RU2376298C2 - Производные оксопиперидина, их получение и применение в терапии - Google Patents

Производные оксопиперидина, их получение и применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
RU2376298C2
RU2376298C2 RU2007107374/04A RU2007107374A RU2376298C2 RU 2376298 C2 RU2376298 C2 RU 2376298C2 RU 2007107374/04 A RU2007107374/04 A RU 2007107374/04A RU 2007107374 A RU2007107374 A RU 2007107374A RU 2376298 C2 RU2376298 C2 RU 2376298C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
piperidin
cyclohexyl
ylmethyl
oxoethyl
triazol
Prior art date
Application number
RU2007107374/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007107374A (ru
Inventor
Ален БРОН (FR)
Ален Брон
Жилль КУРТЕМАНШ (FR)
Жилль Куртеманш
Оливье КРЕСПЭН (FR)
Оливье Креспэн
Эйкмар ФЕТТ (FR)
Эйкмар Фетт
Сесиль ПАСКАЛЬ (FR)
Сесиль Паскаль
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34947722&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2376298(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of RU2007107374A publication Critical patent/RU2007107374A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2376298C2 publication Critical patent/RU2376298C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям, отвечающим формуле (I):
Figure 00000050
в которой n равно 1, Ra, Ra', Rb, Rb', одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу, причем Rb и Rb могут образовывать вместе с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, углеродный мостик, содержащий 4 звена, R1 обозначает циклогексильную группу, R2 обозначает 1,2,4-триазолильную группу, R3 обозначает 1-3 группы, выбираемые из атомов галогена, находящиеся в любом положении цикла, к которому они присоединены, R5 обозначает атом водорода, R4 выбирают из групп формул (а), (b) и (с), указанных ниже, моно- или полизамещенных арильной группой:
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
в которых р=0, 1, 2 или 3, m=0, 1 или 2, и либо а) Х обозначает звено -N(R10)-, где R10 выбирают из группы -CO-NR8R9 -COOR8,
-(CH2)x-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)х-COR8, в которых х=1, 2, 3 или 4, гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной группой, циклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, -CO-алкильной, -CO-циклоалкильной, -CO-гетероциклоалкильной, -CO-арильной, -CO-гетероарильной, -CO-алкиларильной, -SO2-алкильной, -SO2-циклоалкильной, -SO2-арильной, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CN, -COOR, COR; или же R10 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не в соседнем положении к указанному атому азота, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев, R8 и R9 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных или циклоалкильных групп; R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, арильную группы; либо b) X обозначает звено - С(R6)(R7)-, где R6 выбирают из атома водорода, атома галогена, группы -(CH2)x-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x-NR8R9, -(СН2)х-CO-NR8R9 или -(CH2)x-NR8-COR9, в которых х=0, 1, 2, 3 или 4, алкильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, алкилгетероарильной группы, гетероциклоалкильной группы, сконденсированной или несконденсированной, находящейся в спиро-положении к циклу формулы (а), к которому она присоединена, гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной группой, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -CN, -COOR, OCOR, COR, NRCOOR'; а гетероциклоалкильные группы необязательно сконденсированы с арильной группой; R7 выбирают из атомов водорода и галогена и алкильных, циклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -OR, -O-арильных, -O-алкиларильных, -O-алкилгетероарильных групп, групп -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR',
-NO2, -CN и -COOR, R8 и R9 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -CO-алкильных, -CO-циклоалкильных, -CO-арильных, -(CH2)x-OR групп, где х=0, 1, 2, 3 или 4, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -CN, -COOR, OCOR, COR, NRCOOR'; или же R8 и R9 образуют вместе циклоалкил или гетероциклоалкил; R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, или вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил; при этом гетероарильная группа представляет собой ароматическую группу, содержащую от 5 до 10 атомов и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; гетероциклоалкильная группа представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 5 до 10 атомов и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата. Изобретение также относится к лекарственному средству, к фармацевтической композиции, к применению, к способу получения, а также к соединениям формул (IV), (V), (VI), (XXVIII), (XXIX), (II). Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью агонистов рецепторов меланокортинов. 15 н. и 21 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к соединениям, являющимся агонистами рецепторов меланокортинов, к их получению и применению в терапии.
Рецепторы меланокортинов (МС-Rs) принадлежат надсемейству рецепторов, связанных с белками G, имеющими семь трансмембранных доменов. Их путь транскрипции проходит через продуцирование цАМФ (Cone, R.D., Recent Prog. Horm. Res., 1996, 51, 287). В настоящее время описано пять подтипов рецепторов МС-Rs: МС1-R, MC2-R, MC3-R, MC4-R и MC5-R, которые экспрессируются в различных тканях, основными из которых являются мозг (МС3, 4, 5-R), экзокринные железы (MC5-R), надпочечники (МС2-R) и кожа (МС1-R). Природными лигандами рецепторов MC-Rs - агонистов, являются ACTH, α, β и γ-MSH, а в отношении рецепторов-антагонистов такими лигандами являются агути-белок и белок, родственный белку агути. Ни один природный лиганд не является высоко селективным в отношении какого-либо из подтипов рецептора, за исключением γ-MSH, который проявляет некоторую селективность в отношении рецептора МС3-R.
Меланокортиновая система задействована в многочисленных физиологических процессах, в числе которых пигментация, воспалительные процессы, формирование пищевого и полового поведения (в частности, эректильная функция), создание энергетического баланса (регулирование веса тела и отложение липидов), экзокринные функции, защита и регенерация нейронов, иммуномодуляция, аналгезия и т.д.
В частности, было показано, что рецептор МС4-R задействован в формировании полового поведения (Van der Ploeg, L.H., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 11381; Martin, W.J., Eur. J. Pharmacol., 2002, 454, 71). Также было показано на моделях мыши, у которой специально были удалены некоторые рецепторы МС-Rs (мыши knockout), что центральные рецепторы MC-Rs (MC3 и 4-R) были задействованы в формировании пищевого поведения, в ожирении, метаболизме и в создании энергетического баланса (Huszar, D., Cell, 1997, 88(1), 131; Chen, A.S., Nat. Genet., 2000, 26(1), 97; Bulter, A.A., Trends Genet., 2001, 17, S50-S54). Так, у нокаут-мышей отмечались гиперфагия и ожирение. Одновременно было обнаружено, что антагонисты к рецепторам МС3 и/или 4R побуждали к приему пищи, и, наоборот, стимуляция рецепторов МС4-R эндогенным агонистом, таким как α-MSH, создавала сигнал насыщения. Эти наблюдения позволяют думать, что стимулирование центрального рецептора МС3-R и/или MC4-R, приводящее к уменьшению приема пищи и снижению массы тела, является перспективным подходом для лечения ожирения, которое опасно тем, что осложняет многие другие заболевания (гипертония, диабет,…). Таким образом, исследования позволили идентифицировать, в первую очередь, пептиды, псевдо-пептиды или циклические пептиды, способные взаимодействовать с МС-Rs и модулировать прием пищи.
Для того чтобы сохранить на продолжительное время эффективную потерю веса и ограничить сопутствующую склонность к заболеваниям, необходимо разработать долговременное лечение на каждый день. Это означает, что лекарство, назначенное терапевтом, должно приниматься простым для больного способом. В этом случае предпочтительным должен быть пероральный путь введения лекарства. Однако пептидные соединения обычно не являются наиболее подходящими соединениями, которые отвечают этому требованию.
Поэтому важно разработать небольшие молекулы непептидного характера.
С этой точки зрения, известны международные заявки РСТ, опубликованные под номерами WO 02/059095, WO 02/059108, WO 03/009850 и WO 03/061660, в которых описаны производные пиперазинового типа. В других заявках, таких как WO 03/092690 и WO 03/0932234, описаны производные пиперидинового типа. В заявках WO 99/64002 и WO 01/70337 описаны производные типа спиро-пиперидина. В заявке WO 01/91752 описаны производные, содержащие пиперидиновое звено, сконденсированное с пиразолиловым циклом. В заявке WO 02/059107 описаны производные пиперидинового и пиперазинового типа, замещенные бициклической структурой. В заявках WO 02/059117, WO 02/068388 и WO 03/009847 описаны производные пиперидинового и/или пиперазинового типа, замещенные фенильным кольцом. Что касается заявки WO 03/094918, то в ней описаны производные пиперазинового типа, замещенные фенильным или пиридинильным циклом. Можно также назвать заявки WO 00/74679, WO 01/70708, WO 02/15909, WO 02/079146, WO 03/007949 и WO 04/024720, в которых описаны производные типа замещенного пиперидина, или же заявку WO 04/037797; соединения, описанные в этих заявках на патент, всегда содержат амидогруппу, которая напоминает ранее известные пептидные структуры.
Кроме того, можно назвать заявку WO 2005/047253, в которой описаны соединения, являющиеся агонистами меланокортиновых рецепторов и имеющие общую формулу:
Figure 00000001
Необходимость постоянно улучшать существующие терапевтические средства привела изобретателей к идее разработки новых соединений, которые являлись бы агонистами рецепторов меланокортинов.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, отвечающим формуле (I):
Figure 00000002
в которой:
n равно 1,
Ra, Ra', Rb, Rb', одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу, причем Rb и Rb' могут образовывать вместе с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, углеродный мостик, содержащий 4-5 звеньев,
R1 обозначает алкильную или циклоалкильную группу,
R2 обозначает гетероарильную группу,
R3 обозначает 1-3 группы, одинаковые или разные, находящиеся в любом положении цикла, к которому они присоединены, и выбираемые из атомов галогена и алкильных групп, циклоалкильных групп, групп -ОR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN и -COOR,
R5 обозначает атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу,
R4 выбирают из групп формул (a), (b) и (с), указанных ниже, необязательно замещенных оксогруппой или моно- или полизамещенных арильной или гетероарильной группой:
Figure 00000003
в которых р=0, 1, 2 или 3, m=0, 1 или 2, и либо
а) Х обозначает звено -N(R10)-, где
R10 выбирают из:
группы -(CH2)x-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x-NR8R9, -(CH2)x-CO-NR8R9 или -(CH2)x-NR8-COR9, -(CH2)x-COR8, в которых х=1, 2, 3 или 4,
циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной или гетероарильной группой,
циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, алкилгетероарильной групп, -СО-алкильной, -СО-циклоалкильной, -СО-гетероциклоалкильной, -СО-арильной, -СО-гетероарильной, -СО-алкиларильной, -СО-алкилгетероарильной групп, -CS-алкильной, -СS-циклоалкильной, -СS-гетероциклоалкильной, -СS-арильной, -СS-гетероарильной, -СS-алкиларильной, -СS-алкилгетероарильной групп, групп CS-NR8R9, -C(=NH)-NR8R9, -SO2-алкильной, -SО2-циклоалкильной, -SО2-гетероциклоалкильной, -SО2-арильной, -SО2-гетероарильной, -SО2-алкиларильной, -SО2-алкилгетероарильной групп или группы -SO2-NR8R9,
причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы возможно замещены одной или несколькими группами, выбранными из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -NRCOR', NRCONRR', -NO2, -CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR', а
циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы возможно сконденсированы с арильной или гетероарильной группой;
или же R10 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не в соседнем положении к указанному атому азота, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев,
R8 и R9 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильнвх, алкилгетероарильных групп, -СО-алкильных, -СО-циклоалкильных, -СО-гетероциклоалкильных, -СО-арильных, -СО-гетероарильных, -СО-алкиларильных, -СО-алкилгетероарильных групп, -SO2-алкильных, -SО2-циклоалкильных, -SО2-гетероциклоалкильных, -SО2-арильных, -SО2-гетероарильных, -SО2-алкиларильных, -SО2-алкилгетероарильных групп, групп -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' и -(CH2)x-OR, где х=0, 1, 2, 3 или 4, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -NRCOR', NRCONRR', -NO2, -CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOОR';
или же R8 и R9 образуют вместе циклоалкил или гетероциклоалкил;
R и R'обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу или могут вместе образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил;
либо
b) Х обозначает звено -С(R6)(R7)-, где
R6 выбирают из
атома водорода, атома галогена,
группы -(CH2)x-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x-NR8R9, -(CH2)x-CO-NR8R9 или -(CH2)x-NR8-COR9, в которых х=0, 1, 2, 3 или 4,
алкильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, алкилгетероарильной групп, -СО-алкильной, -СО-циклоалкильной, -СО-гетероциклоалкильной, -СО-арильной, -СО-гетероарильной, -СО-алкиларильной или -СО-алкилгетероарильной групп, CS-алкильной, -СS-циклоалкильной, -СS-гетероциклоалкильной, -СS-арильной, -СS-гетероарильной, -СS-алкиларильной, -СS-алкилгетероарильной групп, группы -CS-NR8R9, -C(=NH)-NR8R9,
циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, сконденсированной или несконденсированной, находящейся в положении спиро к циклу формулы (а), к которому она присоединена,
циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной или гетероарильной группой,
причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -NRCOR', NRCONRR', -NO2, -CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOОR', а
циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы необязательно сконденсированы с арильной или гетероарильной группой;
R7 выбран из атомов водорода и галогена, и алкильных, циклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -OR, -О-арильных, -О-гетероарильных, -О-алкиларильных, -О-алкилгетероарильных групп, групп -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN и -COOR,
R8 и R9 выбраны, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -СО-алкильных, -СО-циклоалкильных, -СО-гетероциклоалкильных, -СО-арильных, -СО-гетероарильных, -СО-алкиларильных, -СО-алкилгетероарильных групп, -SO2-алкильных, -SО2-циклоалкильных, -SО2-гетероциклоалкильных, -SО2-арильных, -SО2-гетероарильных, -SО2-алкиларильных, -SО2-алкилгетероарильных групп, групп -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' и -(CH2)x-OR, где х=0, 1, 2, 3 или 4, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -NRCOR', NRCONRR', -NO2, -CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOОR';
или же R8 и R9 образуют вместе циклоалкил или гетероциклоалкил;
R и R'обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу или вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочтительными соединениями являются те, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (c) необязательно моно- или полизамещенных (ди-, три-, тетразамещенных) арильной или гетероарильной группой, в которых X обозначает звено -C(R6)(R7)-, в котором
R6 выбран из:
атома водорода,
группы -(CH2)x-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x-NR8R9, -(CH2)x-CO-NR8R9 или -(CH2)x-NR8-COR9, в которых х=0, 1, 2, 3 или 4,
алкильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, алкилгетероарильной групп, -СО-алкильной, -СО-циклоалкильной, -СО-гетероциклоалкильной, -СО-арильной, -СО-гетероарильной, -СО-алкиларильной или -СО-алкилгетероарильной групп,
циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, находящейся в спиро-положении к циклу формулы (а), к которому она присоединена,
циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной или гетероарильной группой,
R7 выбран из атомов водорода и галогена, и алкильных, циклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -OR, -О-арильных, -О-гетероарильных, -О-алкиларильных, -О-алкилгетероарильных групп, групп -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN и -COOR,
R8 и R9 выбраны, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -СО-алкильных, -СО-циклоалкильных, -СО-гетероциклоалкильных, -СО-арильных, -СО-гетероарильных, -СО-алкиларильных, -СО-алкилгетероарильных групп, -SO2-алкильных, -SО2-циклоалкильных, -SО2-гетероциклоалкильных, -SО2-арильных, -SО2-гетероарильных, -SО2-алкиларильных, -SО2-алкилгетероарильных групп, групп -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' и -(CH2)x-OR, где х=0, 1, 2, 3 или 4,
R и R'обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу.
Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -C(R6)(R7)-, в котором R6 выбран из атома водорода или циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, сконденсированной или несконденсированной, находящейся в спиро-положении к циклу формулы (а), к которому он присоединен.
Предпочтительными являются также те соединения, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -C(R6)(R7)-, в котором R6 выбран из CS-алкильной, -СS-циклоалкильной, -СS-гетероциклоалкильной, -СS-арильной, -СS-гетероарильной, -СS-алкиларильной, -СS-алкилгетероарильной группы, группы CS-NR8R9, -C(=NH)-NR8R9.
Предпочтительными являются также те соединения, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -C(R6)(R7)-, в котором алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из R или R', OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'.
Предпочтительными являются также те соединения, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -C(R6)(R7)-, в котором циклоалкильные или гетероциклоалкильные необязательно сконденсированы с арильной или гетероарильной группой.
Предпочтительными являются также те соединения, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -C(R6)(R7)-, в котором R8 и R9, выбираемые независимо друг от друга, обозначают алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы, необязательно замещенные одной или несколькими группами, выбираемыми из групп R, R', OCOR, COR, OCONRR', NRCOОR';
или же R8 и R9 вместе образуют циклоалкил или гетероциклоалкил.
Предпочтительными являются также те соединения, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -C(R6)(R7)-, в котором R и R' могут вместе образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил.
Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те, в которых R7 является атомом водорода.
Из соединений формулы (I) согласно изобретению также предпочитают те, в которых R4 обозначает группу формулы (а), где р=2, в виде, как она представлена ниже:
Figure 00000004
Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочтительными соединениями являются также те, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (c), необязательно моно- или полизамещенных (ди-, три-, тетразамещенных) арильной или гетероарильной группой, в которых X обозначает звено -N(R10)-, в котором
R10 выбран из:
группы -CO-NR8R9, -COOR8,
группы -(CH2)x-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x-NR8R9, -(CH2)x-CO-NR8R9 или -(CH2)x-NR8-COR9, в которых х=1, 2, 3 или 4,
циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной или гетероарильной группой,
циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, алкилгетероарильной группы, -СО-циклоалкильной, -СО-гетероциклоалкильной, -СО-гетероарильной, -СО-алкиларильной, -СО-алкилгетероарильной группы, CS-алкильной, -СS-циклоалкильной, -СS-гетероциклоалкильной, -СS-арильной, -СS-гетероарильной, -СS-алкиларильной, -СS-алкилгетероарильной группы, группы CS-NR8R9, -C(=NH)-NR8R9, -SО2-циклоалкильной, -SО2-гетероциклоалкильной, -SО2-гетероарильной, -SО2-алкиларильной, -SО2-алкилгетероарильной группы или -SO2-NR8R9,
или же R10 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не в соседнем положении к названному азоту, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев;
R8 и R9 выбраны, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -СО-алкильных, -СО-циклоалкильных, -СО-гетероциклоалкильных, -СО-арильных, -СО-гетероарильных, -СО-алкиларильных, -СО-алкилгетероарильных групп, -SO2-алкильных, -SО2-циклоалкильных, -SО2-гетероциклоалкильных, -SО2-арильных, -SО2-гетероарильных, -SО2-алкиларильных, -SО2-алкилгетероарильных групп, групп -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' и -(CH2)x-OR, где х=0, 1, 2, 3 или 4,
R и R'обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу.
