ES2341722T3

ES2341722T3 - Derivados de oxopiperidina, su preparacion y su aplicacion en terapeu tica.

Info

Publication number: ES2341722T3
Application number: ES05790990T
Authority: ES
Inventors: Alain Braun; Gilles Courtemanche; Olivier Crespin; Eykmar Fett; Cecile Pascal
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2004-07-29
Filing date: 2005-07-20
Publication date: 2010-06-25
Anticipated expiration: 2025-07-20
Also published as: MX2007001139A; AU2005276353C1; US20070149562A1; TW200609217A; SI1773796T1; RU2007107374A; EP1773796B1; WO2006021655A2; JP4871866B2; UY29036A1; ATE459608T1; KR20070047802A; WO2006021655A8; AU2005276353A1; FR2873690B1; WO2006021655A3; PL1773796T3; CN101010309A; BRPI0512680A; PE20060563A1

Abstract

Compuesto que responde a la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: n es igual a 1 Ra, Ra'', Rb y Rb'' son idénticos o diferentes los unos de los otros y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o cicloalquilo, pudiendo Rb y Rb'' formar conjuntamente, con los átomos de carbono del ciclo al que están unidos, un puente carbonado que comprende de 4 a 5 eslabones, R1 representa un grupo alquilo o cicloalquilo, R2 representa un grupo heteroarilo, R3 representa 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes los unos de los otros, situados en cualquier posición del núcleo al que están unidos y elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo, cicloalquilo, -OR, -NRR'', -CO-NRR'', -NR-CO-R'', -NR-CO-NRR'', -NR-COOR'', -NO2, -CN y -COOR, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o cicloalquilo, R4 se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c), que siguen, eventualmente sustituido con un grupo oxo, o mono o polisustituido con un grupo arilo o heteroarilo: **(Ver fórmula)** en las que: - p = 0, 1, 2 ó 3, - m = 0, 1 ó 2, y bien a) X representa un eslabón -N(R10)-, donde R10 se elige entre: - un grupo -(CH2)x-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x-NR8R9, -(CH2)x-CO-NR8R9 o -(CH2)x-NR8-COR9, -(CH2)x-COR8 en las que x = 1, 2, 3 ó 4, - un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, - un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, -CO-alquilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo, -CO-alquilheteroarilo, -CS-alquilo, -CS-cicloalquilo, -CS-heterocicloalquilo, -CS-arilo, -CS-heteroarilo, -CS-alquilarilo, -CS-alquilheteroarilo, -CS-NR8R9, -C(=NH)-NR8R9, -SO2-alquilo, -SO2-cicloalquilo, -SO2-heterocicloalquilo, -SO2-arilo, -SO2-heteroarilo, -SO2-alquilarilo, -SO2-alquilheteroarilo o -SO2-NR8R9, estando los grupos alquilos, cicloalquilos, heterocicloalquilos, arilos o heteroarilos eventualmente sustituidos con 1 o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos R, R'', OR, NRR'', -CO-NRR'', -NRCOR'', NRCONRR'', -NO2, CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR'', NRCOOR''; estando los grupos cicloalquilos o heterocicloalquilos eventualmente condensados con un grupo arilo o heteroarilo; o bien R10 forma, con el átomo de nitrógeno al que está unido y un átomo de carbono situado en cualquier posición de la estructura cíclica de fórmula (a), pero no adyacente a dicho átomo de nitrógeno, un puente que comprende de 3 a 5 eslabones, R8 y R9 se eligen independientemente uno de otro entre un átomo de hidrógeno y los grupos alquilos, cicloalquilos, heterocicloalquilos, arilos, heteroarilos, alquilarilos, alquilheteroarilos, -CO-alquilos, -CO-cicloalquilos, -CO-heterocicloalquilos, -CO-arilos, -CO-heteroarilos, -CO-alquilarilos, -CO-alquilheteroarilos, -SO2-alquilos, -SO2-cicloalquilos, -SO2-heterocicloalquilos, -SO2-arilos, -SO2-heteroarilos, -SO2-alquilarilos, -SO2-alquilheteroarilos, -C(=NH)-NRR'', -COOR, -CO-NRR'', -CS-NRR'' y -(CH2)x-OR, donde x = 0, 1, 2, 3 o 4, estando los grupos alquilos, cicloalquilos, heterocicloalquilos, arilos y heteroarilos eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos R, R'', OR, NRR'', -CO-NRR'', -NRCOR'', NRCONRR'', -NO2, CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR'', NRCOOR''; o bien R8 y R9 forman juntos un cicloalquilo o un heterocicloalquilo; R y R'' representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, o pueden formar juntos un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, O bien, b) X representa un eslabón -C(R6)(R7)- en el que R6 se elige entre: - un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, - un grupo -(CH2)x-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x-NR8R9, -(CH2)x-CO-NR8R9 o -(CH2)x-NR8-COR9, en los que x = 0, 1, 2, 3 ó 4, - un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, -CO-alquilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo o -CO-alquilheteroarilo, -CS-alquilo, -CS-cicloalquilo, -CS-heterocicloalquilo, -CS-arilo, -CS-heteroarilo, -CS-alquilarilo, -CS-alquilheteroarilo, -CS-NR8R9, -C(=NH)-NR8R9, - un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo fusionado o no, situado en posición espiro en el ciclo de fórmula (a) al que está unido, - un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, estando los grupos alquilos, cicloalquilos, heterocicloalquilos, arilos o heteroarilos eventualmente sustituidos con 1 o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos R, R'', OR, NRR'', -CO-NRR'', -NRCOR'', NRCONRR'', -NO2, CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR'', NRCOOR''; estando los grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente fusionados con un grupo arilo o heteroarilo, R7 se elige entre los átomos de hidrógeno y de halógeno y los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, -OR, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-alquilarilo, -O-alquilheteroarilo, -NRR'', -CO-NRR'', -NR-CO-R'', -NR-CO-NRR'', -NR-COOR'', -NO2, -CN y -COOR, R8 y R9 se eligen independientemente uno de otro entre un átomo de hidrógeno y los grupos alquilos, cicloalquilos, heterocicloalquilos, arilos, heteroarilos, alquilarilos, alquilheteroarilos, -CO-alquilos, -CO-cicloalquilos, -CO-heterocicloalquilos, -CO-arilos, -CO-heteroarilos, -CO-alquilarilos, -CO-alquilheteroarilos, -SO2-alquilos, -SO2-cicloalquilos, -SO2-heterocicloalquilos, -SO2-arilos, -SO2-heteroarilos, -SO2-alquilarilos, -SO2-alquilheteroarilos, -C(=NH)-NRR'', -COOR, -CO-NRR'', -CS-NRR'' y -(CH2)x-OR, donde x = 0, 1, 2, 3 o 4, estando los grupos alquilos, cicloalquilos, heterocicloalquilos, arilos y heteroarilos eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos R, R'', OR, NRR'', -CO-NRR'', -NRCOR'', NRCONRR'', -NO2, CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR'', NRCOOR''; o bien R8 y R9 forman juntos un cicloalquilo o un heterocicloalquilo; R y R'' representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, o pueden formar juntos un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

Description

Derivados de oxopiperidina, su preparación y su aplicación en terapéutica.

La presente invención se refiere a compuestos agonistas de los receptores de melanocortinas, a su preparación y a su aplicación en terapéutica.

Los receptores de melanocortinas (MC-R) pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a las proteínas G que presentan siete dominios transmembrana. Su vía de transducción pasa por la producción de AMPc (Cone, R. D., Recent Prog. Horm. Res., 1996, 51, 287). Actualmente se han descrito cinco subtipos de MC-R, MC1-R, MC2-R, MC3-R, MC4-R y MC5-R, y se expresan en diferentes tejidos tales como el cerebro (MC3, 4, 5-R), las glándulas exocrinas (MC5-R), las suprarrenales (MC2-R) y la piel (MC1-R) para los principales. Los ligandos naturales de los MC-R son, en cuanto a los agonistas el ACTH, \alpha, \beta y \gamma-MSH, y en cuanto los antagonistas la proteína agoutí y la proteína relacionada con agoutí. Ninguno de los ligandos naturales es muy selectivo por ninguna de las subclases, excepto el \gamma-MSH que presenta alguna selectividad por el MC3-R.

El sistema de melanocortina está implicado en numerosos procesos fisiológicos, que incluyen la pigmentación, inflamación, comportamiento alimentario y sexual (principalmente la función eréctil), equilibrio energético (regulación del peso corporal y almacenamiento lipídico), funciones exocrinas, protección y regeneración neuronal, inmunomodulación, analgesia, etc ...

Principalmente, se ha demostrado que el MC4-R está implicado en el comportamiento sexual (Van der Ploeg, L. H., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 9911381; Martin, W. J., Eur. J. Pharmacol., 2002, 454, 71). Igualmente se ha descubierto, mediante modelos de ratones desprovistos específicamente de algunos MC-R (ratones bloqueados), que los MC-R centrales (MC3 y 4-R) están implicados en el comportamiento alimenticio, la obesidad, el metabolismo y el balance energético (Huszar, D., Cell, 1997, 88 (1), 131; Chen, A. S., Nat. Genet., 2000, 26(1), 97; Butler, A.A., Trends Genet., 2001, 17, S50-S54). Así, los ratones bloqueados para el MC4-R son hiperfágicos y obesos. Paralelamente, los antagonistas de los MC3 y/o 4R favorecen la toma de alimentos, mientras que la estimulación de los MC4-R por un agonista endógeno, tal como la \alpha-MSH, produce una señal de saciedad.

Estas observaciones hacen pensar que la estimulación del MC3-R y/o del MC4-R central, que reduce la toma de alimentos y el peso corporal, es una aproximación prometedora para tratar la obesidad, riesgo que agrava otras numerosas patologías (hipertensión, diabetes, etc.). Así, las investigaciones han permitido identificar en primer lugar péptidos, pseudo-péptidos o péptidos cíclicos capaces de interactuar con los MC-R y modular así la toma de
alimentos.

Con el fin de mantener una pérdida de peso eficaz a largo plazo y limitar así las co-morbilidades, se debe considerar un tratamiento cotidiano a largo término. Esto implica que un medicamento para esta indicación terapéutica debe poder administrarse por una vía simple para el paciente. La vía oral debe por lo tanto anteponerse. Ahora bien, los compuestos peptídicos no son generalmente los más apropiados para responder a esta obligación. Esta es la razón por la que es importante desarrollar moléculas pequeñas no peptídicas.

En esta óptica, las solicitudes internacionales PCT publicadas con los números WO 02/059095, WO 02/059108, WO 03/009850 y WO 03/061660 describen derivados de tipo piperacina. Otras solicitudes describen derivados de tipo piperidina, tales como WO 03/092690 y WO 03/093234. Las solicitudes WO 99/64002 y WO 01/70337 describen derivados de tipo espiro-piperidina. La solicitud WO 01/91752 describe derivados que comprenden un resto piperidina fusionado con un núcleo pirazolilo. La solicitud WO 02/059107 describe derivados de tipo piperidina y piperacina sustituidos con una estructura bicíclica. Las solicitudes WO 02/059117, WO 02/068388 y WO 03/009847 describen derivados de tipo piperidina y/o piperacina sustituidos con un núcleo fenilo. En cuanto a la solicitud WO 03/094918, ésta describe derivados de tipo piperacina sustituidos con un núcleo fenilo o piridinilo. También se pueden citar las solicitudes WO 00/74679, WO 01/70708, WO 02/15909, WO 02/079146, WO 03/007949 y WO 04/024720, que describen derivados de tipo piperidina sustituida, o también la solicitud WO 04/037797; los compuestos descritos en estas solicitudes de patentes contienen siempre una función amida, que mimetiza las estructuras peptídicas conocidas anteriormente.

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Se puede citar también la solicitud WO2005/047253 que describe compuestos agonistas de los receptores de las melanocortinas de la fórmula general:

1

Haciendo frente a la necesidad constante de mejorar las terapias existentes para las patologías citadas anteriormente, los inventores se han propuesto como objetivo proporcionar compuestos nuevos agonistas de los receptores de las melanocortinas.

La presente invención tiene por objeto compuestos que responden a la fórmula (I)

2

en la que:

: n es igual a 1

: R_{a}, R_{a'}, R_{b} y R_{b'} son idénticos o diferentes los unos de los otros y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o cicloalquilo, pudiendo R_{b} y R_{b'} formar conjuntamente, con los átomos de carbono del ciclo al que están unidos, un puente carbonado que comprende de 4 a 5 eslabones,

: R_{1} representa un grupo alquilo o cicloalquilo,

: R_{2} representa un grupo heteroarilo,

: R_{3} representa 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes los unos de los otros, situados en cualquier posición del núcleo al que están unidos y elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo, cicloalquilo, -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO_{2}, -CN y -COOR,

: R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,

: R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c), que siguen, eventualmente sustituido con un grupo oxo, o mono o polisustituido con un grupo arilo o heteroarilo:

3

: en las que:

\bullet: p = 0, 1, 2 ó 3,

\bullet: m = 0, 1 ó 2,

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y bien

a) X representa un eslabón -N(R_{10})-, en el que:

: R_{10} se elige entre:

\bullet: un grupo -(CH_{2})_{x}-OR_{8}, -(CH_{2})_{x}-COOR_{8}, -(CH_{2})_{x}-NR_{8}R_{9}, -(CH_{2})_{x}-CO-NR_{8}R_{9} o -(CH_{2})_{x}-NR_{8}-COR_{9}, -(CH_{2})_{x}-COR_{8} en las que x = 1, 2, 3 ó 4,

\bullet: un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo,

\bullet: un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, -CO-alquilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo, -CO-alquilheteroarilo, -CS-alquilo, -CS-cicloalquilo, -CS-heterocicloalquilo, -CS-arilo, -CS-heteroarilo, -CS-alquilarilo, -CS-alquilheteroarilo, -CS-NR_{8}R_{9}, -C(=NH)-NR_{8}R_{9}, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-cicloalquilo, -SO_{2}-heterocicloalquilo, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo, -SO_{2}-alquilarilo, -SO_{2}-alquilheteroarilo o -SO_{2}-NR_{8}R_{9},

: estando los grupos alquilos, cicloalquilos, heterocicloalquilos, arilos o heteroarilos eventualmente sustituidos con 1 o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -NRCOR', NRCONRR', -NO_{2}, CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR';

: estando los grupos cicloalquilos o heterocicloalquilos eventualmente condensados con un grupo arilo o heteroarilo;

: o bien R_{10} forma, con el átomo de nitrógeno al que está unido y un átomo de carbono situado en cualquier posición de la estructura cíclica de fórmula (a), pero no adyacente a dicho átomo de nitrógeno, un puente que comprende de 3 a 5 eslabones,

: R_{8} y R_{9} se eligen independientemente uno de otro entre un átomo de hidrógeno y los grupos alquilos, cicloalquilos, heterocicloalquilos, arilos, heteroarilos, alquilarilos, alquilheteroarilos, -CO-alquilos, -CO-cicloalquilos, -CO-heterocicloalquilos, -CO-arilos, -CO-heteroarilos, -CO-alquilarilos, -CO-alquilheteroarilos, -SO_{2}-alquilos, -SO_{2}-cicloalquilos, -SO_{2}-heterocicloalquilos, -SO_{2}-arilos, -SO_{2}-heteroarilos, -SO_{2}-alquilarilos, -SO_{2}-alquilheteroarilos, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' y -(CH_{2})_{x}-OR, donde x = 0, 1, 2, 3 o 4, estando los grupos alquilos, cicloalquilos, heterocicloalquilos, arilos y heteroarilos eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -NRCOR', NRCONRR', -NO_{2}, CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR';

: o bien R_{8} y R_{9} forman juntos un cicloalquilo o un heterocicloalquilo;

: R y R' representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, o pueden formar juntos un cicloalquilo o un heterocicloalquilo,

O bien,

b) X representa un eslabón -C(R_{6})(R_{7})- en el que

: R_{6} se elige entre:

\bullet: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,

\bullet: un grupo -(CH_{2})_{x}-OR_{8}, -(CH_{2})_{x}-COOR_{8}, -(CH_{2})_{x}-NR_{8}R_{9}, -(CH_{2})_{x}-CO-NR_{8}R_{9} o -(CH_{2})_{x}-NR_{8}-COR_{9}, en los que x = 0, 1, 2, 3 ó 4,

\bullet: un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, -CO-alquilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo o-CO-alquilheteroarilo, -CS-alquilo, -CS-cicloalquilo, -CS-heterocicloalquilo, -CS-arilo, -CS-heteroarilo, -CS-alquilarilo, -CS-alquilheteroarilo, -CS-NR_{8}R_{9}, -C(=NH)-NR_{8}R_{9},

\bullet: un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo fusionado o no, situado en posición espiro en el ciclo de fórmula (a) al que está unido,

: estando los grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente fusionados con un grupo arilo o heteroarilo,

: R_{7} se elige entre los átomos de hidrógeno y de halógeno y los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, -OR, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-alquilarilo, -O-alquilheteroarilo, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO_{2}, -CN y -COOR,

: en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

Entre los compuestos de la fórmula (I) objetivos de la invención, se prefieren aquellos en los cuales R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) eventualmente mono o polisustituido (di- tri- tetra- sustituido) con un grupo arilo o heteroarilo donde X representa un eslabón -C(R_{6})(R_{7})-, en el cual

: R_{6} se elige entre:

\bullet: un átomo de hidrógeno,

\bullet: un grupo -(CH_{2})_{x}-OR_{8}, -(CH_{2})x-COOR_{8}, -(CH_{2})x-NR_{8}R_{9}, -(CH_{2})x-CO-NR_{8}R_{9} o -(CH_{2})_{x}-NR_{8}-COR_{9}, en los que x = 0, 1, 2, 3 ó 4,

\bullet: un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, -CO-alquilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo o -CO-alquilheteroarilo,

\bullet: un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo situado en posición espiro en el ciclo de fórmula (a) al que está unido,

: R_{8} y R_{9} se eligen independientemente uno de otro entre un átomo de hidrógeno y los grupos alquilos, cicloalquilos, heterocicloalquilos, arilos, heteroarilos, alquilarilos, alquilheteroarilos, -CO-alquilos, -CO-cicloalquilos, -CO-heterocicloalquilos, -CO-arilos, -CO-heteroarilos, -CO-alquilarilos, -CO-alquilheteroarilos, -SO_{2}-alquilos, -SO_{2}-cicloalquilos, -SO_{2}-heterocicloalquilos, -SO_{2}-arilos, -SO_{2}-heteroarilos, -SO_{2}-alquilarilos, -SO_{2}-alquilheteroarilos, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' y -(CH_{2})_{x}-OR, donde x = 0, 1, 2, 3 o 4;

: R y R' representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo.

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Entre los compuestos de la fórmula (I) objetivos de la invención, se prefieren todavía más aquellos en los cuales R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) donde X representa un eslabón -C(R_{6})(R_{7})-, en el cual R_{6} se elige entre un átomo de halógeno o un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo condensado o no, situado en posición espiro sobre el ciclo de la fórmula (a) al que está unido.

