOPMENT AND PROGRESSION" Nature Reviews Immunology 5, 749-759 (2005).

Cánceres de pulmón, pancreáticos, de colon y otros: Greten FR, Karin M. "The IKK/NF-kappaB activation pathway-a target for prevention and treatment of cancer". Cancer Lett. 2004; 206(2): 193-9.

Mieloma múltiple: T Hideshima, Chauhan D, P Richardson, C Mitsiades, N Mitsiades, T Hayashi, N Munshi, Dang L, Castro A V Palombella, J Adams, KC Anderson. "NF-kappa B as a therapeutic target in multiple myeloma" J Biol Chem. 2002; 277 (19):16639-47.

Linfoma: Lam LT, Davis RE, Pierce J, Hepperle M, Xu Y, Hottelet M, Nong Y, Wen D, Adams J, Dang L, Staudt LM. "Small molecule inhibitors of IkappaB kinase are selectively toxic for subgroups of diffuse large B-cell lym-phoma defined by gene expression profiling". Clin Cancer Res. 2005; 11(1):28-40.

Melanoma: Burke JR. "Targeting I kappa B kinase para el tratamiento de inflammatory and other disorders". Curr Opin Drug Discov Devel. 2003; 6(5):720-8 y un papel en prensa: Jinming Yang, Katayoun I. Amiri, James R. Burke, Johannes A. Schmid, y Richmond Ann. "BMS-345541 Targets IkappaB Kinase to Induce Apoptosis en Melanoma: Involvement of Nuclear Fact o -kappaB and Mitochondria Pathways". Clin. Cancer Res., en prensa. Las anteriores referencias incorporadas en el presente documento por referencia.

Los compuestos de fórmula I pueden inducir o inhibir la apoptosis. La respuesta apoptótica es aberrante en una diversidad de trastornos de enfermedades humanas. Los compuestos de fórmula I, como moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento del cáncer (incluyendo pero sin imitación aquellos tipos mencionados anteriormente en el presente documento), infecciones virales (incluyendo pero sin limitación herpevirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus), prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados por VIH, enfermedades autoinmunes (incluyendo pero sin limitación lupus sistémico eritematoso, glomerulonefritis mediada autoinmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal y mellitus diabetes autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo pero sin limitación enfermedad de Alzheimer, demencia asociada al SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebral), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada con infartos de miocardio, ictus y lesión por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas asociadas al consumo de alcohol o inducidas por toxinas, enfermedades hematológicas (incluyendo pero sin limitación anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del aparato locomotor (incluyendo pero sin limitación osteoporosis y artritis) rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis cística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor por cáncer.

Los compuestos de fórmula I son especialmente útiles en el tratamiento de tumores que tienen una elevada incidencia de la actividad IKK quinasa, tales como melanomas y mieloma múltiple. Administrando una composición (o una combinación) de los compuestos de esta invención, se reduce el desarrollo de tumores en un huésped de
mamífero.

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También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y un agente anti-canceroso o citotóxico. En otra realización dicho agente anti-canceroso o citotóxico se selecciona del grupo constituido por linomida, inhibidores de la función \alphav\beta3 de la integrina; angiostatina; razoxina; tamoxifen; toremifen; raloxifen; droloxifen; iodoxifen; megestrol acetato, anastrozol, letrazol, borazol, exemestano; flutamida; nilutamida; bicalutamida; ciproterona acetato; goserelina acetato; luprolide; finasteride; inhibidores de metaloproteinasa, inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno uroquinasa; anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos de los receptores del factor crecimiento tales como Avastin®y Erbitux®; inhibidores de tirosina quinasa; inhibidores de serina/treonina quinasa; metotrexato; 5-fluorouracil; purina, análogos de adenosina, citosina arabinosida; doxorrubicina; daunomicina; epirrubicina; idarrubicina; mitomicina-C; dactinomicina; mitamicina; cisplatino; carboplatino, mostaza de nitrógeno; melfalán, clorambucil, busulfan, ciclofosfamida; nitrosoureas ifosfamida; tiotepan; vincristina; Taxol®, Taxotere®, análogos de epotilona; análogos de discodermolida; análogos de eleuterobina; etopósido; tenopósido; amsacrina; topotecan y
flavopiridoles.

En el campo de la oncología médica es normal en la práctica usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar cada paciente con cáncer. En la oncología médica el otro componente (o componentes) de dicho tratamiento conjunto en adición con el tratamiento antiproliferativo, antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular definido antes este documento puede ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir tres categorías principales del agente terapéutico:

1:: agentes antiangiogénicos tales como inhibidores de VEGF o quinasas relacionadas (tales como FLT o KDR), linomida, antibióticos que bloquean la angiogénesis, inhibidores de la función \alphav\beta3 de la integrina, angiostatina, razoxina;

2:: agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifen; toremifen; raloxifen; droloxifen; iodoxifen), progestógenos (por ejemplo, megestrol acetato), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrazol, borazol, examestano), antihormonas, antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, ciproterona acetato), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina acetato, luprolide), inhibidores de 5\alpha-dihidroreductasa testosterona (por ejemplo, finasteride), inhibidores de farnesiltransferasa, agentes anti-invasivos (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa de tipo marimastat e inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno uroquinasa) e inhibidores del la función del factor de crecimiento (dichos factores de crecimiento incluyen por ejemplo EGF, FGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento de hepatocitos dichos inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento tales como Avastin®y Erbitux®, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa);

3:: fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usa en la oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos de tipo metotrexato, fluoropirimidinas de tipo 5-fluorouracil, análogos de purina y adenosina, citosina arabinósida); antibióticos antitumorales intercalantes (por ejemplo, antraciclinas de tipo doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucil, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida nitrosoureas, tiotefan); agentes antimitóticos (por ejemplo vinca alcaloides de tipo vincristina y taxoides de tipo Taxol®, Taxotere® y nuevos agentes microtubulares tales como análogos de epotilona, análogos de discodermolida y análogos de eleuterobina); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas de tipo etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecan), inhibidores del ciclo celular (por ejemplo flavopiridoles).