Предпочитают также те соединения, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (с), необязательно замещенных оксогруппой, в которых Х обозначает звено -N(R10).
Предпочитают также те соединения, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -N(R10), в котором R8 и R9, выбранные независимо друг от друга, обозначают алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы, необязательно замещенные одной или несколькими группами, выбранными из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CO-NRR', OCOR, -NRCOR', NRCONRR', COR, -NO2, -CN, -СOOR, OCONRR', NRCOОR';
или же R8 и R9 вместе образуют циклоалкил или гетероциклоалкил.
Предпочитают также те соединения, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых X обозначает звено -N(R10), в котором R10 обозначает -(CH2)x-COR8, где х=1, 2, 3 или 4.
Предпочитают также те соединения, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -N(R10), в котором алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из R, R', OCOR, COR, OCONRR' или NRCOОR'.
Предпочитают также те соединения, в которых R4 выбран из групп формул (a), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -N(R10), в котором циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы возможно сконденсированы с арильной или гетероарильной группой.
Также предпочитают те соединения, в которых R4 обозначает группу формулы (а), где р=2, в виде, представленном ниже:
Figure 00000005
Соединения формулы (I) содержат по меньшей мере один асимметрический атом углерода. Следовательно, соединения могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры или диастереоизомеры, а также их смеси, в том числе рацемические, входят в объем изобретения.
Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают те соединения, в которых атом углерода, отмеченный звездочкой* в представленной ниже формуле, имеет конфигурацию (R):
Figure 00000006
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут также существовать в форме смеси стереоизомеров, которые входят в объем изобретения. Они могут также находиться в форме изомеров цис или транс, или изомеров эндо или эксо. Эти изомеры и их смеси входят в объем изобретения.
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут находиться в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли входят в объем изобретения.
Эти соли получают преимущественно с использованием фармацевтически приемлемых солей, но соли с другими кислотами, полезными, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), входят в объем изобретения.
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут существовать также в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также входят в объем изобретения.
В объеме изобретения, если в тексте не дано других указаний, понимают под:
- атомом галогена: атом фтора, брома или йода;
- алкильной группой: алифатическую насыщенную или ненасыщенную группу (т.е. содержащую 1-3 ненасыщенные связи этиленового или ацетиленового типа), содержащую 1-6 атомов углерода, линейную, циклическую или разветвленную. В качестве примера можно назвать метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную, пентильную, нео-пентильную группу и т.д. и циклоалкильные группы, описанные ниже, а также алкильные группы, частично циклизованные, такие как группа метил-циклопропил. Такая алкильная группа может быть замещена одной или несколькими группами (например, 1-6 группами), выбранными из атомов галогена (с образованием, например, группы -CF3), и из групп R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NRCOR', -NRCONRR', -NO2, -CN, -СOOR, -OCOR, -COR, -OCONRR', -NRCOОR', в которых R и R'обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу, или могут вместе образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил;
- циклоалкильной группой: алкильную циклическую группу, содержащую 3-8 атомов углерода, причем все атомы углерода входят в циклическую структуру. В качестве примера можно назвать группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д. Такая циклоалкильная группа может быть замещена таким же образом, как описано выше для алкильной группы;
- гетероциклоалкильной группой: циклоалкильную группу, в том виде, как она описана выше, содержащую дополнительно 1-4 гетероатома, такие как атом азота, кислорода и/или серы. Такая гетероциклоалкильная группа может быть замещена также, как описано выше для циклоалкильной группы, и может содержать одну или несколько, например, 1 или 2, этилен- или ацетиленненасыщенные связи, образующие, например, 2,5-дигидро-1Н-пирролил;
- группой алкокси: радикал -О-алкил, в котором алкильная группа имеет значения, описанные выше;
- арильной группой: ароматическую циклическую группу, содержащую 5-10 звеньев, например, группу фенил. Такая арильная группа может быть замещена одной или несколькими группами (например, 1-6 группами), выбираемыми из атомов галогена (с образованием, например, группы -CF3) и из групп R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NRCOR', -NRCONRR', -NO2, -CN, -СOOR, -OCOR, -COR, -OCONRR', -NRCOОR'; в которых R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, гетероарильную, алкиларильную или алкилгетероарильную группу, или могут вместе образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил;
- алкиларильной группой: алкильную группу, в том виде, как она описана выше, которая сама замещена арильной группой, в том виде, как она описана выше. Примером такой алкиларильной группы может служить бензил;
- гетероарильной группой: ароматическую циклическую группу, содержащую 5-10 звеньев и содержащую 1-6 гетероатомов, таких как атом азота, кислорода и/или серы. В качестве примера можно назвать группу пиридинил. Такая гетероарильная группа может быть замещена так, как описано для арильной группы;
- алкилгетероарильной группой: алкильную группу, в том виде, как она определена выше, которая сама замещена гетероарильной группой, в том виде, как она определена выше.
Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно назвать соединения, в которых n, Ra, Ra', Rb, Rb', R2, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные выше, и R1 обозначает циклоалкил, такой как циклогексил.
Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно также назвать соединения, в которых n, Ra, Ra', Rb, Rb', R1, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные выше, и R2 обозначает группу триазолил (преимущественно, группу 1,2,4-триазолил).
Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно также назвать соединения, в которых n, Ra, Ra', Rb, Rb', R1, R2, R4 и R5 имеют значения, указанные выше, и R3 обозначает 1-3 группы, одинаковые или разные, выбираемые из атомов галогена. Преимущественно, R3 обозначает только одну группу, предпочтительно, атом хлора.
Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно также назвать соединения, в которых n, Ra, Ra', Rb, Rb', R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, и R5 обозначает атом водорода или группу алкил, содержащую 1-4 атома углерода. Предпочтительно, R5 обозначает атом водорода.
Можно также назвать другие подгруппы соединений формулы (I) согласно изобретению, в которых R1, R2, R3, R4 и R5 имеют любое из указанных выше значений, и в которых:
n=1 и Ra=Ra'=Rb=Rb'=H,
n=1, Ra=Ra'=H и Rb и Rb' взятые вместе, образуют с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, углеродный мостик, содержащий 4 звена.
Каждое из значений, данных выше для групп Ra, Ra', Rb, Rb', R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R и R', может комбинироваться одно с другим с получением различных подгрупп соединений формулы (I) согласно изобретению.
В соответствии с другим объектом изобретение относится к соединениям, наименования которых даны ниже. В представленном списке соединений цифры, поставленные перед каждым наименованием, соответствуют номерам примеров соединений, внесенных в таблицу.
5. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-амин,
9. 4-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]фенол,
12. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,
13. транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,
15. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин,
16. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин,
20. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-фенилпиперидин-4-амин,
28. 1-бензоил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин -4-амин,
29. 1-ацетил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин -4-амин,
32. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амин,
33. N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N,N-диметилциклогексан-1,4-диамин,
34. 4-(аминометил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин,
35. 3-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-6-ол,
36. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанол,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанол,
37. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(трифторацетил)пиперидин-4-амин,
39. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)пиперидин-1-карбоксамид,
40. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-фенилциклогексанол,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-фенилциклогексанол,
44. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
45. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,2,2-трифторацетамид,
N-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,2,2-трифторацетамид,
46. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]ацетамид,
N-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]ацетамид,
47. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(4-фторбензоил)пиперидин-4-амин,
48. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(циклопентилкарбонил)пиперидин-4-амин,
49. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(циклобутилкарбонил)пиперидин-4-амин,
50. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-метилциклогексан-1,4-диамин,
52. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пиридин-2-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
53. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(фенилацетил)пиперидин-4-амин,
54. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амин,
55. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-N-метилацетамид,
56. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексанамин,
57. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-N-метилбензамид,
58. этил-цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксилат,
этил-транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксилат,
62. транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-фенилциклогексан-1,4-диамин,
63. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-фенилциклогексан-1,4-диамин,
69. N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-метил-N-фенилциклогексан-1,4-диамин,
70. N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-(4-фторфенил)-N-метилциклогексан-1,4-диамин,
73. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диэтилциклогексанкарбоксамид,
74. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диэтилциклогексанкарбоксамид,
75. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диметилциклогексанкарбоксамид,
76. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диметилциклогексанкарбоксамид,
78. цис-N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамид,
транс-N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамид,
79. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамин,
80. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксамид,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксамид,
81. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-изоникотиноилпиперидин-4-амин,
82. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанол,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанол,
83. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
84. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(5-метилизоксазол-3-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
85. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(3,4-дифторбензоил)пиперидин-4-амин,
86. 1-[(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
87. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
88. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(3-тиенилкарбонил]пиперидин-4-амин,
89. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
90. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид,
91. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-N,N-диметилпиперидин-1-карбоксамид,
92. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-N,N-диэтилпиперидин-1-карбоксамид,
93. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пиперидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
94. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
95. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-N-метил-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид,
96. N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-N-метилпиперидин-1-карбоксамид,
97. N-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-метоксициклогексанамин,
98. 4-[4-(бензилокси)фенил]-N-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин,
100. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2-метоксиацетамид,
101. 2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-2-оксоэтилацетат,
102. 2-(бензилокси)-N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]ацетамид,
103. 3-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-он,
3-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-он,
104. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(2-метоксиэтил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(2-метоксиэтил)циклогексан-1,4-диамин,
105. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-морфолин-4-илциклогексанамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-морфолин-4-илциклогексанамин,
106. 1-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пирролидин-2-он,
1-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пирролидин-2-он,
107. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-метоксиэтокси)циклогексанамин,
108. этил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат,
109. метил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат,
110. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2S)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амин,
111. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2R)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амин,
112. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрил,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрил,
113. 1-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиперидин-2-он,
1-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиперидин-2-он,
114. N-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]пропанамид,
115. трет-бутил (2{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-2-оксоэтил)карбамат,
116. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]глицинамид,
117. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]-2-гидроксиацетамид,
118. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]-2,2-диметилпропанамид,
N-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]-2,2-диметилпропанамид,
119. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
120. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2Н-тетразол-5-ил)циклогексанамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2Н-тетразол-5-ил)циклогексанамин,
121. 2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]аминo}фенол,
2-{[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]аминo}фенол,
122. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексилацетат,
123. N 2-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]-N,N-диметилглицинамид,
N 2-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]-N,N-диметилглицинамид,
124. N 2-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]глицинамид,
N 2-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]глицинамид,
125. 4-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-пиперазин-2-он,
4-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-пиперазин-2-он,
126. цис-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин,
транс-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин,
127. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиридин-2-илпиперидин-4-амин,
128. метил-N-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]глицинат,
129. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-амин,
130. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-хлорфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-хлорфенил)циклогексан-1,4-диамин,
131. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексилпивалат,
132. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-2-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-2-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин,
133. 4-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]амино}бензонитрил,
134. N-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]циклопропанкарбоксамид,
135. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-амин,
136. метил-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]ацетат,
137. цис- или транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-морфолин-4-илфенил)циклогексан-1,4-диамин,
138. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(2,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(2,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
139. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин,
140. N-1Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил-N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-циклогексан-1,4-диамин,
141. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиримидин-2-илпиперидин-4-амин,
142. 1-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-имидазолидин-2-он,
1-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-имидазолидин-2-он,
143. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-циклопропилпиперидин-4-амин,
144. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-{[(2S)-4,4-дифторпиперидин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-амин,
145. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4,4-дифторциклогексанамин,
146. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(3,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(3,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
147. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
148. цис-N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-этил-N-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-этил-N-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
149. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-[4-(трифторметил)фенил]циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-[4-(трифторметил)фенил]циклогексан-1,4-диамин,
150. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-3-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-3-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин,
151. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(4,4-дифтор-L-пролил)пиперидин-4-амин,
152. 1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
153. 1-(2,1-бензизоксазол-3-илкарбонил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
154. 1-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]бутан-2-он,
155. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-амин,
156. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(4-метоксифенил)пиперидин-1-карбоксамид,
157. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбоксамид,
158. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(2,4-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксамид,
159. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(3,4-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксамид,
160. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(2-фторфенил)пиперидин-1-карбоксамид,
161. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбоксамид,
162. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-[4-(диметиламино)фенил]пиперидин-1-карбоксамид,
163. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(5-фтор-1Н индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
164. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пиразин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амин,
165. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(5-фенил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
166. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(изоксазол-5-илкарбонил]пиперидин-4-амин,
167. 3-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он,
3-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он,
168. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиридин-2-карбоксамид,
169. 2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фторфенол или
2-{[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фторфенол,
170. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(хинолин-2-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
171. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(3-метилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
172. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(1Н-1,2,4-триазол-3-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
173. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,1-бензизоксазол-3-карбоксамид,
174. 1-(1,3-бензотиазол-2-илкарбонил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
175. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
176. 1-(1-бензофуран-2-илкарбонил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
177. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(6-фторпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
178. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
179. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-амин,
180. цис-N-(1,3-бензотиазол-2-илметил)-N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-циклогексан-1,4-диамин,
181. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(1,3-тиазол-2-илметил)циклогексан-1,4-диамин,
182. 2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамид,
2-{[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамид,
183. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(6-фенилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
184. транс-N-(трет-бутил)-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксамид,
185. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(3,4-дифторфенил)циклогексанкарбоксамид,
186. цис-N-{(1S)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,
187. транс-N-{(1S)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин.
Из предпочтительных соединений формулы (I), в которых Х обозначает -CR6R7, можно назвать следующие соединения:
9. 4-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]фенол,
12. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,
13. транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,
22. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,
23. транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,
32. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амин,
33. N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N,N-диметилциклогексан-1,4-диамин,
34. 4-(аминометил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин,
36. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанол,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанол,
38. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-фенилциклогексанамин,
40. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-фенилциклогексанол,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-фенилциклогексанол,
41. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-фенилциклогексанкарбонитрил,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-фенилциклогексанкарбонитрил,
44. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
45. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,2,2-трифторацетамид,
N-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,2,2-трифторацетамид,
46. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-ацетамид,
N-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]ацетамид,
50. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-метилциклогексан-1,4-диамин,
55. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-N-метилацетамид,
56. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексанамин,
57. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-N-метилбензамид,
58. этил-цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксилат,
этил-транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксилат,
59. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(трифторметил)циклогексанамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(трифторметил)циклогексанамин,
62. транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-фенилциклогексан-1,4-диамин,
63. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-фенилциклогексан-1,4-диамин,
64. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2,5-диметил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)циклогексанамин,
65. N-бензил-N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-метилциклогексан-1,4-диамин,
66. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-пирролидин-1-илциклогексанамин,
67. 2-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}этанол,
68. 2-{бензил[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}этанол,
69. N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-метил-N-фенилциклогексан-1,4-диамин,
70. N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-(4-фторфенил)-N-метилциклогексан-1,4-диамин,
71. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоновая кислота,
72. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоновая кислота,
73. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диэтилциклогексанкарбоксамид,
74. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диэтилциклогексанкарбоксамид,
75. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диметилциклогексанкарбоксамид,
76. цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диметилциклогексанкарбоксамид.
Из предпочтительных соединений формулы (I), в которой Х обозначает -CR6R7, можно назвать следующие соединения:
78. цис-N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамид,
транс-N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамид,
79. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамин,
80. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксамид,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксамид,
82. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанол,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанол,
97. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-метоксициклогексанамин,
98. 4-[4-(бензилокси)фенил]-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин,
99. 4-(бензилокси)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин,
100. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]-2-метоксиацетамид,
102. 2-(бензилокси)-N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]ацетамид,
103. 3-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-он,
3-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-он,
104. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(2-метоксиэтил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(2-метоксиэтил)циклогексан-1,4-диамин,
105. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-морфолин-4-илциклогексанамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-морфолин-4-илциклогексанамин,
106. 1-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пирролидин-2-он,
1-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино_циклогексил]пирролидин-2-он,
107. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-метоксиэтокси)циклогексанамин,
112. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}аминоциклогексанкарбонитрил,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино1ё256циклогексанкарбонитрил,
113. 1-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиперидин-2-он,
1-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиперидин-2-он,
114. N-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]пропанамид,
116. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамид,
117. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2-гидроксиацетамид,
118. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,2-диметилпропанамид,
N-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,2-диметилпропанамид,
119. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
120. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2Н-тетразол-5-ил)циклогексанамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2Н-тетразол-5-ил)циклогексанамин,
121. 2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}фенол,
2-{[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}фенол,
122. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексилацетат,
123. N 2 -[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-N,N-диметилглицинамид,
N 2 -[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-N,N-диметилглицинамид,
124. N 2 -[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамид,
N 2 -[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамид,
125. 4-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиперазин-2-он,
4-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиперазин-2-он,
126. цис-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин,
транс-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин,
130. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-хлорфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-хлорфенил)циклогексан-1,4-диамин,
131. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексилпивалат,
132. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-2-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-2-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин,
133. 4-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}бензонитрил,
134. N-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]циклопропанкарбоксамид,
138. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(2,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(2,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
139. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин,
140. N-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил-N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,
142. 1-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]имидазолидин-2-он,
1-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]имидазолидин-2-он,
146. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(3,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(3,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
147. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
148. цис-N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-этил-N-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-этил-N-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
149. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-[4-(трифторметил)фенил]циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-[4-(трифторметил)фенил]циклогексан-1,4-диамин,
150. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-3-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-3-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин,
167. 3-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он,
3-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он,
168. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиридин-2-карбоксамид,
169. 2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фторфенол или
2-{[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фторфенол,
173. N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,1-бензизоксазол-3-карбоксамид,
180. цис-N-(1,3-бензотиазол-2-илметил)-N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,
181. цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(1,3-тиазол-2-илметил)циклогексан-1,4-диамин,
182. 2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамид,
2-{[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамид,
184. транс-N-(трет-бутил)-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексанкарбоксамид,
185. цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(3,4-дифторфенил)циклогексанкарбоксамид,
186. цис-N-{(1S)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,
187. транс-N-{(1S)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин.
Из предпочтительных соединений формулы (I), в которой Х обозначает -CR6R7, можно назвать следующие соединения:
101. 2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-2-оксоэтилацетат,
115. трет-бутил-(2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-2-оксоэтил)карбамат,
137. цис- или транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-морфолин-4-илфенил)циклогексан-1,4-диамин,
145. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4,4-дифторциклогексанамин.