Se prefieren todavía más aquellos en los cuales R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) donde X representa un eslabón -C(R_{6})(R_{7})-, en el cual R_{6} se elige entre -CS-alquilo, -CS-cicloalquilo, -CS-heterocicloalquilo, -CS-arilo, -CS-heteroarilo, -CS-alquilarilo, -CS-alquilheteroarilo, -CS-NR_{8}R_{9}, -C(=NH)-NR_{8}R_{9}.

Se prefieren también aquellos en los que R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) donde X representa un eslabón -C(R_{6})(R_{7})-, en el cual los grupos alquilos, cicloalquilos, heterocicloalquilos, arilos o heteroarilos están eventualmente sustituidos con 1 o varios grupos elegidos entre R o R', OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'.

Se prefieren todavía más aquellos en los que R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) donde X representa un eslabón -C(R_{6})(R_{7})-, en el cual los grupos cicloalquilos o heterocicloalquilos están eventualmente condensados con un grupo arilo o heteroarilo.

Se prefieren todavía más aquellos en los que R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) donde X representa un eslabón -C(R_{6})(R_{7})-, en el cual R_{8} y R_{9} elegidos independientemente uno de otro representan grupos alquilos, cicloalquilos, heterocicloalquilos, arilos y heteroarilos que están eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre los grupos R, R', COR, OCOR, OCONRR', NRCOOR';

o bien R_{8} y R_{9} forman conjuntamente un cicloalquilo o un heterocicloalquilo.

Se prefieren todavía más aquellos en los que R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) donde X representa un eslabón -C(R_{6})(R_{7})-, en el cual R y R' pueden formar conjuntamente un cicloalquilo o un heterocicloalquilo.

Entre los compuestos de la fórmula (I) objetivos de la invención, se prefieren todavía más aquellos en los que R_{7} es hidrógeno.

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Entre los compuestos de la fórmula (I) objetivos de la invención, se prefieren todavía más aquellos en los que R_{4} representa el grupo de la fórmula a) donde p=2 tal como se define a continuación:

4

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Entre los compuestos de la fórmula (I) objetivos de la invención, se prefieren todavía más aquellos en los que R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) eventualmente mono o polisustituido (di- tri- tetra- sustituido) con un grupo arilo o heteroarilo donde X representa un eslabón -N(R_{10})- en el cual

: R_{10} se elige entre:

\bullet: un grupo -CO-NR_{8}R_{9}, -COOR_{8}

\bullet: un grupo -(CH_{2})_{x}-OR_{8}, -(CH_{2})_{x}-COOR_{8}, -(CH_{2})_{x}-NR_{8}R_{9}, -(CH_{2})_{x}-CO-NR_{8}R_{9} o -(CH_{2})_{x}-NR_{8}-COR_{9}, en los que x = 1, 2, 3 ó 4,

\bullet: un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo, -CO-alquilheteroarilo, -CS-alquilo, -CS-cicloalquilo, -CS-heterocicloalquilo, -CS-arilo, -CS-heteroarilo, -CS-alquilarilo, -CS-alquilheteroarilo, -CS-NR_{8}R_{9}, -C(=NH)-NR_{8}R_{9}, -SO_{2}-cicloalquilo, -SO_{2}-heterocicloalquilo, -SO_{2}-heteroarilo, -SO_{2}-alquilarilo, -SO_{2}-alquilheteroarilo o -SO_{2}-NR_{8}R_{9};

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Se prefieren también aquellos en los que R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) eventualmente sustituido con un grupo oxo donde X representa un eslabón -N(R_{10}).

Se prefieren también aquellos en los que R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) donde X representa un eslabón -N(R_{10})- en el cual R_{8} y R_{9} elegidos independientemente uno de otro representan grupos alquilos, cicloalquilos, heterocicloalquilos, arilos y heteroarilos que están eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -OCOR, NRCOR', NRCONRR', COR, -NO_{2}, CN, -COOR, OCONRR', NRCOOR';

Se prefieren todavía más aquellos en los que R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) donde X representa un eslabón -N(R_{10})- en el cual R_{10} es -(CH_{2})_{x}-COR_{8} en el cual x = 1, 2, 3 o 4.

Se prefieren también aquellos en los que R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) donde X representa un eslabón -N(R_{10})- en el cual los grupos alquilos, cicloalquilos, heterocicloalquilos, arilos o heteroarilos están eventualmente sustituidos con 1 o varios grupos elegidos entre R, R' OCOR, COR, OCONRR' o NRCOOR'.

Se prefieren también aquellos en los que R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) donde X representa un eslabón -N(R_{10})- en el cual los grupos cicloalquilos o heterocicloalquilos están eventualmente condensados con un grupo arilo o heteroarilo.

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Se prefieren también aquellos en los que R_{4} representa el grupo de la fórmula a) donde p=2 tal como se define a continuación:

5

Los compuestos de fórmula (I) comprenden al menos un átomo de carbono asimétrico. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.

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Entre los compuestos de fórmula (I) objetivo de la invención se prefieren aquellos en los que el átomo de carbono identificado por el asterisco * en la fórmula siguiente presenta una configuración (R):

6

Los compuestos de la fórmula (I) según la invención pueden existir igualmente bajo la forma de mezclas de confórmeros, que forman parte de la invención. Ellos pueden existir además bajo la forma de isómeros cis o trans, o de isómeros endo o exo. Estos isómeros, así como sus mezclas, forman parte de la invención.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.

Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos aceptables farmacéuticamente, si bien las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), forman parte igualmente de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.

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En el marco de la presente invención, y salvo mención diferente en el texto, se entiende por:

\bullet: un átomo de halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo;

\bullet: un grupo alquilo: un grupo alifático saturado o insaturado (es decir, que comprende entre 1 y 3 insaturaciones de tipo etilénico o acetilénico), que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, lineal, cíclico o ramificado. Como ejemplos se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, neo-pentilo, etc... y los grupos cicloalquilo definidos anteriormente, así como los grupos alquilo ciclados solo en parte, tal como el grupo metil-ciclopropilo. Tal grupo alquilo puede estar sustituido con 1 o varios grupos (por ejemplo con 1 a 6 grupos) elegidos entre los átomos de halógeno (resultando por ejemplo un grupo -CF_{3}) y los grupos R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO_{2}, -CN y -COOR, OCOR, COR, OCONRR' o NRCOOR'; en los que R y R' representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, o pueden formar juntos un cicloalquilo o un heterocicloalquilo;

\bullet: un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico que comprende entre 3 y 8 átomos de carbono, estando todos los átomos de carbono implicados en la estructura cíclica. Como ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc ... Dicho grupo cicloalquilo puede estar sustituido como se ha descrito anteriormente para el grupo alquilo;

\bullet: un grupo heterocicloalquilo: un grupo cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente, que comprende además entre 1 y 4 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Un grupo heterocicloalquilo de este tipo puede estar sustituido como se ha descrito aquí antes para el grupo cicloalquilo y puede comprender una o varias, por ejemplo 1 o 2, insaturaciones etilénicas o acetilénicas, para formar por ejemplo un grupo 2,5-dihidro-1H-pirrolilo;

\bullet: un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;

\bullet: un grupo arilo: un grupo aromático cíclico que comprende entre 5 y 10 eslabones, por ejemplo un grupo fenilo. Tal grupo arilo puede estar sustituido con 1 o varios grupos (por ejemplo con 1 a 6 grupos) elegidos entre los átomos de halógeno (resultando por ejemplo un grupo -CF_{3}) y los grupos R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO_{2}, -CN y -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'; en los que R y R' representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, o pueden formar juntos un cicloalquilo o un heterocicloalquilo;

\bullet: un grupo alquilarilo: un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, él mismo sustituido con un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente. Dicho grupo alquilarilo es por ejemplo un grupo bencilo;

\bullet: un grupo heteroarilo: un grupo aromático cíclico que comprende entre 5 y 10 eslabones y que comprende entre 1 y 6 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Como ejemplo se puede citar el grupo piridinilo. Tal grupo heteroarilo puede estar sustituido como se ha descrito anteriormente para el grupo arilo;

\bullet: un grupo alquilheteroarilo: un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, él mismo sustituido con un grupo heteroarilo tal como se ha definido anteriormente.

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Entre los compuestos de la fórmula (I) objetivos de la invención, se pueden citar aquellos en los que n, R_{a}, R_{a'}, R_{b}, R_{b'}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tal como se han definido antes y R_{1} representa un grupo cicloalquilo, tal como un grupo ciclohexilo.

Entre los compuestos de la fórmula (I) objetivos de la invención, se pueden citar igualmente aquellos en los que n, R_{a}, R_{a'}, R_{b}, R_{b'}, R_{1}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tal como se han definido antes y R_{2} representa un grupo triazolilo (ventajosamente, el grupo 1,2,4-triazolilo).

Entre los compuestos de la fórmula (I) objetivos de la invención, se pueden citar igualmente aquellos en los que n, R_{a}, R_{a'}, R_{b}, R_{b'}, R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} son tal como se han definido antes y R_{3} representa 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes los unos de los otros, elegidos entre los átomos de halógeno. Ventajosamente, R_{3} representa un único grupo, preferentemente un átomo de cloro.

Entre los compuestos de la fórmula (I) objetivos de la invención, se pueden citar igualmente aquellos en los que n, R_{a}, R_{a'}, R_{b}, R_{b'}, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se han definido antes y R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que comprende de 1 a 4 átomos de carbono. R_{5} representa preferentemente un átomo de hidrógeno.

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Se pueden citar también otros sub-grupos de los compuestos de la fórmula (I) objetivos de la invención, en los cuales R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} presentan uno cualquiera de los significados descritos antes y en los cuales:

\bullet: n = 1 y R_{a} = R_{a'} = R_{b} = R_{b'} = H,

\bullet: n = 1, R_{a} = R_{a'} = H y R_{b} y R_{b'} forman conjuntamente, con los átomos de carbono del ciclo al que están unidos, un puente carbonado que comprende 4 eslabones.

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Cada una de las definiciones dadas antes para los grupos R_{a}, R_{a'}, R_{b}, R_{b'}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R y R' se pueden combinar unas con otras de forma que se obtengan diferentes sub-grupos de compuestos de la fórmula (I) según la presente invención.

Según otro objetivo, la invención se refiere a los compuestos cuyos nombres se dan a continuación.

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En las listas que siguen las cifras delante de las nomenclaturas de los productos corresponden a los nº de los ejemplos de los compuestos de la tabla

5:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(2-feniletil)piperidin-4-amina

9:: 4-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]fenol

12:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina

13:: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina

15:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina

16:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-amina

20:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-fenilpiperidin-4-amina

28:: 1-benzoil-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

29:: 1-acetil-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

32:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina

33:: N'-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina

34:: 4-(aminometil)-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexanamina

35:: 3-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ol

36:: cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanol

\quad: trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanol

37:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina

39:: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-carboxamida

40:: cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-fenilciclohexanol

\quad: trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-fenilciclohexanol

44:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

45:: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-2,2,2-trifluoroacetamida

\quad: N-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-2,2,2-trifluoroacetamida

46:: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]acetamida

\quad: N-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]acetamida

47:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(4-fluorobenzoil)piperidin-4-amina

48:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(ciclopentilcarbonil)piperidin-4-amina

49:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(ciclobutilcarbonil)piperidin-4-amina

50:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-metilciclohexano-1,4-diamina

52:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(piridin-2-ilcarbonil)piperidin-4-amina

53:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(fenilacetil)piperidin-4-amina

54:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina

55:: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-N-metilacetamida

56:: N{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexanamina

57:: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-exoetil}amino)ciclohexil]-N-metilbenzamida

58:: cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarboxilato de etilo

\quad: trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarboxilato de etilo

62:: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-fenilciclohexano-1,4-diamina

63:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-fenilciclohexano-1,4-diamina

69:: N'-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-metil-N-fenilciclohexano-1,4-diamina

70:: N'-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-(4-fluorofenil)-N-metilciclohexano-1,4-diamina

73:: cis o trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N,N-dietilciclohexanocarboxamida

74:: cis o trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N,N-dietilciclohexanocarboxamida

75:: cis o trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida

76:: cis o trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida

78:: cis-N-bencil-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-metilciclohexanocarboxamida

\quad: trans-N-bencil-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-metilciclohexanocarboxamida

79:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexanamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexanamina

80:: cis-4-({(1R)1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarboxamida

\quad: trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarboxamida

81:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-isonicotinoilpiperidin-4-amina

82:: cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-(4-fluorofenil)ciclohexanol

\quad: trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-(4-fluorofenil)ciclohexanol

83:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)carbonil]piperidin-4-amina

84:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(5-metilisoxazol-3-il)carbonil]piperidin-4-amina

85:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(3,4-difluorobenzoil)piperidin-4-amina

86:: 1-[(1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-3-il)carbonil]-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

87:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)carbonil]piperidin-4-amina

88:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(3-tienilcarbonil)piperidin-4-amina

89:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-amina

90:: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-fenilpiperidin-1-carboxamida

91:: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N,N-dimetilpiperidin-1-carboxamida

92:: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N,N-dietilpiperidin-1-carboxamida

93:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(piperidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-amina

94:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-amina

95:: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-metil-N-fenilpiperidin-1-carboxamida

96:: N-bencil-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-metilpiperidin-1-carboxamida

97:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-metoxiciclohexanamina

98:: 4-[4-(benciloxi)fenil]-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexanamina

100:: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-2-metoxiacetamida

101:: acetato de 2-{[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-2-oxoetilo

102:: 2-(benciloxi)-N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]acetamida

103:: 3-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-1,3-oxazolidin-2-ona

\quad: 3-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-1,3-oxazolidin-2-ona

104:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(2-metoxietil)ciclohexano-1,4-diamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(2-metoxietil)ciclohexano-1,4-diamina

105:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-morfolin-4-ilciclohexanamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-morfolin-4-ilciclohexanamina

106:: 1-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]pirrolidin-2-ona

\quad: 1-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]pirrolidin-2-ona

107:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2-metoxietoxi)ciclohexanamina

108:: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-carboxilato de etilo

109:: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-carboxilato de metilo

110:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(2S)-piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina

111:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(2R)-piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina

112:: cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarbonitrilo

\quad: trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarbonitrilo

113:: 1-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]piperidin-2-ona

\quad: 1-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]piperidin-2-ona

114:: N-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]propanamida

115:: (2-{[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo

116:: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]glicinamida

117:: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-2-hidroxiacetamida

118:: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-2,2-dimetilpropanamida

\quad: N-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-2,2-dimetilpropanamida

119:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-(4-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diamina

120:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2H-tetrazol-5-il)ciclohexanamina

\quad: trans-N-(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2H-tetrazol-5-il)ciclohexanamina

121:: 2-{[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}fenol

\quad: 2-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}fenol

122:: acetato de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexilo

123:: N^{2}-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-N,N-dimetilglicinamida

\quad: N^{2}-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-N,N-dimetilglicinamida

124:: N^{2}-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]glicinamida

\quad: N^{2}-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]glicinamida

125:: 4-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]piperazin-2-ona

\quad: 4-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]piperazin-2-ona

126:: cis-4-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexanamina

\quad: trans-4-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexanamina

127:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-piridin-2-ilpiperidin-4-amina

128:: N-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]glicinato de metilo

129:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-amina

130:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-(4-clorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-clorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

131:: pivalato de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexilo

132:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclohexano-1,4-diamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclohexano-1,4-diamina

133:: 4-{[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}benzonitrilo

134:: N-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]ciclopropanocarboxamida

135:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(6-metilpiridazin-3-il)piperidin-4-amina

136:: [4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-il]acetato de metilo

137:: cis o trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-morfolin-4-ilfenil)ciclohexano-1,4-diamina

138:: cis-N-(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(2,4-difluorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(2,4-difluorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

139:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclohexano-1,4-diamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclohexano-1,4-diamina

140:: N-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina

141:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-pirimidin-2-ilpiperidin-4-amina

142:: 1-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]imidazolidin-2-ona

\quad: 1-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazo)-1-ilmetil)piperidin-1-il}-2-oxoetil}amino)ciclohexil]imidazolidin-2-ona

143:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-ciclopropilpiperidin-4-amina

144:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-{[(2S)-4,4-difluoropiperidin-2-il]carbonil}piperidin-4-amina

145:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4,4-difluorociclohexanamina

146:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(3,4-difluorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(3,4-difluorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

147:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diamina

148:: cis-N'-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-etil-N-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diamina

\quad: trans-N'-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-etil-N-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diamina

149:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-[4-(trifluorometil)fenil]ciclohexano-1,4-diamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-[4-(trifluorometil)fenil]ciclohexano-1,4-diamina

150:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclohexano-1,4-diamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclohexano-1,4-diamina

151:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(4,4-difluoro-L-prolil)piperidin-4-amina

152:: 1-(1H-bencimidazol-2-il)-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

153:: 1-(2,1-bencisoxazol-3-ilcarbonil)-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

154:: 1-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-il]butan-2-ona

155:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina

156:: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazo)-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxamida

157:: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-(4-fluorofenil)piperidin-1-carboxamida

158:: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-(2,4-difluorofenil)piperidin-1-carboxamida

159:: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-carboxamida

160:: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-(2-fluorofenil)piperidin-1-carboxamida

161:: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-(2-metoxifenil)piperidin-1-carboxamida

162:: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-[4-(dimetilamino)fenil]piperidin-1-carboxamida

163:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(5-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-amina

164:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(pirazin-2-ilcarbonil)piperidin-4-amina

165:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(5-fenil-1,3-oxazol-4-il)carbonil]piperidin-4-amina

166:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(isoxazol-5-ilcarbonil)piperidin-4-amina

167:: 3-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-6-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona

\quad: 3-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-6-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona

168:: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1, 2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]piridin-2-carboxamida

169:: 2-{[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-5-fluorofenol o

\quad: 2-{[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-5-fluorofenol

170:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(quinolin-2-ilcarbonil)piperidin-4-amina

171:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(3-metilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina

172:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(1H-1,2,4-triazol-3-ilcarbonil)piperidin-4-amina

173:: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-2,1-bencisoxazol-3-carboxamida

174:: 1-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbonil)-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

175:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina

176:: 1-(1-benzofuran-2-ilcarbonil)-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

177:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(6-fluoropiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina

178:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil-[(1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbonil]piperidin-4-amina

179:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(2,4-difluorobenzoil)piperidin-4-amina

180:: cis-N-(1,3-benzotiazol-2-ilmetil)-N'-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina

181:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(1,3-tiazol-2-ilmetil)ciclohexano-1,4-diamina

182:: 2-{[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-5-fluoro-N,N-dimetilbenzamida

\quad: 2-{[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-5-fluoro-N,N-dimetilbenzamida

183:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(6-fenilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina

184:: trans-N-(terc-butil)-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarboxamida

185:: cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-(3,4-difluorofenil)ciclohexanocarboxamida

186:: cis-N-{(1S)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazo)-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina

187:: trans-N-{(1S)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina

\vskip1.000000\baselineskip

Entre los compuestos preferidos de fórmula (I) en la que X es CR_{6}R_{7}, se pueden citar aquellos cuyos nombres son los siguientes:

22:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[3-ciclohexil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina

23:: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[3-ciclohexil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina

32:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina

33:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina

38:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-fenilciclohexanamina

41:: cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-fenilciclohexanocarbonitrilo

\quad: trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-fenilciclohexanocarbonitrilo

44:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-(4-fluorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

\newpage

\quad: N-[trans-4-({(1R)1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4 triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]acetamida

50:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-metilciclohexano-1,4-diamina

56:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexanamina

57:: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-N-metilbenzamida

59:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(trifluorometil)ciclohexanamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(trifluorometil)ciclohexanamina

62:: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-fenilciclohexano-1,4-diamina

63:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-fenilciclohexano-1,4-diamina

64:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2,5-dimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)ciclohexanamina

65:: N-bencil-N'-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-metilciclohexano-1,4-diamina

66:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-pirrolidin-1-ilciclohexanamina

67:: 2-{[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}etanol

68:: 2-{bencil[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}etanol

69:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-metil-N-fenilciclohexano-1,4-diamina

71:: ácido cis o trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarboxílico

72:: ácido cis o trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarboxílico

74:: cis o trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N,N-dietilciclohexanocarboxamida

75:: cis o trans-4-({(1R)-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida

76:: cis o trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: trans-N-bencil-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-metilciclohexanocarboxamida

79:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexanamina

80:: cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarboxamida

99:: 4-(benciloxi)-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexanamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(2-metoxietil)ciclohexano-1,4-diamina

119:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diamina

120:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2H-tetrazol-5-il)ciclohexanamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2H-tetrazol-5-il)ciclohexanamina

\quad: 2-{[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}fenol

\quad: N^{2}-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-N,N-dimetilglicinamida

\quad: N^{2}-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]glicinamida

130:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-clorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-(4-clorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclohexano-1,4-diamina

138:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-(2,4-difluorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

139:: cis-N-(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(5-fluoropiridin-2-il)ciclohexano-1,4-diamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(5-fluoropiridin-2-il)ciclohexano-1,4-diamina

140:: N-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il-N'-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina

\quad: 1-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]imidazolidin-2-ona

146:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-(3,4-difluorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(3,4-difluorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

147:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diamina

148:: cis-N'-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-etil-N-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diamina

149:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-[4-(trifluorometil)fenil]ciclohexano-1,4-diamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-[4-(trifluorometil)fenil]ciclohexano-1,4-diamina

150:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-tiazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclohexano-1,4-diamina

\quad: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclohexano-1,4-diamina

168:: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]piridin-2-carboxamida

180:: cis-N-(1,3-benzotiazol-2-ilmetil)-N'-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina

181:: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(1,3-tiazol-2-ilmetil)ciclohexano-1,4-diamina

182:: 2-{[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-5-fluoro-N,N-dimetilbenzamida

184:: trans-N-(terc-butil)-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarboxamida

185:: cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-(3,4-difluorofenil)ciclohexanocarboxamida

186:: cis-N-{(1S)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina

187:: trans-N-{(1S)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina

\vskip1.000000\baselineskip

115:: (2-{[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo

\newpage

145:: N-{(1R)-1-4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4,4-difluorociclohexanamina

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Entre los compuestos preferidos de fórmula (I) en la que X es NR_{10}, se pueden citar aquellos cuyos nombres son los siguientes:

4:: 1-bencil-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

6:: 2-[4-({(1R)1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-il]etanol

7:: 3-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-il]propan-1-ol

8:: 4-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-il]butan-1-ol

10:: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

14:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina

17:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}quinolin-3-amina

18:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}azepan-4-amina

19:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-3-amina

21:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[3-ciclohexil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

24:: 1-bencil-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}pirrolidin-3-amina

51:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidin-4-amina

60:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-fenilpiperidin-4-amina

61:: (1S,3R,5S,7S)-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)adamantan-1-ol

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128:: N-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]glicinato de metilo

152:: 1-(1H-bencimidazol-2-il)-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

156:: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxamida

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171:: N-{(1R)-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(3-metilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina

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178:: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbonil]piperidin-4-amina

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Según otro objetivo, la invención se refiere a un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) tal como se ha descrito aquí antes o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula (I).

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Según otro objetivo, la invención se refiere a una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) tal como se ha descrito aquí antes o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Según otro objetivo, la invención se refiere a la utilización de un compuesto de la fórmula (I) tal como se ha descrito aquí antes para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la obesidad, de la diabetes y de las disfunciones sexuales que pueden afectar a los dos sexos, en particular las disfunciones eréctiles, al tratamiento de las enfermedades cardiovasculares así como en las aplicaciones anti-inflamatorias o en el tratamiento de la dependencia alcohólica.

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Según otro objetivo, la invención se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque se realiza una aminación reductora de un compuesto de la fórmula (V):

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en presencia de un derivado del grupo R_{4} de tipo cetona, siendo R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{a}, R_{a'}, R_{b}, R_{b'} y n tal como se han definido anteriormente en el texto.

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En el texto que sigue, se entiende por grupo protector (PG) un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva, tal como un hidroxi o una amina, durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y de desprotección se dan en "Protective Groups in Organic Synthesis", Green W. et al., 1999, 3ª edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).

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Según otro objetivo, la invención se refiere a los compuestos de las fórmulas (IV) y (V);

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en las cuales R_{1}, R_{a}, R_{a'}, R_{b} y R_{b'} son tal como se han definido anteriormente en el texto, Pg representa un grupo protector y:

: n = 1, R_{a} y R_{a'}, idénticos o diferentes uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o cicloalquilo, y R_{b} y R_{b'} forman conjuntamente, con los átomos de carbono del ciclo al que están unidos, un puente carbonado que comprende de 4 a 5 eslabones.

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Otro objeto de la invención se refiere a los compuestos de fórmulas (VI), (XXVIII) y (XXIX), en las que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{a}, R_{a'}, R_{b}, R_{b'} y n son tal como se definen anteriormente en el texto y en los que R_{4} representa un grupo de fórmula (a) o (b) tal como se define anteriormente en el texto y Pg representa un grupo protector de amina o de hidroxilo:

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Según otro objetivo, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (II):

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en la que R_{1}, R_{a}, R_{a'}, R_{b} y R_{b'} son tal como se han definido anteriormente en el texto, Pg representa un grupo protector y:

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Se entiende por grupo saliente (Lg), en lo que viene a continuación, un grupo que puede escindirse fácilmente de una molécula por rotura de un enlace heterolítico, con salida de un par de electrones. Por ejemplo, este grupo puede ser así reemplazado fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución. Dichos grupos lábiles son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxilo activado, tal como un mesilo, tosilo, triflato, acetilo, etc. Ejemplos de grupos lábiles así como referencias para su preparación se proporcionan en "March's Advanced Organic Chemistry", J. March et al., 5^{a} edición, 2001, EMInter Ed.

Se entiende por grupo Boc un grupo t-butoxicarbonilo, Bn un grupo bencilo, CBz un grupo benciloxicarbonilo, Fmoc un grupo 9-fluorenilmetil-carbamato y por h, las horas.

Según la invención se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) según el procedimiento presentado en el esquema 1.

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Esquema 1

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Según el esquema 1, los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar por acoplamiento entre los intermedios de la fórmula (II) y un aminoácido de la fórmula (III) cuya función amina está protegida por un grupo protector Pg (por ejemplo un grupo Boc, CBz, Bn o Fmoc), en las condiciones de acoplamiento peptídico clásicas, utilizando por ejemplo como agente de acoplamiento la diciclocarbodiimida, el hidrocloruro de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o el hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio, en presencia o no de hidroxibenzo-triazol, y utilizando como base orgánica la trietilamina o la diisopropil-etilamina en un disolvente tal como dioxano, diclorometano o acetonitrilo.

Los aminoácidos de fórmula general (III) están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos descritos en la bibliografía (Williams, R. M., Synthesis of Optically Active \alpha-Aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989).

Los compuestos de la fórmula (V) se obtienen por desprotección de la función amina de los compuestos de la fórmula (IV), por métodos elegidos entre los conocidos por los expertos en la técnica. Estos métodos comprenden entre otros la utilización de ácido trifluoroacético o de ácido clorhídrico en diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano o éter dietílico en el caso de una protección por un grupo terc-butoxicarbonilo, la hidrogenación con el metal apropiado en metanol o etanol en el caso de un CBz o de un bencilo (Bn), y de piperidina para un grupo Fmoc, a temperaturas que varían de -10ºC a 100ºC.

En una primera etapa, los compuestos de fórmula (I) se obtienen por aminación reductora, realizada poniendo los compuestos de fórmula (V) en presencia de un derivado del grupo R_{4} de tipo cetona, utilizando un reductor, tal como el borohidruro de sodio, el triacetoxiborohidruro de sodio o el cianoborohidruro de sodio, en presencia o no de un ácido de Bronsted (tal como el ácido clorhídrico) o de Lewis (tal como el tetraisopropóxido de titanio) en un disolvente, tal como el dicloroetano, el diclorometano, el ácido acético o el metanol, a temperaturas comprendidas entre -0ºC y 30ºC.

Los derivados del grupo R_{4} de tipo cetona pueden ser comerciales o pueden ser obtenidos por métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo por acilación de la función amina o hidroxilo libre del derivado de tipo cetona, o por aminación reductora de la función amina libre del derivado de tipo cetona, estando esta función cetona libre o protegida por grupos tales como los acetales o bajo la forma de hidroxilo.

Según una variante de la última etapa del esquema 1, los compuestos de la fórmula general (I) en los cuales R_{4} responde a la fórmula (a) o (b) pueden ser preparados igualmente realizando:

\bullet: etapa (i): una aminación reductora, realizada poniendo los compuestos de la fórmula (V) en presencia de un derivado del grupo R_{4} de tipo cetona, como se ha descrito anteriormente, llevando dicho grupo R_{4} un grupo Pg protector de amina o de hidroxilo, y después

\bullet: etapa (ii): desprotección de la función amina del compuesto de la fórmula (VI) por métodos elegidos entre los conocidos por los expertos en la técnica, como se ha descrito precedentemente.

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Alternativamente, los compuestos de la fórmula (VI) que llevan a los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar según el procedimiento presentado en el esquema 2.

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Esquema 2

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Según el esquema 2, los compuestos de la fórmula (VIII) se pueden obtener por aminación reductora, como se ha descrito precedentemente, realizada a partir de los aminoácidos de la fórmula (VII). El aminoácido de fórmula (VII) está disponible comercialmente cuando R_{5} = H, o puede preparase por métodos descritos en la bibliografía (Williams, R. M., Synthesis of Optically Active \alpha-Aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989). En el caso en el que R_{5} representa un grupo alquilo, los aminoácidos de fórmula (VII) se pueden preparar por alquilación del aminoácido comercial protegido en la función amina según métodos conocidos por el experto.

Los compuestos de fórmula (IX) se pueden sintetizar por saponificación de los ésteres de fórmula (VIII), por ejemplo en presencia de hidróxido de sodio o hidróxido de litio, en un disolvente tal como el metanol, el tetrahidrofurano o el agua, o una mezcla de estos disolventes.

Los compuestos de la fórmula (VI) se pueden preparar además por acoplamiento peptídico entre los intermedios de la fórmula (II) y el aminoácido de la fórmula (IX), en condiciones de acoplamiento peptídico clásicas, tales como las descritas en el esquema 1.

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Los compuestos de las fórmulas (II) se pueden obtener según el procedimiento presentado en el esquema 3.

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Esquema 3

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Según el esquema 3, los compuestos de la fórmula (XI) se sintetizan por sustitución del grupo lábil Lg de los intermedios de la fórmula (X) por el anión de un heteroarilo, en un disolvente tal como dimetilformamida, a temperaturas comprendidas entre 20 y 200ºC. Los compuestos de la fórmula (II) se obtienen a continuación por desprotección del grupo amina de los compuestos de la fórmula (XI), donde Pg es un grupo protector de amina tal como se ha definido en el esquema 1, según métodos elegidos entre los conocidos por los expertos en la técnica, como se ha descrito precedentemente en relación con el esquema 1.

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En el caso en que R_{1} representa un grupo ciclohexilo, los compuestos de la fórmula (X) se pueden preparar según el esquema 4, adaptado a partir de Sehbat et coll. (J. Med. Chem. (2002), 45, 4589).

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Esquema 4

14

En los compuestos de la fórmula (XIIa), J representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo. Estos compuestos están disponibles comercialmente para R_{a} = R_{a'} = R_{b} = R_{b'} = Het y n = 1.

Los compuestos de la fórmula (XIIIa) se obtienen por reducción de los ácidos o ésteres de la fórmula (XIIa) utilizando reductores tales como el hidruro de litio y aluminio o, después de la formación de un anhídrido mixto en presencia de cloroformiato de isobutilo y de trietilamina en tetrahidrofurano o dioxano, el borohidruro de sodio en metanol o etanol a temperaturas que varían de -40ºC a 10ºC.

Los compuestos de la fórmula (XIVa) se preparan por transformación del grupo hidroxilo de los compuestos de la fórmula (XIIIa) en un grupo lábil, tal como mesilato o tosilato, en condiciones conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo por acción del cloruro de metanosulfonilo o del cloruro de p-tolueno-sulfonilo en presencia de una base orgánica tal como la trietilamina, a temperaturas que varían de -20ºC a la temperatura ambiente.

Los compuestos de la fórmula (X) se forman a continuación por hidrogenación del grupo fenilo de los compuestos de la fórmula (XIVa) en presencia de un catalizador tal como Pd/C o Rh/alúmina a presiones que varían de 5 bares a 100 bares y a temperaturas que varían de 20ºC a 80ºC, en un disolvente tal como metanol, etanol o ácido acético.

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Los compuestos de la fórmula (XIIa), y más generalmente los compuestos de la fórmula (XII) anterior, en la que J representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, se pueden preparar según los esquemas que siguen. Los compuestos de la fórmula (XII) se pueden subdividir en diferentes fórmulas (XIIb) y (XIId):

\bullet: los compuestos de la fórmula (XIIb) corresponden a la fórmula (XII) en la que n = 1 y R_{a}, R_{a'}, R_{b} y R_{b'}, idénticos o diferentes los unos de los otros, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o cicloalquilo;

\bullet: los compuestos de la fórmula (XIId) corresponden a la fórmula (XII) en la que n = 1, R_{a} y R_{a'}, idénticos o diferentes uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o cicloalquilo, y R_{b} y R_{b'} forman conjuntamente, con los átomos de carbono del ciclo al que están unidos, un puente carbonado que comprende de 4 a 5 eslabones (t = 1 o 2).

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Los procedimientos de preparación de los intermedios de síntesis de tipos piperidina (XIIb) y tropano (XIId) se describen en los esquemas que siguen.

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Esquema 5

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Según el esquema 5, las piperidinas de la fórmula (XIIb) se pueden preparar por alquilación de los compuestos de la fórmula (XVb), disponibles comercialmente, mediante un derivado halogenado de los grupos R_{1} (donde R_{1} es un grupo alquilo o cicloalquilo), también disponible comercialmente.

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Los tropanos de la fórmula (XIId) se pueden preparar según el procedimiento descrito en el esquema 7, según los trabajos de Daum et coll. descritos en J. Med. Chem. (1975), 18, 496.

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Esquema 7

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Los diésteres de partida (XVIII), en los cuales J' representa un grupo alquilo, y que están disponibles comercialmente, se pueden reducir a los compuestos (XIX) por una reacción de Grignard, después se pueden reducir a los compuestos (XX), por ejemplo por la acción del hidruro de litio y aluminio o de un borano en un disolvente tal como tetrahidrofurano o éter dietílico a temperaturas que varían de -78ºC a la temperatura ambiente.

Alternativamente, cuando R_{a} = R_{a'} = H, se puede pasar en una sola etapa de los compuestos de la fórmula (XVIII) a los compuestos de la fórmula (XX) en los cuales R_{a} = R_{a'} = H, utilizando un reductor tal como el hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como tetrahidrofurano o éter dietílico a temperaturas que varían de -78ºC a la temperatura ambiente.

Después, los grupos hidroxilos de los compuestos (XX) se transforman en grupos lábiles Lg, por ejemplo por mesilación o tosilación, especialmente por acción de cloruro de metanosulfonilo en presencia de trietilamina a temperaturas que varían de -20ºC a la temperatura ambiente, o utilizando cloruro de tionilo a temperaturas que varían de 20ºC a 120ºC.

Los compuestos de la fórmula (XXII) se pueden preparar por reacción de los nitrilos de la fórmula R_{1}-CH_{2}-CN sobre los compuestos de las fórmulas (XXI), en presencia de una base tal como el hidruro de sodio en un disolvente tal como dimetilformamida, o en presencia de diisopropilamiduro de litio en un disolvente tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, a temperaturas que varían de -78ºC a 100ºC.

Alternativamente, se puede utilizar un reactivo de la fórmula (R_{1})'-CH_{2}-CN, en el cual (R_{1})' representa un precursor del grupo R_{1}; por ejemplo si R_{1} representa un grupo cicloalquilo sobre el compuesto de la fórmula (I), entonces un intermedio de preparación de la fórmula (XXII) puede llevar un grupo (R_{1})' = fenilo, que podrá ser hidrogenado en una etapa posterior para producir el grupo deseado R_{1} = cicloalquilo.

Los compuestos de la fórmula (XIId) en los cuales J representa un átomo de hidrógeno pueden ser obtenidos además por hidrólisis ácida del grupo nitrilo de los compuestos de la fórmula (XXII) a temperaturas que varían de 100ºC a 200ºC, en disolventes tales como metanol, etanol o agua. Los ácidos utilizados son por ejemplo los ácidos minerales, tales como el ácido clorhídrico o sulfúrico.

Los compuestos de la fórmula (XII), cuyos procedimientos de preparación han sido descritos en los esquemas 5 y 7 anteriores, se convierten en compuestos de la fórmula (X), utilizables como productos de partida en el esquema 3, por reducción en alcohol de la función -CO_{2}J y después introducción de un grupo lábil, como se ha descrito precedentemente en el esquema 4.

Según una variante del esquema 1, en el caso en que los compuestos de la fórmula (I) comprenden, como grupo R_{4}, un grupo de la fórmula (a) en la que X = -N(R_{10})-, donde R_{10} es un grupo alquilo sustituido con un hidroxilo (es decir R_{10} es un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{x}-OH, donde x es un número entero comprendido entre 1 y 4), entonces un intermedio de preparación de dichos compuestos de la fórmula (I) puede ser un compuesto de la fórmula (XXVI), obtenido según el esquema 8.

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Esquema 8

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18

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Según el esquema 8, los compuestos de la fórmula (XXIII) se pueden preparar a partir de los bromoalcoholes cuya función hidroxilo está protegida (Pg) según métodos elegidos entre los conocidos por los expertos en la técnica. Ellos comprenden entre otros la utilización de dihidropirano en condiciones de catálisis ácida, en disolventes tales como diclorometano.

Los compuestos de la fórmula (XXV) pueden ser formados por sustitución del bromo de los compuestos (XXIII) por la función amina de los compuestos de la fórmula (XXIV), en presencia de una base mineral tal como el carbonato de sodio en disolventes tales como dimetilformamida o tolueno, a temperaturas que varían de 0ºC a 100ºC.