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En el presente documento se proporcionan compuestos de formula (I) para usar en métodos para tratar de dichas afecciones, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o una sal del mismo. Otros agentes terapéuticos tales como los descritos en el presente documento pueden emplearse en combinación con los compuestos de fórmula I. Este otro agente (o agentes) terapéutico puede administrarse antes, simultáneamente con o después de la administración del compuesto (o compuestos) de la
invención.

Cuando en el presente documento se usa la expresión "afección asociada a IKK" o "enfermedad o trastorno asociado a IKK", se entiende que cada uno incluye todas las afecciones identificadas anteriormente como si se repitiera en longitud, así como cualquier otra afección que se module por la actividad IKK quinasa.

La divulgación proporciona compuestos de fórmula (I) para usar en métodos para el tratamiento de dichas afecciones, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Los métodos de tratamiento de afecciones asociadas a IKK quinasa pueden comprender administrar compuestos de Fórmula (I) en solitario o en combinación con cada uno de otro y/u otros agentes terapéuticos adecuados tal como fármacos antiinflamatorios, antibióticos, agentes antivirales, antioxidantes, agentes reductores de colesterol/lípidos, agentes tumorales incluyendo agentes antiproliferativos y agentes usados para tratar isquemia.

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Los ejemplos de agentes antiinflamatorios adecuados con los que pueden usarse los compuestos de la invención incluyen aspirina, cromolina, nedocromil, teofilina, zileuton, zafirlukast monteleukast, pranleukast, indometacina e inhibidores de lipoxigenasa; fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (tales como ibuprofeno y Naproxin); inhibidores de TNF-\alpha (tales como tenidap y rapamicina o derivados de los mismos) o antagonistas de TNF-\alpha (por ejemplo, infliximab, enbrel, D2E7, OR1384), moduladores de citocina (por ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora de TNF-alfa [TACE], inhibidores de la enzima convertidora de interleucina-1 (ICE), antagonistas de receptores de interleucina-1), prednisona, dexametasona, Enbrel®, inhibidores de ciclooxigenasa (es decir,inhibidores de COX-1 y/o COX-2 tales como Naproxen®, Celebrex® o Vioxx®), antagonistas/agonistas de CTLA4-Ig (LEA29Y), antagonistas del ligando CD40, inhibidores de IMPDH (tales como micofenolato [CellCept®] y VX-497), antagonistas de integrina, antagonistas de alfa-4 beta-7 integrina, inhibidores de la adhesión celular, antagonistas de interferón gamma, ICAM-1, inhibidores de la síntesis de prostaglandina, budesonida, clofazimina, CNI-1493, antagonistas de CD4 (por ejemplo, priliximab), otros inhibidores de proteína quinasa activada por mitógeno p38, inhibidores de la proteína tirosina quinasa (PTK), terapias para el tratamiento del síndrome del intestino irritable (por ejemplo, agentes de apertura Zelmac®, Zelnorm® y Maxi-K® tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 6.184.231 B1); corticosteroides (tales como beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, flunisolida, dexametasona, prednisona y dexametasona); esteroides disasociados; moduladores del receptor de quimiocina (incluyendo CCR1, CCR2, CCR3, CCR4 y antagonistas del receptor de CXCR2); inhibidores de la fosfolipasa A2 secretora y citosólica, antagonistas de VLA4, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores e inhibidores de la translocación nuclear tales como desoxispergualina (DSG).

Para tratar el dolor, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con aspirina, AINE o con agonistas del receptor 1 de 5-HT tales como buspirona, sumitriptán, eletriptán o rizatriptán o con opioides (por ejemplo, morfina, codeína, hidromorfona).

Los ejemplos de agentes diabéticos adecuados con los que pueden usarse los compuestos de la invención incluyen insulina (de origen porcino o humano recombinante, incluyendo, insulinas de acción corta tales como Humalog®, insulinas de acción regular o intermedia tales como NPH, insulinas de acción lenta y prolongada tales como ultralente o glarginine (Lantus®)); sulfonilureas tales como gliburida y glipizida; secretagogos tales como repaginida y nateglinida; antagonistas de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) tales como rosiglitazol y pioglitazona y agonistas duales PPAR alfa/gamma mezclados tales como muriglitazar; biguanidas tal como metformina e inhibidores de glucosidasa tal como acarbosa y miglitol, agonistas de PPAR-alfa, inhibidores de SGLT2, inhibidores de la proteína de unión a ácidos grasos (aP2) tales como los descritos en el documento U.S. Nº de Serie 09/519.079 presentado el 6 de marzo del 2000 y cedida al presente cesionario, péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1), glucagón fosforilasa e inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP4).