Из предпочтительных соединений формулы (I), в которой Х обозначает -NR10, можно назвать следующие соединения:
4. 1-бензил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
5. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-амин,
6. 2-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]этанол,
7. 3-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]пропан-1-ол,
8. 4-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]бутан-1-ол,
10. трет-бутил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат,
14. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин,
15. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин,
16. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин,
17. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}хинуклидин-3-амин,
18. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}азепан-4-амин,
19. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-3-амин,
20. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-фенилпиперидин-4-амин,
21. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
24. 1-бензил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пирролидин-3-амин,
28. 1-бензоил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
29. 1-ацетил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
35. 3-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-6-ол,
37. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(трифторацетил)пиперидин-4-амин,
39. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксамид,
47. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(4-фторбензоил)пиперидин-4-амин,
48. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(циклопентилкарбонил)пиперидин-4-амин,
49. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(циклобутилкарбонил)пиперидин-4-амин,
51. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-амин,
52. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пиридин-2-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
53. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(фенилацетил)пиперидин-4-амин,
54. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амин,
60. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2-фенилпиперидин-4-амин,
61. (1S,3R,5S,7S)-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)адамантан-1-ол.
Из предпочтительных соединений формулы (I), в которой Х обозначает -NR10, можно назвать следующие соединения:
81. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-изоникотиноилпиперидин-4-амин,
83. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
84. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(5-метилизоксазол-3-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
85. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(3,4-дифторбензоил)пиперидин-4-амин,
86. 1-[(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
87. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
88. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(3-тиенилкарбонил)пиперидин-4-амин,
89. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
90. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид,
91. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диметилпиперидин-1-карбоксамид,
92. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диэтилпиперидин-1-карбоксамид,
93. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пиперидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
94. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
95. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метил-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид,
96. N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилпиперидин-1-карбоксамид,
108. этил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат,
109. метил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат,
110. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2S)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амин,
111. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2R)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амин,
127. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиридин-2-илпиперидин-4-амин,
128. метил-N-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинат,
129. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-амин,
135. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-амин,
136. метил-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]ацетат,
141. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиримидин-2-илпиперидин-4-амин,
143. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-циклопропилпиперидин-4-амин,
144. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-{[(2S)-4,4-дифторпиперидин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-амин,
151. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(4,4-дифтор-L-пролил)пиперидин-4-амин,
152. 1-(1H-бензимидазол-2-ил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
153. 1-(2,1-бензизоксазол-3-илкарбонил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
155. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-амин,
156. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(4-метоксифенил)пиперидин-1-карбоксамид,
157. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбоксамид,
158. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(2,4-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксамид,
159. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(3,4-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксамид,
160. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(2-фторфенил)пиперидин-1-карбоксамид,
161. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбоксамид,
162. 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-[4-(диметиламино)фенил]пиперидин-1-карбоксамид,
163. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(5-фтор-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
164. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пиразин-2-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
166. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(изоксазол-5-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
170. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(хинолин-2-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
171. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(3-метилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
172. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(1Н-1,2,4-триазол-3-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
174. 1-(1,3-бензотиазол-2-илкарбонил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
175. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
176. 1-(1-бензофуран-2-илкарбонил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
177. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(6-фторпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
179. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-амин.
Из предпочтительных соединений формулы (I), в которой Х обозначает -NR10, можно назвать следующие соединения:
154. 1-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-пиперидин-1-ил]бутан-2-он,
165. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(5-фенил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
178. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
183. N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(6-фенилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин.
В соответствии с другим объектом, изобретение относится к лекарственному средству, отличающемуся тем, что оно содержит соединение формулы (I), описанное выше, или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или гидрат или сольват соединения формулы (I).
В соответствии с другим объектом, изобретение относится к фармацевтической композиции, отличающейся тем, что она содержит соединение формулы (I), описанное выше, или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, или гидрат или сольват этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
В соответствии с другим объектом, изобретение относится к применению соединения формулы (I), описанного выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики ожирения, диабета и половых дисфункций, которым могут быть подвержены оба пола, в частности, эректильной дисфункции, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также для применения при противовоспалительном лечении или при лечении алкогольной зависимости.
В соответствии с другим объектом, изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), отличающемуся тем, что осуществляют восстановительное аминирование соединения формулы (V):
Figure 00000007
в присутствии производного группы R4 кетонового типа, причем R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Ra', Rb, Rb' и n имеют значения, указанные выше.
В настоящем описании под защитной группой (Рg) понимают группу, которая может, с одной стороны, защитить реакционно-способную функциональную группу, такую как гидроксильная или аминогруппа, в процессе синтеза, и, с другой стороны, высвободить сохранившуюся реакционно-способную функциональную группу в конце синтеза. Примеры защитных групп, а также способы защиты и снятия защиты приведены в работе “Protective Groups in Organic Synthesis”, Green W. еt al., 1999, 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
В соответствии с другим объектом, изобретение относится к соединениям формул (IV) и (V):
Figure 00000008
в которых R1, Ra, Ra', Rb и Rb' имеют значения, указанные выше, Pg обозначает защитную группу и
n=1, Ra и Ra', одинаковые или различные, обозначают атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу, и Rb и Rb' вместе с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, образуют углеродный мостик, содержащий 4-5 звеньев.
В соответствии с другим объектом, изобретение относится к соединениям формул (VI), (XXVIII) и (XXIX), в которых R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Ra', Rb, Rb' и n имеют значения, указанные выше, и в которых R4 обозначает группу формулы (a) или (b), в том виде, как она описана выше, и Pg обозначает защитную группу аминной или гидроксильной функциональной группы:
Figure 00000009
В соответствии с другим объектом, изобретение относится к соединениям формулы (II):
Figure 00000010
в которой R1, Ra, Ra', Rb и Rb' имеют значения, указанные выше, Pg обозначает защитную группу и
n=1, Ra и Ra', одинаковые или различные, обозначают атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу, и Rb и Rb', вместе с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, образует углеродный мостик, содержащий 4-5 звеньев.
Под удаляемой группой (Lg) в настоящем описании понимают группу, которая легко отщепляется от молекулы путем гетеролитического разрыва связи одновременно с уходом электронной пары. Таким образом, эту группу можно легко заменить на другую группу, например, в процессе реакции замещения. Такими удаляемыми группами, являются, например, атомы галогена или активированная гидроксильная группа, такая как мезильная, тозильная, трифторметансульфоновая группа, ацетильная группа, и т.д. Примеры удаляемых групп, а также документы, описывающие их получение, приведены в работе “March's Advanced Organic Chemistry”, J.March et al., 5th Edition, 2001, EMinter Ed.
Под группой Вос понимают группу трет-бутоксикарбонил, под группой Bn понимают группу бензил, под группой CBz - группу бензилоксикарбонил, под группой Fmoc - группу 9-флуоренилметилкарбамат, а буквы «час» означают «часы».
В соответствии с изобретением соединения общей формулы (I) можно получить в соответствии со способом, представленным на схеме 1.
Схема 1:
Figure 00000011
Следуя схеме 1, соединения формулы (IV) можно получить путем реакции сочетания между промежуточными соединениями формулы (II) c аминокислотой формулы (III), у которой аминогруппа защищена защитной группой Pg (например, группой Вос, CBz, Bn или Fmoc) в условиях классического сочетания пептидного типа с использованием в качестве сшивающего агента, например, дициклокарбодиимида, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или бром-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфата, в присутствии гидроксибензотриазола или без него, и с использованием в качестве органического основания триэтиламина или диизопропилэтиламина в растворителе, таком как диоксан, дихлорметан или ацетонитрил.
Аминокислоты общей формулы (III) доступны в продаже или их можно получить согласно методам, описанным в литературе (Williams, R.M., Synthesis of Optically Active α-Aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989).
Соединения формулы (V) получают путем удаления защиты с аминогруппы в соединениях формулы (IV) способами, выбираемыми из тех, что известны специалисту. Они включают, в частности, использование трифторуксусной или хлористоводородной кислоты в дихлорметане, диоксане, тетрагидрофуране или в диэтиловом эфире, в случае, если защита производилась трет-бутоксикарбонильной группой, или гидрирование с использованием соответствующего металла в метаноле или этаноле, в случае, если защита осуществлена группами CBz или бензильной (Bn), и использование пиперидина, если защитной группой является Fmoc, при температуре в интервале от -10˚С до 100˚С.
На последней стадии соединения формулы (I) получают методом восстановительного аминирования, осуществляемого с соединениями формулы (V) в присутствии производного группы R4 кетонового типа с использованием восстановителя, такого как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в присутствии или без кислоты Бренстеда (такой как хлористоводородная кислота) или кислоты Льюиса (такой как тетраизопропоксид титана) в растворителе, таком как дихлорэтан, дихлорметан, уксусная кислота или метанол, при температуре в интервале от -10˚С до 30˚С.
Производными группы R4 кетонового типа могут быть продукты, доступные в продаже, или они могут быть получены способами, известными специалисту, например, ацилированием свободной аминогруппы или гидроксильной группы в производном кетонового типа, или восстановительным аминированием свободной аминогруппы в производном кетонового типа, причем сама кетоновая группа является свободной или она защищена группами, такими как ацетальные, или в форме гидроксила.
В соответствии с вариантом осуществления последней стадии, изображенной на схеме 1, соединения общей формулы (I), в которой R4 соответствуют формуле (а) или (b), могут быть также получены путем осуществления:
- стадии (i): восстановительное аминирование, осуществляемое с соединениями формулы (V) в присутствии производного группы R4 кетонового типа, как описано выше, причем указанная группа R4 несет группу Pg, защищающую аминную или гидроксильную группы, затем:
- стадии (ii): удаление защиты с аминогруппы в соединении формулы (VI) способами, известными специалисту, как описано выше.
В соответствии с вариантом, соединения формулы (VI), которые приводят к соединениям формулы (I), можно получить в соответствии со способом, представленным на схеме 2.
Схема 2:
Figure 00000012
Следуя схеме 2, соединения формулы (VIII) могут быть получены методом восстановительного аминирования, описанного выше, исходя из аминокислот формулы (VII). Аминокислота формулы (VII), в которых R5=H, доступна в продаже, или она может быть получена способами, описанными в литературе (Williams, R.M., Synthesis of Optically Active α-Aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989). В случае, когда
R5 обозначает алкил, аминокислоты формулы (VII) могут быть получены путем алкилирования аминокислоты, доступной в продаже, у которой защищена аминогруппа, в соответствии с классическими способами алкилирования, известными специалисту.
Соединения формулы (IX) можно получить путем омыления сложных эфиров формулы (VIII), например, в присутствии гидроксида натрия или гидроксида лития в растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран или вода, или в смеси этих растворителей.
Соединения формулы (VI) могут быть получены по методу сочетания пептидного типа, осуществляемого между промежуточными соединениями формулы (II) и аминокислотой формулы (IX) в условиях классического сочетания пептидного типа, описанных со ссылкой на схему 1.
Соединения формулы (II) могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 3.
Схема 3:
Figure 00000013
Следуя схеме 3, соединения формулы (XI) получают путем замены удаляемой группы Lg в промежуточных соединениях формулы (Х) на анион гетероарила, осуществляемой в растворителе, например, в диметилформамиде, при температуре от 20 до 200˚С. Затем, для получения соединений формулы (II), удаляют защитную группу с аминогруппы в соединениях формулы (XI), в которой Pg обозначает защитную группу амина, которая определена выше со ссылкой на схему 1, с помощью способа, который специалист выбирает из числа известных ему, как описано выше со ссылкой на схему 1.
В случае, если R1 обозначает циклогексильную группу, то соединения формулы (Х) могут быть получены, следуя схеме 4, представляющей адаптацию метода, описанного Sehbat et coll. (J. Med. Chem. (2002), 45, 4589).
Схема 4:
Figure 00000014
(X) R1=циклогексил
В соединениях формулы (XIIa) J обозначает атом водорода или алкил. Эти соединения, в которых Ra=Ra'=Rb=Rb'=H и n=1, доступны в продаже.
Соединения формулы (XIIIa) получают путем восстановления кислот или сложных эфиров формулы (XIIa) с использованием восстановителей, таких как литийалюминийгидрид, или после образования смешанного ангидрида в присутствии изобутилхлорформиата и триэтиламина в тетрагидрофуране или диоксане, боргидрида натрия в метаноле или этаноле, при температуре от -40˚С до 10˚С.
Соединения формулы (XIVa) получают путем превращения гидроксильной группы в соединениях формулы (XIIIa) в удаляемую группу, такую как мезилат или тозилат, в условиях, известных специалисту, например, действуя метансульфонилхлоридом или п-толуолсульфонилхлоридом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, при температуре от -20˚С до комнатной температуры.
Затем, для получения соединений формулы (Х), гидрируют фенильную группу в соединениях формулы (XIVa) в присутствии катализатора, такого как Pd/C или Rh/глинозем при давлении 5-100 бар и при температуре в интервале 20-80˚С, в растворителе, таком как метанол, этанол или уксусная кислота.
Соединения формулы (XIIa), и, в целом, соединения формулы (XII), описанные ниже, в которых J является атомом водорода или алкилом, можно получать согласно представленным ниже схемам. Соединения формулы (XII) можно подразделить на соединения различных формул (XIIb) и (XIId):
- соединения формулы (XIIb) соответствуют формуле (XII), в которой n=1 и Ra, Ra',
Rb и Rb', одинаковые или различные, обозначают атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу;
- соединения формулы (XIIb) соответствуют формуле (XII), в которой n=1, Ra и Ra', одинаковые или различные, обозначают атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу, а Rb и Rb', вместе с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, образуют углеродный мостик, содержащий 4-5 звеньев (t=1 или 2).
Figure 00000015
Способы получения промежуточных соединений синтеза пиперидинового типа, соответствующих формуле (XIIb), и тропанового типа, соответствующих формуле (XIId), описаны на схемах, представленных ниже.
Схема 5:
Figure 00000016
Следуя схеме 5 пиперидины формулы (XIIb) можно получить алкилированием соединений формулы (XVb), доступных в продаже, с помощью галогенпроизводного групп R1 (если R1 является алкильной или циклоалкильной группой), которое также доступно в продаже.
Тропаны формулы (XIId) можно получить согласно методу, изображенному на схеме 7, в соответствии с данными Daum et coll., описанными в J. Med. Chem. (1975), 18, 496.
Схема 7:
Figure 00000017
Исходные сложные диэфиры формулы (XVIII), в которых J обозначает алкильную группу и которые доступны в продаже, можно восстановить до соединений формулы (XIX) согласно реакции Гриньяра, затем восстановить до соединений формулы (ХХ), например, действуя литийалюминийгидридом или бораном в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре от -78˚С до комнатной температуры.
Согласно варианту, когда Ra=Ra'=H, можно в одну стадию перейти от соединений формулы (XVIII) к соединениям формулы (ХХ), в которых Ra=Ra'=H, с использованием восстановителя, такого как литийалюминийгидрид, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре от -78˚С до комнатной температуры.
Затем гидроксильные группы соединений формулы (ХХ) превращают в удаляемые группы Lg, например, путем мезилирования или тозилирования, в частности, под действием метансульфонилхлорида в присутствии триэтиламина при температуре от -20˚С до комнатной температуры, или используя тионилхлорид при температуре от 20˚С до 120˚С.
Соединения формулы (XXII) можно получать путем взаимодействия нитрилов формулы R1-CH2-CN с соединениями формул (XXI) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как диметилформамид, или в присутствии диизопропиламида лития в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре от -78˚С до 100˚С.
В соответствии с вариантом, можно использовать реактив формулы (R1)'-CH2-CN, в которой (R1)' обозначает предшественник группы R1; например, если R1 обозначает циклоалкил в соединении формулы (I), то промежуточное соединение синтеза соединения формулы (XXII) может содержать группу (R1)'= фенил, которую можно подвергнуть гидрированию на следующей стадии с получением желаемой группы R1=циклоалкил.
Затем, для получения соединений формулы (XIId), в которых J обозначает атом водорода, осуществляют кислотный гидролиз нитрильной группы в соединениях формулы (XII) при температуре от 100˚С до 200˚С в растворителях, таких как метанол, этанол или вода. Используемыми кислотами могут быть, например, минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота или серная кислота.
Соединения формулы (XII), способы получения которых описаны со ссылками на схемы 5 и 7, представленные выше, конвертируют в соединения формулы (X), используемые в качестве исходных продуктов в схеме 3, путем восстановления функциональной группы -CO2J до спиртовой с последующим введением удаляемой группы, как это описано выше со ссылкой на схему 4.
Согласно варианту способа, представленного на схеме 1, в случае, когда соединения формулы (I) содержат в качестве группы R4 группу формулы (а), в которой Х=-N(R10)-, где R10 является алкильной группой, замещенной гидроксилом (т.е. R10 представляет собой группу формулы -(CH2)x-OH, в которой х обозначает целое число от 1 до 4), то промежуточным соединением синтеза указанных соединений формулы (I) может быть соединение формулы (XXVI), получаемое согласно схеме 8.
Схема 8:
Figure 00000018
Следуя схеме 8, соединения формулы (XXIII) могут быть получены из бромсодержащих спиртов, в которых гидроксильная группа защищена с помощью Pg согласно способам, известным специалисту. Эти способы включают, в частности, использование дигидропирана в условиях кислотного катализа в растворителях, таких как дихлорметан.
Соединения формулы (XXV) могут быть получены замещением брома в соединениях формулы (XXIII) на аминогруппу в соединениях формулы (XXIV) в присутствии минерального основания, такого как карбонат натрия, в растворителях, таких как диметилформамид или толуол, при температуре от 0˚С до 100˚С.
Соединения формулы (XXVI) могут быть получены путем окисления гидроксильной группы, находящейся на циклической части соединений формулы (XXV), например, в присутствии оксалилхлорида, диметилсульфоксида и органического основания, такого как триэтиламин или диизопропиламид, или хромсодержащего комплекса, при температуре от -78˚С до 60˚С.
Полученные таким образом соединения формулы (XXVI) подвергают взаимодействию с соединениями формулы (V) в соответствии с тем, как описано со ссылкой на схему 1 (стадия восстановительного аминирования).
Согласно другому варианту способа, представленного на схеме 1, в случае, когда соединения формулы (I) содержат в качестве группы R4 группу формулы (а) циклогексилового типа, т.е. группу формулы (а), в которой р=2 и X=-C(R6)(R7)-, где R6 обозначает группу -OR8, причем R7 и R8 имеют значения, указанные выше, то соединения формулы (I) можно получить, следуя схеме 9.