Los compuestos de la fórmula (XXVI) se pueden obtener por oxidación de la función hidroxilo presente sobre la parte cíclica de los compuestos de la fórmula (XXV), por ejemplo en presencia de cloruro de oxalilo, de sulfóxido de dimetilo y de una base orgánica tal como trietilamina o diisopropilamina o de un complejo de cromo, a temperaturas que varían de -78ºC a 60ºC.

Los compuestos de la fórmula (XXVI) así obtenidos se pueden hacer reaccionar a continuación con los compuestos de la fórmula (V), como se describe en el esquema 1 (etapa de aminación reductora).

Según otra variante del esquema 1, en el caso en que los compuestos de la fórmula (I) comprenden, como grupo R_{4}, un grupo de la fórmula (a) de tipo ciclohexilo, es decir un grupo de la fórmula (a) donde p = 2 y X = -C(R_{6})(R_{7})-, donde R_{6} representa un grupo -OR_{8}, siendo R_{7} y R_{8} tal como se han definido antes, entonces la preparación de los compuestos de la fórmula (I) se puede realizar como se describe en el esquema 9.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 9

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Según el esquema 9, los compuestos de la fórmula (XXVIII) se pueden obtener por una aminación reductora entre los compuestos de la fórmula (XXVII) comerciales y los compuestos de la fórmula (V) en condiciones tales como las descritas en el esquema 1.

La desprotección de la función oxo del compuesto de la fórmula (XXVIII) en presencia de un ácido tal como el ácido clorhídrico o el tosilato de piridinio en tetrahidrofurano o acetona lleva al compuesto de la fórmula (XXIX).

Los compuestos de la fórmula (Ie) se preparan por reducción de los compuestos de la fórmula (XXIX) en condiciones tales como las descritas en el esquema 7.

Cuando R_{8} es diferente a un átomo de hidrógeno, se realiza una funcionalización de los compuestos de fórmula (Ie), por ejemplo una alquilación en presencia de una base tal como el hidruro de sodio y de un derivado del grupo R_{8} que comprende un grupo lábil Lg, lo que lleva a los compuestos de fórmula (If).

Según otra variante del esquema 1, en el caso en que los compuestos de la fórmula (I) comprenden, como grupo R_{4}, un grupo de la fórmula (a) de tipo ciclohexilo, es decir un grupo de la fórmula (a) donde p = 2 y X = -C(R_{6})(R_{7})-, en el cual R_{6} representa un grupo -NR_{8}R_{9}, siendo R_{7}, R_{8} et R_{9} tal como se han definido antes, entonces la preparación de los compuestos de la fórmula (I) se puede realizar como se describe en el esquema 10.

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Esquema 10

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20

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Según el esquema 10, los compuestos de la fórmula (Ig) se pueden obtener por una aminación reductora entre los compuestos de la fórmula (XXIX) descritos en el esquema 9 y las aminas de la fórmula R_{8}R_{9}NH, en condiciones tales como las descritas en el esquema 1.

En los esquemas 1 a 10, los compuestos iniciales y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles en el mercado o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse según los métodos que se describen allí, o que son conocidos por el experto.

La presente invención tiene igualmente por objetivo los compuestos de las fórmulas (VI), (VIII), (IX), (XIId), (XXVIII) y (XXIX), útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de la fórmula (I).

Otros compuestos útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de la fórmula (I), y que forman parte de la invención, son los compuestos de las fórmulas (II), (IV), (V), (X), (XI), (XIIa), (XIIb), (XIIIa) y (XIVa), en las cuales:

: n = 1, R_{a} y R_{a'}, idénticos o diferentes uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o cicloalquilo, y R_{b} y R_{b'} forman conjuntamente, con los átomos de carbono del ciclo al que están unidos, un puente carbonado que comprende de 4 a 5 eslabones (t = 1 o 2).

Los ejemplos siguientes describen la preparación de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos de los ejemplos se refieren a los que se dan en la Tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.

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Ejemplo 1

N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina (compuesto nº 1) 1.1: 4-(hidroximetil)-4-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se disuelven bajo nitrógeno 48 g de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-fenilpiperidin-4-carboxílico comercial en 437 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se enfría el medio a -20ºC y se añaden entonces 24 ml de trietilamina seguidos de 21 g de cloroformiato de isobutilo. Después de 1 h de agitación, se filtra el precipitado formado. Se enfría el filtrado a -20ºC y se añaden 17,8 g de borohidruro de sodio en porciones. Se mantiene la agitación durante 1 h. Se añaden entonces 125 ml de metanol, y después una solución de ácido sulfúrico 2 N a 0ºC. Se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. La fase orgánica se lava entonces con una solución acuosa de sosa 2 N. Después de secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada a sequedad se obtienen entonces 30,7 g de 4-(hidroximetil)-4-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

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1.2: 4-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-4-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se ponen 2,3 g de 4-(hidroximetil)-4-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo en 70 ml de diclorometano a 0ºC. Después de adición de 1,68 ml de trietilamina, se añade lentamente cloruro de mesilato a 0ºC. Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, se añaden 30 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. La fase orgánica se lava con H_{2}O, con una solución acuosa de carbonato de sodio al 1% y después de nuevo con H_{2}O. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, se recoge el producto bruto con acetato de etilo y con n-heptano. Después de precipitación, se obtienen 2,72 g de 4-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-4-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

1.3: 4-ciclohexil-4-{[(metilsulfonil)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un reactor, se ponen 15 g de 4-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-4-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo en 406 ml de etanol, y después se añaden 4,18 g de rodio sobre carbón al 5%. El reactor se agita a continuación a 30ºC bajo una presión de hidrógeno de 100 bares durante 4 h. Después de filtración del catalizador sobre filtro Whatman y lavado con diclorometano, se concentra el filtrado y se obtienen 14,76 g de 4-ciclohexil-4-{[(metilsulfonil)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

1.4: 4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se introducen 7,83 g de 4-ciclohexil-4-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y 5,68 g de 1,2,4-triazol sódico en un balón de 100 ml bajo N_{2}. Se añaden 42 ml de dimetilformamida. Después de reacción en micro-ondas a 150ºC durante 1 h 30 min y con una potencia de 150 W, se hidroliza y se extrae con acetato de etilo hasta agotamiento de la fase acuosa. La fase orgánica se lava con H_{2}O y se concentra a sequedad. Después de recristalización en hexano, se obtienen 4,42 g de 4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

1.5: 4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidina

Se ponen 11,2 g de 4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en 80 ml de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. El medio de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de evaporación a sequedad, se escurre el precipitado obtenido y se enjuaga con éter dietílico. El clorhidrato así obtenido se seca sobre P_{2}O_{5} a presión reducida. Se obtienen 9,65 g de 4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidina.

1.6: {(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin1-il]-2-oxoetil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo

Se disuelven 2,98 g de 4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidina en 100 ml de diclorometano en presencia de 5,06 g de 4-cloro-D-Fmoc-fenilalanina, 1,62 g de hidroxibenzotriazol, 2,3 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida y 2,3 ml de diisopropiletilamina. Se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de evaporación a sequedad, el residuo se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y después con H_{2}O. Después de secado sobre Na_{2}SO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 3%. Se obtienen 7,8 g de {(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo.

1.7: (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina

Se disuelven 6,98 g de {(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo en 82 ml de diclorometano, y después se añaden 10,6 ml de piperidina. Se mantiene la agitación durante 16 h a temperatura ambiente bajo N_{2}. Después de concentración del medio de reacción, el producto bruto obtenido se cromatografía eluyendo con un gradiente de metanol/amoniaco en diclorometano que varía de 99/1/0,1 a 9010/1 para obtener 4,19 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina.

1.8: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se disuelven 0,20 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina en 2,3 ml de diclorometano en presencia de 0,93 g de N-Boc-piperidona. Se mantiene la agitación durante 10 min a 0ºC y después se añaden 0,13 g de triacetoxiborohidruro de sodio bajo N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de hidrólisis, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. Después de secado con MgSO_{4} y concentración a sequedad, se obtienen 0,29 g de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo que se utiliza tal cual a continuación.

1.9: hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

Se ponen 0,29 g de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en 1,17 ml de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. Se tritura el medio de reacción durante 20 min a temperatura ambiente y después se escurre el precipitado obtenido y se enjuaga con éter dietílico. El clorhidrato así obtenido se seca sobre P_{2}O_{5} a presión reducida. Se obtienen 0,26 g del hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina bajo la forma de un sólido blanco. Punto de fusión = 255ºC; M+H^{+} = 513, [\alpha]_{D}^{20} = -2,0º (c=1,002 g/100 ml, MeOH).

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Ejemplo 2

N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexanamina (compuesto nº 3)

Se disuelven 0,25 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina, obtenida en la etapa 1.7, en 2,9 ml de diclorometano en presencia de 0,06 g de ciclohexanona. Se enfría el medio de reacción a 0ºC y después se añaden 0,16 g de triacetoxiborohidruro de sodio bajo N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de hidrólisis, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. Después de secado con MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 9/1 de diclorometano y metanol. Se obtienen 0,25 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexanamina bajo la forma de un sólido blanco.

Punto de fusión = 60ºC; M+H^{+} = 512.

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Ejemplo 3

2-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-il]etanol (compuesto nº 6) 3.1: 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano

Se ponen 3,97 ml de bromoetanol en 44 ml de tetrahidrofurano. Se enfría la solución a -10ºC bajo N_{2}. Se añaden entonces 5,51 ml de 3,4-dihidro-2H-pirano y 0,20 g de ácido p-tolueno-sulfónico. Se agita el medio de reacción durante 16 h a -10ºC. Después de dilución en éter dietílico, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después con H_{2}O, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad para obtener 11 g de 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano.

3.2: 1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]piperidin-4-ol

Se disuelven 2,72 g de 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano, 1,31 g de 4-hidroxi-piperidina y 2,33 g de carbonato de potasio en 130 ml de dimetilformamida bajo N_{2}. Después de agitación durante 16 h, se añaden de nuevo 1,31 g de 4-hidroxipiperidina y 2,33 g de carbonato de potasio. Se mantiene la agitación durante 72 h. Después de hidrólisis acuosa, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Los fases orgánicas se lavan con agua, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran a sequedad El producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol/amoniaco en diclorometano que varía de 0% a 90/10/1 para obtener 1,25 g de 1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]piperidin-4-ol.

3.3: 1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]piperidin-4-ona

Se ponen 0,68 ml de cloruro de oxalilo en 15 ml de diclorometano y se enfría el conjunto a -78ºC. Se añaden entonces lentamente 0,99 ml de sulfóxido de dimetilo diluido en 2 ml de diclorometano y después 0,97 g de 1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]piperidin-4-ol diluido en 5 ml de diclorometano. Se agita el medio de reacción durante 30 min. Se añaden entonces lentamente 2,49 ml de trietilamina siempre a -78ºC. Se continúa la agitación durante 4 h a temperatura ambiente. Después de hidrólisis, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Los fases orgánicas se lavan con una solución acuosa al 20% de hidrogenocarbonato de sodio, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran a sequedad Se obtienen 0,89 g de 1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]piperidin-4-ona.

3.4: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]piperidin-4-amina

Se disuelven 0,30 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina, obtenida en la etapa 1.7, en 3,5 ml de diclorometano en presencia de 0,16 g de 1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]piperidin-4-ona y se deja en agitación durante 30 min a 0ºC, y después se añaden 0,19 g de triacetoxiborohidruro de sodio bajo N_{2} durante 10 min a 0ºC y después se mantiene la agitación durante 18 h a temperatura ambiente. Después de hidrólisis con una solución acuosa saturada de carbonato de potasio, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Después de secado con MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 25% a 75%. Se obtienen 0,44 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]piperidin-4-amina.

3.5: 2-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-il]etanol

Se ponen 0,32 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]piperidin-4-amina en 1,05 ml de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. El medio de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Se escurre el precipitado obtenido y se enjuaga con éter dietílico. El clorhidrato así obtenido se seca sobre P_{2}O_{5} a presión reducida. Se obtienen 0,21 g del hidrocloruro de 2-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-il]etanol bajo la forma de un sólido blanco.

Punto de fusión = 257ºC; M+H^{+} = 557, [\alpha]_{D}^{20} = -2,4º (croo,9905 g/100 ml, MeOH).

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Ejemplo 4

N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-piran-4-amina (compuesto nº 2)

Se disuelven 0,25 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina obtenida en la etapa 1.7 en 2,9 ml de diclorometano en presencia de 0,06 g de tetrahidro-4H-piran-4-ona. Se enfría el medio de reacción a 0ºC y después se añaden 0,16 g de triacetoxiborohidruro de sodio bajo N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de hidrólisis con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. La fase orgánica se seca con MgSO_{4} y se concentra a sequedad. El producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (9/1). Se obtienen 0,256 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-piperidin-1-il]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-piran-4-amina bajo la forma de un sólido blanco.

Punto de fusión = 75ºC; M+H^{+} = 514, [\alpha]_{D}^{20} = -1,7º (c=0,994 g/100 ml, MeOH).

RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 7,96 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,25 (d, J=8 Hz, 2H), 7,14 (d, J=8 Hz, 2H), 4,18-2,10 (m, 14H), 2,05-0,82 (m, 19H). Análisis elemental: experimental % C= 64,14, % H: 7,69, % N: 13,22; t: % 64,43, % H: 7,89, % N: 13,42.

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Ejemplo 5

Hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[3-ciclohexil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina (compuesto nº 21) 5.1: (2R, 5S)-1-bencilpirrolidin-2,5-dimetanol

Se ponen 64,84 ml de hidruro de litio y aluminio (1 N en éter dietílico) a 0ºC bajo N_{2}. Se añaden entonces 6,6 g de (2R, 5S)-1-bencilpirrolidin-2,5-dicarboxilato de dietilo en 21 ml de éter dietílico. Al fin de la adición, se agita el medio de reacción a reflujo durante 1 h. Después de enfriamiento a 0ºC, se añaden 6,5 ml de agua y se mantiene la agitación durante 1 h a temperatura ambiente. La solución se filtra y el precipitado formado se enjuaga varias veces con éter dietílico. A continuación se seca el filtrado sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad para obtener 4,5 g de (2R, 5S)-1-bencilpirrolidin-2,5-dimetanol.

5.2: (2R, 5S)-bis(clorometil)-1-bencilpirrolidina

Se disuelven 4,5 g de (2R, 5S)-1-bencilpirrolidin-2,5-dimetanol en 68 ml de tolueno y después se añaden a 0ºC 3,7 ml de cloruro de tionilo. Después de calentamiento a 70ºC durante 2 h, se evapora a sequedad. El sólido obtenido se tritura en tolueno, se escurre y se seca sobre P_{2}O_{5}. Se obtienen 5,3 g de (2R, 5S)-bis(clorometil)-1-bencilpirrolidina.

5.3: 8-bencil-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carbonitrilo

Se disuelven 10 g de (2R, 5S)-bis(clorometil)-1-bencilpirrolidina en 171 ml de dimetilformamida y se añaden 5,2 ml de fenilacetonitrilo. Se añaden entonces en porciones 4,07 g de hidruro de sodio y se agita el medio de reacción durante 3 h a temperatura ambiente, y después durante 1 h a 100ºC. Después de enfriamiento, el medio de reacción se vierte sobre hielo. Después de adición de agua, se extrae entonces con acetato de etilo hasta agotamiento de la fase acuosa. Los fases orgánicas se lavan con agua, con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secan sobre MgSO_{4} y se concentran a sequedad. El producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 2,5% para obtener 7,75 g de 8-bencil-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carbonitrilo.

5.4: Ácido 8-bencil-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico

Se añaden 8,9 ml de ácido sulfúrico y 4,15 ml de agua a 7,75 g de 8-bencil-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carbonitrilo. Se calienta a 170ºC durante 1 h y después a 130ºC. Se añaden entonces 6 ml de etanol y se mantiene la agitación durante 3 h a la misma temperatura. Después de enfriamiento, se vierte el medio de reacción sobre hielo, y se alcaliniza con sosa acuosa 2 N. Se extrae entonces con acetato de etilo hasta agotamiento de la fase acuosa. Las fases orgánicas se lavan con agua, con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con agua, con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secan sobre MgSO_{4} y se concentran a sequedad. Las fases acuosas se tratan entonces con 100 g de resina DOWEX® 50X2. La resina se enjuaga y se lava con agua, tetrahidrofurano, después metanol. El compuesto se precipita entonces con una disolución 2N de amoniaco en metanol. Después de concentración, se obtienen 1,5 g del compuesto endo ácido 8-bencil-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico bajo la forma de sal de amoniaco. La progresión de la síntesis se refiere al compuesto endo.

5.5: Ácido 3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico

Se disuelve 1 g de ácido 8-bencil-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico en 19,5 ml de metanol y se añaden 1,86 g de formiato de amonio y 0,5 g de Pd/C al 10% (50% en H_{2}O). Se calienta a reflujo durante 2 h. Después de filtración, se concentra a sequedad. Se obtienen 0,68 g de ácido 3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico, utilizado tal cual en la continuación de la síntesis.

5.6: Ácido 8-(terc-butoxicarbonil)-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico

Se disuelven 0,68 g de ácido 3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico en una mezcla de 15 ml de tetrahidrofurano y 8,85 ml de sosa acuosa 1 N. Después de 15 min de agitación, se añaden 0,95 g de dicarbonato de di-terc-butilo. Se mantiene la agitación durante 18 h. Después se enfría el medio de reacción a 0ºC y se añade sulfato de potasio hasta un pH ácido, y después H_{2}O. Se extrae con acetato de etilo hasta que desaparece la fase acuosa. Los fases orgánicas se lavan con agua, y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secan sobre MgSO_{4} y se concentran a sequedad. El producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 10% para obtener 0,32 g de ácido 8-(terc-butoxicarbonil)-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico.

5.7: 3-(hidroximetil)-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo

Se colocan 0,27 g de ácido 8-(terc-butoxicarbonil)-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico en 4 mL de tetrahidrofurano a 0ºC bajo N_{2} y se añaden 1,63 mL de borano BH_{3}-THF 1 N. La agitación se mantiene a temperatura ambiente durante 72 h. Se añaden entonces 0,8 ml de borano 1 N y se agita durante 5 h. Después de añadir metanol, se concentra a sequedad. Se añade entonces una mezcla helada, H_{2}O y una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. Se extrae con acetato de etilo hasta agotamiento de la fase acuosa. Las fases orgánicas se lavan con agua, y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secan sobre MgSO_{4} y se concentran a sequedad. El producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 3% para obtener 0,11 g de 3-(hidroximetil)-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo.

5.8: 3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo

Se ponen 0,44 g de 3-(hidroximetil)-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo en 2 ml de diclorometano a 0ºC bajo N_{2}. Después se añaden 0,05 ml de cloruro de mesilo y 0,10 ml de trietilamina. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 3 h. Se añaden entonces 0,025 ml de cloruro de mesilo y 0,05 ml de trietilamina. Después de 2 h de agitación, se añade hielo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrae con acetato de etilo hasta que desaparece la fase acuosa. Los fases orgánicas se lavan con agua, y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secan sobre MgSO_{4} y se concentran a sequedad. Se obtienen 0,17 g de 3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo que se utiliza tal cual en la continuación de la síntesis.