Los ejemplos de antibióticos adecuados con los que pueden usarse los compuestos de la invención incluyen \beta-lactamos (por ejemplo, penicilinas, cefalosporinas y carbopenams); inhibidores de \beta-lactamo y lactamasa (por ejemplo, augmentine); aminoglucósidos (por ejemplo, tobramicina y estreptomicina); macrólidos (por ejemplo, eritromicina y azitromicina); quinolonas (por ejemplo, cipro y tequín); péptidos y deptopéptidos (por ejemplo, vancomicina, sinercid y daptomicina) antibióticos basados en metabolitos (por ejemplo, sulfonamidas y trimetoprim); sistemas polianillo (por ejemplo, tetraciclinas y rifampins), inhibidores de la síntesis de proteínas (por ejemplo, zyvox, clorofenicol, clindamicina, etc) y antibióticos de la clase nitro- (por ejemplo, nitrofuranos y nitroimidazoles).

Los ejemplos de agentes antivirales adecuados para usar con los compuestos de la invención incluyen inhibidores basados en nucleósidos, inhibidores basados en proteasas e inhibidores del ensamblaje viral.

Los ejemplos de agentes anti-osteoporosis adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen alendronato, risedronato, PTH, fragmento de PTH, raloxifeno, calcitonina, antagonistas de ligando RANK, antagonistas del receptor sensible a calcio, inhibidores de TRAP, moduladores del receptor de estrógeno selectivo- (SERM ) e inhibidores de AP-1.

Los ejemplos de anti-oxidantes adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la peroxidación lipídica tales como probucol, BO-653, Vitamina A, Vitamina E, AGI-1067 y ácido \alpha-lipoico.

Un uso adicional de los compuestos de esta invención es en combinación con agonistas de los receptores esteroideos o no esteroideos de la progesterona ("PRA"), tales como levonorgestrel, medroxiprogesterona acetato (MPA).

Además, los compuestos pueden usarse con agentes que aumentan los niveles de AMPc o GMPc en las células para un beneficio terapéutico. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden tener efectos ventajosos cuando se usa en combinación con inhibidores de fosfodiesterasa, incluyendo inhibidores de PDE1 (tales como los descritas en Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 40., págs. 2196-2210 [1997]), inhibidores de PDE2; inhibidores de PDE3 (tales como revizinona, pimobendan u olprinona), inhibidores de PDE4 (tales como rolipram, cilomilast o piclamilast), inhibidores de PDE7 u otros inhibidores de PDE tales como dipiridamol, cilostazol, sildenafil, denbutilina, teofilina (1,2-dimetilxantina), ARIFLO^{TM} (es decir, ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico), arofilina, roflumilast, C-11294A, CDC-801, BAY-19-8004, cipamfilina, CH351591, YM-976, PD-189659, mesiopram, pumafentrina, CDC-998, IC-485 y KW-4490.

Los compuestos también pueden ser útiles en combinación con estrategias y quimioterapias anticancerosas tales como taxol y/o cisplatino. Los compuestos pueden usarse junto con agentes antitumorales tales como paclitaxel, adriamicina, epotilonas, cisplatino y carboplatino.

A la vista de sus beneficios en el tratamiento de isquemia, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con agentes para inhibir ATPasa-F_{1}F_{0} incluyendo efrapeptina, oligomicina, autovertina B, azida y compuestos descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos Nº de serie 60/339.108, presentada el 10 de diciembre del 2001 y cedida al presente cesionario; bloqueadores alfa- o beta-adrenérgicos (tales como propranolol, nadolol, carvedilol y prazosin) o agonistas \beta-adrenérgicos (tales como albuterol, terbutalina, formoterol, salmeterol, bitolterol, pilbuterol y fenoterol); agentes antianginales tales como nitratos, por ejemplo, nitratos de sodio, nitroglicerina, isosorbido mononitrato, isosorbido dinitrato y nitrovasodilatadores; agentes antiarrítmicos que incluyen agentes de Clase I (tales como propafenona), agentes de Clase II (propranolol), agentes de Clase III (tales como, sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida); agentes de Clase IV (tales como ditiazem y verapamil); moduladores del canal K^{+} tales como inhibidores I_{Ach} e inhibidores de la subfamilia K_{v}1 de agentes de apertura del canal K^{+} tales como inhibidores de I_{Kur} (por ejemplo, compuestos descritos en la Solicitud de Estados Unidos Nº de Serie 09/729.731, presentada el 5 de diciembre del 2000); y moduladores de la unión a hueco tales como conexiones; agentes anticoagulantes o antitrombóticos incluyendo aspirina, warfarina, ximelagtran, heparinas de bajo peso molecular (tales como lovenox, enoxaparain y dalteparin), agentes antiplaquetarios tales como bloqueantes de GPIIb/GPIIIa (por ejemplo, abciximab, eptifibatide y tirofiban), antagonistas del receptor de tromboxano (por ejemplo, ifetroban), antagonistas de P2Y_{1} y P2Y_{12} (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina, CS-747 y combinaciones de aspirina/clopidogrel) e inhibidores del Factor X_{a} (por ejemplo, fondaprinux); y diuréticos tales como inhibidores del intercambio sodio-hidrógeno, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, bentiacida, ácido etacrínico tricrinafen, clortalidona, furosemida, musolimida, bumetanida, triamtreneno y amilorida.