Схема 9:
Figure 00000019
Следуя схеме 9, соединения формулы (XXVIII) могут быть получены путем реакции восстановительного аминирования между соединениями формулы (XXVII), доступными в продаже, и соединениями формулы (V), в условиях, которые описаны со ссылкой на схему 1.
Освобождение оксогруппы от защитной группы в соединении формулы (XXVIII), осуществляемое в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота или пиридинийтозилат, в тетрагидрофуране или ацетоне, приводит к получению соединения формулы (XXIX).
Соединения формулы (Ie) получают восстановлением соединений формулы (XXIX) в условиях, которые описаны со ссылкой на схему 7.
Когда R8 отличается от атома водорода, осуществляют функционализацию соединений формулы (Ie), например, алкилируя в присутствии основания, такого как гидрид натрия, производным группы R8, содержащим удаляемую группу Lg, и получают соединения формулы (If).
Согласно другому варианту способа, представленного на схеме 1, в случае, когда соединения формулы (I) содержат в качестве группы R4 группу формулы (а) циклогексильного типа, т.е. группу формулы (а), в которой р=2 и X=-C(R6)(R7)-, где R6 обозначает группу -NR8R9, причем R7, R8 и R9 имеют значения, указанные выше, то получение соединений формулы (I) может быть осуществлено согласно схеме 10.
Схема 10:
Figure 00000020
Следуя схеме 10, соединения формулы (Ig) могут быть получены путем реакции восстановительного аминирования между соединениями формулы (XXIX), описанными со ссылкой на схему 9, и аминами формулы R8R9NH, в условиях, которые описаны со ссылкой на схему 1.
В схемах 1-10 исходные соединения и реактивы, если их получение не описано, являются продуктами, доступными в продаже, или описанными в литературе, или же могут быть получены согласно способам, описанным в литературе или известным для специалиста.
Настоящее изобретение относится также к соединениям формул (VI), (VIII), (IX), (XIId), (XXVIII) и (XXIX), пригодным в качестве промежуточных продуктов синтеза соединений формулы (I).
Другие соединения, пригодные в качестве промежуточных продуктов синтеза соединений формулы (I) и составляющие часть изобретения, являются соединениями формул (II),(IV),(V), (X),(XI), (XIIa), (XIIb), (XIIIa) и (XIVa), в которых:
n=1, Ra и Ra', одинаковые или различные, обозначают атом водорода или алкил или циклоалкил, а Rb и Rb' вместе с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, образуют углеродный мостик, содержащий 4-5 звеньев (t=1 или 2).
Следующие ниже примеры описывают получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не носят ограничивающий характер и служат только иллюстрацией настоящего изобретения. Номера соединений, указанные в примерах, являются номерами, указанными в приведенной ниже таблице, которая иллюстрирует химическую структуру и физические свойства соединений согласно изобретению.
Пример 1: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин (соединение №1)
1.1: трет-бутил-4-(гидроксиметил)-4-фенилпиперидин-1-карбоксилат.
Растворяют в атмосфере азота 48 г 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты, доступной в продаже, в 437 мл безводного тетрагидрофурана. Среду охлаждают до -20˚С и затем прибавляют 24 мл триэтиламина с последующим введением 21 г изобутилхлорформиата. После перемешивания в течение 1 часа образовавшийся осадок отфильтровывают. Фильтрат охлаждают до -20˚С и вводят порциями 17,8 г боргидрида натрия. Перемешивание продолжают 1 час. Затем прибавляют при 0˚С 125 мл метанола, затем 2N раствор серной кислоты. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу затем промывают 2N водным раствором гидроксида натрия. После сушки над Na2SO4 и выпаривания досуха получают 30,7 г трет-бутил-4-(гидроксиметил)-4-фенилпиперидин-1-карбоксилата.
1.2: трет-бутил-4-{[(метилсульфонил)окси]метил}-4-фенилпиперидин-1-карбоксилат.
Помещают при 0˚С 2,3 г трет-бутил-4-(гидроксиметил)-4-фенилпиперидин-1-карбоксилата в 70 мл дихлорметана. После добавления 1,68 мл триэтиламина медленно прибавляют при 0˚С мезилатхлорид. Перемешивают 1 час при комнатной температуре и добавляют 30 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают с помощью Н2О, затем 1%-ным водным раствором карбоната натрия и снова водой. После сушки над MgSO4 и выпаривания досуха, сырой остаток поглощают этилацетатом и н-гептаном. После выпадения осадка получают 2,72 г трет-бутил-4-{[(метилсульфонил)окси]метил}-4-фенилпиперидин-1-карбоксилата.
1.3: трет-бутил-4-циклогексил-4-{[(метилсульфонил)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилат.
В реактор помещают 15 г трет-бутил-4-{[(метилсульфонил)окси]метил}-4-фенилпиперидин-1-карбоксилата в 406 мл этанола, затем добавляют 4,18 г 5%-ного родия на угле. Реактор встряхивают в течение 4 часов при 30˚С и давлении водорода 100 бар. После фильтрации катализатора на фильтре Whatman и промывки дихлорметаном фильтрат концентрируют и получают 14,76 г трет-бутил-4-циклогексил-4-{[(метилсульфонил)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилата.
1.4: трет-бутил-4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-карбоксилат.
Вводят в атмосфере азота 7,83 г трет-бутил-4-циклогексил-4-{[(метилсульфонил)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилата и 5,68 г 1,2,4-триазола натрия в сосуд емкостью 100 мл. Прибавляют 42 мл диметилформамида. После проведения реакции в микроволновой печи при мощности 150 Вт, температуре 150˚С в течение 1 часа 30 минут, среду гидролизуют и экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой и концентрируют досуха. После кристаллизации в гексане получают 4,42 г трет-бутил-4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-карбоксилата.
1.5: 4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин.
Помещают 11,2 г трет-бутил-4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-карбоксилата в 80 мл 4N хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха центрифугируют полученный осадок и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 9,65 г 4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидина.
1.6: 9Н-флуорен-9-илметил-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамат.
Солюбилизируют 2,98 г 4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидина в 100 мл дихлорметана в присутствии 5,06 г 4-хлор-D-Fmoc-фенилаланина, 1,62 г гидроксибензотриазола, 2,3 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 2,3 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха остаток промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем водой. После сушки над Na2SO4 и концентрирования досуха, сырой полученный продукт хроматографируют, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 3%. Получают 7,8 г 9Н-флуорен-9-илметил-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамата
1.7: (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амин.
Солюбилизируют 6,98 г 9Н-флуорен-9-илметил-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамата в 82 мл дихлорметана, затем прибавляют 10,6 мл пиперидина. Перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере азота. После упаривания реакционной среды сырой полученный продукт хроматографируют, элюируя с градиентом метанол/гидроксид аммония в дихлорметане, изменяющимся от 99/1/0,1 до 90/10/1, и получают 4,19 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-оксопропан-2-амина.
1.8: трет-бутил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат.
Солюбилизируют 0,20 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-оксопропан-2-амина в 2,3 мл дихлорметана в присутствии 0,93 г N-Вос-пиперидона. Перемешивание поддерживают 10 минут при 0˚С, затем прибавляют 0,13 г триацетоксиборгидрида натрия в атмосфере азота. Перемешивание продолжают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия. После сушки над MgSO4 и упаривания досуха получают 0,29 г трет-бутил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилата, который используют без очистки на следующей стадии.
1.9: гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина.
Помещают 0,29 г трет-бутил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилата в 1,17 мл 4N хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду растирают в течение 20 минут при комнатной температуре, затем полученный осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,26 г гидрохлорида трет-бутил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина в виде твердого вещества белого цвета. Т.плавления=255˚С; М+Н+=513, [α]D 20=-2,0˚ (c=1,002 г/100 мл, МеОН).
Пример 2: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин (соединение №3)
Солюбилизируют 0,25 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 2,9 мл дихлорметана в присутствии 0,06 г циклогексанона. Реакционную среду охлаждают до 0˚С, затем добавляют в атмосфере азота 0,16 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание проводят в течение 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия. После сушки с MgSO4 и упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 9/1 дихлорметана и метанола. Получают 0,25 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамина в виде твердого вещества белого цвета.
Т.плавления=60˚С; М+Н+ =512
Пример 3: 2-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]этанол (соединение №6)
3.1: 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран.
Помещают 3,97 мл бромэтанола в 44 мл тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до -10˚С в атмосфере азота. Затем добавляют 5,51 мл 3,4-дигидро-2Н-пирана и 0,20 г п-толуолсульфоновой кислоты. Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при -10˚С. После разбавления диэтиловым эфиром органическую фазу промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, сушат над Na2SO4 и концентрируют досуха с получением 11 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана.
3.2: 1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]пиперидин-4-ол.
Растворяют в атмосфере азота 2,72 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана, 1,31 г 4-гидроксипиперидина и 2,33 г карбоната калия в 130 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 16 часов добавляют 1,31 г 4-гидроксипиперидина и 2,33 г карбоната калия. Перемешивание продолжают 72 часа. После водного гидролиза экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органические фазы промывают водой, сушат над Na2SO4 и концентрируют досуха. Полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанол/гидроксид аммония в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 90/10/1, и получают 1,25 г 1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]пиперидин-4-ола.
3.3: 1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]пиперидин-4-он.
Помещают 0,68 мл оксалилхлорида в 15 мл дихлорметана и смесь охлаждают до -78˚С. Затем медленно прибавляют 0,99 мл диметилсульфоксида, разведенного в 2 мл дихлорметана, затем 0,97 г 1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]пиперидин-4-ола, разведенного в 5 мл дихлорметана. Реакционную среду перемешивают 30 минут. Затем медленно прибавляют 2,49 мл триэтиламина, постоянно поддерживая температуру -78˚С. Перемешивание продолжают в течение 4 часов при комнатной температуре. После гидролиза экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органические фазы промывают 20%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над Na2SO4 и концентрируют досуха. Получают 0,89 г 1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]пиперидин-4-она.
3.4: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-{2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]пиперидин-4-амин.
Солюбилизируют 0,30 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 3,5 мл дихлорметана в присутствии 0,16 г 1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]пиперидин-4-она и оставляют для перемешивания в течение 30 минут при 0˚С, затем прибавляют в атмосфере азота 0,19 г триацетоксиборгидрида натрия в течение 10 минут при 0˚С, затем перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором карбоната калия экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 25% до 75%. Получают 0,44 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]пиперидин-4-амина.
3.5: 2-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]этанол.
Помещают 0,32 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]пиперидин-4-амина в 1,05 мл 4N хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Полученный осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,21 г гидрохлорида 2-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]этанола в виде твердого вещества белого цвета.
Т.плавления=257˚С; М+Н+=557, [α]D 20=-2,4˚ (c=0,9905 г/100 мл, МеОН).
Пример 4: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (соединение № 2)
Солюбилизируют 0,25 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 2,9 мл дихлорметана в присутствии 0,06 г тетрагидро-4Н-пиран-4-она. Реакционную среду охлаждают до 0˚С, затем в атмосфере азота прибавляют 0,16 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание поддерживают в течение 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза водным раствором бикарбоната натрия экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу сушат над MgSO4 и выпаривают досуха. Полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом (9/1). Получают 0,256 N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}тетрагидро-2Н-пиран-4-амина в виде твердого вещества белого цвета.
Т.плавления =75˚С; М+Н+ =514, [α]D 20=-1,7˚ (c=0,994 г/100 мл, МеОН).
ЯМР 1Н (200 МГц, CDCl3): 7,96 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,25 (д, J=8 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8 Гц, 2H), 4,18-2,10 (м, 14H), 2,05-0,82 (м, 19H).
Элементный анализ: Найдено: %С=64,14, %Н=7,69, %N=13,22
Рассчитано: %С=64,43, %Н=7,89, %N=13,42
Пример 5: Гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина (соединение № 21)
5.1: (2R,5S)-1-бензилпирролидин-2,5-диметанол.
Помещают в сосуд в атмосфере азота 64,84 мл литийалюминийгидрида (1N раствор в диэтиловом эфире) при температуре 0˚С. Прибавляют затем 6,6 г диэтил-(2R,5S)-1-бензилпирролидин-2,5-дикарбоксилата в 21 мл диэтилового эфира. Закончив введение реактивов, реакционную среду перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до 0˚С добавляют 6,5 мл воды и перемешивание продолжают 1 час при комнатной температуре. Раствор фильтруют, и образовавшийся осадок промывают несколько раз диэтиловым эфиром. Фильтрат сушат над Na2SO4 и концентрируют досуха с получением 4,5 г (2R,5S)-1-бензилпирролидин-2,5-диметанола.
5.2: (2R,5S)-бис(хлорметил)-1-бензилпирролидин
Солюбилизируют 4,5 г (2R,5S)-1-бензилпирролидин-2,5-диметанола в 68 мл толуола, затем добавляют при 0˚С 3,7 мл тионилхлорида. После нагревания при 70˚С в течение 2 часов среду выпаривают досуха. Полученный твердый продукт растирают в толуоле, центрифугируют и сушат над Р2О5. Получают 5,3 г (2R,5S)-бис(хлорметил)-1-бензилпирролидина.
5.3: 8-бензил-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонитрил.
Солюбилизируют 10 г (2R,5S)-бис(хлорметил)-1-бензилпирролидина в 171 мл диметилформамида и прибавляют 5,2 мл фенилацетонитрила. Затем порциями вводят 4,07 г гидрида натрия и реакционную среду перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, и в течение 1 часа при 100˚С. После охлаждения реакционную среду выливают на лед. После добавления воды экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органические фазы промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. Полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 2,5%, и получают 7,75 г 8-бензил-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонитрила.
5.4: 8-бензил-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота.
Вводят 8,9 мл серной кислоты и 4,15 мл воды к 7,75 г 8-бензил-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонитрила. Нагревают при 170˚С в течение 1 часа, затем температуру доводят до 130˚С. Тогда добавляют 6 мл этанола и при этой же температуре перемешивают в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь выливают на лед и подщелачивают 2N водным раствором гидроксида натрия. Затем экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органические фазы промывают водой, затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. Водные фазы затем обрабатывают с помощью 100 г смолы DOWEX® 50×2. Затем смолу центрифугируют и промывают водой, тетрагидрофураном, затем метанолом. Соединение переводят в осадок с помощью 2N раствора гидроксида аммония в метаноле. После концентрирования получают 1,5 г соединения, являющегося эндо-8-бензил-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислотой в виде аммиачной соли. Продолжение синтеза относится к эндо соединению.
5.5: 3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота.
Солюбилизируют 1 г 8-бензил-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты в 19,5 мл метанола и добавляют 1,86 г формиатаммония и 0,5 г 10%-ного Pd/C (50% в Н2О). Нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. После фильтрации концентрируют досуха. Получают 0,68 г 3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты, которую используют без очистки в последующем синтезе.
5.6: 8-(трет-бутоксикарбонил)-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота.
Солюбилизируют 0,68 г 3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты в смеси 15 мл тетрагидрофурана и 8,85 мл 1N водного раствора гидроксида натрия. После 15 минут перемешивания добавляют 0,95 г трет-бутилбикарбоната. Перемешивание продолжают в течение 18 часов. Затем охлаждают реакционную среду до 0˚С и прибавляют сульфат калия до получения кислого значения рН, затем добавляют воду. Экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органические фазы промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. Полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 10%, и получают 0,32 г 8-(трет-бутоксикарбонил)-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты.
5.7: трет-бутил-3-(гидроксиметил)-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата.
Помещают в атмосфере азота 0,27 г 8-(трет-бутоксикарбонил)-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты в 4 мл тетрагидрофурана при 0˚С и добавляют 1,63 мл 1N раствора борана ВН3 в ТГФ. Перемешивание осуществляют при комнатной температуре в течение 72 часов. Затем добавляют 0,8 мл 1N раствора борана и перемешивают в течение 5 часов. После добавления метанола концентрируют досуха. Добавляют затем смесь льда, воды и 1N водного раствора хлористоводородной кислоты. Экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органические фазы промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. Полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 3%, и получают 0,11 г трет-бутил-3-(гидроксиметил)-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата.
5.8: трет-бутил-3-{[(метилсульфонил)окси]метил}-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
Помещают в атмосфере азота при 0˚С 0,44 г трет-бутил-3-(гидроксиметил)-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата в 2 мл дихлорметана. Затем добавляют 0,05 мл мезилхлорида и 0,10 мл триэтиламина. Перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляют 0,025 мл мезилхлорида и 0,05 мл триэтиламина. После 2 часов перемешивания добавляют лед и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органические фазы промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. Получают 0,17 г трет-бутил-3-{[(метилсульфонил)окси]метил}-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата, который используют без очистки на следующей стадии.
5.9: трет-бутил-3-циклогексил-3-{[(метилсульфонил)окси]метил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
Помещают в реактор, находящийся под высоким давлением, 0,17 г трет-бутил-3-{[(метилсульфонил)окси]метил}-3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата, солюбилизируют в этаноле и добавляют 0,22 г 5%-го Rh/C. Реактор, в котором давление водорода составляет 110 бар, встряхивают в течение 6 часов. Реакционную среду фильтруют и концентрируют досуха. Получают 0,14 г трет-бутил-3-циклогексил-3-{[(метилсульфонил)окси]метил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата, используемого без очистки в последующем синтезе.
5.10: трет-бутил-3-циклогексил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)окси]метил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
Помещают 0,09 г трет-бутил-3-циклогексил-3-{[(метилсульфонил)окси]метил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата в 0,6 мл НМРА в присутствии 0,063 г 1,2,4-триазола натрия. После осуществления реакции в микроволновой печи при 140˚С в течение 20 минут и при мощности 30 Вт среду гидролизуют и экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия и концентрируют досуха. Полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 3%. Получают 0,017 г трет-бутил-3-циклогексил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата.
5.11: 3-циклогексил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан.
Помещают 0,05 г трет-бутил-3-циклогексил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)окси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата в 0,6 мл 4N хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. После упаривания досуха получают 0,05 г 3-циклогексил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]октана, который используется в дальнейшем синтезе без очистки.
5.12: метил-N-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-хлор-D-фенилаланинат
Солюбилизируют 10 г метилового эфира п-D-хлорфенилаланина в 248 мл дихлорметана в присутствии 8,8 г N-Boc-пиперидона и 14,4 г триацетоксиборгидрида натрия в атмосфере азота. Перемешивание поддерживают в течение 18 часов при комнатной температуре. После введения метанола и упаривания досуха сырой продукт поглощают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха получают 15,87 г метил-N-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-хлор-D-фенилаланината.