5.9: 3-ciclohexil-3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo

Se ponen 0,17 g de 3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo en un reactor de alta presión, se disuelven en etanol y se añaden 0,22 g de Rh/C al 5%. El reactor se agita a continuación bajo una presión de hidrógeno de 110 bares durante 6 h. El medio de reacción se filtra y se concentra a sequedad. Se obtienen 0,14 g de 3-ciclohexil-3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo que se utiliza tal cual en la continuación de la síntesis.

5.10: 3-ciclohexil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo

Se ponen 0,09 g de 3-ciclohexil-3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo en 0,6 ml de HMPA en presencia de 0,063 g de 1,2,4-triazol sódico. Después de reacción en micro-ondas a 140ºC durante 20 min y con una potencia de 30 W, se hidroliza y se extrae con acetato de etilo hasta agotamiento de la fase acuosa. La fase orgánica se lava con H_{2}O y después con una solución saturada de cloruro de sodio y se concentra a sequedad El producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 3%. Se obtienen 0,017 g de 3-ciclohexil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo.

5.11: 3-ciclohexil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano

Se ponen 0,05 g de 3-ciclohexil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo en 0,6 ml de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. El medio de reacción se agita durante 5 h a temperatura ambiente. Después de evaporación a sequedad, se obtienen 0,05 g de 3-ciclohexil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano que se utiliza tal cual a continuación.

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5.12:N-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-cloro-D-fenilalaninato de metilo

Se disuelven 10 g del éster metílico de la p-D-clorofenilalanina en 248 mL de diclorometano en presencia de 8,8 g de N-Boc-piperidona y 14,4 g de triacetoxiborohidruro de sodio en atmósfera de N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de adición de metanol y evaporación a sequedad, el producto bruto se recoge en una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo hasta agotamiento de la fase acuosa. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad se obtienen 15,87 g de N-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-cloro-D-fenilalaninato de metilo.

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5.13:N-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-cloro-D-fenilalanina

Se disuelven 15,8 g de N-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-cloro-D-fenilalaninato de metilo en 200 mL de una mezcla de tetrahidrofurano/agua (1/1) y se añaden 3,35 g de hidróxido de litio hidratado. Se mantiene la agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añade sulfato de potasio hasta pH 7. El precipitado obtenido se filtra con succión y se lava con dietiléter. Después de secado sobre P_{2}O_{5}, se obtienen 11,38 g de N-[1-(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-cloro-D-fenilalanina.

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5.14: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[3-ciclohexil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se solubilizan 0,05 g de 3-ciclohexil-3-(1H 1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo [3.2.1]octano obtenido en la etapa 5.11 en 2,4 mL de diclorometano en presencia de 0,083 g de N-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-cloro-D-fenilalanina obtenido en la etapa 5.13; de 0,029 g de hidroxibenzotriazol, de 0,041 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida y de 0,09 mL de diisopropiletilamina. Se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de evaporación a sequedad, se recoge el residuo con una solución acuosa de sosa 1 N y con acetato de etilo. Se extrae con acetato de etilo hasta que desaparece la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con H_{2}O y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 10%. Se obtienen 0,066 g de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[3-ciclohexil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

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5.15:N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[3-ciclohexil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

Se ponen 0,066 g de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[3-ciclohexil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en 0,4 ml de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. Se agita el medio de reacción durante 4 h a temperatura ambiente. Después de evaporación a sequedad, se recoge el residuo con una solución acuosa de sosa 1 N y con acetato de etilo. Se extrae con acetato de etilo hasta que desaparece la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con H_{2}O y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol 97,5/2,5, y después con una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco 9/1/0,1. Se obtienen 0,020 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[3-ciclohexil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina.

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5.16: Hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[3-ciclohexil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

Se ponen 0,02 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[3-ciclohexil-3-(1H-1,2.4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina en 0.4 ml de diclorometano y se añaden 0,74 ml de ácido clorhídrico 0,1 N en isopropanol. Después de concentración a sequedad, se recoge con H_{2}O y se liofiliza la solución. Se obtienen 0,024 g de hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[3-ciclohexil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina.

Punto de fusión > 270ºC; M+H^{+} = 540.

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Ejemplo 6

Hidrocloruro de 1-benzoil-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina (compuesto nº 28) 6.1: 1-benzoil-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

Se disuelven 0,19 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina obtenida en la etapa 1.7 en 2,3 ml de diclorometano en presencia de 0,12 g de 1-benzoilpiperidin-4-ona. Se añaden 0,22 g de triacetoxiborohidruro de sodio bajo N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de hidrólisis con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. La fase orgánica se lava con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado con MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano de 0% a 10%. Se obtienen 0,17 g de 1-benzoil-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina.

6.2: Hidrocloruro de 1-benzoil-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

Se ponen 0,19 g de 1-benzoil-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina en 2 ml de metanol y se añaden 2,7 ml de ácido clorhídrico 0,1 N en isopropanol. Después de evaporación a sequedad, el medio de reacción se tritura y después se escurre el precipitado obtenido y se enjuaga con éter dietílico. El clorhidrato así obtenido se seca sobre P_{2}O_{5} a presión reducida. Se obtienen 0,17 g del hidrocloruro de 1-benzoil-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina bajo la forma de un sólido blanco.

Punto de fusión >200ºC; M+H^{+} = 617, [\alpha]_{D}^{20} = +3,9 (0,331 g/100 ml, MeOH).

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Ejemplo 7

Hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexanamina (compuesto nº 56) 7.1:N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina

Se disuelven 0,65 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina obtenida en la etapa 1.7 en 15 ml de diclorometano en presencia de 0,3 g de acetal de 1,4-ciclohexanodiona-monoetileno. Se añaden 0,63 g de triacetoxiborohidruro de sodio bajo N_{2}. Se mantiene la agitación durante 48 h a temperatura ambiente. Después de hidrólisis con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. La fase orgánica se lava con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado con MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol 95/5. Se obtienen 0,85 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina.

7.2: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanona

Se disuelven 0,86 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina en 25 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N y se calienta a 60ºC durante 18 h. Se añaden entonces 3 ml de ácido clorhídrico acuoso 12 N y se calienta a 60ºC durante 24 h. Después de enfriamiento del medio de reacción se añaden 150 mL de diclorometano y 50 mL de H_{2}O. A continuación se añade lentamente carbonato de potasio hasta pH 10. Se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Después de secado con MgSO_{4} y concentración a sequedad, se obtienen 0,88 g de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanona que se utiliza tal cual a continuación.

7.3:N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexanamina

Se disuelven 0,35 g de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanona en 6,7 ml de diclorometano en presencia de 0,09 g de isoindolina. Se añaden 0,28 g de triacetoxiborohidruro de sodio bajo N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de hidrólisis con una disolución acuosa de sosa 1N, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Después de secado con MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol 9/1. Se obtienen 0,2 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexanamina.

7.4: Hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexanamina

Se ponen 0,2 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexanamina en 5 ml de metanol y se añaden 3,18 ml de ácido clorhídrico 0,1 N en isopropanol. Después de evaporación a sequedad, se tritura el medio de reacción en éter dietílico y después se escurre el precipitado obtenido y se enjuaga con éter dietílico. El clorhidrato así obtenido se seca sobre P_{2}O_{5} a presión reducida. Se obtienen 0,15 g del hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexanamina bajo la forma de un sólido blanco. Punto de fusión = 215ºC; M+H^{+} = 629.

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Ejemplo 8

Hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina (compuesto nº 15) 8.1:N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina

Se disuelven 0,30 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina obtenida en la etapa 1.7 en 3,2 ml de diclorometano en presencia de 0,11 g de tropinona. Se añaden a continuación 0,30 g de triacetoxiborohidruro de sodio bajo N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de hidrólisis con una solución acuosa de sosa 0,5 N, se extrae con acetato de etilo hasta agotamiento de la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado con MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco que varía de 95/5/0 a 90/10/0,1. Se obtienen 0,145 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina.

8.2: Hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina

Se ponen 0,145 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina en 2 ml de diclorometano y se añaden 5,2 ml de ácido clorhídrico 0,1 N en isopropanol. Después de concentración a sequedad, se recoge el medio de reacción con acetato de etilo y se tritura. Después se escurre el precipitado obtenido y se enjuaga con acetato de etilo. El clorhidrato así obtenido se seca sobre P_{2}O_{5} a presión reducida. Se obtienen 0,095 g del hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina.

Punto de fusión = 262ºC; M+H^{+} = 553.

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Ejemplo 9

Hidrocloruro de N-bencil-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-metilciclohexanocarboxamida (compuesto nº78) 9.1:N-bencil-4-hidroxi-N-metilciclohexanocarboxamida

Se disuelven 2,0 g del ácido carboxílico del 4-hidroxiciclohexano en 69 ml de diclorometano en presencia de 3,58 ml de N-metil-bencilamina, 3,74 g de hidroxibenzotriazol, 5,32 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida y 4,94 ml de diisopropiletilamina. Se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de hidrólisis, se añaden 14 mL de una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. Se extrae con diclorometano hasta el agotamiento de la fase gaseosa. Se lava la fase orgánica con H_{2}O y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 10%. Se obtienen 3,57 g de N-bencil-4-hidroxi-N-metilciclohexanocarboxamida (mezcla de estereoisómeros cis y trans).

9.2:N-bencil-N-metil-4-oxociclohexanocarboxamida

Se disuelven 3,57 g de N-bencil-4-hidroxi-N-metilciclohexanocarboxamida en 50 ml de sulfóxido de dimetilo en presencia de 12,07 ml de trietilamina. Se añade entonces gota a gota el complejo de trióxido de azufre-piridina disuelto en 25 ml de sulfóxido de dimetilo de tal manera que la temperatura del medio de reacción no pase de 25ºC. Después de agitación durante 2 h a temperatura ambiente, se hidroliza el medio. Después de extracción con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa, la fase orgánica se lava dos veces con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y después con H_{2}O. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, se obtienen 3,07 g de N-bencil-N-metil-4-oxociclohexanocarboxamida que se utiliza tal cual a continuación.

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9.3:N-bencil-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-metilciclohexanocarboxamida

Se disuelven 0,30 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina obtenida en la etapa 1.7 en 7 ml de diclorometano en presencia de 0,26 g de N-bencil-N-metil-4-oxociclohexanocarboxamida obtenida en la etapa 9.2. Se añaden a continuación 0,30 g de triacetoxiborohidruro de sodio bajo N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de hidrólisis con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con H_{2}O y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona/metanol que varía de 100/0/0 a 75/25/5. Se obtienen 0,36 g y 0,090 g de N-bencil-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-metilciclohexanocarboxamida, estereoisómeros (R, cis) y (R, trans) de configuración no determinada.

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9.4: Hidrocloruro de N-bencil-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-metilciclohexanocarboxamida

Se ponen 0,36 g de N-bencil-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-metilciclohexanocarboxamida, estereoisómero puro (R, cis) o (R, trans), en 2 ml de diclorometano y se añaden 5,2 ml de ácido clorhídrico 0,1 N en isopropanol. Después de concentración a sequedad, se recoge el medio de reacción con acetato de etilo y se tritura. Después se escurre el precipitado obtenido y se enjuaga con acetato de etilo. El clorhidrato así obtenido se seca sobre P_{2}O_{5} a presión reducida. Se obtienen 0,095 g del hidrocloruro de N-bencil-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-metilciclohexanocarboxamida, estereoisómero puro (R, cis) o (R, trans).

Punto de fusión = 160ºC; M+H^{+} = 663; [\alpha]_{D}^{20} = +7,1 (0,3525 g/100 ml, DMSO).

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Ejemplo 10

Hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexanamina (compuesto nº79) 10.1: Ácido 4-oxociclohexanocarboxílico

Se disuelven 8,5 g de carboxilato de etilo del 4-oxociclohexano en 68 ml de metanol y 45 ml de H_{2}O. Se añaden a 0ºC 3,56 g de hidróxido de litio hidratado. Después de agitación a temperatura ambiente durante 4 h, se acidifica el medio de reacción a pH 2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3 N. Se evapora el metanol y se extrae con acetato de etilo hasta agotamiento de la fase acuosa. Después de secado sobre MgSO_{4}, y concentración a sequedad, se obtienen 6,7 g de ácido 4-oxociclohexanocarboxílico.

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10.2:N-{[(4-oxociclohexil)carbonil]oxi}etanimidamida

Se disuelven 2,0 g de ácido 4-oxociclohexanocarboxílico en 70 ml de diclorometano en presencia de 1,15 g de N-hidroxietanimidamida, 1,90 g de hidroxibenzotriazol, y 1,95 g de diisopropil-carbodiimida. Se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de hidrólisis, se añade una solución acuosa de sosa 1 N hasta pH 12. Se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se recoge en 10 ml de acetato de etilo. Se filtra la diisopropil-urea, y se concentra el filtrado. Se obtienen 1,38 g de N-{[(4-oxociclohexil)carbonil]oxi}etanimidamida.

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10.3: 4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexanona

Se disuelven 1,38 g de N-{[(4-oxociclohexil)carbonil]oxi}etanimidamida en 58 ml de etanol y 22 ml de H_{2}O. Se añaden 1,37 g de acetato de sodio. Se calienta el medio de reacción a 90ºC durante 18 h. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, se evapora el etanol. Se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 2%. Se obtienen 0,5 g de 4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexanona.

10.4:N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexanamina

Se disuelven 0,30 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina obtenida en la etapa 1.7 en 7 ml de diclorometano en presencia de 0,19 g de 4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexanona obtenida en la etapa 10.3. A continuación se añaden 0,30 g de triacetoxiborohidruro de sodio en atmósfera de N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de hidrólisis con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con H_{2}O y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y evaporación a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona/metanol que varía de 100/0/0 a 70/25/5. Se obtienen 0,26 g y 0,11 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexanamina, estereoisómeros (R, cis) y (R, trans) de configuración no determinada.

10.5: hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexanamina

Se ponen 0,26 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexanamina, estereoisómero puro (R, cis) o (R, trans) en 2 ml de metanol y se añaden 4,32 ml de ácido clorhídrico 0,1 N en isopropanol. Después de concentración a sequedad, se recoge el medio de reacción con éter dietílico y se tritura. Luego se filtra con succión el precipitado obtenido y se lava con dietiléter. El clorhidrato así obtenido se seca sobre P_{2}O_{5} a presión reducida. Se obtienen 0,27 g del hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexanamina, estereoisómero puro (R, cis) o (R, trans).

Punto de fusión >200ºC; M+H^{+}= 598; [\alpha]_{D}^{20} = +10,4 (0,5345 g/100 ml, DMSO).

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Ejemplo 11

Hidrocloruro de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-(4-fluorofenil)ciclohexanol (compuesto nº82) 11.1: 4-(4-fluorofenil)-4-hidroxiciclohexanona

Se ponen 10,7 ml de n-butil-litio 2,5 N en 5 ml de éter dietílico anhidro a -35ºC. Después se añaden 2,94 ml de 4-bromofluorobenceno de tal manera que la temperatura no pase de -30ºC. Después de agitación durante 10 min a -10ºC, se añade lentamente esta suspensión a 3,0 g de 1,4-ciclohexanodiona en 60 ml de tetrahidrofurano mantenido a -78ºC. La agitación del medio a -78ºC se mantiene durante 1 h. Después de hidrólisis con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo hasta agotamiento de la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y evaporación a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo que varía de 8/2 a 6/4. Se obtienen 0,77 g de 4-(4-fluorofenil)-4-hidroxiciclohexanona.

11.2: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-(4-fluorofenil)ciclohexanol

Se disuelven 0,20 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina obtenida en la etapa 1.7 en 4,7 ml de diclorometano en presencia de 0,145 g de 4-(4-fluorofenil)-4-hidroxiciclohexanona obtenida en la etapa 11.1. A continuación se añaden 0,25 g de triacetoxiborohidruro de sodio en atmósfera de N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de hidrólisis con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con H_{2}O. Después de secado sobre MgSO_{4} y evaporación a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona/metanol que varía de 100/0/0 a 70/25/5. Se obtienen 0,10 g y 0,15 g de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-(4-fluorofenil)ciclohexanol, estereoisómeros (R, cis) y (R, trans) de configuración no determinada.

11.3: Hidrocloruro de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-(4-fluorofenil)ciclohexanol

Se ponen 0,10 g de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-(4-fluorofenil)ciclohexanol, estereoisómero puro (R, cis) o (R, trans) en 2 ml de metanol y se añaden 4,32 ml de ácido clorhídrico 0,1 N en isopropanol. Después de concentración a sequedad, se recoge el medio de reacción con éter dietílico y se tritura. Luego se filtra con succión el precipitado obtenido y se lava con dietiléter. El clorhidrato así obtenido se seca sobre P_{2}O_{5} a presión reducida. Se obtienen 0,1 g del hidrocloruro de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-(4-fluorofenil)ciclohexanol, estereoisómero puro (R, cis) o (R, trans).

Punto de fusión = 150ºC; M+H^{+} = 625.

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Ejemplo 12

Hidrocloruro de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil} amino)-N-fenilpiperidin-1-carboxamida (compuesto nº90) 12.1: 4-oxo-N-fenilpiperidin-1-carboxamida

Se ponen 0,91 ml de isocianato de fenilo en 42 ml de diclorometano. Después se añaden 1,36 g de piperidin-4-ona y 2,32 g de carbonato de potasio. Después de agitación durante 18 h a temperatura ambiente, se hidroliza el medio de reacción y se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1N. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 1%. Se obtienen 1,85 g de 4-oxo-N-fenilpiperidin-1-carboxamida bajo la forma de un sólido blanco.

12.2: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-fenilpiperidin-1-carboxamida

Se disuelven 0,25 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina obtenida en la etapa 1.7 en 2,9 ml de diclorometano en presencia de 0,13 g de 4-oxo-N-fenilpiperidin-1-carboxamida obtenida en la etapa 12.1. Se añaden a continuación 0,16 g de triacetoxiborohidruro de sodio bajo N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añaden entonces 0,013 g de y 0,016 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 24 h. Después de hidrólisis con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo/metanol/amoniaco que varía de 95/5/01/0 a 85/15/3/0.3. Se obtienen 0,35 g de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-fenilpiperidin-1-carboxamida.

12.3: Hidrocloruro de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-fenilpiperidin-1-carboxamida

Se ponen 0,35 g de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-fenilpiperidin-1-carboxamida en 2 ml de acetato de etilo y se añaden 0,32 ml de ácido clorhídrico 2 N en éter dietílico. Después de concentración a sequedad, se recoge el medio de reacción con acetato de etilo y se tritura. Después se escurre el precipitado obtenido y se enjuaga con acetato de etilo. El clorhidrato así obtenido se seca sobre P_{2}O_{5} a presión reducida. Se obtienen 0,31 g del hidrocloruro de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-fenilpiperidin-1-carboxamida.

Punto de fusión = 198ºC; M+H^{+} = 635; [\alpha]_{D}^{20} = +11,4 (0,861 g/100 ml, DMSO).