Adicionalmente, los compuestos pueden usarse en combinación con moduladores del perfil lipídico y agentes antiateroscleróticos que incluyen inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, AZ4522, itavastatina [Nissan/Kowa]), ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatina, atavastatina o visastatina), pravachol, inhibidores de la escualeno sintasa, fibrados, secuestrantes de ácidos biliares (tales como questrán), combinaciones niacina y niacina/estatina, inhibidores de lipooxigenasa, inhibidores del cotransporte ileal del Na^{+}/ácido biliar , inhibidores de ACAT1, inhibidores ACAT2, inhibidores duales de ACAT1/2, inhibidores de la proteína de transporte de triglicéridos microsomales (tales como los descritos en las patentes de Estados Unidos Nº 5.739.135, 5.712.279 y 5.760.246), inhibidores de la absorción del colesterol (tal como Zetia®), inhibidores de la proteína colesterol éster transferasa (por ejemplo, CP-529414), antagonistas de PPAR-delta, agonistas de PPAR-alfa, agonistas duales de PPAR-alfa/delta, agonistas de LXR-alfa, agonistas de LXR-beta, agonistas duales de LXR alfa/beta y moduladores de SCAP.

La combinación de los compuestos con otros agentes terapéuticos puede probar que tiene efectos aditivos y sinérgicos. La combinación puede ser ventajosa para aumentar la eficacia de la administración o la disminución de la dosificación para reducir posibles efectos secundarios.

Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en Physicians Desk Reference (PDR) o según determine de otra manera un experto en la materia. Este otro agente (o agentes) terapéutico puede administrarse antes, simultáneamente o después de la administración de los compuestos de la invención.

La divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas con p38-quinasa, que incluyen afecciones mediadas por TNF-\alpha, IL-1 y/o IL-8 como se describe anteriormente. Las composiciones pueden contener otros agentes terapéuticos como se describe anteriormente. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado con modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, saporíferos, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las bien conocidas en la ámbito de las formulaciones farmacéuticas.

Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, que puede depender de la necesidad para sitio de tratamiento específico o cantidad del fármaco a suministrar. La administración tópica se prefiere generalmente para enfermedades relacionadas con la piel y el tratamiento sistemático preferido para afecciones cancerosas o pre-cancerosas aunque se contemplan otros modelos de suministro. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o formulaciones líquidas que incluyen jarabes; por vía tópica, tal como en forma de soluciones, suspensiones, geles o pomadas; por vía sublingual, por vía bucal; por vía parenteral, tal como por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intrasternal o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas estériles inyectables); por vía nasal tal como por pulverización de inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; por vía rectal, tal como en forma de supositorios; o por vía liposomal Pueden administrarse formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden administrarse en una forma adecuada para la liberación inmediata o prolongada. La liberación inmediata o la liberación prolongada puede conseguirse con composiciones farmacéuticas adecuadas o particularmente en el caso de la liberación prolongada con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.

Las composiciones ejemplares para administración tópica incluyen un transportador tópico tal como
PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).

La composiciones ejemplares para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato de sodio o un agente de suspensión, metilcelulosa como un potenciador de la viscosidad y edulcorantes o agentes saporíferos tales como los conocidos en la técnica; y los comprimidos de liberación inmediata pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, expansores, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidos en la técnica. Los compuestos de la invención también pueden suministrarse por vía oral por administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con comprimidos moldeados, comprimidos o liofilizados. Las composiciones ejemplares pueden incluir diluyentes de rápida disolución tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. También se incluyen en dichas formulaciones excipientes de elevado peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar en la adhesión a mucosa tal como hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropil metil celulosa (HPMC), carboximetil celulosa sódica (SCMC), y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, GANTREZ®); y agentes para controlar la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOL 934®). Lubricantes, aglutinantes, saporíferos, agentes colorantes y estabilizantes también pueden añadirse para facilitar la fabricación y el uso.

Las composiciones ejemplares para la administración nasal por aerosol o inhalación incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para potenciar la absorción y/o la biodisponibilidad y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la técnica.

Las composiciones ejemplares para la administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que puede contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes adecuados no tóxicos, parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, solución de cloruro sódico isotónica u otros dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos incluyendo ácido oleico.

Las composiciones ejemplares para la administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, ésteres glicéridos sintéticos o polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas normales pero se derriten y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

La cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención puede determinarse por un experto en la materia e incluye cantidades de dosificación ejemplares para un mamífero de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg de peso corporal del compuesto activo por día, que puede administrarse en una sola dosis o en forma de dosis individuales divididas, tal como de 1 a 4 veces por día. De manera alternativa, el compuesto puede administrarse 1 o 2 veces por día. En otra realización, la cantidad total administrada por día es menor de aproximadamente 500 mg, alternativamente aproximadamente de 100-350 mg, o alternativamente aproximadamente de 130-350 mg por día en una dosis cada día o en una dosis dos veces al día. Deberá entenderse que el nivel de dosis específica y la frecuencia de dosificación para un sujeto particular puede variarse y dependerá de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto, la especie, la edad, el peso corporal, la salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación del fármaco y la gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, más preferiblemente especies mamíferos tales como seres humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos y similar. Por tanto, cuando en el presente documento se usa el término "paciente", el término pretende incluir todos los sujetos, más preferiblemente especies de mamíferos que están afectados por mediación de la actividad enzimática de IKK.