5.13: N-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-хлор-D-фенилаланин.
Солюбилизируют 15,8 г метил-N-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-хлор-D-фенилаланината в 200 мл смеси тетрагидрофуран/вода (1/1) и добавляют 3,35 г гидрата гидроксида лития. Перемешивание осуществляют в течение 16 часов при комнатной температуре. Прибавляют сульфат калия до установления рН 7. Полученный осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. После сушки над Р2О5 получают 11,38 г N-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-хлор-D-фенилаланина.
5.14: трет-бутил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат.
Солюбилизируют 0,05 г 3-циклогексил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]октана, полученного на стадии 5.11, в 2,4 мл дихлорметана в присутствии 0,083 г N-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-хлор-D-фенилаланина, полученного на стадии 5.13, 0,029 г гидроксибензотриазола, 0,041 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,09 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха остаток поглощают 1N водным раствором гидроксида натрия и этилацетата. Экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 10%. Получают 0,066 г трет-бутил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилата.
5.15: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин.
Помещают 0,066 г трет-бутил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилата в 0,4 мл 4N хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха остаток поглощают 1N водным раствором гидроксида натрия и этилацетатом. Экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя смесью дихлорметана с метанолом 97,5/2,5, затем смесью дихлорметан/метанол/гидроксид аммония 9/1/0,1. Получают 0,020 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина.
5.16: гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина.
Помещают 0,02 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина в 0,4 мл дихлорметана и добавляют 0,74 мл 0,1N хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После упаривания досуха остаток поглощают водой и раствор лиофилизуют. Получают 0,024 г гидрохлорида N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина.
Т.плавления >270˚С; М+Н+=540.
Пример 6: Гидрохлорид 1-бензоил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина (соединение № 28)
6.1: 1-бензоил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин.
Солюбилизируют 0,19 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 2,3 мл дихлорметана в присутствии 0,12 г 1-бензоилпиперидин-4-она. Прибавляют в атмосфере азота 0,22 г триацетоксиборгидрида. Перемешивание осуществляют в течение 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 10%. Получают 0,17 г 1-бензоил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина.
6.2: Гидрохлорид 1-бензоил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина.
Помещают 0,19 г 1-бензоил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина в 2 мл метанола и добавляют 2,7 мл 0,1N хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После выпаривания досуха реакционную среду растирают, затем центрифугируют выделившийся осадок и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,17 г гидрохлорида 1-бензоил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амина в виде твердого вещества белого цвета.
Т. плавления >200˚С; М+Н+=617, [α]D 20=+3,9˚ (c=0,331 г/100 мл, МеОН).
Пример 7: Гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексанамина (соединение № 56)
7.1: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амин.
Солюбилизируют 0,65 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 15 мл дихлорметана в присутствии 0,3 г ацеталя 1,4-циклогександионмоноэтилена. Добавляют в атмосфере азота 0,63 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание осуществляют в течение 48 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом 95/5. Получают 0,85 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амина.
7.2: 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанон.
Солюбилизируют 0,86 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амина в 25 мл 6N водного раствора хлористоводородной кислоты и нагревают при 60˚С в течение 18 часов. Затем прибавляют 3 мл 12N водного раствора хлористоводородной кислоты и нагревают при 60˚С в течение 24 часов. После охлаждения реакционной среды добавляют 150 мл дихлорметана и 50 мл воды. Затем медленно прибавляют карбонат калия до значения рН 10. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, получают 0,88 г 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанона, который используют без очистки в дальнейшем синтезе.
7.3: N-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексанамин.
Солюбилизируют 0,35 г 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанона в 6,7 мл дихлорметана в присутствии 0,09 г изоиндолина. Добавляют в атмосфере азота 0,63 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание осуществляют в течение 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза 1N водным раствором гидроксида натрия, экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом 9/1. Получают 0,2 г N-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексанамина.
7.4 Гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексанамина.
Помещают 0,2 г N-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексанамина в 5 мл метанола и добавляют 3,18 мл 0,1 N хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После выпаривания досуха реакционную среду растирают в диэтиловом эфире, затем выделившийся осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,15 г гидрохлорида N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексанамина в виде твердого вещества белого цвета.
Т.плавления=215˚С; М+Н+=629
Пример 8: Гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина (соединение № 15)
8.1: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин.
Солюбилизируют 0,30 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 3,2 мл дихлорметана в присутствии 0,11 г тропинона. Затем добавляют в атмосфере азота 0,30 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание осуществляют в течение 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза 0,5N водным раствором гидроксида натрия среду экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/гидроксид аммония, изменяющейся от 95/5/0 до 90/10/0,1. Получают 0,145 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина.
8.2: Гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина.
Помещают 0,145 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина в 2 мл дихлорметана и добавляют 5,2 мл 0,1N хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают этилацетатом и растирают. Затем выделившийся осадок центрифугируют и промывают этилацетатом. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,095 г гидрохлорида N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амина.
Т.плавления=262˚С; М+Н+=553
Пример 9: Гидрохлорид N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамида (соединение № 78)
9.1: N-бензил-4-гидрокси-N-метилциклогексанкарбоксамид.
Солюбилизируют 2,0 г 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты в 69 мл дихлорметана в присутствии 3,58 мл N-метилбензиламина, 3,74 г гидроксибензотриазола, 5,32 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 4,94 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После гидролиза добавляют 14 мл 1N водного раствора хлористоводородной кислоты. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% дл 10%. Получают 3,57 г N-бензил-4-гидрокси-N-метилциклогексанкарбоксамида (смесь стереоизомеров цис и транс).
9.2: N-бензил-N-метил-4-оксоциклогексанкарбоксамид
Солюбилизируют 3,57 г N-бензил-4-гидрокси-N-метилциклогесанкарбоксамида в 50 мл диметилсульфоксида в присутствии 12,07 мл триэтиламина. Добавляют по каплям комплекс триоксида серы с пиридином, растворенного в 25 мл диметилсульфоксида, наблюдая за тем, чтобы температура реакционной среды не превышала 25˚С. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре, среду гидролизуют. После экстрагирования дихлорметаном до истощения водной фазы органическую фазу промывают дважды 1N водным раствором хлористоводородной кислоты, затем водой. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха получают 3,07 г N-бензил-N-метил-4-оксоциклогексанкарбоксамида, используемого без очистки в последующем синтезе.
9.3: N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамид.
Солюбилизируют 0,30 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 7 мл дихлорметана в присутствии 0,26 г N-бензил-N-метил-4-оксоциклогексанкарбоксамида, полученного на стадии 9.2. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,30 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором карбоната натрия среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ацетон/метанол/, изменяющейся от 100/0/0 до 75/25/5. Получают 0,36 г и 0,090 г N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамида в форме стереоизомеров (R,цис) и (R,транс) не установленной конфигурации.
9.4: гидрохлорид N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамида.
Помещают 0,36 г N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамида в виде чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс) в 2 мл дихлорметана и добавляют 5,2 мл 0,1N хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают этилацетатом и растирают. Образовавшийся осадок центрифугируют и промывают этилацетатом. Полученный гидрохлорид сушат над
Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,095 гидрохлорида N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамида в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс).
Т.плавления=160˚С; М+Н+=663; [α]D 20=+7,1 (0,3525 г/100 мл, ДМСО)
Пример 10: Гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамина (соединение № 79)
10.1: 4-оксоциклогексанкарбоновая кислота.
Солюбилизируют 8,5 г 4-оксоциклогексанэтилкарбоксилата в 68 мл метанола и 45 мл воды. Добавляют при 0˚С 3,56 г гидрата гидроксида лития. После перемешивания в течение 4 часов, реакционную среду подкисляют до рН 2 3N водным раствором хлористоводородной кислоты. Метанол испаряют, и остаток экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха получают 6,7 г 4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты.
10.2: N-{[(4-оксоциклогексил)карбонил]окси}этанимидамин.
Солюбилизируют 2,0 г 4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты в 70 мл дихлорметана в присутствии 1,15 г N-гидроксиэтанимидамида, 1,90 г гидроксибензотриазола и 1,95 г диизопропилкарбодиимида. Смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После гидролиза добавляют 1N водный раствор гидроксида натрия до установления рН 12. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха полученный сырой продукт поглощают 10 мл этилацетата. Диизопропилкарбамид фильтруют, и фильтрат концентрируют. Получают 1,38 г N-{[(4-оксоциклогексил)карбонил]окси}этанимидамина.
10.3: 4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанон.
Солюбилизируют 1,38 г N-{[(4-оксоциклогексил)карбонил]окси}этанимидамида в 58 мл этанола и 22 мл воды. Добавляют 1,37 г ацетата натрия. Реакционную среду нагревают при 90˚С в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры этанол выпаривают. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане от 0% до 2%. Получают 0,5 г 4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанона.
10.4: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамин.
Солюбилизируют 0,30 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 7 мл дихлорметана в присутствии 0,19 г 4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанона, полученного на стадии 10.3. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,30 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором карбоната натрия среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ацетон/метанол, изменяющейся от 100/0/0 до 70/25/5. Получают 0,26 г и 0,11 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамина в форме стереоизомеров (R,цис) и (R,транс) не установленной конфигурации.
10.5: гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамина.
Помещают 0,25 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамина в виде чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс) в 2 мл метанола и добавляют 4,32 мл 0,1N хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают диэтиловым эфиром и растирают. Полученный осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,27 гидрохлорида N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамина, в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс).
Т.плавления >200˚С; М+Н+=598; [α]D 20=+10,4 (0,5345 г/100 мл, ДМСО).
Пример 11: Гидрохлорид 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанол (соединение № 82)
11.1: 4-(4-фторфенил)-4-гидроксициклогексанон
Помещают при -35˚С 10,7 мл 2,5N н-бутилития в 5 мл безводного диэтилового эфира. Затем добавляют 2,94 мл 4-бромфторбензола, наблюдая за тем, чтобы температура не превышала -30˚С. После перемешивания в течение 10 минут при температуре 10˚С медленно добавляют полученную суспензию к 3,0 г 1,4-циклогександиона в 60 мл тетрагидрофурана, помещенного при -78˚С. Перемешивают среду при -78˚С в течение 1 часа. После гидролиза насыщенным водным раствором хлорида аммония водную фазу экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/этилацетат, изменяющейся от 8/2 до 6/4. Получают 0,77 г 4-(4-фторфенил)-4-гидроксициклогексанона.
11.2: 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанол.
Солюбилизируют 0,20 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 4,7 мл дихлорметана в присутствии 0,145 г 4-(4-фторфенил)-4-гидроксициклогексанона, полученного на стадии 11.1. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,25 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ацетон/метанол, изменяющейся от 100/0/0 до 70/25/5. Получают 0,10 г и 0,15 г 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанола в форме стереоизомеров (R,цис) и (R,транс) не установленной конфигурации.
11.3: Гидрохлорид 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанола.
Помещают 0,10 г 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанола в виде чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс) в 2 мл метанола и добавляют 4,32 мл 0,1N хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают диэтиловым эфиром и растирают. Полученный осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,1 г гидрохлорида 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанола в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс).
Т.плавления=150˚С; М+Н+=625
Пример 12: Гидрохлорид 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид (соединение № 90)
12.1: 4-оксо-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид.
Помещают 0,91 мл фенилизоцианата в 42 мл дихлорметана. Затем добавляют 1,36 г пиперидин-4-она и 2,32 г карбоната калия. После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре реакционную среду гидролизуют и экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают 1N водным раствором хлористоводородной кислоты. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане от 0% до 1%. Получают 1,85 г 4-оксо-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида в виде твердого белого вещества.
12.2: 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид.
Солюбилизируют 0,25 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 2,9 мл дихлорметана в присутствии 0,13 г 4-оксо-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида, полученного на стадии 12.1. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,16 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. Затем добавляют 0,013 г 4-оксо-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида и 0,016 г триацетоксиборгидрида натрия в атмосфере азота. Перемешивание продолжают 24 часа. После гидролиза 1N водным раствором гидроксида натрия среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат/метанол/гидроксид аммония, изменяющейся от 95/5/0,1/0 до 85/15/3/0,3. Получают 0,35 г 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида.
12.3: гидрохлорид 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида.
Помещают 0,35 г 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида в 2 мл этилацетата и добавляют 0,32 мл 2N раствора хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают этилацетатом и растирают. Образовавшийся осадок центрифугируют и промывают этилацетатом. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,1 г гидрохлорида 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида.
Т.плавления=198˚С; М+Н+=635; [α]D 20=+11,4(0,861 г/100 мл, ДМСО)
Пример 13: Гидрохлорид 3-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-она (соединение № 103)
13.1: 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)этанол.
Солюбилизируют 3,12 г 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она в 80 мл дихлорметана в присутствии 1,16 г этаноламина. Прибавляют затем в атмосфере азота 6,75 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза 1N водным раствором гидроксида натрия экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха получают 4,0 г 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)этанола, который используют без очистки в последующем синтезе.
13.2: 3-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1,3-оксазолидин-2-он.
Помещают в атмосфере азота при 0˚С 1,47 г дифосгена в 50 мл дихлорметана при 0˚С. Прибавляют по каплям 1,0 г 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)этанола, полученного на стадии 13.1, смешанного с 3,59 мл триэтиламина. Перемешивание осуществляют в течение 5 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха полученный сырой продукт поглощают дихлорметаном. Органическую фазу промывают дважды 1N водным раствором хлористоводородной кислоты, затем водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане от 0% до 2%. Получают 1,19 г 3-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1,3-оксазолидин-2-она.
13.3: 3-(4-оксоциклогексил)-1,3-оксазолидин-2-он.
Солюбилизируют 0,75 г 3-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1,3-оксазолидин-2-она в 27,5 мл 6N HCl. Реакционную среду нагревают при 65˚С в течение 5 часов. После доведения температуры до комнатной медленно добавляют карбонат натрия до установления рН 9. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 10%. Получают 0,11 г 3-(4-оксоциклогексил)-1,3-оксазолидин-2-она.
13.4: 3-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-он.
Солюбилизируют 0,26 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 6 мл дихлорметана в присутствии 0,12 г 3-(4-оксоциклогексил)-1,3-оксазолидин-2-она, полученного на стадии 13.3. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,17 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ацетон/метанол, изменяющейся от 100/0/0 до 70/25/5. Получают 0,18 г и 0,16 г 3-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-она в форме стереоизомеров (R,цис) и (R,транс) не установленной конфигурации.
13.5: гидрохлорид 3-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-она.
Помещают 0,18 г 3-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-она в форме чистого стереоизомера (R,цис) и (R,транс) в 2 мл метанола и добавляют 3,0 мл 0,1N хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают диэтиловым эфиром и растирают. Образовавшийся осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,17 г гидрохлорида 3-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-она в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс)
Т.плавления=163˚С; М+Н+=598; [α]D 20=+12,4 (0,899 г/100 мл, ДМСО).
Пример 14: Гидрохлорид 1-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-пирролидин-2-она (соединение № 106)
14.1: 1-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)пирролидин-2-он.
Солюбилизируют 1,8 г 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она в 100 мл дихлорметана в присутствии 3,02 г этилкарбоксилата 4-аминобутановой кислоты. Прибавляют затем в атмосфере азота 3,54 г триацетоксиборгидрида натрия и 6,96 мл триэтиламина. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. Получают 1,5 г 1-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)пирролидин-2-она.
14.2: 1-(4-оксоциклогексил)пирролидин-2-он
Помещают 1,5 г 1-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)пирролидин-2-она в 22 мл 6N хлористоводородной кислоты. Реакционную среду перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре, затем гидролизуют 1N водным раствором гидроксида натрия. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха получают 0,45 г 1-(4-оксоциклогексил)пирролидин-2-она, который используют без очистки в последующем синтезе.
14.3: 1-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-пирролидин-2-он.
Солюбилизируют 0,34 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 8 мл дихлорметана в присутствии 0,17 г 1-(4-оксоциклогексил)пирролидин-2-она, полученного на стадии 14.2. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,25 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ацетон/метанол, изменяющейся от 100/0/0 до 70/25/5. Получают 0,25 г и 0,21 г 1-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-пирролидин-2-она в форме стереоизомеров (R,цис) или (R,транс) не установленной конфигурации.
14.4: гидрохлорид 1-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-пирролидин-2-она.
Помещают 0,25 г 1-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пирролидин-2-она в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс) в 2 мл этилацетата и добавляют 0,21 мл 2N хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают этилацетатом и растирают. Полученный осадок центрифугируют и промывают этилацетатом. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,24 г гидрохлорида 1-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-пирролидин-2-она в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс).
Т.плавления >200˚С; М+Н+=595; [α]D 20=+12,0 (0,901 г/100 мл, ДМСО).
Пример 15: Гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-метоксиэтокси)циклогексанамина (соединение № 107)
15.1: 8-(2-метоксиэтокси)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан.
Помещают в атмосфере азота 1,32 г 4-гидроксициклогексанона в 17 мл безводного диметилформамида. Добавляют 0,40 г гидрида натрия. Реакционную среду перемешивают 1 час при комнатной температуре. Затем добавляют 1,57 мл 2-бромметилового эфира. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем снова добавляют 0,2 г гидрида натрия и 0,78 мл 2-бромметилового эфира. Реакционную среду перемешивают 24 часа при комнатной температуре. Затем реакционную среду выливают на лед. Экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 2%. Получают 0,77 г 8-(2-метоксиэтокси)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана.
15.2: 4-(2-метоксиэтокси)циклогексанон.
Помещают 0,77 г 8-(2-метоксиэтокси)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана в 11,9 мл 6N хлористоводородной кислоты и нагревают при 60˚С в течение 24 часов. Добавляют затем 4 мл 12N хлористоводородной кислоты и продолжают нагрев в течение 24 часов. Реакционную среду охлаждают до 0˚С и добавляют карбонат натрия. Экстрагируют водную фазу дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой. После сушки над Na2SO4 и концентрирования досуха полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 2%. Получают 0,38 г 4-(2-метоксиэтокси)циклогексанона.
15.3: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-метоксиэтокси)циклогексанамина.
Солюбилизируют 0,5 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 11,6 мл дихлорметана в присутствии 0,24 г 4-(2-метоксиэтокси)циклогексанона, полученного на стадии 15.2. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,37 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ацетон/метанол/, изменяющейся от 100/0/0 до 70/25/5. Получают 0,53 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-метоксиэтокси)циклогексанамина в виде смеси стереоизомеров (R,цис) и (R,транс).
15.4: гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-метоксиэтокси)циклогексанамина.
Помещают 0,53 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-метоксиэтокси)циклогексанамина в 2 мл этилацетата и добавляют 0,21 мл 0,5N хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают этилацетатом и растирают. Образовавшийся осадок центрифугируют и промывают этилацетатом. Полученный гидрохлорид сушат над
Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,54 г гидрохлорида N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-метоксиэтокси)циклогексанамина в виде смеси стереоизомеров (R,цис) и (R,транс).
Т.плавления=257˚С; М+Н+=586
Пример 16: Гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2S)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амин (соединение № 110)
16.1: трет-бутил(2S)-2-[(4-оксопиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-1-карбоксилат.
Помещают 0,68 г пиперидин-4-она в 51 мл дихлорметана в присутствии 1,15 г (2S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты, 0,68 г гидроксибензотриазола, 0,97 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1,79 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха и гидролиза экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане от 0% до 10%. Получают 1,56 г трет-бутил(2S)-2-[(4-оксопиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-1-карбоксилата.
16.2: трет-бутил(2S)-2-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]карбонил}пиперидин-1-карбоксилат.
Солюбилизируют 0,3 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 7 мл дихлорметана в присутствии 0,48 г трет-бутил(2S)-2-[(4-оксопиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 16.1. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,22 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После добавки 0,3 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина и 0,47 г триацетоксиборгидрида натрия реакционную среду перемешивают 24 часа. После гидролиза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане от 0% до 10%. Получают 0,39 г трет-бутил(2S)-2-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]карбонил}пиперидин-1-карбоксилата.
16.3: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2S)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амин.
Солюбилизируют 0,39 г трет-бутил(2S)-2-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]карбонил}пиперидин-1-карбоксилата в 1 мл диоксана. Добавляют 1,35 мл 4N хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха, остаток поглощают дихлорметаном. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя смесью дихлорметан/метанол/гидроксид аммония, изменяющейся от 100/0/0 до 90/10/1. Получают 0,30 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2S)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амина.
16.4: гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2S)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амина.
Помещают 0,3 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2S)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амина в 2 мл дихлорметана и добавляют 2,4 мл 0,2N хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают диэтиловым эфиром и растирают. Образовавшийся осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,23 г гидрохлорида N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2S)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амина.
Т.плавления=207˚С; М+Н+=627; [α]D 20=+4,9 (0,921 г/100 мл, ДМСО).
Пример 17: Гидрохлорид 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрил (соединение № 112)
17.1: 4-[(триметилсилил)окси]циклогекс-3-ен-1-карбонитрил.
Солюбилизируют 14,2 г 2-(триметилсилокси)-1,3-бутадиена и 5,3 г акрилонитрила в 35 мл безводного толуола. Добавляют 0,11 г гидрохинона и реакционную среду нагревают при 140˚С в течение 24 часов. После выпаривания досуха получают 4,0 г 4-[(триметилсилил)окси]циклогекс-3-ен-1-карбонитрила, используемого без очистки в последующем синтезе.
17.2: 4-оксоциклогексанкарбонитрил.
Помещают 4,0 г 4-[(триметилсилил)окси]циклогекс-3-ен-1-карбонитрила в 7 мл 2%-ного водного раствора серной кислоты. После перемешивания в течение 30 минут реакционную среду гидролизуют насыщенным водным раствором хлорида аммония. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха получают 2,6 г 4-оксоциклогексанкарбонитрила, используемого без очистки в дальнейшем синтезе.
17.3: 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрил.
Солюбилизируют 1,08 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 25 мл дихлорметана в присутствии 0,615 г 4-оксоциклогексанкарбонитрила, полученного на стадии 17.2. Затем прибавляют в атмосфере азота 1,32 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание поддерживают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ацетон/метанол, изменяющейся от 100/0/0 до 70/25/5. Получают 0,55 г и 0,25 г 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрила, в форме стереоизомеров (R,цис) и (R,транс) не установленной структуры.
17.4: гидрохлорид 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрила.
Помещают 0,2 г 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрила в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс) в 2 мл дихлорметана и добавляют 1,86 мл 0,2N хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают диэтиловым эфиром и растирают. Образовавшийся осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,21 г гидрохлорида 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрила в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс).
Т.плавления=272˚С; М+Н+=540; [α]D 20=+6,4 (с=0,8 г/100 мл, ДМСО).
Пример 18: Гидрохлорид N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамид (соединение № 116)
18.1: метил-N-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-4-хлор-D-фенилаланината.
Помещают 10 г гидрохлорида метил-4-хлор-L-фенилаланината в присутствии 8,5 г трет-бутил(4-оксоциклогексил)карбамата в 200 мл дихлорметана. Добавляют 11,0 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание при комнатной температуре осуществляют в течение 18 часов. Раствор гидролизуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат/метанол/гидроксид аммония, изменяющейся от 95/5/1/0,1 до 85/15/3/0,3. Получают 6,1 г метил-N-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-4-хлор-D-фенилаланината и 7,4 г метил-N-{транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-4-хлор-D-фенилаланината.
18.2: N-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-4-хлор-D-фенилаланин.
Помещают 4,8 г метил-N-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-4-хлор-D-фенилаланината в 180 мл смеси Н2О/ТГФ/МеОН, затем добавляют 0,83 г гидрата гидроксида лития при 0˚С. Перемешивание поддерживают при комнатной температуре в течение 18 часов. После выпаривания метанола и тетрагидрофурана реакционную среду лиофилизуют. Получают 4,5 г литийкарбоксилата N-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-4-хлор-D-фенилаланина.
18.3: трет-бутил-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]карбамат.
Помещают 2,0 г 4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидина, полученного на стадии 1.5, в 40 мл дихлорметана в присутствии 3,2 г литийкарбоксилата N-{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-4-хлор-D-фенилаланина, полученного на стадии 18.2, 1,1 г гидроксибензотриазола, 1,5 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида и 1,68 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха и гидролиза экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают 1N водным раствором хлористоводородной кислоты, затем 1N водным раствором гидроксида натрия и водой. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 5%. Получают 2,4 г трет-бутил-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]карбамата.
18.4: цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин.
Помещают 2,4 г трет-бутил-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]карбамата в 5 мл диоксана. Затем добавляют 9,6 мл 4N хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную смесь перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха остаток поглощают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха получают 1,98 г цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил} циклогексан-1,4-диамина.
18.5: трет-бутил-(2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-2-оксоэтил)карбамат.
Помещают 0,7 г цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамина, полученного на стадии 18.4, в 40 мл дихлорметана в присутствии 0,23 г Вос-Gly-OH, 0,18 г гидроксибензотриазола, 0,25 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкабодиимида и 0,24 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха и гидролиза, экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 10%. Получают 0,75 г трет-бутил-(2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-2-оксоэтил)карбамата.
18.6: N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамид.
Солюбилизируют 0,45 г трет-бутил-(2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-2-оксоэтил)карбамата в 1 мл диоксана. Добавляют 1,63 мл 4N хлористоводородной кислоты в диоксане, затем около 1 мл метанола. Реакционную среду перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха остаток поглощают дихлорметаном. Прибавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/гидроксид аммония, изменяющейся от 100/0/0 до 90/10/1. Получают 0,35 г N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамида.
18.7: гидрохлорид N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамида.
Помещают 0,35 г N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамида в 2 мл дихлорметана и добавляют 3,0 мл 0,2N хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают диэтиловым эфиром и растирают. Выделившийся осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,3 г гидрохлорида N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамида.
Т.плавления=128˚С; М+Н+=584; [α]D 20=+0,7(0,938 г/100 мл, ДМСО)
Пример 19: Гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2,3-дигидро-1Н-тетразол-5-ил)циклогексанамин (соединение № 120)
19.1: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2,3-дигидро-1Н-тетразол-5-ил)циклогексанамин.
Помещают 0,3 г 4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрила в форме чистого изомера (R,цис) или (R,транс), полученного на стадии 17.3, в 3 мл диметилформамида в присутствии 0,43 г азида натрия и 0,36 мл хлорида аммония в герметизированную пробирку. После проведения реакции в микроволновой печи при 140˚С в течение 3 часов выпаривают диметилформамид и поглощают сырой остаток метанолом. После фильтрации фильтрат концентрируют досуха и хроматографируют на фильтре С18, элюируя смесью вода/ацетонитрил, с градиентом от 80/20 до 100/0. Получают 0,13 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2,3-дигидро-1Н-тетразол-5-ил)циклогексанамина в форме чистого изомера (R,цис) или (R,транс).
19.2: гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2,3-дигидро-1Н-тетразол-5-ил)циклогексанамина.
Помещают 0,2 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2,3-дигидро-1Н-тетразол-5-ил)циклогексанамина в форме чистого изомера (R,цис) или (R,транс) в 2 мл дихлорметана и добавляют 1,86 мл 0,2N хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают диэтиловым эфиром и растирают. Образовавшийся осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,095 г гидрохлорида N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2,3-дигидро-1Н-тетразол-5-ил)циклогексанамина в форме чистого изомера (R,цис) или (R,транс).
Т.плавления=249˚С; М+Н+=586;
Пример 20: Гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиридин-2-илпипердин-4-амина (соединение № 127)
20.1: 8-пиридин-2-ил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан.
Помещают 1,35 мл 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана в присутствии 4,54 мл 2-фторпиридина в герметизированную пробирку. После проведения реакции в микроволновой печи при мощности 100 Вт и температуре 150˚С в течение 15 минут, продукт гидролизуют и добавляют дихлорметан. Среду затем подщелачивают 1N водным раствором гидроксида натрия. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной среды. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 2%. Получают 1,6 г 8-пиридин-2-ил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана.
20.2: 1-пиридин-2-илпиперидин-4-он.
Помещают 1,6 г 8-пиридин-2-ил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана в 6N водный раствор хлористоводородной кислоты. Реакционную среду нагревают при 60˚С в течение 24 часов. После охлаждения гидролизуют карбонатом натрия до установления рН 8. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха получают 2,23 г 1-пиридин-2-илпиперидин-4-она, используемого без очистки в последующем синтезе.
20.3: N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиридин-2-илпиперидин-4-амин.
Солюбилизируют 0,3 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 7 мл дихлорметана в присутствии 0,25 г 1-пиридин-2-илпиперидин-4-она, полученного на стадии 20.2. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,22 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание поддерживают в течение 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ацетон/метанол с градиентом от 100/0/0 до 90/10/1. Получают 0,4 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиридин-2-илпиперидин-4-амина.
20.4: гидрохлорид N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиридин-2-илпипердин-4-амина.
Помещают 0,58 г N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиридин-2-илпиперидин-4-амина в 2 мл дихлорметана и добавляют 3,47 мл 0,2N хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают диэтиловым эфиром и растирают. Выделившийся осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,37 г гидрохлорида N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиридин-2-илпиперидин-4-амина.
Т.плавления>296˚С; М+Н+=593; [α]D 20=+14,3(0,938 г/100 мл, ДМСО).
Пример 21: Гидрохлорид 3-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она (соединение № 167)
21.1: 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фторфенол.
Помещают 2,5 г 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она в 78 мл уксусной кислоты. Добавляют 2,0 г 2-амино-5-фторфенола, 10,0 г триацетоксиборгидрида натрия и 11,2 г сульфата натрия. Реакционную среду перемешивают 24 часа при комнатной температуре. После испарения уксусной кислоты остаток поглощают 1N водным раствором гидроксида натрия. Экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт кристаллизуют в гептане. Полученные кристаллы центрифугируют и промывают гептаном. Получают 1,8 г 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фторфенола.
21.2: 4-[(4-фтор-2-гидроксифенил)амино]циклогексанон.
Помещают 1,8 г 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фторфенола в 6N водный раствор хлористоводородной кислоты. Реакционную среду нагревают при 60˚С в течение 18 часов. После охлаждения гидролизуют водным раствором гидроксида натрия до установления рН 8. Экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 10%. Получают 1 г соединения, которое хроматографируют в смеси гептан/этилацетат с градиентом от 8/2 до 4/6. Получают 0,64 г 4-[(4-фтор-2-гидроксифенил)амино]циклогексанона.
21.3: 6-фтор-3-(4-оксоциклогексил)-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он.
Солюбилизируют 0,24 г 4-[(4-фтор-2-гидроксифенил)амино]циклогексанона в 11 мл безводного дихлорметана и добавляют 0,27 г карбонилдиимидазола. Реакционную среду перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После дополнительного добавления 0,05 г карбонилдиимидазола перемешивание продолжают 5 часов. После выпаривания досуха экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 5%. Получают 0,3 г 6-фтор-3-(4-оксоциклогексил)-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она.
21.4: 3-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он.
Солюбилизируют 0,5 г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 7 мл дихлорметана в присутствии 0,29 г 6-фтор-3-(4-оксоциклогексил)-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она, полученного на стадии 21.3. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,37 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание поддерживают в течение 18 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха и гидролиза среду экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат/метанол с градиентом от 100/0/0 до 7/2/1. Получают 0,24 г и 0,2 г 3-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она в форме стереоизомеров (R,цис) и (R,транс) не установленной конфигурации.
21.5: гидрохлорид 3-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она.
Помещают 0,15 г 3-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс) в 2 мл дихлорметана и добавляют 2,23 мл 0,2N хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После выпаривания досуха реакционную среду поглощают этилацетатом и растирают. Выделившийся осадок центрифугируют и промывают этилацетатом. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,10 г гидрохлорида 3-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс).
Т.плавления=286˚С; М+Н+=664.
Пример 22: Гидрохлорид 2-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамида (соединение № 182)
22.1: метил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фторбензоат.
Помещают 4,1 г 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она в 88 мл уксусной кислоты. Добавляют 3,0 г метилового эфира 2-амино-5-фторбензойной кислоты, 11,3 г триацетоксиборгидрида натрия и 12,6 г сульфата натрия. Реакционную среду перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После введения дополнительной порции 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она в количестве 1,5 г и перемешивания еще в течение 24 часов уксусную кислоту испаряют. Остаток обрабатывают 3N водным раствором гидроксида натрия. Экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 5%. Получают 0,67 г метил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фторбензоата.
22.2: 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фторбензойная кислота.
Помещают 0,65 г метил-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фторбензоата в 21 мл метанола и добавляют 8,3 мл 1N водного раствора гидроксида натрия. После добавления 5 мл тетрагидрофурана и нагревания при 70˚С в течение 2 часов 30 минут среду подкисляют до рН 2-3 1N водным раствором хлористоводородной кислоты. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. Получают 0,58 г 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фторбензойной кислоты, которую используют без очистки в последующем синтезе.
22.3: 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фтор-N,N-диметилбензамид.
Помещают 0,58 г 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фторбензойной кислоты, полученной на стадии 22.2, в 20 мл дихлорметана в присутствии 0,8 г гидрохлорида диметиламина, 0,27 г гидроксибензотриазола, 0,38 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 2,4 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 48 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха и гидролиза 1N водным раствором гидроксида натрия среду экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 10%. Получают 0,4 г 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фтор-N,N-диметилбензамида.
22.4: 5-фтор-N,N-диметил-2-[(4-оксоциклогексил)амино]бензамид.
Помещают 0,38 г 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-5-фтор-N,N-диметилбензамида в 1,7 мл 2N водного раствора хлористоводородной кислоты и перемешивают при 40˚С в течение 2 часов. После концентрирования досуха остаток поглощают 1N водным раствором гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, изменяющимся от 0% до 10%. Получают 0,25 г 5-фтор-N,N-диметил-2-[(4-оксоциклогексил)амино]бензамида.
22.5: 2-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамид.
Солюбилизируют 0,35г (2R)-3-(4-хлорфенил)-1-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-1-оксопропан-2-амина, полученного на стадии 1.7, в 4 мл дихлорметана в присутствии 0,25 г 5-фтор-N,N-диметил-2-[(4-оксоциклогексил)амино]бензамида, полученного на стадии 22.4. Затем прибавляют в атмосфере азота 0,22 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание поддерживают в течение 18 часов при комнатной температуре. После концентрирования досуха и гидролиза 1N водным раствором гидроксида натрия среду экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO4 и концентрирования досуха, полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат/метанол с градиентом от 100/0/0 до 7/2,5/0,5. Получают 0,22 г и 0,1 г 2-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамида в форме стереоизомеров (R,цис) и (R,транс) не установленной конфигурации.
22.6: гидрохлорид 2-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамида.
Помещают 0,22 г 2-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамида в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс) в 2 мл дихлорметана и добавляют 3,15 мл 0,2N хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После концентрирования досуха реакционную среду поглощают этилацетатом и растирают. Выделившийся осадок центрифугируют и промывают этилацетатом. Полученный гидрохлорид сушат над Р2О5 при пониженном давлении. Получают 0,19 г гидрохлорида 2-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамида в форме чистого стереоизомера (R,цис) или (R,транс).
Т.плавления=145˚С; М+Н+=692
Таблица, представленная ниже, иллюстрирует химическую структуру и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению, в частности, соединений формулы (I бис), соответствующих соединениям формулы (I), в которой группа R1 обозначает циклогексильную группу, R2 обозначает группу 1,2,4-триазолил, а Ra=Ra'=R5=H, n=1 и R3 обозначает атом хлора, находящийся в пара-положении на фенильном цикле, к которому он присоединен.
В представленной таблице:
- атом углерода, несущий группу 4-Cl-бензил, имеет конфигурацию (R),
- в колонке «соль» знак “-“ обозначает соединение в виде свободного основания, а “HCl” обозначает соединение в виде гидрохлорида, и “CF3COOH” - соединение в виде трифторацетата,
- «Т.пл.» обозначает температуру плавления соединения,
- Me, Et, tBu и Bn обозначают, соответственно, группы метил, этил, трет-бутил и бензил.
Таблицы
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
* изомера (цис или транс)
** конфигурация цис или транс не установлена, изображение произвольное		  
Таблица, представленная ниже, иллюстрирует химическую структуру и физические характеристики некоторых соединений согласно изобретению, в частности, соединений формулы (I ter), соответствующих соединениям формулы (I), в которой группа R1 обозначает циклогексильную группу, R2 обозначает группу 1,2,4-триазолил, а Ra=Ra'=R5=H, n=1, и R3 обозначает атом хлора, находящийся в пара-положении на фенильном цикле, к которому он присоединен.
В представленной таблице:
- атом углерода, несущий группу 4-Cl-бензил, имеет конфигурацию (S),
- в колонке «соль» знак “HCl” обозначает соединение в виде гидрохлорида,
- «Т.пл.» обозначает температуру плавления соединения.