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Ejemplo 13

Hidrocloruro de 3-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-1,3-oxazolidin-2-ona (compuesto nº103) 13.1: 2-(1,4-Dioxaespiro[4.5]dec-8-ilamino)etanol

Se disuelven 3,12 g de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona en 80 mL de diclorometano en presencia de 1,16 g de etanolamina. A continuación se añaden 6,75 g de triacetoxiborohidruro de sodio en atmósfera de N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de hidrólisis con una disolución acuosa de sosa 1N, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, se obtienen 4,0 g de 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilamino)etanol utilizado tal cual a continuación.

13.2: 3-(1,4-Dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1,3-oxazolidin-2-ona

Se ponen 1,47 mL de difosgeno en 50 mL de diclorometano en atmósfera de N_{2} y a 0ºC. Se añaden gota a gota 1,0 g de 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilamino)etanol, obtenido en la etapa 13.1, mezclado con 3,59 mL de trietilamina. Se mantiene la agitación durante 5 horas a temperatura ambiente. Después de evaporación a sequedad, el producto bruto obtenido se recoge en diclorometano. Se lava la fase orgánica dos veces con una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1N y luego con H_{2}O y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 2%. Se obtienen 1,19 g de 3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1,3-oxazolidin-2-ona.

13.3: 3-(4-Oxociclohexil)-1,3-oxazolidin-2-ona

Se disuelven 0,75 g de 3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1,3-oxazolidin-2-ona en 27,5 mL de HCl 6N. Se calienta el medio de reacción a 65ºC durante 5 horas. Después de volver a temperatura ambiente, se añade lentamente carbonato de sodio hasta pH 9. Se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con H_{2}O. Después de secado sobre MgSO_{4} el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano de 0% a 10%. Se obtienen 0,11 g de 3-(4-oxociclohexil)-1,3-oxazolidin-2-ona.

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13.4: 3-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-1,3-oxazolidin-2-ona

Se disuelven 0,26 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina obtenida en la etapa 1.7 en 6 ml de diclorometano en presencia de 0,12 g de 3-(4-oxociclohexil)-1,3-oxazolidin-2-ona obtenida en la etapa 13.3. A continuación se añaden 0,17 g de triacetoxiborohidruro de sodio en atmósfera de N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de hidrólisis con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con H_{2}O y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y evaporación a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona/metanol que varía de 100/0/0 a 70/25/5. Se obtienen 0,18 g y 0,16 g de 3-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-1,3-oxazolidin-2-ona, estereoisómeros (R, cis) y (R, trans) de configuración no determi-
nada.

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13.5: Hidrocloruro de 3-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-1,3-oxazolidin-2-ona

Se ponen 0,18 g de 3-(4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-1,3-oxazolidin-2-ona, estereoisómero puro (R, cis) o (R, trans), en 2 ml de metanol y se añaden 3,0 ml de ácido clorhídrico 0,1 N en isopropanol. Después de concentración a sequedad, se recoge el medio de reacción con éter dietílico y se tritura. Luego se filtra con succión el precipitado obtenido y se lava con dietiléter. El clorhidrato así obtenido se seca sobre P_{2}O_{5} a presión reducida. Se obtienen 0,17 g del hidrocloruro de 3-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-1,3-oxazolidin-2-ona, estereoisómero puro (R, cis) o (R, trans).

Punto de fusión = 163ºC; M+H^{+} = 598; [\alpha]_{D}^{20} = +12,4 (0,899 g/100 ml, DMSO).

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Ejemplo 14

Hidrocloruro de 1-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]pirrolidin-2-ona (compuesto nº106) 14.1: 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)pirrolidin-2-ona

Se disuelven 1,8 g de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona en 100 ml de diclorometano en presencia de 3,02 g del carboxilato de etilo del ácido 4-aminobutírico. Se añaden a continuación 3,54 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 6,96 ml de trietilamina bajo N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Se obtienen 1,5 g de 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)pirrolidin-2-ona.

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14.2: 1-(4-oxociclohexil)pirrolidin-2-ona

Se ponen 1,5 g de 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)pirrolidin-2-ona en 22 ml de ácido clorhídrico 6 N. El medio de reacción se agita 18 h a temperatura ambiente, a continuación se hidroliza con una disolución acuosa de sosa 1 N. Se extra con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, se obtienen 0,45 g de 1-(4-oxociclohexil)pirrolidin-2-ona que se utiliza tal cual a continuación.

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14.3: 1-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]pirrolidin-2-ona

Se disuelven 0,34 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina obtenida en la etapa 1.7 en 8 ml de diclorometano en presencia de 0,17 g de 1-(4-oxociclohexil)pirrolidin-2-ona obtenida en la etapa 14.2. Se añaden a continuación 0,25 g de triacetoxiborohidruro de sodio bajo N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de hidrólisis con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con H_{2}O y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y evaporación a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona/metanol que varía de 100/0/0 a 70/25/5. Se obtienen 0,25 g y 0,21 g de 1-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]pirrolidin-2-ona, estereoisómeros (R, cis) o (R, trans) de configuración no determinada.

14.4: Hidrocloruro de 1-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]pirrolidin-2-ona

Se ponen 0,25 g de 1-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]pirrolidin-2-ona, estereoisómero puro (R, cis) o (R, trans) en 2 ml de acetato de etilo y se añaden 0,21 ml de ácido clorhídrico 2 N en éter dietílico. Después de concentración a sequedad, se recoge el medio de reacción con acetato de etilo y se tritura. Después se escurre el precipitado obtenido y se enjuaga con acetato de etilo. El clorhidrato así obtenido se seca sobre P_{2}O_{5} a presión reducida. Se obtienen 0,24 g del hidrocloruro de 1-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]pirrolidin-2-ona, estereoisómero puro (R, cis) o (R, trans).

Punto de fusión >200ºC; M+H^{+} = 595; [\alpha]_{D}^{20} = +12,0 (0,901 g/100 ml, DMSO).

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Ejemplo 15

Hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2-metoxietoxi)ciclohexanamina (ejemplo 107) 15.1: 8-(2-metoxietoxi)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano

Se ponen 1,32 g de 4-hidroxiciclohexanona en 17 ml de dimetilformamida anhidra bajo N_{2}. Se añaden 0,40 g de hidruro de sodio. Se agita el medio de reacción durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden entonces 1,57 ml de 2-bromo-metil-éter. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Entonces se añaden de nuevo 0,2 g de hidruro de sodio y 0,78 ml de 2-bromo-metil-éter. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 h. Se vierte entonces el medio de reacción sobre hielo. Se extrae con acetato de etilo hasta que desaparece la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con H_{2}O. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 2%. Se obtienen 0,77 g de 8-(2-metoxietoxi)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano.

15.2: 4-(2-metoxietoxi)ciclohexanona

Se ponen 0,77 g de 8-(2-metoxietoxi)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano en 11,9 ml de ácido clorhídrico 6 N y se calienta a 60ºC durante 24 h. Se añaden entonces 4 ml de ácido clorhídrico 12 N y se continúa con el calentamiento durante 24 h. Se enfría el medio de reacción a 0ºC y se añade carbonato de sodio. Se extrae la fase acuosa con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con H_{2}O. Después de secado sobre Na_{2}SO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 2%. Se obtienen 0,38 g de 4-(2-metoxietoxi)ciclohexanona.

15.3:N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2-metoxietoxi)ciclohexanamina

Se disuelven 0,5 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina obtenida en la etapa 1.7 en 11,6 ml de diclorometano en presencia de 0,24 g de 4-(2-metoxietoxi)ciclohexanona obtenida en la etapa 15.2. Se añaden a continuación 0,37 g de triacetoxiborohidruro de sodio bajo N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de hidrólisis, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con H_{2}O y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y evaporación a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona/metanol que varía de 100/0/0 a 70/25/5. Se obtienen 0,53 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2-metoxietoxi)ciclohexanamina, mezcla de estereoisómeros (R, cis) y (R, trans).

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15.4: Hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2-metoxietoxi)ciclohexanamina

Se ponen 0,53 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2-metoxietoxi)ciclohexanamina en 2 ml de acetato de etilo y se añaden 0,21 ml de ácido clorhídrico 0,5 N en éter dietílico. Después de concentración a sequedad, se recoge el medio de reacción con acetato de etilo y se tritura. Después se escurre el precipitado obtenido y se enjuaga con acetato de etilo. El clorhidrato así obtenido se seca sobre P_{2}O_{5} a presión reducida. Se obtienen 0,54 g del hidrocloruro de N-{(1R)-{1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2-metoxietoxi)ciclohexanamina, mezcla de estereoisómeros (R, cis) y (R, trans).

Punto de fusión = 257ºC; M+H^{+} = 586;

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Ejemplo 16

Hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(2S)-piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina (compuesto nº 110) 16.1: (2S)-2-[(4-oxopiperidin-1-il)carbonil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se ponen 0,68 g de piperidin-4-ona en 51 ml de diclorometano en presencia de 1,15 g de ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-2-carboxílico, 0,68 g de hidroxibenzotriazol, 0,97 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida y 1,79 ml de diisopropiletilamina. Se agita la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de evaporación a sequedad e hidrólisis, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con H_{2}O y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 10%. Se obtienen 1,56 g de (2S)-2-[(4-oxopiperidin-1-il)carbonil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

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16.2: (2S)-2-{[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-il]carbonil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Se disuelven 0,3 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina obtenida en la etapa 1.7 en 7 ml de diclorometano en presencia de 0,48 g de (2S)-2-[(4-oxopiperidin-1-il)carbonil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo obtenido en la etapa 16.1. Se añaden a continuación 0,22 g de triacetoxiborohidruro de sodio bajo N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de añadir 0,3 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina y 0,47 g de triacetoxiborohidruro de sodio, se agita el medio de reacción durante 24 h. Después de hidrólisis con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con H_{2}O y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 10%. Se obtienen 0,39 g de (2S)-2-{[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-il]carbonil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

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16.3:N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(2S)-piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina

Se disuelven 0,39 g de (2S)-2-{[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-il]carbonil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en 1 ml de dioxano. Se añaden 1,35 ml de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. Se agita el medio de reacción 18 h a temperatura ambiente. Después de evaporación a sequedad, se recoge el residuo con diclorometano. Se añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. La fase orgánica se lava con H_{2}O y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco que varía de 100/0/0 a 90/10/1. Se obtienen 0,30 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(2S)-piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina.

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16.4:N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(2S)-piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina

Se ponen 0,3 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(2S)-piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina en 2 ml de diclorometano y se añaden 2,4 ml de ácido clorhídrico 0,2 N en éter dietílico. Después de concentración a sequedad, se recoge el medio de reacción con éter dietílico y se tritura. Luego se filtra con succión el precipitado obtenido y se lava con dietiléter. El clorhidrato así obtenido se seca sobre P_{2}O_{5} a presión reducida. Se obtienen 0,23 g del hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(2S)-piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina.

Punto de fusión = 207ºC; M+H^{+} = 627; [\alpha]_{D}^{20} = +4,9 (0,921 g/100 ml, DMSO).

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Ejemplo 17

Hidrocloruro de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarbonitrilo (compuesto nº112) 17.1: 4-[(trimetilsilil)oxi]ciclohex-3-en-1-carbonitrilo

Se disuelven 14,2 g de 2-(trimetilsiloxi)-1,3-butadieno y 5,3 g de acrilonitrilo en 35 ml de tolueno anhidro. Se añaden 0,11 g de hidroquinona y se calienta el medio de reacción a 140ºC durante 24 h. Después de evaporación a sequedad, se obtienen 4,0 g de 4-[(trimetilsilil)oxi]ciclohex-3-en-1-carbonitrilo, que se utiliza tal cual a continuación.

17.2: 4-oxociclohexanocarbonitrilo

Se ponen 4,0 g de 4-[(trimetilsilil)oxi]ciclohex-3-en-1-carbonitrilo en 7 ml de una solución acuosa de ácido sulfúrico al 2%. Después de agitación durante 30 min, el medio de reacción se hidroliza con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, se obtienen 2,6 g de 4-oxociclohexanocarbonitrilo, que se utiliza tal cual a continuación.

17.3: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarbonitrilo

Se disuelven 1,08 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina obtenida en la etapa 1.7 en 25 ml de diclorometano en presencia de 0,615 g de 4-oxociclohexanocarbonitrilo obtenido en la etapa 17.2. Se añaden a continuación 1,32 g de triacetoxiborohidruro de sodio bajo N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de hidrólisis con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con H_{2}O y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y evaporación a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona/metanol que varía de 100/0/0 a 70/25/5. Se obtienen 0,55 g y 0,25 g de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarbonitrilo, estereoisómeros (R, cis) y (R, trans), de configuración no determinada.

17.4: Hidrocloruro de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarbonitrilo

Se ponen 0,2 g de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarbonitrilo, estereoisómero puro (R, cis) o (R, trans) en 2 ml de diclorometano y se añaden 1,86 ml de ácido clorhídrico 0,2 N en éter dietílico. Después de concentración a sequedad, se recoge el medio de reacción con éter dietílico y se tritura. Después se escurre el precipitado obtenido y se enjuaga con éter dietílico. El clorhidrato así obtenido se seca sobre P_{2}O_{5} a presión reducida. Se obtienen 0,21 g del hidrocloruro de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarbonitrilo, estereoisómero puro (R, cis) o (R, trans).

Punto de fusión = 272ºC; M+H^{+} = 540; [\alpha]_{D}^{20} = +6,4 (c=0,8 g/100 ml, DMSO)

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Ejemplo 18

Hidrocloruro de N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]glicinamida (compuesto nº116) 18.1:N-{cis-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexil}-4-cloro-D-fenilalaninato de metilo

Se ponen 10 g de hidrocloruro de 4-cloro-L-fenilalaninato de metilo en presencia de 8,5 g de (4-oxociclohexil)carbamato de terc-butilo en 200 ml de diclorometano. Se añaden 11,0 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se hidroliza con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo/metanol/amoniaco que varía de 95/5/1/0,1 a 85/15/3/0,3. Se obtienen 6,1 g de N-{cis-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexil}-4-cloro-D-fenilalaninato de metilo y 7,4 g de N-{trans-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexil}-4-cloro-D-fenilalaninato de metilo.

18.2:N-{cis-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexil}-4-cloro-D-fenilalanina

Se ponen 4,8 g de N-{cis-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexil}-4-cloro-D-fenilalaninato de metilo en 180 ml de una mezcla H_{2}O/THF/MeOH y después se añaden 0,83 g de hidróxido de litio hidratado a 0ºC. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de evaporación del metanol y tetrahidrofurano, se liofiliza el medio de reacción. Se obtienen 4,5 g de carboxilato de litio de N-{cis-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexil}-4-cloro-D-fenilalanina.

18.3: [cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil} amino)ciclohexil]carbamato de terc-butilo

Se ponen 2,0 g de 4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidina obtenida en la etapa 1.5 en 40 ml de diclorometano en presencia de 3,2 g de carboxilato de litio de N-{cis-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexil}-4-cloro-D-fenilalanina obtenida en la etapa 18.2, 1,1 g de hidroxibenzotriazol, 1,5 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida y 1,68 ml de diisopropiletilamina. Se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de evaporación a sequedad e hidrólisis, se extrae con acetato de etilo hasta agotamiento de la fase acuosa. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N, después con una solución acuosa de sosa 1 N, y con H_{2}O. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 5%. Se obtienen 2,4 g de [cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]carbamato de terc-butilo.

18.4:cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil} ciclohexano-1,4-diamina

Se ponen 2,4 g de [cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H4-triazol-1-ilmetil)piperidin4-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]carbamato de terc-butilo en -1 ml de dioxano. Después se añaden 9,6 ml de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. El medio de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de evaporación a sequedad, se recoge el residuo con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con acetato de etilo. Se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. La fase orgánica se lava con H_{2}O y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, se obtienen 1,98 g de cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina.

18.5: (2-{[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo

Se ponen 0,7 g de cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina obtenida en la etapa 18.4 en 40 ml de diclorometano en presencia de 0,23 g de Boc-Gly-OH, 0,18 g de hidroxibenzotriazol, 0,25 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida y 0,24 ml de diisopropiletilamina. Se agita la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de evaporación a sequedad e hidrólisis, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. La fase orgánica se lava con H_{2}O y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 10%. Se obtienen 0,75 g de (2-{[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo.

18.6:N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]glicinamida

Se disuelven 0,45 g de (2-{[cis2-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo en 1 ml de dioxano. Se añaden 1,63 ml de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y después alrededor de 1 ml de metanol. Se agita el medio de reacción 18 h a temperatura ambiente. Después de evaporación a sequedad, se recoge el residuo con diclorometano. Se añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. La fase orgánica se lava con H_{2}O y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco que varía de 100/0/0 a 90/10/1. Se obtienen 0,35 g de N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]glicinamida.

18.7: Hidrocloruro de N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]glicinamida

Se ponen 0,35 g de N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]glicinamida en 2 ml de diclorometano y se añaden 3,0 ml de ácido clorhídrico 0,2 N en éter dietílico. Después de concentración a sequedad, se recoge el medio de reacción con éter dietílico y se tritura. Luego se filtra con succión el precipitado obtenido y se lava con dietiléter. El clorhidrato así obtenido se seca sobre P_{2}O_{5} a presión reducida. Se obtienen 0,3 g del hidrocloruro de N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]glicinamida.

Punto de fusión = 128ºC; M+H^{+} = 584; [\alpha]_{D}^{20} = +0,7 (0,938 g/100 ml, DMSO).

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Ejemplo 19

Hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2,3-dihidro-1H-tetrazol-5-il)ciclohexanamina (compuesto nº120) 19.1:N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2,3-dihidro-1H-tetrazol-5-il)ciclohexanamina

Se ponen 0,3 g de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarbonitrilo, estereoisómero puro (R, cis) o (R, trans) obtenido en la etapa 17.3 en 3 ml de dimetilformamida en presencia de 0,43 g de azida de sodio y 0,36 g de cloruro de amonio en un tubo sellado. Después de reacción con micro-ondas a 140ºC durante 3 h, se evapora la dimetilformamida, y se recoge el producto bruto obtenido en metanol. Después de filtración, se concentra el filtrado a sequedad y se cromatografía sobre C18 eluyendo con una mezcla de agua/acetonitrilo que varía de 80/20 a 100/0. Se obtienen 0,13 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2,3-dihidro-1H-tetrazol-5-il)ciclohexanamina, estereoisómero puro (R, cis) o (R, trans).

19.2: Hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2,3-dihidro-1H-tetrazol-5-il)ciclohexanamina

Se ponen 0,2 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2,3-dihidro-1H-tetrazol-5-il)ciclohexanamina, estereoisómero puro (R, cis) o (R, trans) en 2 ml de diclorometano y se añaden 1,86 ml de ácido clorhídrico 0,2 N en éter dietílico. Después de concentración a sequedad, se recoge el medio de reacción con éter dietílico y se tritura. Después se escurre el precipitado obtenido y se enjuaga con éter dietílico. El clorhidrato así obtenido se seca sobre P_{2}O_{5} a presión reducida. Se obtienen 0,095 g del hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2,3-dihidro-1H-tetrazol-5-il)ciclohexanamina, estereoisómero puro (R, cis) o (R, trans).