Al menos uno o más de los compuestos descritos en el presente documento se han ensayado y han mostrado actividad como inhibidores de IKK, I\kappaB, NF-\kappaB y/o TNF-\alpha. Por ejemplo, la THP-1 (línea celular humana de monocitos) obtenida del ATCC se cultivó en RPMI-1640 complementado con FBS al 10%, piruvato de sodio, HEPES, 5-mercaptoetanol, Penicilina/Estreptomicina. A una placa de 96 pocillos conteniendo células THP-1 (1,4x10^{6}/ ml, 2,5x10^{5} células/pocillo) en 180 \mul de RPMI-1640 se añadieron 10 \mul del compuesto de ensayo en DMSO al 10%. Típicamente, en este ensayo se usaron concentraciones del compuesto de ensayo de 0,1-100 \muM. Después de una hora a 37ºC, se añadieron 10 \mul de lipopolisacárido (LPS de Salmonella typhosa, Sigma) 1000 ng/ml a cada pocillo. Después de 6 horas más a 37ºC, los sobrenadantes se recogieron de la placa, después de 5 minutos de centrifugación, para sedimentar las células. La cantidad de TNF\alpha en estos sobrenadantes se midió después usando un ELISA específico para TNF\alpha (Pharmingen). Después de sustraer la cantidad de TNF\alpha en un control que no había sido tratado con LPS, se calculó el porcentaje de inhibición frente a un control que fue tratado con LPS pero sin compuesto del ensayo añadido. Los compuestos de esta invención son activos in vivo en el modelo de secreción TNF\alpha inducido por LPS. Del mismo modo, ensayos conocidos en el campo se aplican para establecer la actividad de los compuestos como inhibidores de IKK, IkB y/o la ruta de NF-\kappaB.

\newpage

Ensayo de secreción TNF\alpha

La capacidad de los compuestos para inhibir la producción y secreción de TNF\alpha de leucocitos se realizó usando PBMC (obtenido como se ha descrito anteriormente) o la línea celular THP-1 de una fuente de monocitos. Los compuestos se diluyeron en RPMI 1640 complementado con FBS al 10% y DMSO a una concentración final del 0,2%. Las células (2x10^{5}/pocillo en placas de 96 pocillos de fondo en U) se pre-incubaron con los compuestos durante 30 minutos a 37ºC antes de la adición de lipopolisacárido (LPS) a una concentración final de 6,25 ng/ml en un volumen total de 200 \mul. Después de 4 horas a 37ºC, se aspiraron cuidadosamente 50 \mul de sobrenadante para detectar el TNF\alpha soluble. El TNF\alpha soluble se detectó por ELISA, desarrollado por R & D Systems (Minneapolis, MN), de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I),

\vskip1.000000\baselineskip

541

\vskip1.000000\baselineskip

y sales del mismo en la que

R^{5} se selecciona entre

(a): hidrógeno y halo,

(c): -OR^{11}, -SR^{11} y -NR3R4;

R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre

(a): hidrógeno,

(d): R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}; Z^{2b} y Z^{3b};

R^{6} es

(b): -SR^{7a}, -SO_{2} R^{10}, -SO_{2}NR^{8b}R^{9b}, C(O)R^{7a}, -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a};

R^{7} es

(a): hidrógeno, halo o ciano, o

(b): alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1c}, Z^{2c} y Z^{3c};

\newpage

R^{7a} es independientemente

(a): hidrógeno, o

(b): alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo; heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1c}, Z^{2c} y Z^{3c};

R^{8} es

(c): hidrógeno,

(d): alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d}; o

R^{8a}, R^{8b}, R^{9a} y R^{9b} son independientemente.

(a): hidrógeno,

R^{10}, cada vez que está presente, es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1d} Z^{2d} y Z^{3d};

R^{11}, R^{12}, R^{12a} y R^{13} son independientemente

(a): hidrógeno, o

R^{14} es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1e}, Z^{2e} y Z^{3e};

Z^{1a-1e}, Z^{2a-2e}, y Z^{3a-3c} son sustituyentes opcionales y cada vez que está presente se seleccionan independientemente entre -W^{1}-V^{1}; -W^{2}-V^{2}; -W^{3}-V^{3}; -W^{4}-V^{4}; -W^{5}-V^{5};

donde W^{1-5} son independientemente

(1): un enlace

\newpage

donde V^{1-5} son independientemente

(1): H

(3): -U^{1}-O-Y^{5},

(4): -U^{1}-S-Y^{5},

(5): -U^{1}-C(O)_{t}-H, -U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5} en los que t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,

(10): -U1-NY^{2}Y^{3},

(11): -U^{1}-(Y^{4})-C(O)-Y^{1},

(12): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-Y^{1},

(13): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(14): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(15): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-C(O)-OY^{5},

(16): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-NY^{2}Y^{3},

(17): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5},

(18): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-Y^{1},

(19): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-NY^{2}Y^{3},

(20): -U^{1}-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(21): -U^{1}-OC(O)-NY^{2}Y^{3},

(22): -U^{1}-OC(O)-OY^{5},

(23): -U^{1}-S(O)_{2}-N(Y^{4})-Y^{1},

(24): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(25): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-Y^{1},

(26): -U^{1}-C(=NV^{1a})NY^{2}Y^{3},

(27): oxo;

(28): -U^{1}-Y^{5};

Z^{1f}, en cada caso, se selecciona independientemente entre

(3): -U^{1}-O-Y^{5},

(4): -U^{1}-S-Y^{5},

(5): -U ^{1}-C(O)_{t}-H, -U ^{1}-C(O)_{t}-Y^{5} en los que t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,

(10): -U^{1}-NY^{2}Y^{3},

(11): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1},

(12): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-Y^{1},

(13): -U^{1}-N(Y^{4})_{-}C(O)-NY^{2}Y^{3},

(14): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-NY^{2}Y^{3},

(15): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5},

(16): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-Y^{1},

(17): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-NY^{2}Y^{3},

(18): -U^{1}-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(19): -U^{1}-OC(O)-NY^{2}Y^{3}

(20): -U^{1}-S(O)_{2} -N(Y^{4})-Y^{1},

(21): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(22): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-Y^{1},

(23): -U^{1}-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(24): oxo;

(25): -U^{1}-Y^{5}.

Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} e Y^{5}

\newpage

Z^{4}, Z^{5}, y Z^{6} son sustituyentes opcionales y cada vez que está presente se seleccionan independientemente entre

(1): H

(3): -U^{1}-O-Y^{5a},

(4): -U^{1}-S-Y^{5a},

(5): -U^{1}-C(O)_{t}-H, -U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5a} en los que t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5a},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,

(10): -U^{1}-NY^{2a}Y^{3a}

(11): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(O)-Y^{1a},

(12): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(S)-Y^{1a},

(13): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(O)-NY^{2a}Y^{3a},

(14): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(S)-NY^{2a}Y^{3a},

(15): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(O)O-Y^{5a},

(16): -U^{1}-N(Y^{4a})-S(O)_{2}-Y^{1a},

(17): -U^{1}-N(Y^{4a})-S(O)_{2}-NY^{2a}Y^{3a},

(18): -U^{1}-C(O)-NY^{2a}Y^{3a},

(19): -U^{1}-OC(O)-NY^{2a}Y^{3a}

(20): -U^{1}-S(O)_{2} -N(Y^{4a})-Y^{1a},

(21): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(=NV^{1b})-NY^{2a}Y^{3a},

(22): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(=NV^{1b})-Y^{1a},

(23): -U^{1}-C(=NV^{1b})-NY^{2a}Y^{3a},

(24): oxo;

(25): -U^{1}-Y^{5a};

V^{1b} es independientemente hidrógeno, alquilo, -CN, -C(O)Y^{1a}, -S(O)_{2}Y^{5a}, S(O)_{2}NY^{2a}Y^{3a};

Y^{1a}, Y^{2a}, Y^{3a}, Y^{4a} e Y^{5a}

\newpage

U^{1} es independientemente

(1): un enlace sencillo,

(2): alquileno,

(3): alquenileno, o

(4): alquinileno,

\quad: donde, en las definiciones anteriores,

\quad: "alquilo" representa un grupo alquilo C_{1}-C_{8},

\quad: "alcoxi" representa un grupo alcoxi C_{1}-C_{8},

\quad: "haloalquilo" representa un grupo alquilo C_{1}-C_{8} que tiene uno o más sustituyentes halo,

\quad: "alquileno" representa un grupo alquileno C_{1}-C_{8},

\quad: "alquenilo" representa un grupo alquenilo C_{2}-C_{12},

\quad: "alquenileno" representa un grupo alquenileno C_{2}-C_{12},

\quad: "alquinilo" representa un grupo alquinilo C_{2}-C_{4},

\quad: "alquinileno" representa un grupo alquinileno C_{2}-C_{4},

\quad: "cicloalquilo" representa un grupo hidrocarburo cíclico, saturado o parcialmente insaturado (que contiene 1 ó 2 dobles enlaces) que contiene de 1 a 3 anillos que contienen un total de 3 a 20 carbonos formando los anillos,

\quad: "arilo" representa un grupo aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico, homocíclico, que contiene de 6 a 14 carbonos en la porción del anillo que puede incluir opcionalmente de uno a tres anillos adicionales (cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo) condensados a ella,

\quad: "heteroarilo" representa un anillo aromático, monocíclico o bicíclico, que contiene de 5 a 10 átomos, que incluye de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y dichos anillos condensados con un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo, en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados,

\quad: "heterociclo" representa grupos cíclicos totalmente saturados o parcialmente insaturados que contienen un total de 3 a 10 átomos por anillo, en los que cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados.

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2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que

R^{5} se selecciona entre

(a): hidrógeno y halo,

(c): -OR^{11}, -SR^{11} y -NR^{3}R^{4};

R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre

(a): hidrógeno,

(c): -OR^{11}, -NR^{12}R^{13}, -N(R^{12})C(O)R^{14}, -N(R^{12})C(O)OR^{14}, -N(R^{12})SO_{2}R^{14}, -N(R^{12})C(O)NR^{12a}R^{13} o -N(R^{12})SO_{2}NR^{12}R^{13} o -C(O)NR^{12}R^{13}, -SO_{2}R^{14} o -SO_{2}NR^{12}R^{13};

R^{6} es

R^{7} es

(a): hidrógeno, halo o ciano,

(c): -C(O)OR^{7a}; o -C(O)NR^{8a}R^{9a};

R^{7a} es independientemente

(a): hidrógeno, o

(b): alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo; cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1c}, Z^{2c} y Z^{3c};

R^{8} es

(e): hidrógeno,

(f): alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d}; o

R^{8a}, R^{8b}, R^{9a} y R^{9b} son independientemente

(a): hidrógeno,

R^{11}, R^{12}, R^{12a} y R^{13} son independientemente

(a): hidrógeno, o

R^{14} es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1e}, Z^{2e} y Z^{3e};Z^{1a-1e}, Z^{2a-2e}, y Z^{3a-3e} son sustituyentes opcionales y en cada caso se seleccionan independientemente entre -W^{1}-V^{1}; -W^{2}-V^{2};-W^{3}-V^{3}; -W^{4}-V^{4}; -W^{5}-V^{5};

donde W^{1-5} son independientemente

(1): un enlace

donde V^{1-5} son independientemente

(1): H

(3): -U^{1}-O-Y^{5},

(4): -U^{1}-S-Y^{5},

(5): -U^{1}-C(O)_{t}-H, -U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5} en los que t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,

(10): -U^{1}-NY^{2}Y^{3},

(11): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1},

(12): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-Y^{1},

(13): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(14): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-NY^{2}Y^{3},

(15): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5},

(16): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-Y^{1},

(17): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-NY^{2}Y^{3},

(18): -U^{1}-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(19): -U^{1}-OC(O)-NY^{2}Y^{3}

(20): -U^{1}-S(O)_{2}-N(Y^{4})-Y^{1},

(21): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3};

(22): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-Y^{1},

(23): -U^{1}-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(24): oxo;

(25): -U^{1}-Y^{5};

Z^{1f}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

(3): -U^{1}-O-Y^{5},

(4): -U^{1}-S-Y^{5},

(5): -U^{1}-C(O)_{t}-H, -U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5} en los que t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,

(10): -U^{1}-NY^{2}Y^{3},

(11): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1},

(12): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-Y^{1},

(13): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(14): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-NY^{2}Y^{3},

(15): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5},

(16): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)-2-Y^{1},

(17): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)-2-NY^{2}Y^{3},

(18): -U^{1}-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(19): -U^{1}-OC(O)-NY^{2}Y^{3}

(20): -U^{1}-S(O)_{2} -N(Y^{4})-Y^{1},

(21): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(22): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-Y^{1},

(23): -U^{1}-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(24): oxo;

(25): -U^{1}-Y^{5};

Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} e Y^{5}

(1): H

(3): -U^{1}-O-Y^{5a},

(4): -U^{1}-S-Y^{5a},

(5): -U^{1}-C(O)_{t}-H, -U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5a} donde t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5a},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,

(10): -U^{1}-NY^{2a}Y^{3a},

(11): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(O)-Y^{1a},

(12): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(S)-Y^{1a},

(13): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(O)-NY^{2a}Y^{3a},

(14): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(S)-NY^{2a}Y^{3a},

(15): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(O)O-Y^{5a},

(16): -U^{1}-N(Y^{4a})-S(O)_{2}-Y^{1a},

(17): -U^{1}-N(Y^{4a})-S(O)_{2}-NY^{2a}Y^{3a},

(18): -U^{1}-C(O)-NY^{2a}Y^{3a},

(19): -U^{1}-OC(O)-NY^{2a}Y^{3a}

(20): -U^{1}-S(O)_{2} -N(Y^{4a})-Y^{1a},

(21): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(=NV^{1b})-NY^{2a}Y^{3a},

(22): -U^{1}-N(Y^{4a})-C(=NV^{1b})-Y^{1a},

(23): -U^{1}-C(=NV^{1b})-NY^{2a}Y^{3a},

(24): oxo;

(25): -U^{1}-Y^{5a};

\global\parskip0.890000\baselineskip

Y^{1a}, Y^{2a}, Y^{3a}, Y^{4a} e Y^{5a}

U^{1} es independientemente

(1): un enlace sencillo,

(2): alquileno,

(3): alquenileno, o

(4): alquinileno.

\vskip1.000000\baselineskip

3. Un compuesto de las reivindicaciones 1-2 en el que R^{3} y R^{4} son independientemente

(a): hidrógeno,

(c): -NR^{12}R^{13}; o

\vskip1.000000\baselineskip

4. Un compuesto de las reivindicaciones 1-3 en el que R^{6} es

(b): -C(O)R^{7a}, -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a}.

\vskip1.000000\baselineskip

5. Un compuesto de las reivindicaciones 1-4 en el que R^{7a} se selecciona independientemente entre

(a): hidrógeno, o

\vskip1.000000\baselineskip

6. Un compuesto de las reivindicaciones 1-5 en el que

R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, (hidroxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b}; -NR^{12}R^{13}; o

como alternativa, R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros seleccionado entre piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, y azetidinilo; opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b};

R^{6} es

(b): -C(O)R^{7a}, -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a}.

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7. Un compuesto de las reivindicaciones 1-6 en el que

R^{2} es hidrógeno, metilo, trifluorometilo y fenilo.

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8. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que

R^{1} se selecciona entre hidrógeno y C_{1-3} alquilo;

R^{6} es

(a): alquilo, alquenilo, alquinilo, cualquiera de los cuales está sustituido cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1f}; cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo, (heteroaril)alquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1d}, Z^{2d} y Z^{3d}; o

(b): -C(O)R^{7a}, -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a};

Z^{1a-1e}, Z^{2a-2e}, y Z^{3a-3e} son sustituyentes opcionales y cada vez que está presente se seleccionan independientemente entre -W^{1}-V^{1}; -W^{2}-V^{2}; -W^{3}-V^{3}; -W^{4}-V^{4}; -W^{5}-V^{5};

donde W^{1-5} son independientemente

(1): un enlace

donde V^{1-5} son independientemente

(1): H

(3): -U^{1}-O-Y^{5},

(4): -U^{1}-S-Y^{5},

(5): -U^{1}-C(O)_{t}-H, -U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5} en los que t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,

(10): -U^{1}-NY^{2}Y^{3},

(11): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1},

(12): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-Y^{1},

(13): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(14): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(15): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-C(O)-OY^{5},

(16): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-NY^{2}Y^{3},

(17): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5},

(18): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-Y^{1},

(19): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-NY^{2}Y^{3},

(20): -U^{1}-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(21): -U^{1}-OC(O)-NY^{2}Y^{3},

(22): -U^{1}-OC(O)-OY^{5},

(23): -U^{1}-S(O)_{2} -N(Y^{4})-Y^{1},

(24): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(25): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-Y^{1},

(26): -U^{1}-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(27): oxo;

(28): -U^{1}-Y^{5};

Z^{1f}, cada vez que está presente, se selecciona independientemente entre

(3): -U^{1}-O-Y^{5},

(4): -U^{1}-S-Y^{5},

(5): -U^{1}-C(O)_{t}-H, -U^{1}-C(O)_{t}-Y^{5} en los que t es 1 ó 2,

(6): -U^{1}-SO_{3}-H o -U^{1}-S(O)_{t}Y^{5},

(7): -U^{1}-halo,

(8): -U^{1}-ciano,

(9): -U^{1}-nitro,

(10): -U^{1}-NY^{2}Y^{3},

(11): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1},

(12): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)Y^{1},

(13): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(14): -U^{1}-N(Y^{4})-C(S)-NY^{2}Y^{3},

(15): -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5},

(16): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-Y^{1},

(17): -U^{1}-N(Y^{4})-S(O)_{2}-NY^{2}Y^{3},

(18): -U^{1}-C(O)-NY^{2}Y^{3},

(19): -U^{1}-OC(O)-NY^{2}Y^{3}

(20): -U^{1}-S(O)_{2}-N(Y^{4})-Y^{1},

(21): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(22): -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-Y^{1},

(23): -U^{1}-C(=NV^{1a})-NY^{2}Y^{3},

(24): oxo;

(25): -U^{1}-Y^{5};

Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} e Y^{5}

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9. Un compuesto de la reivindicación 8 en el que R^{3} y R^{4} son independientemente

(a): hidrógeno,

(c): -NR^{12}R^{13}; o

(d): R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{1b}.

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10. Un compuesto de la reivindicación 9 en el que

R^{6} es

(b): -C(O)R^{7a}, -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{88}R^{9a}.

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11. Un compuesto de la reivindicación 10 en el que R^{7a} se selecciona independientemente entre

(a): hidrógeno, o

\newpage

12. Un compuesto de la reivindicación 11 en el que

Z^{1c} es

(a): -OH, -OY^{5} o

(b): arilo opcionalmente sustituido con -OH o -OY^{5};

(b): alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más ciano, halo, -OH, -OY^{5}, -U^{1}-NY^{2}Y^{3}-C(O)_{t}H, -C(O)_{t}Y^{1}, -U^{1}-C(O)-NY^{2}Y^{3}, -OC(O)-NY^{2}Y^{3}, OC(O)-OY^{5}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-Y^{1}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)-NY^{2}Y^{3}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(O)O-Y^{5}, -N(Y^{4})-S(O)_{2}-Y^{1}-N(Y^{4})-C(O)-C(O)-NY^{2}Y^{3}, -N(Y^{4})-C(O)-C(O)-OY^{5}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})=NY^{2}Y^{3}, -U^{1}-N(Y^{4})-C(=NV^{1a})-Y^{1}, -S(O)_{t}Y, -U^{1}-heteroarilo o U^{1}-heterociclo, en los que el heteroarilo y el heterociclo están sustituidos cuando la valencia lo permita con uno o más de los grupos (3)-(28) de V^{1-5}.

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13. Un compuesto de la reivindicación 12 en el que

R^{3} es hidrógeno;

R^{4} es alquilo, haloalquilo, (hidroxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, (heterociclo)alquilo, (aril)alquilo o (heteroaril)alquilo y cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b}. y Z^{3b}; como alternativa, R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros seleccionado entre piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, y azetidinilo; opcionalmente sustituido independientemente cuando la valencia lo permita con uno o más Z^{1b}, Z^{2b} y Z^{3b};

R^{6} es

(d): -C(O)OR^{7a} o -C(O)NR^{8a}R^{9a};

en el que

U^{1} es un enlace o alquileno.

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14. Un compuesto de la reivindicación 13 en el que

R^{1} es alquilo; y

R^{2} es hidrógeno.

\newpage

15. El compuesto de las reivindicaciones 1-2, en el que

R^{5} se selecciona entre

(a): hidrógeno, o

R^{6} es

542

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16. El compuesto de las reivindicaciones 1-14, en el que R^{5} es -NR^{3}R^{4}.

17. Una composición farmacéutica que comprende (a) al menos un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-16, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, y (b) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en terapia.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o psoriasis.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 para su uso en el tratamiento del cáncer.