Figure 00000036
Соединения согласно изобретению прошли фармакологичесие исследования с целью изучения агонистического действия на рецепторы меланокортинов, в частности, агонистического действия на рецептор МС3 и/или МС4.
Определение сродства соединений формулы (I) согласно изобретению с рецепторами МС3 и МС4.
Этот тест на сродство был осуществлен путем измерения связывания лиганда [125I]-[Nle4, D-Phe7]-α-MSH с клеточными мембранами: вытеснение этого радиоактивного лиганда использовали для идентификации ингибиторов специфического связывания с рекомбинантными меланокортиновыми рецепторами.
В этом опыте использовали мембраны, полученные из клеток СНО-К1, экспрессирующих рецептор человека МС4 высокой плотности, (Euroscreen) или приобретенные мембраны (Perkin Elmer Life Sciences, Receptor Biology) клеток HEK-293, экспрессирующих рецепторы hMC3. Клетки СНО-К1, трансфицированные с помощью гена рецептора hMC4 (Euroscreen), засевались в культуральную среду DMEM/Nutrient Mix F12, содержащую 10% бычьей сыворотки (Biowhittaker), 1% пирувата натрия, 1% L-глутамина, 1% нелетучих аминокислот, 0,4 мг/мл генетицина (G418) и 0,5% PenStrep, эти продукты были получены от Gibco/BRI, за исключением бычьей сыворотки. Клетки соскабливали при 80%-ной конфлюентности, и клеточные осадки замораживали при -80˚С.
Пробирки с клетками (около 70×106 клеток) размораживали на льду и повторно суспендировали в 10 мл связывающего буфера [25 мM HEPES, pH 7,0, 1 мМ MgCl2, 1,5 мМ CaCl2, 100 мМ NaCl, 1 мМ 1,10-фенантролина и 1 таблетка CompleteTR (ингибитор протеазы Роша) в 50 мл буфера] с помощью устройства Политрон в течение 20 секунд. Суспензию центрифугировали 20 минут при скорости 19500 об/мин при 4˚С. Супернатант отбрасывали, и осадок снова суспендировали в 5 мл связывающего буфера. С помощью теста Брадфорда определяли содержание белка, имеющегося в образце, и доводили концентрацию до 3 мкг/25 мкл разведением в связывающем буфере.
Лиганд [125I]-[Nle4, D-Phe7]-α-MSH разбавляли в связывающем буфере+0,2% BSA. Шарики SPA (агглютинин пшеницы в поливинилтолуоле, Amersham Pharmacia Biotech), гидратировали в связывающем буфере+0,2% BSA и затем смешивали с гомогенатом клеток с получением 3 мкг клеточного белка и 250 мкг шариков в 50 мкл. Исследуемые продукты (разведенные в 10%-ном ДМСО) в количестве 10 мкл в концентрации, в 10 раз превышающей конечную концентрацию, помещали в белый 96-луночный планшет с прозрачным дном (CORNING 3604 Polystyrene Non-Binding Syrface). Неспецифическое связывание определялось с помощью NDP-αMSH при концентрации 10-7 М. Общее связывание измерялось по числу импульсов в минуту в присутствии только радиоактивного лиганда. Распределение суспензии мембран с шариками (50 мкл/лунку) отслеживали по распределению раствора [125I]-[Nle4, D-Phe7]-α-MSH 40 мкл/лунку (100 рМ конечная концентрация) при конечном объеме 100 мкл/лунку. По окончании 6-ти часовой инкубации при комнатной температуре осуществляли подсчет на сцицилляционном счетчике Microbeta TriLux. Значение IC50 соединений представляет собой концентрацию, которая ослабляет на 50% специфическое связывание с вытеснением радиоактивного лиганда.
Таким образом было определено, что соединения согласно изобретению имеют сродство с рецепторами МС3 и/или МС4. Значения IC50 этих соединений по отношению к рецепторам МС3 и МС4 были ниже 10 мкМ, у большинства соединений это значение находилось в интервале 1 нМ-1 мкМ. Например, соединения № 1, 2 и 12 таблицы имели значения IC50, соответственно равные 0,25 мкМ, 0,57 мкМ и 0,20 мкМ по оношению к рецептору МС4.
Определение агонистической активности соединений формулы (I) согласно изобретению по отношению к рецепторам МС3 и МС4.
Этот функциональный тест использовали для отличия агонистической активности от антагонистической активности. Для этого определяли образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), вырабатываемого при активации рецептора МС3 или рецептора МС4.
Клетки СНО-К1, экспрессирующие рецептор человека МС4 средней плотности (Euroscreen), засевались в культуральную среду DMEM/Nutrient Mix F12 (Gibco/BRI), содержащую 10% бычьей сыворотки, 0,5% пирувата натрия, 1% L-глутамина, 1% нелетучих аминокислот, 200 мг/л гигромицина В и 0,5% PenStrep, эти продукты были получены от Gibco/BRI, за исключением бычьей сыворотки (Biowhittaker) и гигромицина В (Sigma).
Клетки CHO (dhfr-), эспрессирующие рецептор человека МС3, засевались в культуральную среду MEM Eagle (Sigma), содержащую 10% диализованной бычьей сыворотки, 1% L-глутамина, 1% пирувата натрия, 20 мг/500 мл L-пролина, 0,3 мг/мл генетицина и 0,5% PenStrep, эти продукты были получены от Gibco/BRI, за исключением диализованной бычьей сыворотки (Cambrex) и L-пролина (Sigma).
Исследуемые соединения (разбавленные в 10%-ном ДМСО) в количестве 10 мкл в концентрации, превышающей в 10 раз конечную концентрацию, помещали на клеточные планшеты (конечный объем=100 мкл/лунку). По окончании инкубации в течение 1 часа (37˚С, 5% СО2) анализировалось содержание цАМФ с использованием комплектов TROPIX (Appelera) в соответствии с инструкциями поставщика. Присущая соединениям активность оценивалась путем сравнения стимуляции выработки цАМФ, производимой исследуемыми соединениями, со стимуляцией, индуцируемой 30нМ NDP-αMSH (100% максимально). Значение ЕС50 соединений представляет собой концентрацию, при которой отмечается 50% максимальной стимуляции, достигаемой этим соединением.
Таким образом, было установлено, что соединения согласно изобретению являются агонистами рецептороа МС3 и/или МС4. Они имеют значения ЕС50 по отношению к рецепторам МС3 и МС4 ниже 10 мкМ, у большинства соединений это значение составляет от 1 нМ до 1 мкМ. Например, соединения № 1 и 2 таблицы имеют значения ЕС50, соответственно равные 590 нМ и 370 нМ по отношению к рецептору МС3 и 80 нМ и 30 нМ по отношению к рецептору МС4.
Соединения согласно изобретению обладают агонистической активностью в отношении рецепторов меланокортинов, и, следовательно, они могут быть использованы для получения лекарственных средств. Таким образом, согласно одному из аспектов, изобретение относится к лекарственным средствам, которые содержат соединение формулы (I) или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или гидрат или сольват соединения формулы (I).
Эти лекарственные средства могут найти применение в терапии патологий, в которых задействованы рецепторы меланокортинов, в частности, рецепторы МС3 и/или МС4: речь идет, в частности, о лечении и профилактике ожирения, диабета и половых расстройств, которые могут поразить оба пола, таких как эректильная дисфункция, сердечно-сосудистые заболевания, такие как инфаркт миокарда или гипертония, а также применяться при антивоспалительном лечении или при лечении алкогольной зависимости.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или фармацевтической соли, или или гидрата или сольвата указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Указанные эксципиенты подбирают в зависимости от фармацевтической формы и желаемого способа введения и выбирают из числа обычных эксципиентов, известных специалисту.
В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению, предназначенных для перорльного, подъязычного, чрескожного, внутримышечного, внутривенного введения, для топического или местного нанесения, для приема через трахею или через нос, для трансдермального или ректального введения, активное начало формулы (I), описанной выше, или его соль, сольват или, возможно, гидрат могут быть введены в разовой форме в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами животным или человеку с целью профилактики или лечения расстройств или заболеваний, указанных выше.
Подходящие разовые формы, предусмотренные для введения, включают формы для перорального приема, такие как таблетки, желатиновые твердые или мягкие капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального приема, формы для приема под язык или для рассасывания за щекой, для введения через трахею, через нос или глаза, формы для ингаляции, формы для топического нанесения, для трандермального, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения, а также трансплантаты. Для топического нанесения можно использовать соединения согласно изобретению в виде кремов, гелей, мазей или лосьонов.
Предпочтительной формой введения является пероральный путь.
Например, разовая форма введения соединения согласно изобретению в виде таблетки может содержать следующие компоненты:
Соединение согласно изобретению 50 мг
Манит 223,75 мг
Кроскармеллоза натрия 6,0 мг
Кукурузный крахмал 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Стеарат магния 3,0 мг
Могут возникнуть особые ситуации, когда дозы следует увеличить или снизить; такие дозы также входят в объем изобретения. Согласно общепринятой практике необходимую для каждого пациента дозу определяет врач в зависимости от способа введения, от массы тела пациента и его индивидуальной реакции.
Согласно другому аспекту изобретение относится также к способу лечения патологий, указанных выше, который включает введение пациенту эффективного количества соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемых солей или гидратов или сольватов.

Claims (36)

1. Соединение, отвечающее формуле (I):
Figure 00000037

в которой n равно 1,
Ra, Ra', Rb, Rb', инаковые или разные, обозначают атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу, причем Rb и Rb' могут образовывать вместе с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, углеродный мостик, содержащий 4 звена,
R1 обозначает циклогексильную группу,
R2 обозначает 1,2,4-триазолильную группу,
R3 обозначает 1-3 группы, выбираемые из атомов галогена, находящиеся в любом положении цикла, к которому они присоединены,
R5 обозначает атом водорода,
R4 выбирают из групп формул (a), (b) и (c), указанных ниже, моно- или полизамещенных арильной группой:
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040

в которых р=0, 1, 2 или 3, m=0, 1 или 2, и либо
a) Х обозначает звено -N(R10)-, где
R10 выбирают из:
группы -CO-NR8R9, -COOR8, -(CH2)х-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x-COR8, в которых х=1, 2, 3 или 4,
гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной группой, циклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, -СО-алкильной, -СО-циклоалкильной, -СО-гетероциклоалкильной, -СО-арильной, -СО-гетероарильной, -СО-алкиларильной, -SO2-алкильной, -SO2-циклоалкильной, -SO2-арильной,
причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CN, -COOR, COR;
или же R10 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не в соседнем положении к указанному атому азота, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев, R8 и R9 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных или циклоалкильных групп;
R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, арильную группы;
либо
b) X обозначает звено -С(R6)(R7)-, где
R6 выбирают из:
атома водорода, атома галогена,
группы -(CH2)x-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x-NR8R9 -(CH2)х-СО-NR8R9 или
-(CH2)x-NR8-COR9, в которых х=0, 1, 2, 3 или 4,
алкильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, алкилгетероарильной группы,
гетероциклоалкильной группы, сконденсированной или несконденсированной, находящейся в спиро-положении к циклу формулы (а), к которому она присоединена,
гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной группой, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -СО- NRR', -CN, -COOR, OCOR, COR, NRCOOR'; а
гетероциклоалкильные группы необязательно сконденсированы с арильной группой;
R7 выбирают из атомов водорода и галогена и алкильных, циклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -OR, -O-арильных, -O-алкиларильных, -O-алкилгетероарильных, групп -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN и -COOR,
R8 и R9 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -CO-алкильных, -CO-циклоалкильных, -CO-арильных, -(CH2)x-OR, где х=0, 1, 2, 3 или 4, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -CN, -COOR, OCOR, COR, NRCOOR';
или же R8 и R9 образуют вместе циклоалкил или гетероциклоалкил;
R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, или вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил;
при этом гетероарильная группа представляет собой ароматическую группу, содержащую от 5 до 10 атомов и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
гетероциклоалкильная группа представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 5 до 10 атомов и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбирают из групп формул (а), (b) и (с), возможно моно- или полизамещенных арильной группой, в которых Х обозначает звено -С(R6)(R7)-, в котором
R6 выбирают из:
атома водорода,
группы -(CH2)x-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x-NR8R9 -(CH2)x-СО-NR8R9 или
-(CH2)x-NR8-COR9, в которых х=0, 1, 2, 3 или 4,
алкильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, алкилгетероарильной группы, гетероциклоалкильной группы, находящейся в положении спиро к циклу формулы (а), к которому она присоединена,
гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной группой,
R7 выбирают из атомов водорода и галогена и алкильной, циклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, алкилгетероарильной группы, -OR, -O-арильной, -O-гетероарильной, -O-алкиларильной, группы -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN и -COOR, R8 и R9 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -CO-алкильных, -CO-циклоалкильных, -CO-арильных, и -(CH2)x-OR, где х=0, 1, 2, 3 или 4,
R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную группу.
3. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбирают из групп формул (a), (b) и (c), в которых Х обозначает звено -С(R6)(R7)-, в котором R6 выбирается из атома галогена или циклоалкильной или гетероциклоалкильной группы, находящейся в спиро-положении к циклу формулы (а), к которому она присоединена.
4. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбирают из групп формул (a), (b) и (c), в которых Х обозначает звено -С(R6)(R7)-, в котором алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены 1 или несколькими группами, выбираемыми из R или R', OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'.
5. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбирают из групп формул (а), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -С(R6)(R7)-, в котором гетероциклоалкильные группы необязательно сконденсированы с арильной группой.
6. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбран из групп формул (a), (b) и (c), в которых Х обозначает звено C(R6)(R7)-, в котором R8 и R9, выбранные, независимо друг от друга, из алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных и гетероарильных групп, необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из R, R', OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR',
или R8 и R9 образуют вместе циклоалкил или гетероциклоалкил.
7. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбран из групп формул (а), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -С(R6)(R7)-, в котором R и R' могут образовать вместе циклоалкил или гетероциклоалкил.
8. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R7 является водородом.
9. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 обозначает группу формулы (а), в которой р=2, описанную ниже:
Figure 00000041
10. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбран из групп формул (а), (b) и (с), необязательно моно- или полизамещенных арильной или гетероарильной группой, в которых Х обозначает звено -N(R10)-, в котором:
R10 выбран из:
группы -CO-NR8R9, -COOR8,
группы -(CH2)x-OR8, -(CH2)x-COOR8, -(CH2)x-NR8-COR9, в которых х=1, 2, 3 или 4,
гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной группой, группы циклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, -CO-циклоалкильной, -CO-гетероциклоалкильной, -CO-гетероарильной, -CO-алкиларильной, -SO2-алкильной, -SO2-циклоалкильной, -SO2-арильной;
или же R10 образует вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не в соседнем положении к указанному азоту, мостик, содержащий 3-5 звеньев;
R8 и R9 выбраны, независимо друг от друга, из атома водорода и групп алкильных, циклоалкильных,
R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, арильную группу.
11. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбран из групп формул (а), (b) и (с), необязательно замещенных оксогруппой, в которых Х обозначает звено -N(R10).
12. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбран из групп формул (а), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -N(R10), в котором R8 и R9, выбранные независимо друг от друга, обозначают алкильную или циклоалкильную группы.
13. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбран из групп формул (а), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -N(R10), в котором R10 обозначает -(CH2)x-COR8, в котором х=1, 2, 3 или 4.
14. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбран из групп формул (а), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -N(R10), в котором алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены 1 или несколькими группами, выбираемыми из R или R', COOR, COR.
15. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R4 выбран из групп формул (а), (b) и (с), в которых Х обозначает звено -N(R10), в котором гетероциклоалкильные группы необязательно сконденсированы с арильной группой.
16. Соединение формулы (I) по пп.1, 10 или 15, отличающееся тем, что R4 обозначает группу формулы (а), в которой р=2, описанную ниже:
Figure 00000042
17. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R2 обозначает циклоалкильную группу в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
18. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R2 обозначает триазолильную группу в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
19. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R3 обозначает 1-3 группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов галогена, в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
20. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R5 обозначает атом водорода в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
21. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что:
п=1 и Ra=Ra'=Rb=Rb'=H или
п=1 и Ra=Ra'=H и Rb и Rb' вместе с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, образуют углеродный мостик, содержащий 4 звена, в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
22. Соединения, имеющие следующие наименования:
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-амин,
4-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]фенол,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-фенилпиперидин-4-амин,
1-бензоил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил }пиперидин-4-амин,
1-ацетил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амин,
N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N,N-диметилциклогексан-1,4-диамин,
4-(аминометил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин,
3-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-6-ол,
цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанол,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанол,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(трифторацетил)пиперидин-4-амин,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-пиперидин-1-карбоксамид,
цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-фенилциклогексанол,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-фенилциклогексанол,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,2,2-трифторацетамид,
N-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,2,2-трифторацетамид,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]ацетамид,
N-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)циклогексил]ацетамид,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(4-фторбензоил)пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(циклопентилкарбонил)пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(циклобутилкарбонил)пиперидин-4-амин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-метилциклогексан-1,4-диамин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пиридин-2-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(фенилацетил)пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амин,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-N-метилацетамид,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(1,3 -дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексанамин,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-циклогексил]-N-метилбензамид,
этил-цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксилат,
этил-транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксилат,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-фенилциклогексан-1,4-диамин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-фенилциклогексан-1,4-диамин, N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-метил-N-фенилциклогексан-1,4-диамин,
N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-(4-фторфенил)-N-метилциклогексан-1,4-диамин,
цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диэтилциклогексанкарбоксамид,
цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диэтилциклогексанкарбоксамид,
цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диметилциклогексанкарбоксамид,
цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диметилциклогексанкарбоксамид,
цис-N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамид,
транс-N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамид,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамин,
цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксамид,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксамид,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-изоникотиноилпиперидин-4-амин,
цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанол,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанол,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(5-метилизоксазол-3-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(3,4-дифторбензоил]пиперидин-4-амин,
1-[(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)карбонил] пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(3-тиенилкарбонил]пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-N,N-диметилпиперидин-1-карбоксамид,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-амино)-N,N-диэтилпиперидин-1-карбоксамид,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пиперидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метил-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид,
N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилпиперидин-1-карбоксамид,
N-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-метоксициклогексанамин,
4-[4-(бензилокси)фенил]-N-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-циклогексанамин,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2-метоксиацетамид,
2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-2-оксоэтилацетат,
2-(бензилокси)-N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]ацетамид,
3-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-он,
3-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-он,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(2-метоксиэтил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}N'-(2-метоксиэтил)циклогексан-1,4-диамин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-морфолин-4-илциклогексанамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-морфолин-4-илциклогексанамин,
1-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пирролидин-2-он,
1-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пирролидин-2-он,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-метоксиэтокси)циклогексанамин,
этил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат,
метил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2S)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2R)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амин,
цис-4-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрил,
транс-4-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрил,
1-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиперидин-2-он,
1-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиперидин-2-он,
N-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пропанамид,
трет-бутил-(2{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-2-оксоэтил)карбамат,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил} амино)циклогексил]глицинамид,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2-гидроксиацетамид,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,2-диметилпропанамид,
N-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,2-диметилпропанамид,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2Н-тетразол-5-ил)циклогексанамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2Н-тетразол-5-ил)циклогексанамин,
2-{[цис-4-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино} фенол,
2-{[транс-4-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}фенол,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексилацетат,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-N,N-диметилглицинамид,
N2-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил} амино)циклогексил]-N,N-диметилглицинамид,
N2-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамид,
N2-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамид,
4-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиперазин-2-он,
4-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиперазин-2-он,
цис-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил циклогексанамин,
транс-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиридин-2-илпиперидин-4-амин,
метил-N-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинат,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-амин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-хлорфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-хлорфенил)циклогексан-1,4-диамин,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексилпивалат,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-2-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-2-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин,
4-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}бензонитрил,
N-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]циклопропанкарбоксамид,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-амин,
метил-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]ацетат,
цис- или транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-морфолин-4-илфенил)циклогексан-1,4-диамин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(2,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(2,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин,
N-1Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил-N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-циклогексан-1,4-диамин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиримидин-2-илпиперидин-4-амин,
1-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]имидазолидин-2-он,
1-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]имидазолидин-2-он,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-циклопропилпиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-{[(2S)-4,4-дифторпиперидин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4,4-дифторциклогексанамин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(3,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(3,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
цис-N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-этил-N-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-этил-N-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-[4-(трифторметил)фенил]циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-[4-(трифторметил)фенил]циклогексан-1,4-диамин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-3-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-3-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(4,4-дифтор-N-пролил)пиперидин-4-амин,
1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил }пиперидин-4-амин,
1-(2,1-бензизоксазол-3-илкарбонил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил} пиперидин-4-амин,
1-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]бутан-2-он,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-амин,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(4-метоксифенил)пиперидин-1-карбоксамид,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбоксамид,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(2,4-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксамид,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(3,4-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксамид,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил)амино)-N-(2-фторфенил)пиперидин-1-карбоксамид,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбоксамид,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-Н-[4-
(диметиламино)фенил]пиперидин-1-карбоксамид,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(5-фтор-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пиразин-2-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(5-фенил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(изоксазол-5-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
3-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил} амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3H)-он,
3-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиридин-2-карбоксамид,
2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фторфенол или
2-{[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фторфенол,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(хинолин-2-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(3-метилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(1Н-1,2,4-триазол-3-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,1-бензизоксазол-3-карбоксамид,
1-(1,3-бензотиазол-2-илкарбонил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
1-(1-бензофуран-2-илкарбонил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(6-фторпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-амин,
цис-N-(1,3-бензотиазол-2-илметил)-N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(1,3-тиазол-2-илметил)циклогексан-1,4-диамин,
2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамид,
2-{[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамид,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(6-фенилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
транс-N-(трет-бутил)-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксамид,
цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(3,4-дифторфенил)циклогексанкарбоксамид,
цис-N-{(1S)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1S)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин.
23. Соединения, имеющие следующие наименования:
4-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]фенол,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амин,
N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N,N-диметилциклогексан-1,4-диамин,
4-(аминометил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин,
цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанол,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанол,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-фенилциклогексанамин,
цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-фенилциклогексанол,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-фенилциклогексанол,
цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-фенилциклогексанкарбонитрил,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-фенилциклогексанкарбонитрил,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил)амино)циклогексил]-2,2,2-трифторацетамид,
N-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил] -2,2,2-трифторацетамид,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]ацетамид,
N-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]ацетамид,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-метилциклогексан-1,4-диамин,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-N-метилацетамид,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексанамин,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-N-метилбензамид,
этил-цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксилат,
этил-транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксилат,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(трифторметил)циклогексанамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(трифторметил)циклогексанамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-фенилциклогексан-1,4-диамин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-фенилциклогексан-1,4-диамин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2,5-диметил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)циклогексанамин,
N-бензил-N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-метилциклогексан-1,4-диамин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-пирролидин-1-илциклогексанамин,
2-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}этанол,
2-{бензил[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}этанол,
N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-метил-N-фенилциклогексан-1,4-диамин,
N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-(4-фторфенил)-N-метилциклогексан-1,4-диамин,
цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоновая кислота,
цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоновая кислота,
цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диэтилциклогексанкарбоксамид,
цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диэтилциклогексанкарбоксамид,
цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диметилциклогексанкарбоксамид,
цис- или транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диметилциклогексанкарбоксамид.
24. Соединения, имеющие следующие наименования:
цис-N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамид,
транс-N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилциклогексанкарбоксамид,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексанамин,
цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксамид,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбоксамид,
цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанол,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-1-(4-фторфенил)циклогексанол,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-метоксициклогексанамин,
4-[4-(бензилокси)фенил]-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин,
4-(бензилокси)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2-метоксиацетамид,
2-(бензилокси)-N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]ацетамид,
3-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-он,
3-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-1,3-оксазолидин-2-он,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(2-метоксиэтил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(2-метоксиэтил)циклогексан-1,4-диамин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-морфолин-4-илциклогексанамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-морфолин-4-илциклогексанамин,
1-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пирролидин-2-он,
1-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)ыиклогексил] пирролидин-2-он,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2-метоксиэтокси)циклогексанамин,
цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрил,
транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексанкарбонитрил,
1-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиперидин-2-он,
1-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиперидин-2-он,
N-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пропанамид,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамид,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2-гидроксиацетамид,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,2-диметилпропанамид,
N-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,2-диметилпропанамид,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2Н-тетразол-5-ил)циклогексанамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-(2Н-тетразол-5-ил)циклогексанамин,
2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино} фенол,
2-{[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил] амино}фенол,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]ацетат,
N2-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-N,N-диметилглицинамид,
N2-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-N,N-диметилглицинамид,
N2-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамид,
N2-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинамид,
4-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиперазин-2-он,
4-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиперазин-2-он,
цис-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексанамин,
транс-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил} циклогексанамин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-хлорфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-хлорфенил)циклогексан-1,4-диамин,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил} амино)циклогексилпивалат,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-2-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-2-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин,
4-{[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}бензонитрил,
N-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]циклопропанкарбоксамид,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(2,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(2,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(5-фторпиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин,
N-1Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил-N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,
1-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]имидазолидин-2-он,
1-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил] имидазолидин-2-он,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(3,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(3,4-дифторфенил)циклогексан-1,4-диамин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1N-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
цис-N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-этил-N-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-этил-N-(4-фтор-3-метоксифенил)циклогексан-1,4-диамин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-[4-(трифторметил)фенил]циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-[4-(трифторметил)фенил]циклогексан-1,4-диамин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-3-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-фтор-3-метилфенил)циклогексан-1,4-диамин,
3-[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил)амино)циклогексил]-б-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он,
3-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил)амино)циклогексил]-6-фтор-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]пиридин-2-карбоксамид,
2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фторфенол, или
2-{[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фторфенол,
N-[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]-2,1-бензизоксазол-3-карбоксамид,
цис-N-(1,3-бензотиазол-2-илметил)-N'-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил} циклогексан-1,4-диамин,
цис-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(1,3-тиазол-2-илметил)циклогексан-1,4-диамин,
2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамид,
2-{[транс-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-5-фтор-N,N-диметилбензамид,
транс-N-(трет-бутил)-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]циклогексанкарбоксамид,
цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(3,4-дифторфенил)циклогексанкарбоксамид,
цис-N-{(1S)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин,
транс-N-{(1S)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}циклогексан-1,4-диамин.
25. Соединения, имеющие следующие наименования:
2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-2-оксоэтилацетат,
трет-бутил-(2-{[цис-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]амино}-2-оксоэтил)карбамат,
цис или транс-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-N'-(4-морфолин-4-илфенил)циклогексан-1,4-диамин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-4,4-дифторциклогексанамин.
26. Соединения, имеющие следующие наименования:
1-бензил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-амин,
2-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]этанол,
3-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]пропан-1-ол,
4-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]бутан-1-ол,
трет-бутил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-9-метил-9-азабицикло[3.2.1]нонан-3-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}хинуклидин-3-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}азепан-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-3-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-фенилпиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[3-циклогексил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
1-бензил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пирролидин-3-амин,
1-бензоил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
1-ацетил-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил] -2-оксоэтил} пиперидин-4-амин,
3-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-6-ол,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(трифторацетил)пиперидин-4-амин,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксамид,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(4-фторбензоил)пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(циклопентилкарбонил)пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(циклобутилкарбонил)пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пиридин-2-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(фенилацетил)пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2-фенилпиперидин-4-амин,
(1S,3R,5S,7S)-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)адамантан-1-ол.
27. Соединения, имеющие следующие наименования:
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-изоникотиноилпиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(5-метил-изоксазол-3-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(3,4-дифторбензоил)пиперидин-4-амин,
1-[(1-трет-бутил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил} пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(3-тиенилкарбонил)пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пирролидин-1-илкарбонил] пиперидин-4-амин,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диметилпиперидин-1-карбоксамид,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N,N-диэтилпиперидин-1-карбоксамид,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пиперидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метил-1N-фенилпиперидин-1-карбоксамид,
N-бензил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-метилпиперидин-1-карбоксамид,
этил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат,
метил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2S)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(2R)-пиперидин-2-илкарбонил]пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиридин-2-илпиперидин-4-амин,
метил-N-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)циклогексил]глицинат,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-амин,
метил-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-ил]ацетат,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-пиримидин-2-илпиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-циклопропилпиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-{[(2S)-4,4-дифторпиперидин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(4,4-(дифтор-L-пролил)пиперидин-4-амин,
1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил} пиперидин-4-амин,
1-(2,1-бензизоксазол-3-илкарбонил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил} пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-амин,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(4-метоксифенил)пиперидин-1-карбоксамид,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбоксамид,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(2,4-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксамид,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(3,4-дифторфенил)пиперидин-1-карбоксамид,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(2-фторфенил)пиперидин-1-карбоксамид,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбоксамид,
4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-N-[4-(диметиламино)фенил]пиперидин-1-карбоксамид,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(5-фтор-1H-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(пиразин-2-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(изоксазол-5-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(хинолин-2-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(3-метилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(1Н-1,2,4-триазол-3-илкарбонил)пиперидин-4-амин,
1-(1,3-бензотиазол-2-илкарбонил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
1-(1-бензофуран-2-илкарбонил)-N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(6-фторпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-амин.
28. Соединения, имеющие следующие наименования:
1-[4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)-пиперидин-1-ил]бутан-2-он,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(5-фенил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-амин,
N-{(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-циклогексил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-[(6-фенилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-амин.
29. Лекарственное средство, предназначенное для лечения или профилактики ожирения, диабета и половых дисфункций, которым могут быть подвержены оба пола, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, для использования при противовоспалительном лечении или при лечении алкогольной зависимости, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-28 или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или гидрат или сольват соединения формулы (I).
30. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики ожирения, диабета и половых дисфункций, которым могут быть подвержены оба пола, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, для использования при противовоспалительном лечении или при лечении алкогольной зависимости, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-28 или фармацевтически приемлемую соль, или гидрат или сольват этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
31. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-28 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики ожирения, диабета и половых дисфункций, которым могут быть подвержены оба пола, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, для использования при противовоспалительном лечении или при лечении алкогольной зависимости.
32. Применение по п.31, отличающееся тем, что указанные половые дисфункции представляют собой эректильные дисфункции.
33. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-21, отличающийся тем, что осуществляют восстановительное аминирование соединения формулы (V):
Figure 00000043

в присутствии производного группы R4 кетонового типа, причем R1, R2, R3, R4, R5,
Ra, Ra', Rb, Rb' и n имеют значения, указанные в любом из пп. 1-21.
34. Соединения формул (IV) и (V):
Figure 00000044
Figure 00000045

в которых R1, Ra, Ra', Rb, Rb' имеют значения, указанные в любом из пп.1-21, Pg обозначает защитную группу и:
n = 1, Ra и Ra', одинаковые или различные, обозначают атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу, а Rb и Rb' образуют вместе с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, углеродный мостик, содержащий 4-5 звеньев.
35. Соединения формул (VI), (XXVIII) и (XXIX), в которых R1, R2, R3, R4 R5, Ra, Ra', Rb, Rb' и n имеют значения, указанные в любом из пп.1-21, и в которых R4 обозначает группу формулы (а) или (b), в том виде, как они описаны в любом из пп.1-21, и Pg обозначает защитную группу амина или гидроксила:
Figure 00000046

Figure 00000047
Figure 00000048
36. Соединения формулы (II):
Figure 00000049

в которой R1, Ra, Ra', Rb и Rb' имеют значения, указанные в любом из пп.1-21, а Pg обозначает защитную группу, и
n=1, Ra и Ra', одинаковые или различные, обозначают атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу, а Rb и Rb' образуют вместе с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, углеродный мостик, содержащий 4-5 звеньев.
RU2007107374/04A 2004-07-29 2005-07-20 Производные оксопиперидина, их получение и применение в терапии RU2376298C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0408369 2004-07-29
FR0408369A FR2873690B1 (fr) 2004-07-29 2004-07-29 Derives d'oxopiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007107374A RU2007107374A (ru) 2008-09-10
RU2376298C2 true RU2376298C2 (ru) 2009-12-20

Family

ID=34947722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007107374/04A RU2376298C2 (ru) 2004-07-29 2005-07-20 Производные оксопиперидина, их получение и применение в терапии

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20070149562A1 (ru)
EP (1) EP1773796B1 (ru)
JP (1) JP4871866B2 (ru)
KR (1) KR20070047802A (ru)
CN (1) CN101010309A (ru)
AR (1) AR054208A1 (ru)
AT (1) ATE459608T1 (ru)
AU (1) AU2005276353C1 (ru)
BR (1) BRPI0512680A (ru)
CA (1) CA2577177A1 (ru)
CY (1) CY1110124T1 (ru)
DE (1) DE602005019743D1 (ru)
DK (1) DK1773796T3 (ru)
ES (1) ES2341722T3 (ru)
FR (1) FR2873690B1 (ru)
IL (1) IL180770A (ru)
MX (1) MX2007001139A (ru)
PE (1) PE20060563A1 (ru)
PL (1) PL1773796T3 (ru)
PT (1) PT1773796E (ru)
RU (1) RU2376298C2 (ru)
SI (1) SI1773796T1 (ru)
TW (1) TW200609217A (ru)
UY (1) UY29036A1 (ru)
WO (1) WO2006021655A2 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2873691B1 (fr) * 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
EP2020405A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-04 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted aryl or heteroarylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US9744171B2 (en) 2012-03-06 2017-08-29 Vanderbilt University Positive allosteric modulators for melanocortin receptors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5968929A (en) * 1996-10-30 1999-10-19 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
AU766191B2 (en) * 1999-06-04 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
US6458790B2 (en) * 2000-03-23 2002-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
CA2419310A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
JP2004532838A (ja) * 2001-03-02 2004-10-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー メラノコルチン受容体のモデュレーターとして有用な化合物及びそれを含む製薬組成物
CA2453609C (en) * 2001-07-18 2010-05-04 Merck & Co., Inc. Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
US6977264B2 (en) * 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
US20040010010A1 (en) * 2002-04-30 2004-01-15 Ebetino Frank Hallock Melanocortin receptor ligands
US7049323B2 (en) * 2003-04-25 2006-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Amidoheterocycles as modulators of the melanocortin-4 receptor
WO2005047253A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Lg Life Sciences Ltd. Melanocortin receptor agonists
FR2873693B1 (fr) * 2004-07-29 2006-09-15 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-tropane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2873691B1 (fr) * 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007001139A (es) 2007-04-19
AU2005276353C1 (en) 2012-03-29
US20070149562A1 (en) 2007-06-28
TW200609217A (en) 2006-03-16
SI1773796T1 (sl) 2010-07-30
RU2007107374A (ru) 2008-09-10
EP1773796B1 (fr) 2010-03-03
WO2006021655A2 (fr) 2006-03-02
JP4871866B2 (ja) 2012-02-08
UY29036A1 (es) 2006-02-24
ATE459608T1 (de) 2010-03-15
KR20070047802A (ko) 2007-05-07
WO2006021655A8 (fr) 2007-05-24
AU2005276353A1 (en) 2006-03-02
FR2873690B1 (fr) 2006-10-13
WO2006021655A3 (fr) 2006-04-20
PL1773796T3 (pl) 2010-08-31
CN101010309A (zh) 2007-08-01
BRPI0512680A (pt) 2008-04-01
PE20060563A1 (es) 2006-07-12
FR2873690A1 (fr) 2006-02-03
IL180770A (en) 2011-10-31
JP2008508240A (ja) 2008-03-21
AU2005276353B2 (en) 2011-12-01
IL180770A0 (en) 2007-06-03
AR054208A1 (es) 2007-06-13
ES2341722T3 (es) 2010-06-25
EP1773796A2 (fr) 2007-04-18
PT1773796E (pt) 2010-06-01
DE602005019743D1 (de) 2010-04-15
DK1773796T3 (da) 2010-06-21
CA2577177A1 (fr) 2006-03-02
CY1110124T1 (el) 2015-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2376298C2 (ru) Производные оксопиперидина, их получение и применение в терапии
RU2376303C2 (ru) Производные аминопиперидина, их получение и применение в терапии
ES2348122T3 (es) Derivados de diazepano moduladores de receptores de quimioquina.
RU2389727C2 (ru) Производные аминотропана, их получение и их применение в терапии
RU2301802C2 (ru) Бензоксазинил-амидоциклопентил-гетероциклические модуляторы хемокиновых рецепторов
HRP20120132A2 (hr) Azabicikloalkani u svojstvu modulatora ccr5
HRP20020938A2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
TW200400180A (en) Benzimidazole deriveatives
EP1951721B1 (en) 3 -monosubstituted tropane derivative as nociceptin receptor ligand
CA2590737A1 (en) Novel spirotropane compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120721