Punto de fusión = 249ºC; M+H^{+}=586.

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Ejemplo 20

Hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2,oxoetil}-1-piridin-2-ilpiperidin-4-amina (compuesto nº127) 20.1: 8-piridin-2-il-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano

Se ponen 1,35 ml de 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano en presencia de 4,54 ml de 2-fluoropiridina en un tubo sellado. Después de reacción con micro-ondas a 100 W y 150ºC durante 15 min, se hidroliza y se añade diclorometano. El medio se basifica entonces con una disolución acuosa de sosa 1 N. Se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 2%. Se obtienen 1,6 g de 8-piridin-2-il-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano.

20.2: 1-piridin-2-ilpiperidin-4-ona

Se ponen 1,6 g de 8-piridin-2-il-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano en una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N. Se calienta el medio de reacción a 60ºC durante 24 h. Después de enfriamiento, se hidroliza con carbonato de sodio hasta pH 8. Se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, se obtienen 2,23 g de 1-piridin-2-ilpiperidin-4-ona, que se utiliza tal cual a continuación.

20.3:N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-piridin-2-ilpiperidin-4-amina

Se disuelven 0,3 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina obtenida en la etapa 1.7 en 7 ml de diclorometano en presencia de 0,25 g de 1-piridin-2-ilpiperidin-4-ona obtenida en la etapa 20.2. Se añaden a continuación 0,22 g de triacetoxiborohidruro de sodio bajo N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de hidrólisis con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con H_{2}O y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona/metanol que varía de 100/0/0 a 90/10/1. Se obtienen 0,4 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-piridin-2-ilpiperidin-4-amina.

20.4: Hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-piridin-2-ilpiperidin-4-amina

Se ponen 0,58 g de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-piridin-2-ilpiperidin-4-amina en 2 ml de diclorometano y se añaden 3,47 ml de ácido clorhídrico 0,2 N en éter dietílico. Después de concentración a sequedad, se recoge el medio de reacción con éter dietílico y se tritura. Luego se filtra con succión el precipitado obtenido y se lava con dietiléter. El clorhidrato así obtenido se seca sobre P_{2}O_{5} a presión reducida. Se obtienen 0,37 g del hidrocloruro de N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-piridin-2-ilpiperidin-4-amina.

Punto de fusión >296ºC; M+H^{+} = 593; [\alpha]_{D}^{20} = +14,3 (0,938 g/100 ml, DMSO).

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Ejemplo 21

Hidrocloruro de 3-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-6-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (compuesto nº 167) 21:1: 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fluorofenol

Se ponen 2,5 g de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona en 78 ml de ácido acético. Se añaden 2,0 g de 2-amino-5-fluorofenol, 10,0 g de triacetoxiborohidruro de sodio, y 11,2 g de sulfato de sodio. El medio de reacción se agita durante 24 h a temperatura ambiente. Después de evaporación del ácido acético, se trata el residuo con una solución acuosa de sosa 1 N. Se extrae con acetato de etilo hasta que desaparece la fase acuosa. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se recristaliza en heptano. Los cristales obtenidos se escurren, y se enjuagan con heptano. Se obtienen 1,8 g de 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fluorofenol.

21.2: 4-[(4-fluoro-2-hidroxifenil)amino]ciclohexanona

Se ponen 1,8 g de 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fluorofenol en una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N. Se calienta el medio de reacción a 60ºC durante 18 h. Después de enfriamiento, se hidroliza con una solución acuosa de sosa hasta pH 8. Se extrae con acetato de etilo hasta que desaparece la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 10%. Se obtiene 1 g de compuesto que se cromatografía en una mezcla heptano/acetato de etilo que varía de 8/2 a 4/6. Se obtienen 0,64 g de 4-[(4-fluoro-2-hidroxifenil)amino]ciclohexanona.

21.3: 6-fluoro-3-(4-oxociclohexil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona

Se disuelven 0,24 g de 4-[(4-fluoro-2-hidroxifenil)amino]ciclohexanona en 11 ml de diclorometano anhidro y se añaden 0,27 g de carbonildiimidazol. Se agita el medio de reacción 18 h a temperatura ambiente. Después de adición de 0,05 g de carbonildiimidazol suplementario, se mantiene la agitación durante 5 h. Después de concentración a sequedad e hidrólisis, se extrae con acetato de etilo hasta agotamiento de la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 5%. Se obtienen 0,3 g de 6-fluoro-3-(4-oxociclohexil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona.

21.4: 3-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-6-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona

Se disuelven 0,5 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina obtenida en la etapa 1.7 en 7 ml de diclorometano en presencia de 0,29 g de 6-fluoro-3-(4-oxociclohexil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona obtenida en la etapa 21.3. Se añaden a continuación 0,37 g de triacetoxiborohidruro de sodio bajo N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de concentración a sequedad e hidrólisis, se extrae con acetato de etilo hasta agotamiento de la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con H_{2}O y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo/metanol que varía de 100/0/0 a 7/2/1. Se obtienen 0,24 g y 0,2 g de 3-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-6-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona, estereoisómeros (R, cis) y (R, trans) de configuración no determinada.

21.5: 3-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-6-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona

Se ponen 0,15 g de 3-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-6-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona, estereoisómero puro (R, cis) o (R, trans) en 2 ml de diclorometano y se añaden 2,23 ml de ácido clorhídrico 0,2 N en éter dietílico. Después de concentración a sequedad, se recoge el medio de reacción en acetato de etilo y se tritura. Después se escurre el precipitado obtenido y se enjuaga con acetato de etilo. El clorhidrato así obtenido se seca sobre P_{2}O_{5} a presión reducida. Se obtienen 0,10 g del hidrocloruro de 3-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-6-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona, estereoisómero puro (R, cis) o (R, trans).

Punto de fusión = 286ºC; M+H^{+}=664.

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Ejemplo 22

Hidrocloruro de 2-{[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-5-fluoro-N,N-dimetilbenzamida (compuesto nº 182) 22.1: 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fluorobenzoato de metilo

Se ponen 4,1 g de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona en 88 ml de ácido acético. Se añaden 3,0 g del éster metílico del ácido 2-amino-5-fluorobenzoico, 11,3 g de triacetoxiborohidruro de sodio, y 12,6 g de sulfato de sodio. Se agita el medio de reacción 18 h a temperatura ambiente. Después de adición de 1,5 g de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona y agitación suplementaria durante 24 h, se evapora el ácido acético. Se trata el residuo con una solución acuosa de sosa 3 N. Se extrae con acetato de etilo hasta que desaparece la fase acuosa. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 5%. Se obtienen 0,67 g de 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fluorobenzoato de metilo.

22.2: Ácido 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fluorobenzoico

Se colocan 0,65 g de 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fluorobenzoato de metilo en 21 mL de metanol y se añaden 8,3 mL de una disolución de sosa acuosa 1 N. Después de añadir 5 mL de tetrahidrofurano y calentamiento a 70ºC durante 2 h 30, se acidifica a pH 2-3 con una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1N. Se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra a sequedad. Se obtienen 0,58 g de ácido 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fluorobenzoico que se utiliza tal cual a continuación.

22.3: 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fluoro-N,N-dimetilbenzamida

Se ponen 0,58 g de ácido 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fluorobenzoico obtenido en la etapa 22.2 en 20 ml de diclorometano en presencia de 0,8 g del hidrocloruro de dimetilamina, 0,27 g de hidroxibenzotriazol, 0,38 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida y 2,4 ml de diisopropiletilamina. Se agita la mezcla durante 48 h a temperatura ambiente. Después de evaporación a sequedad e hidrólisis con una solución acuosa de sosa 1 N, se extrae con diclorometano hasta agotamiento de la fase acuosa. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 10%. Se obtienen 0,4 g de 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fluoro-N,N-dimetilbenzamida.

22.4: 5-fluoro-N,N-dimetil-2-[(4-oxociclohexil)amino]benzamida

Se ponen 0,38 g de 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fluoro-N,N-dimetilbenzamida en 1,7 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N y se agita a 40ºC durante 2 h. Después de concentración a sequedad, se recoge el residuo con una solución acuosa de sosa 1 N y se extrae con acetato de etilo hasta agotamiento de la fase acuosa. La fase orgánica se lava con H_{2}O y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0% a 10%. Se obtienen 0,25 g de 5-fluoro-N,N-dimetil-2-[(4-oxociclohexil)amino]benzamida.

22.5: 2-{[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-5-fluoro-N,N-dimetilbenzamida

Se disuelven 0,35 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina obtenida en la etapa 1.7 en 4 ml de diclorometano en presencia de 0,25 g de 5-fluoro-N,N-dimetil-2-[(4-oxociclohexil)amino]benzamida obtenida en la etapa 22.4. Se añaden a continuación 0,22 g de triacetoxiborohidruro de sodio bajo N_{2}. Se mantiene la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de concentración a sequedad e hidrólisis con una solución acuosa de sosa 1 N, se extrae con acetato de etilo hasta agotamiento de la fase acuosa. Se lava la fase orgánica con H_{2}O y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre MgSO_{4} y concentración a sequedad, el producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo/metanol que varía de 100/0/0 a 7/2,5/0,5. Se obtienen 0,22 g y 0,1 g de 2-{[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-5-fluoro-N,N-dimetilbenzamida, estereoisómeros (R, cis) y (R, trans) de configuración no determinada.

22.6 Hidrocloruro de 2-{[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-5-fluoro-N,N-dimetilbenzamida

Se ponen 0,22 g de 2-{[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-5-fluoro-N,N-dimetilbenzamida, estereoisómero puro (R, cis) o (R, trans) en 2 ml de diclorometano y se añaden 3,15 ml de ácido clorhídrico 0,2 N en éter dietílico. Después de concentración a sequedad, se recoge el medio de reacción en acetato de etilo y se tritura. Después se escurre el precipitado obtenido y se enjuaga con acetato de etilo. El clorhidrato así obtenido se seca sobre P_{2}O_{5} a presión reducida. Se obtienen 0,19 g del hidrocloruro de 2-{[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-5-fluoro-N,N-dimetilbenzamida, estereoisómero puro (R, cis) o (R, trans).

Punto de fusión = 145ºC; M+H^{+} = 692.

La tabla que sigue ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos según la invención, es decir los compuestos de la fórmula (I bis), que corresponden a los compuestos de la fórmula (I) en los que R_{1} representa un grupo ciclohexilo, R_{2} representa un grupo 1,2,4-triazolilo, R_{a} = R_{a'} = R_{5} = H, n = 1 y R_{3} representa un átomo de cloro situado en posición para sobre el núcleo fenilo al que está unido. En esta tabla:

\bullet: - el átomo de carbono que soporta el grupo 4-Cl-bencilo presenta la configuración (R),

\bullet: en la columna "sal", "-" representa un compuesto bajo la forma de base libre, mientras que "HCl" representa un compuesto bajo la forma de hidrocloruro y "CF_{3}COOH" un compuesto bajo la forma de trifluoroacetato,

\bullet: "PF" representa el punto de fusión del compuesto, y

\bullet: Me, Et, tBu y Bn representan respectivamente los grupos metilo, etilo, terc-butilo y bencilo.

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Tablas

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La tabla que sigue ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos según la invención, es decir los compuestos de la fórmula (I ter), que corresponden a los compuestos de la fórmula (I) en los que R_{1} representa un grupo ciclohexilo, R_{2} representa un grupo 1,2,4-triazolilo, R_{a} = R_{a'} = R_{5} = H, n = 1 y R_{3} representa un átomo de cloro situado en posición para sobre el núcleo fenilo al que está unido. En esta tabla:

\bullet: el átomo de carbono que lleva el grupo 4-Cl-bencilo presenta la configuración (S),

\bullet: en la columna "sal", "HCl" representa un compuesto en forma de clorhidrato,

\bullet: "PF" representa el punto de fusión del compuesto.

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Los compuestos según la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto agonista de los receptores de las melanocortinas, en particular su efecto agonista del receptor MC3 y/o MC4.

Evaluación de la afinidad de los compuestos de fórmula (I) según la invención frente a los receptores MC3 y MC4

Este ensayo de afinidad se realiza mediante la medida del enlace del [^{125}I]-[Nle^{4}-D-Phe^{7}]-\alpha-MSH a las membranas celulares: el desplazamiento de este radio-ligando se utiliza para identificar los inhibidores del enlace específico a los receptores recombinantes de la melanocortina.

Para este ensayo se utilizan membranas preparadas a partir de células CHO-K1 que expresan el receptor humano MC4 con una densidad elevada (Euroscreen) o membranas compradas (Perkin Elmer Life Sciences, Receptor Biology) de las células HEK-293 que expresan los receptores hMC3. Las células CHO-K1 transfectadas con el gen del receptor hMC4 (Euroscreen) se siembran en medio de cultivo DMEM/Nutrient Mix F12 que contiene 10% de suero de ternera (Biowhittaker), 1% de piruvato de sodio, 1% de L-glutamina, 1% de aminoácidos no esenciales, 0,4 mg/ml de geneticina (G418) y 0.5% de PenStrep, siendo suministrados estos productos por Gibco/BRI, salvo el suero de ternera. Las células se raspan con 80% de confluencia y los precipitados de células se congelan a -80ºC.

Se descongela sobre hielo un tubo de células (aproximadamente 70 x 10^{6} células) y se vuelve a poner en suspensión en 10 mL de disolución tampón de enlace [HEPES 25 mM, pH 7,0, MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, NaCl 100 mM, 10-fenantrolina 1,1 mM y 1 tableta de CompleteTR (inhibidor de proteasas de Roche) en 50 mL de disolución tampón] por politronación 20 s. La suspensión se centrifuga durante 20 minutos a 19.500 vueltas/minuto a 4ºC. Se desecha el sobrenadante y se vuelve a poner en suspensión el precipitado en 5 mL de disolución tampón de enlace. Mediante un ensayo de Bradford se dosifica la cantidad de las proteínas presentes en la muestra y se ajusta la concentración a 3 \mug/25 \muL por dilución en disolución tampón de enlace.

El [^{125}I]-[Nle^{4}, D-Phe^{7}]-\alpha-MSH se diluye con disolución tampón de enlace + 0,2% de BSA. Se hidratan gránulos SPA (wheatgerm agglutinine polyvinyltoluene, Amersham Pharmacia Biotech) en la disolución tampón de enlace + 0,2% de BSA y a continuación se mezclan con el homogenado de células para obtener 3 \mug de proteínas celulares y 250 \mug de gránulos en 50 \muL. Los productos que se van a ensayar (diluidos en 10% de DMSO), en una cantidad de 10 \muL con una concentración de 10 veces la concentración final, se distribuyen en una placa de 96 pozos de fondo claro (CORNING 3604 Polystyrene Non-Binding Surface). El enlace no específico se define como NDP-\alphaMSH a 10^{-7}M. El enlace total se mide por el número de cuentas por minuto en presencia del radio-ligando solo. La distribución de la suspensión membranas-perlas (50 \mul/pocillo) se sigue por la distribución de la disolución de [^{125}I]-[Nle^{4}, D-Phe^{7}]-\alpha-MSH, 40 \mul/pocillo (100 pM concentración final), para un volumen final de 100 \mul/pocillo. Después de 6 horas de incubación a temperatura ambiente, el recuento se hace en un contador de centelleo Microbeta TriLux. El valor de la IC_{50} de los compuestos corresponde a la concentración que desplaza el enlace específico del radio-ligando en un 50%.

Así, se determina que los compuestos según la invención presentan una afinidad por los receptores MC3 y/o MC4. Sus valores de IC_{50} frente a los receptores MC3 y MC4 son inferiores a 10 \muM, estando la mayoría comprendidos entre 1 nM y 1 \muM. A modo de ejemplos, los compuestos nº 1, 2 y 12 de la tabla presentan respectivamente las IC_{50} de 0,25 \muM, 0,57 \muM y 0,20 \muM para el receptor MC4.

Evaluación de la actividad agonista de los compuestos de fórmula (I) según la invención frente a los receptores MC3 y MC4

Se utiliza un ensayo funcional para discriminar la actividad agonista de la actividad antagonista. Para ello, se dosifica la formación de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) generado por la activación del receptor MC3 o del receptor MC4.

Las células CHO-K1 que expresan el receptor humano MC4 con una densidad moderada (Euroscreen) se siembran en el medio de cultivo DMEM/Nutrient Mix F12 (Gibco/BRI) que contiene 10% de suero de ternera, 0,5% de piruvato de sodio, 1% de L-glutamina, 1% de aminoácidos no esenciales, 200 mg/L de geneticina B y 0,5% de PenStrep, siendo suministrados estos productos por Gibco/BRI, salvo el suero de ternera (Biowhittaker) y la higromicina B (Sigma).

Las células CHO(dhfr-) que expresan el receptor humano MC3 se siembran en el medio de cultivo MEM Eagle (Sigma) que contiene 10% de suero de ternera dializado, 1% de L-glutamina, 1% de piruvato de sodio, 20 mg/500 mL de L-prolina, 0,3 mg/mL de Geneticin y 0,5% de PenStrep, siendo suministrados estos productos por Gibco/BRI, salvo el suero de ternera dializado (Cambrex) y la L-prolina (Sigma).

Los compuestos que se van a ensayar (diluidos en DMSO al 10%), en cantidad de 10 \muL con una concentración de 10 veces la concentración final, se añaden a las placas de células (volumen final = 100 \muL/pozo). Después de 1 hora de incubación (37ºC, 5% de CO_{2}), se dosifica la cantidad de AMPc utilizando kits de TROPIX (Appelera) según la documentación del fabricante. La actividad intrínseca de los compuestos se calcula comparando la estimulación del AMPc por estos compuestos con la estimulación inducida por 30 nM de NDP\alphaMSH (máximo 100%). El valor de la EC_{50} de los compuestos corresponde con la concentración que produce 50% de la estimulación máxima obtenida con este compuesto.

Se determina así que los compuestos según la invención son agonistas de los receptores MC3 y/o MC4. Presentan valores de IC_{50} frente a los receptores MC3 y MC4 inferiores a 10 \muM, estando la mayoría comprendidos entre 1 nM y 1 \muM. A modo de ejemplos, los compuestos nº 1, 2 y 12 de la tabla presentan respectivamente EC_{50} de 0,20 \muM,,0,11 \muM y 0,10 \muM para el receptor MC3, y de 0,05 \muM, 0,06 \muM y 0,02 \muM para el receptor MC4.

Los compuestos según la invención que presentan actividad agonista de los receptores de las melanocortinas, pueden por lo tanto utilizarse para la preparación de medicamentos. Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene como objetivo medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente aceptable, o incluso un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).

Estos medicamentos encuentran utilización en terapéutica, en las patologías en las que están implicados los receptores de las melanocortinas, en particular los receptores MC3 y/o MC4: se trata especialmente del tratamiento y de la prevención de la obesidad, de la diabetes y de las disfunciones sexuales que pueden afectar a los dos sexos, tales como las disfunciones eréctiles, las enfermedades cardiovasculares tales como los infartos de miocardio o la hipertensión así como en las aplicaciones antiinflamatorias o en el tratamiento de la dependencia alcohólica.

Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de la fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración, en mezcla con los excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.

Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, los compuestos según la invención pueden utilizarse en cremas, geles, pomadas o lociones.

Una forma de administración preferida es la vía oral.

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A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:

42

Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis mayores o menores; tales dosificaciones no salen del marco de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.

La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere a un método de tratamiento de las patologías anteriormente indicadas que comprende la administración a un paciente de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos.

Claims

1. Compuesto que responde a la fórmula (I):

43

en la que:

: n es igual a 1

: R_{1} representa un grupo alquilo o cicloalquilo,

: R_{2} representa un grupo heteroarilo,

: R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o cicloalquilo,

44

: en las que:

\bullet: p = 0, 1, 2 ó 3,

\bullet: m = 0, 1 ó 2,

y bien

a) X representa un eslabón -N(R_{10})-, donde

: R_{10} se elige entre:

O bien,

b) X representa un eslabón -C(R_{6})(R_{7})- en el que

: R_{6} se elige entre:

\bullet: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,

\bullet: un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, -CO-alquilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo o -CO-alquilheteroarilo, -CS-alquilo, -CS-cicloalquilo, -CS-heterocicloalquilo, -CS-arilo, -CS-heteroarilo, -CS-alquilarilo, -CS-alquilheteroarilo, -CS-NR_{8}R_{9}, -C(=NH)-NR_{8}R_{9},

en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

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2. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) eventualmente mono o polisustituido con un grupo arilo o heteroarilo donde X representa un eslabón -C(R_{6})(R_{7})-, en el cual

: R_{6} se elige entre:

\bullet: un átomo de hidrógeno,

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3. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) donde X representa un eslabón -C(R_{6})(R_{7})-, en el cual R_{6} se elige entre un átomo de halógeno o un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo condensado o no, situado en posición espiro sobre el ciclo de la fórmula (a) al que está unido.

4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{4} se elige entre los grupos de fórmula (a), (b) y (c) en los que X representa un eslabón -C(R_{6})(R_{7})-, en el que R6 se elige entre -CS-alquilo, -CS-cicloalquilo, -CS-heterocicloalquilo, -CS-arilo, -CS-heteroarilo, -CS-alquilarilo, -CS-alquilheteroarilo, -CS-NR_{8}R_{9} y -C(=NH)-NR_{8}R_{9}.

5. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) donde X representa un eslabón -C(R_{6})(R_{7})-, en el cual los grupos alquilos, cicloalquilos, heterocicloalquilos, arilos o heteroarilos están eventualmente sustituidos con 1 o varios grupos elegidos entre R o R', OCOR, COR; OCONRR', NRCOOR'.

6. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{4} se elige entre los grupos de fórmula (a), (b) y (c), en el que X representa un eslabón -C(R_{6})(R_{7})-, en el que los grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo están fusionados opcionalmente con un grupo arilo o heteroarilo.

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7. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) donde X representa un eslabón -C(R_{6})(R_{7})-, en el cual R_{8} y R_{9} elegidos independientemente uno de otro representan grupos alquilos, cicloalquilos, heterocicloalquilos, arilos y heteroarilos estando eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre los grupos R, R', COR, OCOR, OCONRR', NRCOOR';

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8. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) donde X representa un eslabón -C(R_{6})(R_{7})-, en el cual R y R' pueden formar conjuntamente un cicloalquilo o un heterocicloalquilo.

9. Un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R_{7} es hidrógeno.

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10. Un compuesto de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R_{4} representa el grupo de la fórmula a) donde p=2 tal como se define a continuación:

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11. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque

: R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) eventualmente mono o polisustituido con un grupo arilo o heteroarilo donde X representa un eslabón -N(R_{10})- en el cual

: R_{10} se elige entre:

\bullet: un grupo -CO-NR_{8}R_{9}, -COOR_{8}

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12. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) eventualmente sustituido con un grupo oxo donde X representa un eslabón -N(R_{10}).

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13. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) donde X representa un eslabón -N(R_{10})- en el cual R_{8} y R_{9} elegidos independientemente uno de otro representan grupos alquilos, cicloalquilos, heterocicloalquilos, arilos y heteroarilos que están eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -OCOR, NRCOR', NRCONRR', COR, -NO_{2}, CN, -COOR, OCONRR', NRCOOR';

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14. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{4} se elige entre los grupos de las fórmulas (a), (b) y (c) donde X representa un eslabón -N(R_{10})- en el cual R_{10} es -(CH_{2})_{x}-COR_{8} en el cual x = 1, 2, 3 o 4.

15. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{4} se elige entre los grupos de fórmula (a), (b) y (c) en los que X representa un eslabón -N(R_{10})-, en el que los grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 o varios grupos elegidos entre R, R, OCOR, COR, OCONRR' o NRCOOR'.

16. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{4} se elige entre los grupos de fórmula (a), (b) y (c), en el que X representa un eslabón -N(R_{10})-, en el que los grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo están fusionados opcionalmente con un grupo arilo o heteroarilo.

17. Un compuesto de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1, 11 a 16, caracterizado porque R_{4} representa el grupo de la fórmula a) donde p=2 tal como se define a continuación:

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18. Un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque que R_{1} representa un grupo cicloalquilo,

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19. Un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R_{2} representa un grupo triazolilo,

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20. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R_{3} representa 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes los unos de los otros, elegidos entre los átomos de halógeno.

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21. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque R_{5} representa un átomo de hidrógeno,

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22. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque:

-: n = 1 y R_{a} = R_{a'} = R_{b} = R_{b'} = H, o

-: n = 1, R_{a} = R_{a'} = H y R_{b} et R_{b'} forman conjuntamente, con los átomos de carbono del ciclo al que están unidos, un puente carbonado que comprende 4 eslabones.

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23. Compuestos cuyos nombres se indican a continuación

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(2-feniletil)piperidin-4-amina

: 4-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]fenol

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-fenilpiperidin-4-amina

: 1-benzoil-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

: 1-acetil-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina

: N'-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina

: 4-(aminometil)-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexanamina

: 3-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ol

: cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanol

: trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-tiazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanol

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina

: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-carboxamida

: cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-fenilciclohexanol

: trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-fenilciclohexanol

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-2,2,2-trifluoroacetamida

: N-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-2,2,2-trifluoroacetamida

: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]acetamida

: N-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]acetamida

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(4-fluorobenzoil)piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(ciclopentilcarbonil)piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(ciclobutilcarbonil)piperidin-4-amina

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-metilciclohexano-1,4-diamina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(piridin-2-ilcarbonil)piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(fenilacetil)piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina

: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-N-metilacetamida

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexanamina

: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-N-metilbenzamida

: cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarboxilato de etilo

: trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarboxilato de etilo

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-fenilciclohexano-1,4-diamina

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-fenilciclohexano-1,4-diamina

: N'-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-metil-N-fenilciclohexano-1,4-diamina

: N'-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-(4-fluorofenil)-N-metilciclohexano-1,4-diamina

: cis o trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N,N-dietilciclohexanocarboxamida

: cis o trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida

: cis-N-bencil-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-metilciclohexanocarboxamida

: trans-N-bencil-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-metilciclohexanocarboxamida

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexanamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexanamina

: cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarboxamida

: trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarboxamida

: N-{(1R)-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-isonicotinoilpiperidin-4-amina

: cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-(4-fluorofenil)ciclohexanol

: trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-(4-fluorofenil)ciclohexanol

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazo)-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)carbonil]piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(5-metilisoxazol-3-il)carbonil]piperidin-4-amina

: N-{(1R)1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(3,4-difluorobenzoil)piperidin-4-amina

: 1-[(1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-3-il)carbonil]-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)carbonil]piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(3-tienilcarbonil)piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-amina

: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-fenilpiperidin-1-carboxamida

: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N,N-dimetilpiperidin-1-carboxamida

: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N,N-dietilpiperidin-1-carboxamida

: N-{(1R)1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(piperidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-amina

: N-{(1R)1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-amina

: 4-({(1R)1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-metil-N-fenilpiperidin-1-carboxamida

: N-bencil-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-metilpiperidin-1-carboxamida

: N-{(1R)1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-metoxiciclohexanamina

: 4-[4-(benciloxi)fenil]-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexanamina

: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-2-metoxiacetamida

: acetato de 2-{[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-2-oxoetilo

: 2-(benciloxi)-N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]acetamida

: 3-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-1,3-oxazolidin-2-ona

: 3-[trans-4-({(1R)-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-1,3-oxazolidin-2-ona

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(2-metoxietil)ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(2-metoxietil)ciclohexano-1,4-diamina

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-morfolin-4-ilciclohexanamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-morfolin-4-ilciclohexanamina

: 1-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]pirrolidin-2-ona

: 1-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]pirrolidin-2-ona

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2-metoxietoxi)ciclohexanamina

: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-carboxilato de etilo

: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-carboxilato de metilo

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(2S)-piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(2R)-piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina

: cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarbonitrilo

: trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarbonitrilo

: 1-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]piperidin-2-ona

: 1-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]piperidin-2-ona

: N-[4-({(R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]propanamida

: (2-{[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexilamino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo

: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]glicinamida

: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-2-hidroxiacetamida

: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-2,2-dimetilpropanamida

: N-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-2,2-dimetilpropanamida

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diamina

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2H-tetrazol-5-il)ciclohexanamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2H-tetrazol-5-il)ciclohexanamina

: 2-{[cis-4-({(1R)1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}fenol

: 2-{[trans-4-({(1R)-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}fenol

: acetato de 4-({(1R)-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexilo

: N^{2}-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-N,N-dimetilglicinamida

: N^{2}-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-N,N-dimetilglicinamida

: N^{2}-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]glicinamida

: N^{2}-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]glicinamida

: 4-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]piperazin-2-ona

: 4-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]piperazin-2-ona

: cis-4-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexanamina

: trans-4-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexanamina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-piridin-2-ilpiperidin-4-amina

: N-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]glicinato de metilo

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-amina

: cis-N{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H 1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-clorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-clorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

: pivalato de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexilo

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclohexano-1,4-diamina

: 4-{[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}benzonitrilo

: N-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]ciclopropanocarboxamida

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(6-metilpiridazin-3-il)piperidin-4-amina

: [4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-il]acetato de metilo

: cis o trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-morfolin-4-ilfenil)ciclohexano-1,4-diamina

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-(2,4-difluorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(2,4-difluorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(5-fluoropiridin-2-il)ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(5-fluoropiridin-2-il)ciclohexano-1,4-diamina

: N-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il-N'-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-pirimidin-2-ilpiperidin-4-amina

: 1-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]imidazolidin-2-ona

: 1-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}lamino)ciclohexil]imidazolidin-2-ona

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-ciclopropilpiperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-{[(2S)-4,4-difluoropiperidin-2-il]carbonil}piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4,4-difluorociclohexanamina

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(3,4-difluorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-(3,4-difluorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N-{(1R)-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diamina

: cis-N'-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-etil-N-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N'-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-etil-N-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diamina

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-[4-(trifluorometil)fenil]ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-[4-(trifluorometil)fenil]ciclohexano-1,4-diamina

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclohexano-1,4-diamina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(4,4-difluoro-L-prolil)piperidin-4-amina

: 1-(1H-bencimidazol-2-il)-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

: 1-(2,1-bencisoxazol-3-ilcarbonil)-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

: 1-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-il]butan-2-ona

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina

: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-(4-metoxifenil)piperidin-1-carboxamida

: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-(4-fluorofenil)piperidin-1-carboxamida

: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-(2,4-difluorofenil)piperidin-1-carboxamida

: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-carboxamida

: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazo(-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-(2-fluorofenil)piperidin-1-carboxamida

: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-(2-metoxifenil)piperidin-1-carboxamida

: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-[4-(dimetilamino)fenil]piperidin-1-carboxamida

: N-{(1R)1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(5-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-amina

: N-{(1R)1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(pirazin-2-ilcarbonil)piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(5-fenil-1,3-oxazol-4-il)carbonil]piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(isoxazol-5-ilcarbonil)piperidin-4-amina

: 3-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-6-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona

: 3-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-6-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona

: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]piridin-2-carboxamida

: 2-{[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-5-fluorofenol o

: 2-{[trans-4-({(1R)1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-5-fluorofenol

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(quinolin-2-ilcarbonil)piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(3-metilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(1H-1,2,4-triazol-3-ilcarbonil)piperidin-4-amina

: N-[cis-4-({(1R)1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-2,1-bencisoxazol-3-carboxamida

: 1-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbonil)-N-{(R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

: N-{(1R)-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina

: 1-(1-benzofuran-2-ilcarbonil)-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(6-fluoropiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbonil]piperidin-4-amina

: N{(1R)1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(2,4-difluorobenzoil)piperidin-4-amina

: cis-N-(1,3-benzotiazol-2-ilmetil)-N'-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(1,3-tiazol-2-ilmetil)ciclohexano-1,4-diamina

: 2-{[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-5-fluoro-N,N-dimetilbenzamida

: 2-{[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-5-fluoro-N,N-dimetilbenzamida

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(6-fenilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina

: trans-N-(terc-butil-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarboxamida

: cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-(3,4-difluorofenil)ciclohexanocarboxamida

: cis-N-{(1S)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N-{(1S)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina

\vskip1.000000\baselineskip

24. Compuestos cuyos nombres se indican a continuación

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[3-ciclohexil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[3-ciclohexil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}ciclohexano-1,4-diamina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N,N-dimetilciclohexano-1,4-diamina

: cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanol

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil-4-fenilciclohexanamina

: cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-fenilciclohexanol

: trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-fenilciclohexanol

: cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-fenilciclohexanocarbonitrilo

: trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-fenilciclohexanocarbonitrilo

: N-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-2,2,2-trifluoroacetamida

: N-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]acetamida

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(trifluorometil)ciclohexanamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(trifluorometil)ciclohexanamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-fenilciclohexano-1,4-diamina

: N-{(1R)1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2,5-dimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)ciclohexanamina

: N-bencil-N'-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-metilciclohexano-1,4-diamina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-pirrolidin-1-ilciclohexanamina

: 2-{[4-({(1R)1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}etanol

: 2-{bencil[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil]amino)ciclohexil]amino}etanol

: N'-{(1R}-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2A-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil)-N-(4-fluorofenil)-N-metilciclohexano-1,4-diamina

: ácido cis o trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarboxílico

: ácido cis o trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarboxílico

: cis o trans-4-({(1R)1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida

\newpage

25. Compuestos cuyos nombres se indican a continuación

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexanamina

: cis-4-({(1R)-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-1-(4-fluorofenil)ciclohexanol

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-metoxiciclohexanamina

: 4-[4-(benciloxi)fenil]-N-{(1R)-1(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexanamina

: 4-(benciloxi)-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclohexanamina

: 3-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-1,3-oxazolidin-2-ona

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il-2-oxoetil}-4-(2-metoxietoxi)ciclohexanamina

: cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarbonitrilo

: trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarbonitrilo

: 1-[cis-4-({(1R)-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]piperidin-2-ona

: N-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]propanamida

: N-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-2,2-dimetilpropanamida

: cis-N-{(1R)-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2H tetrazol-5-il)ciclohexanamina

: 2-{[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}fenol

: 2-{[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}fenol

: acetato de 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexilo

: N^{2}-[trans-4-({(R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]-N,N-dimetilglicinamida

: N^{2}-[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazo)-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]glicinamida

: [cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]piperazin-2-ona

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-clorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N-{(1R)-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-clorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(2,4-difluorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il-2-oxoetil}-N'-(2,4-difluorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclohexano-1,4-diamina

: 1-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]imidazolidin-2-ona

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(3,4-difluorofenil)ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diamina

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil}-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N-etil-N-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclohexano-1,4-diamina

: cis-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclohexano-1,4-diamina

: trans-N-{(1R)-1-(4-clorobencil-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclohexano-1,4-diamina

: 2-{[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-5-fluorofenol

: 2-{[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-5-fluoro-N,N-dimetilbenzamida

: trans-N-(terc-butil)-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexanocarboxamida

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26. Compuestos cuyos nombres se indican a continuación

: (2-{[cis-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)ciclohexil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo

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27. Compuestos cuyos nombres se indican a continuación

: 1-bencil-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

: 2-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-il]etanol

: 3-[4-({(1R)1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-il]propan-1-ol

: 4-[4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-il]butan-1-ol

: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina

: N-{(1R)-1(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}quinuclidin-3-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}azepan-4-amina

: N{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-3-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[3-ciclohexil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

: 1-bencil-N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}pirrolidin-3-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il-2-oxoetil}-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2-fenilpiperidin-4-amina

: (1S,3R,5S,7S)-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)adamantan-1-ol

\vskip1.000000\baselineskip

28. Compuestos cuyos nombres se indican a continuación

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-isonicotinoilpiperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)carbonil]piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(3,4-difluorobenzoil)piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)carbonil]piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin 1-il]-2-oxoetil}-1-(3-tienilcarbonil)piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-amina

: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N,N-dimetilpiperidin-1-carboxamida

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(piperidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-amina

: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-metil-N-fenilpiperidin-1-carboxamida

: N-bencil-4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-metilpiperidina-1,carboxamida

: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazo(-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-carboxilato de etilo

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-piridin-2-ilpiperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,-4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-amina

: 4-({(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-(2-fluorofenil)piperidin-1-carboxamida

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(5-fluoro-1H-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(pirazin-2-ilcarbonil)piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(isoxazol-5-ilcarbonil)piperidin-4-amina

: 1-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbonil)-N-{(1R)1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina

: N-{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-(2,4-difluorobenzoil)piperidin-4-amina

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29. Compuestos cuyos nombres se indican a continuación

: N{(1R)-1-(4-clorobencil)-2-[4-ciclohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-1-[(6-fenilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina

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30. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula (I).

31. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

32. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la obesidad, de la diabetes y de las disfunciones sexuales que pueden afectar a ambos sexos, al tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, así como en aplicaciones antiinflamatorias o en el tratamiento de la dependencia del alcohol.

33. Utilización según la reivindicación 32, caracterizada porque dichas disfunciones sexuales consisten en disfunciones eréctiles.

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34. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque se realiza una aminación reductora de un compuesto de fórmula (V):

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47

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en presencia de un derivado del grupo R_{4} de tipo cetona, siendo R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{a}, R_{a'}, R_{b}, R_{b'} y n tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.

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35. Compuestos de fórmulas (IV) y (V);

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48

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en las que R_{1}, R_{a}, R_{a'}, R_{b} y R_{b'} son tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, Pg representa un grupo protector y:

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36. Compuestos de fórmulas (VI), (XXVIII) y (XXIX), en los que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{6}, R_{a}, R_{a'}, R_{b}, R_{b'} y n son tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 y en los que R_{4} representa un grupo de fórmula (a) o (b) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y Pg representa un grupo protector de amina o de hidroxilo:

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49

50

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37. Compuestos de fórmula (II):

51

en la que R_{1}, R_{a}, R_{a'}, R_{b} y R_{b'} son tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, Pg representa un grupo protector y: