PT1773796E - Derivados de oxopiperidina, sua preparação e sua aplicação terapêutica - Google Patents

Derivados de oxopiperidina, sua preparação e sua aplicação terapêutica Download PDF

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Alain Braun
Olivier Crespin
Cecile Pascal
Gilles Courtemanche
Eykmar Fett
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Sanofi Aventis
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Description

DESCRIÇÃO
&quot;DERIVADOS DE OXOPIPERIDINA, SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO TERAPÊUTICA&quot; A presente invenção refere-se a compostos agonistas receptores das melanocortinas, à sua preparação e à sua aplicação terapêutica.
Os receptores das melanocortinas (MC-R) pertencem à super-familia dos receptores ligados às proteínas G, apresentando sete domínios transmembranares. A sua via de transdução passa pela produção de AMPc (Cone, R. D., Recent
Prog. Horm. Res., 1996, 51, 287). Estão actualmente descritos cinco sub-tipos de MC-R, MC1-R, MC2-R, MC3-R, MC4-R e MC5-R e são expressos em vários tecidos, tais como o cérebro (MC3, 4, 5-R) , as glândulas exócrinas (MC5-R), as suprarrenais (MC2-R) e a pele (MC1-R) como principais. Os ligandos naturais dos MC-R são, para os agonistas, ACTH, α, β e γ-MSH e para os antagonistas, a proteína agouti e a proteína relacionada com agouti. Nenhum dos ligandos naturais é muito selectivo para um dos sub-tipos, com excepção do γ-MSH que possui alguma selectividade para MC3-R. 0 sistema da melanocortina está envolvido em muitos processos fisiológicos, incluindo pigmentação, inflamação, comportamento alimentar e sexual (nomeadamente a função eréctil), balanço energético (regulação do peso corporal e 1 armazenamento lipídico), funções exócrinas, protecçao e regeneração neuronal, imunomodulação, analgesia, etc.
Nomeadamente, foi demonstrado que o MC4-R está envolvido no comportamento sexual (Van der Ploeg, L. h., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2002, 99, 11381; Martin, W. J., Eur. J. Pharmacol., 2002, 454, 71). Foi igualmente demonstrado, através de modelos de murganhos especificamente desprovidos de determinados MC-R (murganho knockout) que os MC-R centrais (MC3 e 4-R) estavam envolvidos no comportamento alimentar, obesidade, metabolismo e balanço energético (Huszar, D., Cell, 1997, 88(1), 131; Chen, A. S., Nat. Genet., 2000, 26(1), 97; Butler, A. A., Trends Genet., 2001, 17, S50-s54). Deste modo, os murganhos knockout MC4-R são hiperfágicos e obesos. Paralelamente, os antagonistas de MC3 e/ou 4R favorecem a ingestão de alimento, enquanto o estímulo de MC4-R por um agonista endógeno, tal como α-MSH, produz um sinal de saciedade.
Estas verificações permitem pensar que o estímulo de MC3-R e/ou MC4-R central, reduzindo a ingestão de alimento e o peso corporal, é uma abordagem promissora para tratar a obesidade, riscos agravante de muitas outras patologias (hipertensão, diabetes, ...). Deste modo, as investigações permitiram identificar inicialmente péptidos, pseudo-péptidos ou péptidos cíclicos, capazes de interagir com os MC-R e, deste modo, modular a ingestão de alimento.
Para manter uma perda eficaz de peso a longo prazo e, deste modo, limitar co-morbidades, deve ser planeado um tratamento diário a longo prazo. Isto implica que um medicamento, para esta indicação terapêutica, deve poder ser administrado por uma via simples para o doente. A via oral deve ser, deste modo, 2 privilegiada. No entanto, os compostos peptídicos não são geralmente os mais adequados para responder a esta necessidade. É por isso que é importante desenvolver pequenas moléculas não-peptídicas.
Nesta perspectiva, os pedidos internacionais PCT publicados com os números WO 02/059095, WO 02/059108, WO 03/009850 e WO 03/061660 descrevem derivados do tipo piperazina. Outros pedidos descrevem os derivados do tipo piperidina, tais como os documentos WO 03/092690 e WO 03/093234. Os pedidos WO 99/64002 e WO 01/70337 descrevem derivados do tipo espiro-piperidina. Os pedidos WO 01/91752 descrevem derivados contendo um motivo piperidina fundido com um núcleo pirazolilo. O pedido WO 02/059107 descreve derivados do tipo piperidina e piperazina substituída com uma estrutura bicíclica. Os pedidos WO 02/059117, WO 02/068388 e WO 03/009847 descrevem derivados do tipo piperidina e/ou piperazina substituída com um núcleo fenilo. No que respeita ao pedido WO 03/094918, este descreve derivados do tipo piperazina substituídos com um núcleo fenilo ou piridinilo. Podem-se igualmente referir os pedidos WO 00/74679, WO 01/70708, WO 02/15909, WO 02/079146, WO 03/007949 e WO 04/024720 que descrevem derivados de tipo piperidina substituída ou ainda o pedido WO 04/037797; os compostos descritos nestes pedidos de patente contêm sempre uma função amida, mimetizando as estruturas peptídicas anteriormente conhecidas.
Pode-se também referir o documento WO 2005/047253 que descreve compostos agonistas dos receptores das melanocortinas de fórmula geral: 3 0)
Face à necessidade constante de melhorar as terapias existentes para as patologias referidas anteriormente, a requerente assumiu como objecto proporcionar novos compostos agonistas dos receptores das melanocortinas. A presente invenção tem como um objecto compostos correspondentes à fórmula (I)
d) em que: n é igual a 1,
Ra, Ra', Rb e Rb', são idênticos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou cicloalquilo, Rb e Rb', sendo capazes de formar, em conjunto com os átomos de carbono do anel ao qual estão ligados, uma ponte carbonada compreendendo de 4 a 5 membros,
Ri representa um grupo alquilo ou cicloalquilo, 4 R.2 representa um grupo heteroarilo, R3 representa 1 a 3 grupos, idênticos ou diferentes entre si, situados em quaisquer posições do núcleo ao qual estão ligados e seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos alquilo, cicloalquilo, -0R, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -N02, -CN e -COOR, R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, R4 é seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a) , (b) e (c) , abaixo, eventualmente substituído com um grupo oxo ou mono ou polissubstituído com um grupo arilo ou heteroarilo:
em que: p = 0, 1, 2 ou 3, m = 0, 1 ou 2, e a) X representa um membro -N(Ri0)-, em que Rio é seleccionado de entre: 5 um grupo -(CH2)x-OR8, - (CH2) x-COOR8, - (CH2) X-NR8R9, - (CH2)x-CO-NR8R9 ou - (CH2)x-NR8-COR9, - (CH2) x-COR8 , nos quais x = 1, 2, 3 ou 4, um grupo cicloalquilo ou heterocicloalquilo fundido com um grupo arilo ou heteroarilo, um grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, -CO-alquilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo, -CO-alquil-heteroarilo, -CS-alquilo, -CS-cicloalquilo, -CS-heterocicloalquilo, -CS-arilo, -CS-heteroarilo, -CS-alquilarilo, -CS-alquil-heteroarilo, -CS-NR8R9, -C(=NH)-NPgRg, -S02-alquilo, -S02-cicloalquilo, -S02-heterocicloalquilo, -S02-arilo, -S02-heteroarilo, -S02-alquilarilo, -S02-alquil-heteroarilo ou -S02-NR8R9, estando os grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo eventualmente substituídos com 1 ou mais grupos seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -NRCOR', NRCONRR', -N02, CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'; estando os grupos cicloalquilo ou heterocicloalquilo eventualmente fundidos com um grupo arilo ou heteroarilo; ou, ainda, Rio forma, com o átomo de azoto ao qual está ligado e um átomo de carbono situado em qualquer posição da estrutura cíclica de fórmula (a), mas não adjacente 6 ao referido átomo de azoto, uma ponte compreendendo de 3 a 5 membros, R8 e R9 são seleccionados, independentemente entre si, de entre um átomo de hidrogénio e os grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, -CO-alquilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo, -CO-alquil-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-cicloalquilo, -S02-heterocicloalquilo, -SC&gt;2-arilo, -S02-heteroarilo, -S02-alquilarilo, -S02-alquil-heteroarilo, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' e - (CH2) χ-OR, nos quais x = 0, 1, 2, 3 ou 4, estando os grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -NRCOR', NRCONRR', -N02, CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'; ou, ainda, R8 e Rg formam, em conjunto, um cicloalquilo ou um heterocicloalquilo; R e R' representam independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo ou alquil-heteroarilo ou podem formar, em conjunto, um cicloalquilo ou um heterocicloalquilo. ou, b) X representa um membro -C(Re) (R7)-, em que 7 R6 é sei eccionado de entre: um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo -(CH2)x-OR8, - (CH2) x-COOR8, - (CH2) X-NR8R9, - (CH2) x-CO-NR8Rg ou - (CH2) x-NR8-COR9, nos quais x = 0, 1, 2, 3 ou 4, um grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, -CO-alquilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo ou -CO-alquil-heteroarilo, -CS-alquilo, -CS-cicloalquilo, -CS-heterocicloalquilo, -CS-arilo, -CS-heteroarilo, -CS-alquilarilo, -CS-alquil-heteroarilo, -CS-NR8R9, -C (=NH) -NRgRg, um grupo cicloalquilo ou heterocicloalquilo fundido ou não situado na posição espiro no anel de fórmula (a) ao qual está ligado, um grupo cicloalquilo ou heterocicloalquilo fundido com um grupo arilo ou heteroarilo, estando os grupos alquilos, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo eventualmente substituídos com 1 ou mais grupos seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -NRCOR', NRCONRR', -N02, CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'; estando os grupos cicloalquilo ou heterocicloalquilo eventualmente fundidos com um grupo arilo ou heteroarilo, R7 é seleccionado de entre os átomos de hidrogénio e halogéneo e os grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, -0R, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-alquilarilo, -O-alquil-heteroarilo, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN e -COOR, R.8 e Rg são seleccionados independentemente entre si de entre o átomo de hidrogénio e os grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, -CO-alquilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo, -CO-alquil-heteroarilo, -SC&gt;2-alquilo, -S02-cicloalquilo, -S02-heterocicloalquilo, -S02-arilo, -S02-heteroarilo, -S02-alquilarilo, -S02-alquil-heteroarilo, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' e -(CH2)x-OR, em que X = 0, 1, 2, 3 ou 4, estando os grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -NRCOR', NRCONRR', -N02, CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'; ou, ainda, Rs e Rg formam, em conjunto, um cicloalquilo ou um heterocicloalquilo; R e R' representam independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, 9 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo ou alquil-heteroarilo ou podem formar, em conjunto, um cicloalquilo ou um heterocicloalquilo. no estado de base ou de sal de adição de ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
De entre os compostos de fórmula (I) objectos da invenção, são preferidos aqueles em que R4 é seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a), (b) e (c), eventualmente mono ou polissubstituido (di-tri tetra substituído) com um grupo arilo ou heteroarilo, em que X representa um membro -C(Rg) (R7)-, em que R.6 é seleccionado de entre: um átomo de hidrogénio, um grupo -(CH2)x-OR8, - (CH2) xCOOR8, - (CH2) XNR8R9, -(CH2)xCO-NR8R9 ou - (CH2) x-NR8-COR9, nos quais x = 0, 1, 2, 3 ou 4, um grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, -CO-alquilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo ou -CO-alquil-heteroarilo, um grupo cicloalquilo ou heterocicloalquilo situado na posição espiro no anel de fórmula (a) ao qual está ligado, um grupo cicloalquilo ou heterocicloalquilo fundido com um grupo arilo ou heteroarilo, 10 R.7 é seleccionado de entre os átomos de hidrogénio e halogéneo e os grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, -0R, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-alquilarilo, -O-alquil-heteroarilo, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN e -COOR, R.8 e Rg são seleccionados independentemente entre si de entre um átomo de hidrogénio e os grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, -CO-alquilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo, -CO-alquil-heteroarilo, -SC&gt;2-alquilo, -SC&gt;2-cicloalquilo, -SC&gt;2-heterocicloalquilo, -S02-arilo, -S02-heteroarito, -S02-alquilarilo, -S02-alquil-heteroarilo, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' e -(CH2)x-OR, nos quais x = 0, 1, 2, 3 ou 4; R e R' representam independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo ou alquil-heteroarilo.
De entre os compostos de fórmula (I) objectos da invenção, são ainda preferidos aqueles em que R« é seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a), (b) e (c) em que X representa um membro -C(R6) (R7)-, em que R6 é seleccionado de entre um átomo de halogéneo ou grupo cicloalquilo ou heterocicloalquilo fundido ou não situado na posição espiro do anel de fórmula (a) ao qual está ligado. 11 São ainda preferidos aqueles em que R4 é seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a) , (b) e (c) em que X representa um membro -C(R6) (R7)-, em que R6 é seleccionado de entre -CS-alquilo, -CS-cicloalquilo, -CS-heterocicloalquilo, -CS-arilo, -CS-heteroarilo, -CS-alquilarilo, -CS-alquil-heteroarilo, -CS-NR8R9, -C (=NH) -NR8R9 · São também preferidos aqueles em que R4 é seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a), (b) e (c) em que X representa um membro -C(R6)(R7&gt;-, em que os grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo estão eventualmente substituídos com 1 ou mais grupos seleccionados de entre R ou R', OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'. São ainda preferidos aqueles em que R4 é seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a), (b) e (c) em que X representa um membro -C(Re) (R7)-, em que os grupos cicloalquilo ou heterocicloalquilo estão eventualmente fundidos com um grupo arilo ou heteroarilo. São ainda preferidos aqueles em que R4 é seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a) , (b) e (c) em que X representa um membro -0(]¾) (R7)-, na qual R8 e Rg, seleccionados independentemente entre si representam grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo estando eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de entre os grupos R, R', COR, OCOR, OCONRR', NRCOOR'; ou, ainda, R8 e Rg formam, em conjunto, um cicloalquilo ou um heterocicloalquilo. 12 São ainda preferidos aqueles em que R4 é seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a) , (b) e (c) ou X representa um membro -C(R6&gt; (R?)-, em que R e R' pode formar, em conjunto, um cicloalquilo ou um heterocicloalquilo.
De entre os compostos de fórmula (I) objectos da invenção, são ainda preferidos aqueles em que R7 é hidrogénio.
De entre os compostos de fórmula (I) objectos da invenção, são ainda preferidos aqueles em que R4 representa o grupo de fórmula a) ou p = 2 tal como definido abaixo:
De entre os compostos de fórmula (I) objectos da invenção, são ainda preferidos aqueles em que R4 é seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a), (b) e (c)) eventualmente mono ou polissubstituído (di-tri tetra substituído) por um grupo arilo ou heteroarilo em que X representa um membro -N(Rio)-, em que
Rio é seleccionado de entre: um grupo -CO-NR8R9, -COORg um grupo -(CH2)x-OR8, - (CH2) x-COOR8, - (CH2) X-NR8R9, - (CH2) x-CO-NRgRg ou - (CH2) x-NRg-COR9, nos quais x = 1, 2, 3 ou 4, um grupo cicloalquilo ou heterocicloalquilo fundido com um grupo arilo ou heteroarilo, 13 um grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, -CO-heterocicloalquilo, heteroarilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heteroarilo, heteroarilo, -CO-alquilarilo, -CS-alquilo, -CO-alquil--CS-cicloalquilo, CS-heterocicloalquilo, -CS-arilo, -CS-heteroarilo, CS-alquilarilo, -CS-alquil-heteroarilo, -CS-NRgRg, -SO2-cicloalquilo, -SO2-heteroarilo, -C (=NH) -NRgRg, -S02-heterocicloalquilo, -S02-alquilarilo, -S02-alquil-heteroarilo ou -S02-NRgRg; ou, ainda, Rio forma, com o átomo de azoto ao qual está ligado e um átomo de carbono situado em qualquer posição da estrutura cíclica de fórmula (a) , mas não adjacente ao referido átomo de azoto, uma ponte compreendendo de 3 a 5 membros.
Re e R9 são seleccionados independentemente entre si de entre um átomo de hidrogénio e os grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, -CO-alquilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo, -CO-alquil-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-cicloalquilo, -S02-heterocicloalquilo, -S02-arilo, -S02-heteroarilo, -S02-alquilarilo, -S02-alquil-heteroarilo, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' e -(CH2)x-OR, no qual x = 0, 1, 2, 3 ou 4; R e R' representam independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, 14 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo ou alquil-heteroarilo. São também preferidos aqueles em que R4 é seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a), (b) e (c) eventualmente substituído com um grupo oxo em que X representa um membro -N(Rio) · São também preferidos aqueles em que R4 é seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a) , (b) e (c) em que X representa um membro -N(R10)- em que R8 e Rg seleccionados independentemente entre si representam grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo estando eventualmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -OCOR, NRCOR', NRCONRR', COR, -N02, CN, -COOR, OCONRR', NRCOOR'; ou, ainda, R8 e R9 formam, em conjunto, um cicloalquilo ou um heterocicloalquilo. São ainda preferidos aqueles em que R4 é seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a), (b) e (c) em que X representa um membro -N(Rio)- em que Rio é, -(CH2)xCOR8 em que X = 1, 2, 3 ou 4. São também preferidos aqueles em que R4 é seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a) , (b) e (c) em que X representa um membro -N(Ri0)- em que os grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo estão eventualmente substituídos com 1 ou mais grupos seleccionados de entre R, R' OCOR, COR, OCONRR' ou NRCOOR'. 15 São também preferidos aqueles em que R4 é seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a) , (b) e (c) em que X representa um membro -N(Ri0)- em que os grupos cicloalquilo ou heterocicloalquilo estão eventualmente fundidos com um grupo arilo ou heteroarilo. São também preferidos aqueles em que R4 representa o grupo de fórmula a) em que p = 2 tal como definido abaixo:
Os compostos de fórmula (I) contêm, pelo menos, um átomo de carbono assimétrico. Estes podem, consequentemente, existir sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros. Estes enantiómeros, diastereoisómeros, assim como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da invenção.
De entre os compostos de fórmula (I), objectos da invenção, são preferidos aqueles em que o átomo de carbono, identificado pelo asterisco * na fórmula seguinte, apresenta uma configuração (R) :
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podem igualmente existir sob a forma de misturas de confórmeros, 16 que fazem parte da invenção. Estes podem, além disso, existir sob a forma de isómeros cis ou trans ou de isómeros endo ou exo. Estes isómeros, assim como as suas misturas, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou sais de adição dos ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.
Estes sais são vantajosamente preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para purificação ou isolamento dos compostos de fórmula (I) fazem igualmente parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem igualmente existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, nomeadamente sob a forma de associações ou de combinações com uma ou mais moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem igualmente parte da invenção.
Dentro do âmbito da presente invenção e a menos que indicado de outra forma no texto, entende-se por: - um átomo de halogéneo: flúor, cloro, bromo ou iodo; um grupo alquilo: grupo alifático saturado ou não saturado (ou seja compreendendo entre 1 e 3 insaturações do tipo etilénico ou acetilénico), compreendendo de 1 a 6 átomos de carbono, linear, cíclico ou ramificado. A título de exemplos, podem-se referir grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neo-pentilo, etc, ... e os grupos cicloalquilo definidos 17 abaixo, assim como grupos alquilo apenas parcialmente ciclizados, tal como o grupo metil-ciclopropilo. Esse grupo alquilo pode ser substituído com 1 ou mais grupos (por exemplo com 1 a 6 grupos) seleccionado de entre os átomos de halogéneo, (resultando, por exemplo, num grupo -CF3) e os grupos R, R', -0R, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO2, -CN e -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'; em que R e R' representam independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo ou alquil-heteroarilo ou podem formar, em conjunto, um cicloalquilo ou um heterocicloalquilo; um grupo cicloalquilo: grupo alquilo cíclico compreendendo entre 3 e 8 átomos de carbono, estando todos os átomos de carbono envolvidos na estrutura cíclica. A título de exemplos, podem-se referir os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc... Esse grupo cicloalquilo pode ser substituído como descrito acima com o grupo alquilo; um grupo heterocicloalquilo: grupo cicloalquilo, tal como definido acima, compreendendo, além disso, entre 1 e 4 heteroátomos, tais como azoto, oxigénio e/ou enxofre. Esse grupo heterocicloalquilo pode ser eventualmente substituído como descrito acima com o grupo cicloalquilo e pode compreender um ou mais, por exemplo, 1 ou 2, insaturações etilénicas ou acetilénicas, para formar, por exemplo, um grupo 2,5-di-hidro-lH-pirrolilo; um grupo alcoxilo: radical -O-alquilo, em que o grupo alquilo é tal como anteriormente definido; 18 um grupo arilo: grupo aromático cíclico compreendendo entre 5 e 10 membros, por exemplo, um grupo fenilo. Esse grupo arilo pode ser substituído com 1 ou mais grupos (por exemplo, com 1 a 6 grupos) seleccionado de entre os átomos de halogéneo (resultando por exemplo num grupo -CF3) e os grupos R, R', -OR, -NRR’, -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', —N02, -CN e -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'; em que R e R' representam independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo ou alquil-heteroarilo ou podem formar, em conjunto, um cicloalquilo ou um heterocicloalquilo; um grupo alquilarilo: grupo alquilo, tal como definido acima, ele próprio substituído com grupo arilo, tal como definido acima. Esse grupo alquilarilo é, por exemplo, um grupo benzilo; um grupo heteroarilo: grupo aromático cíclico compreendendo entre 5 e 10 membros e compreendendo entre 1 e 6 heteroátomos, tais como azoto, oxigénio e/ou enxofre. Como um exemplo, pode-se referir o grupo piridinilo. Esse grupo heteroarilo pode ser eventualmente substituído como descrito acima com um grupo arilo; um grupo alquil-heteroarilo: grupo alquilo tal como definido acima, ele próprio substituído com grupo heteroarilo tal como definido acima.
De entre os compostos de fórmula (I), objectos da invenção, podem-se referir aqueles em que N, Ra, Ra', Rb, Rb'/· R2, R3, R4 e R5 19 sao tais como acima definidos e Ri representa um grupo cicloalquilo, tal como um grupo ciclo-hexilo.
De entre os compostos de fórmula (I), objectos da invenção, podem-se também referir aqueles em que N, Ra, Ra'» Rb» Rb'»· Ri» R3» R4 e R5 são tais como acima definidos e R2 representa um grupo triazolilo (vantajosamente, o grupo 1,2,4-triazolilo).
De entre os compostos de fórmula (I) objectos da invenção, podem-se também referir aqueles em que N, Ra, Ra», Rb, Rb'» Ri» R2» R4 e R5 são tais como acima definidos e R3 representa 1 a 3 grupos, idênticos ou diferentes entre si, seleccionados de entre os átomos de halogéneo. Vantajosamente, R3 representa apenas um grupo, de um modo preferido, um átomo de cloro.
De entre os compostos de fórmula (I) objectos da invenção, podem-se também referir aqueles em que N, Ra, Ra», Rb, Rb', Ri» R2» R3 e R4 são tais como acima definidos e R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo compreendendo de 1 a 4 átomos de carbono. R5 representa de um modo preferido átomo de hidrogénio.
Podem-se ainda referir outros sub-grupos de compostos de fórmula (I) objectos da invenção, em que Ri, R2, R3, R4 e R5 apresentam qualquer dos significados descritos anteriormente e em que: η = 1 e Ra = Ra» = Rb = Rb» = H, n = 1, Ra = Ra' = H e Rb e Rb» formam, em conjunto, com os átomos de carbono do anel ao qual estão ligados, uma ponte carbonada compreendendo de 4 ligações, 20
Cada uma das definições aqui anteriormente proporcionadas para os grupos Ra, Ra- t Rfar Rb' t Rir R2 r R3 t R4 r R5 r R6r R7 r R8r R9 r RlO r R e R' podem-se combinar entre si para obter vários sub- grupos de compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção.
De acordo com outro objecto, a invenção refere-se aos compostos cujos nomes se seguem:
Nas listas que se seguem, os números em frente das nomenclaturas dos produtos correspondem aos n° dos exemplos dos compostos da tabela 5: N- { {IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(2-feniletil)piperidin-4-amina 9: 4 —[4 —({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il] - 2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]fenol 12: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina 13: trans-N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina 21 15: N-{(IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-8-meti1-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina 16: Λ7- { (1.R) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lfí-1,2, 4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-9-meti1-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-amina 20: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-fenilpiperidin-4-amina 28: 1-benzoil-N{ (1.R)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina 29: 1-acetil-N-{(l^)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lií-1,2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] -2-oxoetil}piperidin-4-amina 32: N— { (1.R)—1—(4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1, 4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina 33: N'-{ (lí?)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lií-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N, N-dimetilciclo-hexano-1,4-diamina 34 : 4 - (aminometil) -N- { (1-R) —1— ( 4-clorobenzil) -2-[4-ciclo-hexil-4 - (lií-1,2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il] - 2-oxoetil}ciclo-hexanamina 22 35: 3-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) - 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ol 36: cis- 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il] - 2-oxoetil}amino)ciclo-hexanol trans-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanol 37: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina 39: 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il] - 2-oxoetil}amino)piperidina-l-carboxamida 40: cis- 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-l-fenilciclo-hexanol trans-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-l-fenilciclo-hexanol 44: cis —N— { (1.R) —1— (4 —clorobenzil) —2 — [4 —ciclo—hexil — 4 — (1H— 1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N' -(4-fluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 23 trans-N-{(AR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 45: N- [cis-A- ( { (l.R)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-2,2,2-trifluoroacetamida N- [ trans-4- ({ (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lfí 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-2,2,2-trifluoroacetamida 46: N-[cis-4-({(lH)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]acetamida
N-[trans-A-({ (AR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4 - (1H 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]acetamida 47: N- { {AR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(4-fluorobenzoil)piperidin-4-amina 48: N-{(AR)-A-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(ciclopentilcarbonil)piperidin-4-amina 49: iV— { (1.R)—1— ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(ciclobutilcarbonil)piperidin-4-amina 50: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-metilciclo-hexano-1,4-diamina 52: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(piridin-2-ilcarbonil)piperidin-4-amina 53: N- { (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(fenilacetil)piperidin-4-amina 54: N-{{IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(metilsulfonil)piperidin-4-amina 55: N-[cis-A-({(1.R)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoet il} amino) ciclo-hexil ] -IV-met ilacetamida 56: N{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(l,3-di-hidro-2íí-isoindol-2-il) ciclo-hexanamina 57: N- [cis-A- ( { (lí?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-exoet il} amino) ciclo-hexil ] -IV-met ilbenzamida 58: cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de etilo 25 trans-A-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de etilo
62: trans-N-{(1.R)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(AH 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-fenilciclo-hexano-1,4-diamina 63: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-fenilciclo-hexano-1,4-diamina 69: IV'-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(AH- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-iV-metil N-fenilciclo-hexano-1,4-diamina 70: N'-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(AH- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N- (4-fluorofenil) -iV-metilciclo-hexano-1, 4-diamina 73 : cis ou trans-4-({(lil)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoet il} amino) -N, iV-diet ilciclo-hexanocarboxamida 74: cis ou trans-A-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoet il} amino) -N, IV-diet ilciclo-hexanocarboxamida 75: cis ou trar!s-4-({(lf?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoet il} amino) -N, IV-dimet ilciclo-hexanocarboxamida 26 76: cis ou trans-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino) -N, IV-dimetilciclo-hexanocarboxamida 78: cis-N-benzil-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoet il} amino) -iV-metilciclo-hexanocarboxamida trans-N-benzi1-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil 4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoet il} amino) -IV-met ilciclo-hexanocarboxamida 79: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} — 4 —(3 — metil-1,2, 4-oxadiazol-5-il)ciclo-hexanamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} — 4 —(3 — metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclo-hexanamina 80: cis-4-({(lf?)l-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarboxamida trans-4- ( { (1.R) -1- (4-clorobenzil) -2- [4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarboxamida 81: Ai— { (1.R)—1—( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-isonicotinoilpiperidin-4-amina 27 82: cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) -1-(4-fluorofenil)ciclo-hexanol trans-A-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-1-(4-fluorofenil)ciclo-hexanol 83: N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-[(1-metil-lil-imidazol-2-il) carbonil ] piperidin-4-amina 84: N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[(5— metilisoxazol-3-il)carbonil]piperidin-4-amina 85: N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(3,4-difluorobenzoil)piperidin-4-amina 86 : 1- [ (1-terc-butil-5-metil-lfí-pirazol-3-il) carbonil] -N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina 87: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[(3,5 — dimetilisoxazol-4-il)carbonil]piperidin-4-amina 88: N-{ (IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(3-tienilcarbonil)piperidin-4-amina 28 89: Ν-{{IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-amina 90: 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-fenilpiperidina-l-carboxamida 91: 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N, IV-dimet ilpiperidina-l-carboxamida 92: 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N, IV-dietilpiperidina-l-carboxamida 93: N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(piperidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-amina 94: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-amina 95: 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-met il-IV-f enilpiperidina-l-carboxamida 96: iV-benzil-4-({(lH)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino) -IV-metilpiperidina-l-carboxamida 29 97: Ν-{{IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(177-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-metoxiciclo-hexanamina 98: 4-[4-(benziloxi)fenil]-iV-{ (177)-1-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexanamina 100: TV-[ cis-4-( { (177)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-2-metoxiacetamida 101: acetato de 2-{[ cis-4-({(177)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4 - (177-1,2, 4-triazol-l-ilmet il) piperidin-l-il ] -2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}-2-oxoetil 102: 2 -(benziloxi)-TV-[eis-4 -({ (177)-1-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (177-1,2, 4-triazol-l-ilmet il) piperidin-l-il ] - 2- oxoetil}amino)ciclo-hexil]acetamida 103: 3-[cis-4-({ (177)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(177-1,2, 4-triazol-l-ilmet il) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-l,3-oxazolidin-2-ona 3- [ trans-A- ({ (177) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (177— 1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2- oxoetil}amino)ciclo-hexil]-l,3-oxazolidin-2-ona 104: cis-N-{ (177)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(177— 1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(2-metoxietil)ciclo-hexano-1,4-diamina 30 trans-IV-{ (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4- (1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-Ν'-(2-metoxietil)ciclo-hexano-1,4-diamina 105: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} -4-morfolin-4-ilciclo-hexanamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-morfolin-4-ilciclo-hexanamina 106: l-[cis-4-({(lí?)-l-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]pirrolidin-2-ona 1- [ trans-4- ( { (IR) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (líí- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]pirrolidin-2-ona 107: N- { (IR) -1- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4- (lfí- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} — 4 —(2 — metoxietoxi)ciclo-hexanamina 108: 4 - ({ (lf?) -1- (4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)piperidina-l-carboxilato de etilo 109: 4 — ({ (lí?) —1— ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)piperidina-l-carboxilato de metilo 31 110: ΑΓ— { (1.R)—1— (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1- [ (2S) -piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina 111: IV— { (IR)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-[(2R)-piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina 112: cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarbonitrilo trans-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarbonitrilo 113: l-[cis-4-({(lí?)-l-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]piperidin-2-ona 1-[trans-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]piperidin-2-ona 114: 2V— [4—({ (li?)—1—( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]propanamida 115: (2 — { [cis-4-({ (lí?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2- 32 oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo 116: N-[cis-4-({(1.R)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]glicinamida 117: N-[cis-4-({ (1.R)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-2-hidroxiacetamida 118: N-[cis-4-( { (1.R)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-2,2-dimetilpropanamida N- [trans-4-({ {IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-2,2-dimetilpropanamida 119: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N-(4-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{{IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(4-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 120: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(2H-tetrazol-5-il)ciclo-hexanamina 33 trans-N-(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(2H-tetrazol-5-il)ciclo-hexanamina 121: 2-{[cis-4—({(1.R)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}fenol 2- [ trans-4- ( { (1.R) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lfí- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}fenol 122: acetato de 4-({(lH)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(líí-l,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil}amino)ciclo-hexil 123: N2-[cis-4-({(1.R)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoet il} amino) ciclo-hexil ] -IV, IV-dimet ilglicinamida N2- [ trans-A- ( { (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lfí- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il] - 2- oxoet il} amino) ciclo-hexil ] -N, IV-dimet ilglicinamida 124: N2- [cis-4-( { (lf?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]glicinamida N2-[trans-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]glicinamida 34 125: 4-[cis-4-({ (lí?)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]piperazin-2-ona 4-[trans-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]piperazin-2-ona 126 : cis-4- (4-acetilpiperazin-l-il) -N- { (1.R) —1— (4 — clorobenzil)-2-[4-ciclo-h exil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexanamina trans-4-(4-acetilpiperazin-l-il)-N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il] -2-oxoetil}ciclo-hexanamina 127: N-{ (IR)—1—(4—clorobenzil)—2—[4—ciclo—hexil — 4—(1H— 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} -1-piridin-2-ilpiperidin-4-amina 128: N-[4 —({ (IR)—1—(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]glicinato de metilo 129: N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} — 1—(2,2 — difluoroetil)piperidin-4-amina 130: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N-(4-clorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 35 trans-N-{(1R)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'- (4-clorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 131: pivalato de 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexilo 132: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N- (4-fluoro-2-metilfenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N- { (IR) -1- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 133: 4-{ [4 —({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il] -2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}benzonitrilo 134: N-[A-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]ciclopropanocarboxamida 135: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} — 1—(6 — metilpiridazin-3-il)piperidin-4-amina 136: [4 —({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-l-il]acetato de metilo 36 137: cis ou trans-N- { (li?) -1-( 4-clorobenzil) -2-[ 4-ciclo-hexil-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N' -(4-morfolin-4-ilfenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 138: cis-N-(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-Ν'-(2,4 difluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N' -(2,4 difluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 13 9 : cis-N- { (1.R) —1— (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1,4-diamina 140 : N— 1H-1,2,3-benzotriazol-5-il-IV- { (IR) -1- ( 4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina 141: N-{(IR)—1—(4—clorobenzil)—2—[4—ciclo—hexil — 4—(1H— 1, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-pirimidin-2-ilpiperidin-4-amina 142: l-[cis-4-({ (lf?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]imidazolidin-2-ona 37 1-[trans-A-({(15)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazo)-1-ilmetil)piperidin-l-il} - 2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]imidazolidin-2-ona 143: N-{(15)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(15- 1.2.4- triazol-1-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-ciclopropilpiperidin-4-amina 144: N- { (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(15- 1.2.4- triazol-1-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l- {[(25)-4,4-difluoropiperidin-2-il]carbonil}piperidin-4-amina 145: N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-1-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4,4-difluorociclo-hexanamina 146: cis-N-{ (1.R)-1-( 4-clorobenzil) -2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-1-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N' -(3,4-difluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-1-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N' -(3,4-difluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 147: cis-N-{ (15)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lií- 1.2.4- triazol-1-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(15)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(15- 1.2.4- triazol-1-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N' -(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 38 148: cis-N'-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-IV-etil-N- (4-fluoro-3-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N'-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N-etil-N- (4-fluoro-3-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 149: cis-N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N-[4-(trifluorometil)fenil]ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-[4-(trifluorometil)fenil]ciclo-hexano-1,4-diamina 150: cis-N-{ (IR) -1-( 4-clorobenzil) -2-[ 4-ciclo-hexil —4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N' -(4-fluoro-3-metilfenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil]-N' -(4-fluoro-3-metilfenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 151: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(4,4-difluoro-L-prolil)piperidin-4-amina 152: 1-(líí-benzimidazol-2-il) -N- { (IR)-1-( 4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H 1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il] -2-oxoetil}piperidin-4-amina 39 153: 1-(2, l-benzisoxazol-3-ilcarbonil)-Ν-{(1^)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina 154: 1—[4 —({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-l-il]butan-2-ona 155: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina 156: 4 — ({ (li^) —1— ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazo)-1-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(4-metoxifenil)piperidina-l-carboxamida 157: 4-({(lf?)-l-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2, 4-triazol-1-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(4-fluorofenil)piperidina-l-carboxamida 158: 4 - ({ (lf?) -1- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4- (1H- 1.2.4- triazol-1-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(2,4-difluorofenil)piperidina-l-carboxamida 159: 4— ({ (1.R) — 1 — (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4- (1H- 1.2.4- triazol-1-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(3,4-difluorofenil)piperidina-l-carboxamida 160: 4 — ({ (1-R) —1— ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(2-fluorofenil)piperidina-l-carboxamida 40 161: 4-({(lf?)-l-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4- (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)~N~ (2-metoxifenil)piperidina-l-carboxamida 162: 4-({(lf?)-l-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il] -2-oxoetil} amino) -j\/_ [4-(dimetilamino)fenil]piperidina-l-carboxamida 163: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[(5— fluoro-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-amina 164: N- { (IR)-1-(4-clorobenzil) -2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} -1-(pirazin-2-ilcarbonil)piperidin-4-amina 165: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[(5— fenil-1,3-oxazol-4-il)carbonil]piperidin-4-amina 166: A7-{ (IR)-1-( 4-clorobenzil) -2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(isoxazol-5-ilcarbonil)piperidin-4-amina 16 7: 3-[trans-4- ( { (1.R) -1- (4-clorobenzil) -2- [4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-6-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona 3-[cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2- 41 oxoetil}amino)ciclo-hexil]-6-fluoro-l, 3-benzoxazol-2(3H)-ona 168: Λ7- [ cis-4 - ( { (1.R) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I, 2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il] -2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]piridina-2-carboxamida 169: 2-{ [cis-4-({ (1.R)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}-5-fluorofenol ou 2-{ [trans-4-( { (lf?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}-5-fluorofenol 170: N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(quinolin-2-ilcarbonil)piperidin-4-amina 171: N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-[(3-metilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina 172: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(1H-1,2,4-triazol-3-ilcarbonil)piperidin-4-amina 173: IV-[ cis-4-( { (l.R)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4- (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2- oxoetil}amino)ciclo-hexil]-2,l-benzisoxazole-3-carboxamida 42 174: 1-(1,3-benzotiazol-2-ilcarbonil) -N-{ (lí?)-l-(4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4- (l£T-l,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina 175: N-{ (IR)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H~ 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina 176: 1-(1-benzof uran-2-ilcarbonil) -N- { (liR) —1— (4 — clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmet il ) piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina 177: N-{ (IR)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H~ 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-[(6-fluoropiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina 178: N- { (IR)-1-(4-clorobenzil) -2-[ 4-ciclo-hexil-4-(líí- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil-[(1-f enil-lií-pirazol-5-il) carbonil ] piperidin-4-amina 179: N-{ (1.R)-1-(4-clorobenzil) -2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} — 1—(2,4 — difluorobenzoil)piperidin-4-amina 180: cis-N- (1,3-benzotiazol-2-ilmetil) -N' - { (lf?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-1,2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina 181: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N' -(1,3-tiazol-2-ilmetil)ciclo-hexano-1,4-diamina 43 182: 2-{ [cis-4-({ (IR]-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino) ciclo-hexil ] amino }-5-fluoro-N, N-dimetilbenzamida 2-{ [trans-4-({ (lf?)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] -2-oxoetil}amino) ciclo-hexil] amino}-5-fluoro-IV, Λ7-dimetilbenzamida 183: N—{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-[(6-fenilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina 184 : trans-N- (terc-butil) — 4 — ({ (lf?) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarboxamida 185: cis-4-({{IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexy)-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(3,4-difluorofenil)ciclo-hexanocarboxamida 186: cis-N-{(IS)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazo)-1-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina 187: trans-N-{(lS)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina
De entre os compostos preferidos de fórmula I em que X é CR.6R7, podem-se referir aqueles cujos nomes se seguem 44 9: 4 —[4 — ({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]fenol 12: cis-N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina
13: trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina 22: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[3-ciclo-hexil-3-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina
23: trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[3-ciclo-hexil-3-(1H 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina 32: N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l, 4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina 33: N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N, N-dimetilciclo-hexano-1,4-diamina 34: 4-(aminometil)-N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexanamina 45 36: cis- 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanol trans- 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanol 38: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-fenilciclo-hexanamina 40: cis- 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-l-fenilciclo-hexanol trans- 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) -1-fenilciclo-hexanol 41: cis- 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-1-fenilciclo-hexanocarbonitrilo trans- 4-({ (lf?)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-1-fenilciclo-hexanocarbonitrilo 44: cis —N— { (1.R) —1— (4 —clorobenzil) —2 — [4 —ciclo—hexil — 4 — (1H— 1.2, 4-triazol-l-ilmet il) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil} - Λ7- ( 4-fluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 46 trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N’ -(4-fluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 45: N-[cis-4— ({ (lf?)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(ÍH-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-2,2,2-trifluoroacetamida N-[trans-4-({(IR)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-2,2,2-trifluoroacetamida 46: A7- [ cis-4 - ({ (1.R) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]acetamida N- [ trans-4- ( { (1.R) 1- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]acetamida 50: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N-metilciclo-hexano-1,4-diamina 55 : N- [cis-4- ({ (1-R) -1- (4-clorobenzil) -2- [4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil] -iV-metilacetamida 56: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(1,3-di-hidro-2ií-isoindol-2-il) ciclo-hexanamina 47 57: N- [cis-A- ( { (Ιϋ)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoet il} amino) ciclo-hexil ] -iV-metilbenzamida 58: cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de etilo trans-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de etilo 59: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(trifluorometil)ciclo-hexanamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(trifluorometil)ciclo-hexanamina 62: trans-N-{ (IR) -1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1J7- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N-fenilciclo-hexano-1,4-diamina 63: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N-fenilciclo-hexano-1,4-diamina 64: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(2,5-dimetil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-l-il)ciclo-hexanamina 48 65: N-benzil-N'-] (IR) -1-( 4-clorobenzil) -2-[ 4-ciclo-hexil-4 (1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N-metilciclo-hexano-1,4-diamina 66: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-pirrolidin- 1- ilciclo-hexanamina 67: 2-{[4—({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}etano1 68: 2-{benzil[4 —({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(177-1, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}etano1 69: N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4 triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil} -IV-met il-iV-fenilciclo-hexano-1,4-diamina 70: N'-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N-(4-tluorofenil) -iV-metilciclo-hexano-1, 4-diamina 71: ácido cis ou trans-4-({ (li?)-1-(4-clorobenzil) -2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]- 2- oxoetil}amino)ciclo-hexanocarboxilico 72: ácido cis ou trans-A-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarboxilico 49 73: cis ou trans-A-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(AH-1, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoet il} amino) -IV, iV-diet ilciclo-hexanocarboxamida 74: cis ou tjraus-4-({(li7)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(líí-l,2, 4-triazol-l-ilmet il) piperidin-l-il ] - 2-oxoet il} amino) -IV, IV-diet ilciclo-hexanocarboxamida 75: cis ou trans-A-({(IR)-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil 4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoet il} amino) -IV, IV-dimet ilciclo-hexanocarboxamida 76: cis ou tjrans-4-({(li7)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoet il} amino) -N, IV-dimet ilciclo-hexanocarboxamida
De entre os compostos preferidos de fórmula I em que X é CR6R7, podem-se referir aqueles cujos nomes se sequem 78: cis-IV-benzil-4-( { (lR)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(li7-l,2, 4-triazol-l-ilmet il) piperidin-l-il ] - 2-oxoet il} amino) -IV-met ilciclo-hexanocarboxamida trans-IV-benzil-4 - ( { (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil 4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoet il} amino) -IV-met ilciclo-hexanocarboxamida 79: cis-N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(117-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclo-hexanamina 50 trans-N-{(AR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclo-hexanamina 80: cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarboxamida trans-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarboxamida 82: cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-1 (4-fluorofenil)ciclo-hexanol trans-A-({(AR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-1 (4-fluorofenil)ciclo-hexanol 97: N-{(AR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-metoxiciclo hexanamina 98: 4-[4-(benziloxi)fenil]-N-{(AR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(AH 1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexanamina 99: 4-(benziloxi)-N-{(lH)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(líí-l,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil}ciclo-hexanamina 51 100: N-[cis-4-({ (li?)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-2-metoxiacetamida 102: 2-(benziloxi)-N-[cis-4-( { (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]- 2- oxoetil}amino)ciclo-hexil]acetamida 103: 3-[cis-4-({(li?)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-l,3-oxazolidin-2-ona 3- [trans-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2- oxoetil}amino)ciclo-hexil]-l,3-oxazolidin-2-ona 104: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(2-metoxietil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(2-metoxietil)ciclo-hexano-1,4-diamina 105: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-morfolin-4-ilciclo-hexanamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-morfolin-4-ilciclo-hexanamina 52 106: l-[cis-4-({ (1.R)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]pirrolidin-2-ona 1-[trans-A-({(AR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]pirrolidin-2-ona 107: N- {{IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(2-metoxietoxi)ciclo-hexanamina 112: cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarbonitrilo trans-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarbonitrilo 113: l-[cis-4-({(l.R)-l-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4-(lií-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il] -2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]piperidin-2-ona 1- [ trans-4- ({ (IR) -1- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lií- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]piperidin-2-ona 114: A7-[4-({(l.R)-l-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]propanamida 53 116: N-[cis-4-({ (Ιϋ)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]glicinamida 117: N-[cis-4-( { (1.R)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-2-hidroxiacetamida 118: N-[cis-4-( { (1.R)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-2,2-dimetilpropanamida N- [ trans-4- ( { (1.R) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (li7- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2- oxoetil}amino)ciclo-hexil]-2,2-dimetilpropanamida 119: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(4-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-iVA-(4-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 120: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(2H-tetrazol-5-il)ciclo-hexanamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(2H-tetrazol-5-il)ciclo-hexanamina 54 121: 2-{ [cis-4-({ (lí?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-{1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] -2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}fenol 2-{ [trans-4-({ (1.R)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}fenol 122: acetato de 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4 - (lií-1,2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] -2-oxoetil}amino)ciclo-hexilo 123: IV2- [ cia-4- ({(1.R) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4-(líí-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] -2-oxoet il} amino) ciclo-hexil ] -N, iV-dimetilglicinamida N2-[trans-A-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino) ciclo-hexil] -N, iV-dimetilglicinamida 124: N2-[cis-4-({(liR)-l-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4-(líí-1,2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il] -2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]glicinamida N2- [ trans-4- ( { (IR) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [4-ciclo-hexil-4 - (líí-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]glicinamida 125: 4-[cis-4-({ (liR)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(líí-1, 2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] -2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]piperazin-2-ona 55 4-[trans-4-({(IR)-l-(4-clorobenzil)-2- [4-ciclo-hexil-4-(1E- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]piperazin-2-ona 126: eis-4-(4-acetilpiperazin-l-il)-N-{(lE)-l-(4-clorobenzil) - 2- [4-ciclo-hexil-4 - (1 ff-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexanamina trans-4-(4-acetilpiperazin-l-il)-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1E-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il] -2-oxoetil}ciclo-hexanamina 130: cis-N-{ (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [4-ciclo-hexil —4 - (1E- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-Ν' -(4-clorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1E- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N- (4-clorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 131: pivalato de 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1E-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexilo 132: cis-N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil —4-(1E- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N- (4-fluoro-2-metilfenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1E- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N- (4-fluoro-2-metilfenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 56 133: 4- { [ 4— ({ (li?) -1-( 4-clorobenzil) -2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}benzonitrilo 134: N—[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino)ciclo-hexil]ciclopropanocarboxamida 138: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N-(2,4-difluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N' -(2,4-difluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 13 9: cis-N-{IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N' - (5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(1R)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1,4-diamina 140: N-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il-iV'' - { (1^)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina 142: l-[cis-4-({ (li?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]imidazolidin-2-ona 57
1-[trans-i-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il] - 2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]imidazolidin-2-ona 146: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmet il) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil}-iV-(3, 4-difluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-{3, 4 difluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 147: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina
148: cis-N'-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} -iV-et il-N- (4-fluoro-3-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N'-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-iV-etil-N- ( 4-fluoro-3-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 149: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmet il) piperidin-l-il ] -2-oxoeti.l} -N' - [4-(trifluorometil)fenil]ciclo-hexano-1,4-diamina 58 trans-N- { (IR) -1- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lií- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'- [ 4-(trifluorometil)fenil]ciclo-hexano-1,4-diamina 150: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- tiazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 167: 3-[trans-4-({ (lf?)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetiljamino)ciclo-hexil]-6-fluoro-l,3-benzoxazol-2(3H)- ona 3 - [ cis-4 - ({ (l.R)-l - (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2- oxoetil}amino)ciclo-hexil]-6-fluoro-l,3-benzoxazol-2(3H)-ona 168: N-[cis-4-({ (lf?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]piridina-2-carboxamida 169: 2-{ [cis-4-({ (lf?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}-5-fluorofenol ou 59 2-{ [trans-4-({ (lf?)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}-5-fluorofenol 173: N-[cis-4-( { (1.R)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4- (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2- oxoetil}amino)ciclo-hexil]-2,l-benzisoxazole-3-carboxamida 180: cis-N- (1,3-benzot iazol-2-ilmet il) -N' - { (111)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1, 4-diamina 181: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-Ν'-(1,3 tiazol-2-ilmetil)ciclo-hexano-1,4-diamina 182: 2-{[cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4 (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoet il} amino) ciclo-hexil ] amino} -5-f luoro-iV, N-dimetilbenzamida 2-{ [trans-4— ({ (li?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}-5-fluoro-N,N-dimetilbenzamida 184: trans-N-(terc-butil)-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarboxamida 60 185: cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(3,4-difluorofenil)ciclo-hexanocarboxamida 186: cis-N-{(IS)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina 187: trans-N- {(IS)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} ciclo-hexano-1,4-diamina
De entre os compostos preferidos de fórmula I em que X é CR6R7, podem-se referir aqueles cujos nomes se seguem 101: acetato de 2-{[cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}-2-oxoetilo 115: (2-{[cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil- 4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo 137: cis ou trans-iV-{(lR)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N- (4-morfolin-4-ilfenil)ciclo-hexano-1, 4-diamina 145: N- {(IR)-1-4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4, 4-difluorociclo-hexanamina 61
De entre os compostos preferidos de fórmula I em que X é NR10, podem-se referir aqueles cujos nomes se seguem 4: 1-benzil-IV-{ (li?)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina 5: N— { (IR)-1—(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(2-feniletil)piperidin-4-amina 6: 2—[4—({ (l-R)l—( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-l-il]etano1 7: 3 —[4 —({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-l-il]propan-l-ol 8: 4-[4-({(li?)-l-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-l-il]butan-l-ol 10: 4-({ (IR)-1-( 4-clorobenzil) -2-[ 4-ciclo-hexil-4-(lií- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2- oxoetil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo 14: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina 62 15 : Ν— { (1.R) — 1 — (4 —clorobenzil) — 2 — [4 —ciclo—hexil — 4 — (1H— 1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina 16: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-9-meti1-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-amina 17: N- { (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}quinuolidin-3-amina 18: N- { (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}azepan-4-amina 19: . N— { (1.R) —1— (4 —clorobenzil) —2 — [4 —ciclo—hexil — 4 — (1H— 1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-3-amina 20: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-fenilpiperidin-4-amina 21: N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[3-ciclo-hexil-3-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina 24: 1-benzil-iV-{ (lH)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}pirrolidin-3-amina 63 28: 1-benzoil-IV-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4 (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina 29: 1-acetil-IV-{ (lf?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina 35: 3 —({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-8 metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ol 37: N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} -1-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina 39: 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)piperidina-l-carboxamida 47: N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—(4 — fluorobenzoil)piperidin-4-amina 48: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(ciclopentilcarbonil)piperidin-4-amina 49: iV— { (1.R)—1— ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(ciclobutilcarbonil)piperidin-4-amina 64 51: Ν- { (li?) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4- (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[(4— metilfenil)sulfonil]piperidin-4-amina 52: A7- { (1.R) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(piridin-2-ilcarbonil)piperidin-4-amina 53: A7- { (1.R) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(fenilacetil)piperidin-4-amina 54: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} -1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina 60: N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-2-fenilpiperidin-4-amina 61: (IS, 3.R, 5S, 7S) -4 - ( { (liR) — 1 — (4-clorobenzil) - 2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)adamantan-l-ol
De entre os compostos preferidos de fórmula I em que X é NRio, podem-se referir aqueles cujos nomes se seguem 81: AT— { (1.R)—1— (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-isonicotinoilpiperidin-4-amina 65 83: Ν— { (li?)—1— ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4- (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-[(1-metil-lfí-imidazol-2-il) carbonil ] piperidin-4-amina 84: A7- { (1.R) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[(5— metilisoxazol-3-il)carbonil]piperidin-4-amina 85: N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(3, 4-difluorobenzoil)piperidin-4-amina 86: 1-[(l-terc-butil-5-metil-lH-pirazol-3-il)carbonil]-N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina 87: N-{ (1.R) —1— ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[(3, 5— dimetilisoxazol-4-il)carbonil]piperidin-4-amina 88: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(3-tienilcarbonil)piperidin-4-amina 89: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1ϋ-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-amina 90: 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil]amino)-N-fenilpiperidina-l-carboxamida 66 91: 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N, iV-dimet ilpiperidina-l-carboxamida 92: 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N, iV-dietilpiperidina-l-carboxamida 93: N- { (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(piperidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-amina 94: N- { (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-amina 95: 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-met il-IV-f en ilpiperidina-l-carboxamida 96: iV-benzil-4-({(lH)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino) -iV-metilpiperidina-l-carboxamida 108: 4—({ (1.R)—1—( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il] - 2-oxoetil}amino)piperidina-l-carboxilato de etilo 109: 4-({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)piperidina-l-carboxilato de metilo 67 110: ΛΓ— { (li?)—1— ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4- (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-[(2S) piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina 111: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-[(2R) piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina 127: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-piridin-2-ilpiperidin-4-amina 128: N-4-({{IR)-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]glicinato de metilo 129: N- { (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-amina 135: N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(6-metilpiridazin-3-il)piperidin-4-amina 136: [4-({(lf?)-l - (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) piperidin-l-il]acetato de metilo 141: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4—ciclo—hexil—4—(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-pirimidin-2-ilpiperidin-4-amina 68 143: ΛΓ— { (1.R)—1— (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} -1-ciclopropilpiperidin-4-amina 144: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} -1- { [(2S)-4, 4-difluoropiperidin-2-il]carbonil}piperidin-4-amina 151: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(4,4-difluoro-L-prolil)piperidin-4-amina 152 : 1- (lH-benzimidazol-2-il) -IV- { (IR) -1- ( 4-clorobenzil) -2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il] -2-oxoetil }piperidin-4-amina 153: 1-(2,1-benzisoxazol-3-ilcarbonil)-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-Ir2r4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina 155: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina 156: 4-({(lf?)-l-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(4-metoxifenil)piperidina-l-carboxamida 157: 4-({(lf?)-l-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(4-fluorofenil)piperidina-l-carboxamida 69 158: 4-({(lf?)-l-( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(2,4-difluorofenil)piperidina-l-carboxamida 159: 4-({(lf?)-l-( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(3,4-difluorofenil)piperidina-l-carboxamida 160: 4—({ (1.R)—1—( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(2-fluorofenil)piperidina-l-carboxamida 161: 4 — ({ (li^) —1— ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(2-metoxifenil)piperidina-l-carboxamida 162: 4— ( { (1-R) —1— (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4- (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-[4-(dimetilamino)fenil]piperidina-l-carboxamida 163: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[(5— f luoro-lfí-indol-2-il) carbonil ] piperidin-4-amina 164: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(pirazin-2-ilcarbonil)piperidin-4-amina 166: N- { (1.R)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(isoxazol-5-ilcarbonil)piperidin-4-amina 70 170: Ν- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2- [4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(quinolin-2-ilcarbonil)piperidin-4-amina 171: A7- { (1.R) - ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1, 2, 4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[ (3 — metilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina 172: N- { (1.R) — 1 — ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(1H- 1.2.4- triazol-3-ilcarbonil)piperidin-4-amina 174: 1-(1,3-benzot iazol-2-ilcarbonil) -N- { (lí?)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina 175: N- { (IR)-1-(4-clorobenzil) -2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H~ 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[(6— metilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina 176: 1-(l-benzofuran-2-ilcarbonil) -N- { (lí?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina 177: N-{ (li?)-1-(4-clorobenzil) -2-[4-ciclo-hexil-4-(1H~ 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[(6— fluoropiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina 179: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(2,4 difluorobenzoil)piperidin-4-amina 71
De entre os compostos preferidos de fórmula I em que X é NR10, podem-se referir aqueles cujos nomes se seguem 154: l-[4-({(lf?)-l-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) piperidin-l-il]butan-2-ona 165: N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil) -2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[(5— fenil-1,3-oxazol-4-il)carbonil]piperidin-4-amina 178: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[(1— f enil-lfí-pirazol-5-il) carbonil ] piperidin-4-amina 183: N- { (IR)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(lií- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-[(6-fenilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina
De acordo com outro objecto a invenção refere-se a um medicamento caracterizado por este compreender um composto de fórmula (I) como descrito acima ou um sal de adição deste composto com um ácido farmaceuticamente aceitável ou um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).
De acordo com outro objecto a invenção refere-se a uma composição farmacêutica, caracterizada por esta compreender um composto de fórmula (I) como descrito acima ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um seu solvato composto, assim como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável. 72
De acordo com outro objectivo, a invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula (I) como descrito acima, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção da obesidade, da diabetes e das disfunções sexuais podendo afectar os dois sexos, em particular, disfunções erécteis, ao tratamento doenças cardiovasculares, assim como em aplicações de antiinflamatórias ou no tratamento da dependência alcoólica.
De acordo com outro objectivo a invenção refere-se a um processo de preparação de um composto de fórmula (I) caracterizado por se realizar uma aminação redutora de um composto de fórmula (V):
na presença de um derivado do grupo R4 do tipo cetona, sendo R4, R2, R3a r4' r5, Ra/· Ra'/ Rb/ Rb' e N tais como definidos acima no texto.
No que se segue, entende-se por grupo protector (Pg) um grupo que permite, por um lado, proteger uma função reactiva, tais como hidroxilo ou amina, durante uma síntese e, por outro, regenerar a função reactiva intacta no final da síntese. Em &quot;Protective Groups in Organic Synthesis&quot;, Green W. et al., 1999, 3a Edição (John Wiley and Sons, Inc, Nova Iorque) são 73 proporcionados exemplos de os grupos protectores, assim como de métodos de protecção e desprotecção.
De acordo com um outro objecto a invenção refere-se aos composto de fórmulas (IV) e (V);
em que Ri, Ra, Ra', Rb e Rb, são tais como definidos acima no texto, Pg representa um grupo protector e: n = 1, Ra e Ra', idênticos ou diferentes entre si, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou cicloalquilo e Rb e Rb' formam, em conjunto, com os átomos de carbono do anel ao qual estão ligados, uma ponte carbonada compreendendo de 4 a 5 membros.
De acordo com outro objecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmulas (VI), (XXVIII) e (XXIX), em que Ri, R2, R3, R5, Ra, Ra', Rb, Rb' e N são tais como definidos acima no texto e em que R4 representa um grupo de fórmula (a) ou (b) , tal como definido acima no texto e Pg representa um grupo protector de amina ou de hidroxilo: 74
De acordo com outro objecto a invenção refere-se aos compostos de fórmula (II):
Rb
(ii) em que Ri, Ra, Ra', Rb e Rb' sao tais como acima definidos no texto, Pg representa um grupo protector e: n = 1, Ra e Ra', idênticos ou diferentes entre si, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou cicloalquilo e Rb e Rb' formam, em conjunto, com os átomos 75 de carbono do anel ao qual estão ligados, uma ponte carbonada compreendendo de 4 a 5 membros.
Entende-se por grupo abandonante (Lg), no que de segue, um grupo que pode ser facilmente clivado a partir de uma molécula por quebra de uma ligação heterolítica, com a saída de um par electrónico. Este o grupo pode ser deste modo substituído facilmente por outro grupo durante por exemplo, uma reacção de substituição. Esses grupos abandonantes são, por exemplo, halogéneos ou grupo hidroxilo activado tal como mesilo, tosilo, triflato, acetilo, etc. Em &quot;March's Advanced Organic Chemistry&quot;, March J. et al., 5a Edição, 2001, EMInter Ed são proporcionados exemplos de os grupos abandonantes assim como referências para a sua preparação.
Entende-se por grupo Boc grupo t-butoxicarbonilo, Bn grupo benzilo, CBz grupo benziloxicarbonilo, Fmoc grupo 9-fluorenilmetil-carbamato e por h horas.
De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula geral (I) de acordo com o processo apresentado no esquema 1. 76
Esquema 1:
De acordo com o esquema 1, os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por ligação entre os intermediários de fórmula (II) e um aminoácido de fórmula (III), cuja função amina está protegida por um grupo protector Pg (por exemplo, um grupo Boc, CBz, Bn ou Fmoc), em condições de ligação peptidica normal, utilizando, por exemplo, como agente de ligação diciclocarbodiimida, cloridrato de hexafluorofosfato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ou bromo-tris-pirrolidino-fosfónio, na presença, ou não, de hidroxibenzotriazole e utilizando como base orgânica trietilamina ou diisopropiletilamina num solvente, tais como dioxano, diclorometano ou acetonitrilo. 77
Os aminoácidos de fórmula geral (III) estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos descritos na literatura (Williams, R. M., Synthesis of Optically Active α-Aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989) .
Os compostos de fórmula (V) são obtidos por desprotecção da função amina do composto de fórmula (IV), por métodos seleccionados de entre os conhecidos do Especialista na técnica. Estes compreendem, entre outros, a utilização de ácido trifluoroacético ou de ácido clorídrico em diclorometano, dioxano, tetra-hidrof urano ou éter dietílico no caso de uma protecção por um grupo terc-butoxicarbonilo, hidrogenação com o metal adequado em metanol ou etanol, no caso de CBz ou de benzilo (Bn) e de piperidina para um grupo Fmoc, a temperaturas variando desde -10 °C a 100 °C.
Numa última etapa, os compostos de fórmula (I) são obtidos por aminação redutora, realizada colocando os compostos de fórmula (V) na presença de um derivado do grupo R4 do tipo cetona, utilizando um redutor, tais como boro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, na presença, ou não, de um ácido de Bronsted (tal como ácido clorídrico) ou de Lewis (tal como tetraisopropóxido de titânio) num solvente, tais como dicloroetano, diclorometano, ácido acético ou metanol, a temperaturas compreendidas entre -10 °C a 30 °C.
Os derivados do grupo R4 do tipo cetona podem ser comerciais ou obtidos por métodos conhecidos do Especialista na técnica, por exemplo, com acilação da função amina ou hidroxilo livre do derivado do tipo cetona ou aminação redutora da função amina livre do derivado do tipo cetona, estando esta função cetona 78 livre ou protegida por grupos tais como acetais ou sob a forma de hidroxilo.
De acordo com uma variante da última etapa do esquema 1, os compostos de fórmula geral (I), em que R4 corresponde à fórmula (a) ou (b) pode ser igualmente preparado realizando: etapa (i) : uma aminação redutora, realizado colocando os compostos de fórmula (V) na presença de um derivado do grupo R4 do tipo cetona, como descrito acima, contendo o grupo R4 acima referido, um grupo Pg protector amina ou hidroxilo, depois etapa (ii) : desprotecção da função amina do composto de fórmula (VI) por métodos seleccionados de entre os conhecidos do Especialista na técnica, como descrito anteriormente.
Alternativamente, os compostos de fórmula (VI) que originam o composto de fórmula (I), podem ser preparados de acordo com o processo apresentado no esquema 2. 79
Esquema 2;
De acordo com o esquema 2, os compostos de fórmula (VIII) podem ser obtidos por aminação redutora, como descrito anteriormente, realizada a partir de aminoácidos de fórmula (VII) . 0 aminoácido de fórmula (VII) está disponível comercialmente quando R5 = H ou pode ser preparado por métodos descritos na literatura (Williams, R. M., Synthesis of Optically Active a-Aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989). No caso em que R5 representa um grupo alquilo, os aminoácidos de fórmula (VII) podem ser preparados por alquilação do aminoácido comercial protegido na função amina, de acordo com os métodos de alquilação conhecidos do Especialista na técnica. 80
Os compostos de fórmula (IX) podem ser sintetizados por saponificação de ésteres de fórmula (VIII), por exemplo, na presença de hidróxido de sódio ou de hidróxido de litio num solvente, tais como metanol, tetra-hidrofurano ou água ou uma mistura destes solventes.
Os compostos de fórmula (VI) podem ser, em seguida, preparados por ligação peptidica entre os intermediários de fórmula (II) e o aminoácido de fórmula (IX), em condições normais de ligação peptidica, tal como as descritas no esquema 1.
Os compostos de fórmulas (II) podem ser obtidos de acordo com o processo apresentado no esquema 3.
Esquema 3: R.
Rr
Lg ^ (X) Λ Rb Rb Pg R*h 'NPg rC 1 FL- X R— Ka* Rb· ΊΜΗ (XI)
Rw (H)
De acordo com o esquema 3, os compostos de fórmula (XI) são sintetizados por substituição do grupo abandonante Lg dos intermediários de fórmula (X) pelo anião de um heteroarilo, num solvente, tal como dimetilformamida, a temperaturas compreendidas entre 20 e 200 °C. Os compostos de fórmula (II) são, em seguida, obtidos por desprotecção do grupo amina do composto de fórmula (XI), em que Pg é um grupo protector amina tal como definido no esquema 1, de acordo com os métodos 81 seleccionados de entre os conhecidos do Especialista na técnica, como descrito anteriormente em relação ao esquema 1.
No caso em que Ri representa um grupo ciclo-hexilo, os compostos de fórmula (X) podem ser preparados de acordo com o esquema 4, adaptado a partir de Sehbat et al. (J. Med. Chem. (2002) , 45, 4589) .
Esquema 4:
(X) R1 = ciclo-hexilo
Nos compostos de fórmula (Xlla), J representa átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo. Estes compostos estão disponíveis comercialmente para Ra = Ra' = Rb = Rb' = Het n = 1.
Os compostos de fórmula (XlIIa) são obtidos por redução dos ácidos ou ésteres de fórmula (Xlla) utilizando redutores, tais como hidreto de alumínio e lítio, ou, após formação de um anidrido misto na presença de cloroformato de isobutilo e trietilamina em tetra-hidrofurano ou dioxano, boro-hidreto de 82 sódio em metanol ou etanol, a temperaturas variando desde -40 °C a 10 °c.
Os compostos de fórmula (XlVa) são preparados por transformação do grupo hidroxilo dos compostos de fórmula (XlIIa) em grupo abandonante, tais como mesilato ou tosilato, em condições conhecidas do Especialista na técnica, por exemplo, com acção de cloreto de metanossulfonilo ou cloreto de p-toluenossulfonilo na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, a temperaturas variando desde -20 °C até à temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (X) são, em seguida, formados por hidrogenação do grupo fenilo do composto de fórmula (XlVa) na presença de um catalisador, tais como Pd/C ou Rh/alumina a pressões variando desde 5 bar a 100 bar e a temperaturas variando desde 20 °C a 80 °C, num solvente, tais como metanol, etanol ou ácido acético.
Os compostos de fórmula (Xlla) e mais geralmente os compostos de fórmula (XII) abaixo, em que J representa átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, podem ser preparados de acordo com os esquemas que se seguem. Os compostos de fórmula (XII) podem-se subdividir em diferentes fórmulas (Xllb) e (Xlld): os compostos de fórmula (Xllb) correspondem à fórmula (XII) em que η = 1 e Ra, Ra-, Rb e Rb', idênticos ou diferentes entre si, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou cicloalquilo; 83 os compostos de fórmula (Xlld) correspondem à fórmula (XII) em que n = 1, Ra e Ra', idênticos ou diferentes entre si, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou cicloalquilo e Rb e Rb' formam, em conjunto, com os átomos de carbono do anel ao qual estão ligados, uma ponte carbonada compreendendo de 4 a 5 membros (t = 1 ou 2).
Rb
(XI Ib) Os processos de preparação dos tipos piperidina (Xllb) e t esquemas abaixo. (Xlld) dos intermediários da síntese opano (Xlld) são descritos nos
Esquema 5
De acordo com o esquema 5, as piperidinas de fórmula (Xllb) podem ser preparadas por alquilação do composto de fórmula 84 (XVb), comercialmente disponível, por um derivado halogenado dos grupos Ri (em gue Ri é um grupo alguilo ou cicloalquilo) , este também disponível comercialmente.
Os tropanos de fórmula (Xlld) podem ser preparados de acordo com o processo descrito no esquema 7, de acordo com o trabalho de Daum et al. descrito em J. Med. Chem. (1975), 18, 496.
Esquema 7:
OH
HPg
Os diésteres de partida (XVIII), em que J' representa um grupo alquilo e que estão disponíveis comercialmente, podem ser reduzidos em compostos (XIX) por uma reacção de Grignard, depois, reduzidos em compostos (XX), por exemplo, por acção de hidreto de alumínio e lítio ou de borano num solvente, tais como tetra-hidrofurano ou éter dietílico a temperaturas variando desde -78 °C até à temperatura ambiente.
Alternativamente, quando Ra = Ra- = H, pode-se passar do composto de fórmula (XVIII) para o composto de fórmula (XX) em apenas uma etapa, em que Ra = Ra, = H, utilizando um redutor, 85 tais como hidreto de alumínio e lítio, num solvente, tais como tetra-hidrofurano ou éter dietílico a temperaturas variando desde -78 °C até à temperatura ambiente.
Depois, os grupos hidroxilo dos compostos (XX) são transformados em grupos abandonantes Lg, por exemplo, com mesilação ou tosilação, nomeadamente por acção de cloreto de metanossulfonilo na presença de trietilamina a temperaturas variando desde -20 °C até à temperatura ambiente ou utilizando cloreto de tionilo a temperaturas variando desde 20 °C a 120 °C.
Os compostos de fórmula (XXII) podem ser preparados por reacção de nitrilos de fórmula Ri-CH2-CN com os compostos de fórmulas (XXI), na presença de uma base tal como hidreto de sódio num solvente tal como dimetilformamida ou na presença de diisopropilamida de lítio num solvente, tais como tetra-hidrofurano ou o éter dietílico, a temperaturas variando desde -78 °C a 100 °C.
Alternativamente, pode-se utilizar um reagente de fórmula (Ri) '-CH2-CN, em que (R2) ' representa um precursor do grupo R2; por exemplo, se Ri representar um grupo cicloalquilo do composto de fórmula (I),, então, um intermediário de preparação de fórmula (XXII) pode conter um grupo (Ri)' = fenilo, que poderá ser hidrogenado numa etapa posterior para produzir o grupo Ri = cicloalquilo pretendido.
Os compostos de fórmula (Xlld) , em que J representa átomo de hidrogénio, podem ser, em seguida, obtidos por hidrólise ácida do grupo nitrilo do composto de fórmula (XXII) a temperaturas variando desde 100 °C a 200 °C, em solventes, tais como metanol, etanol ou água. Os ácidos utilizados são, por 86 exemplo, ácidos minerais, tais como ácido clorídrico ou sulfúrico.
Os compostos de fórmula (XII), cujos processos de preparação foram descritos nos esquemas 5 e 7 acima, são convertidos em compostos de fórmula (X), utilizáveis como produtos de partida no esquema 3, por redução em álcool da função -CO2J depois, introdução de um grupo abandonante como descrito anteriormente no esquema 4.
De acordo uma variante do esquema 1, no caso em que os compostos de fórmula (I) compreendem, como grupo R4, um grupo de fórmula (a) em que X = -N(Rio)-, em que Rio é um grupo alquilo substituído com um hidroxilo (ou seja Rio é um grupo de fórmula -(CH2)x-0H, em que X é um número inteiro compreendido entre 1 e 4) , , então, um intermediário de preparação dos referidos compostos de fórmula (I) pode ser um composto de fórmula (XXVI), obtido de acordo com o esquema 8. 87
Esquema 8: dr~ÍXXili)
HO- Γ&quot;Λ /*““ (CHjfe-OPs © r&quot;\ 3r ^—(CH^-OPg (XXVI)
De acordo com o esquema 8, os compostos de fórmula (XXIII) podem ser preparados a partir de bromoalcoóis, cuja função hidroxilo está protegida (Pg) de acordo com os métodos seleccionados de entre os conhecidos do Especialista na técnica. Estas compreendem entre outros a utilização de di-hidropirano em condições da catálise ácida, em solventes tais como diclorometano.
Os compostos de fórmula (XXV) podem ser formados por substituição do bromo dos compostos (XXIII) pela função amina dos compostos de fórmula (XXIV), na presença de uma base mineral tal como carbonato de sódio, em solventes, tais como dimetilformamida ou tolueno, a temperaturas variando desde 0 °C a 100 °C.
Os compostos de fórmula (XXVI) podem ser obtidos por oxidação da função hidroxilo presente na parte cíclica dos compostos de fórmula (XXV), por exemplo, na presença de cloreto de oxalilo, dimetilsulfóxido e de uma base orgânica, tais como trietilamina ou diisopropilamina ou de um complexo de cromo a temperaturas variando desde -78 °C a 60 °C. 88
Os compostos de fórmula (XXVI) deste modo obtidos podem, em seguida, reagir com os compostos de fórmula (V) , como descrito no esquema 1 (etapa de aminação redutora).
De acordo com uma outra variante do esquema 1, no caso em que os compostos de fórmula (I) compreendem, como um grupo R4, um grupo de fórmula (a) do tipo ciclo-hexilo, ou seja, um grupo de fórmula (a) ou p = 2 e X = -C(R6) (R7)-, em que R6 representa um grupo —ORg, sendo R7 e Rg, tal como os definidos anteriormente, , então, a preparação dos compostos de fórmula (I) pode ser realizada como descrito no esquema 9.
Esquema 9:
89
De acordo com o esquema 9, os compostos de fórmula (XXVIII) podem ser obtidos por uma aminação redutora entre os compostos de fórmula (XXVII) comerciais e os compostos de fórmula (V) em condições como as descritas no esquema 1. A desprotecção da função oxo dos compostos de fórmula (XXVIII), na presença de um ácido, tais como ácido clorídrico ou tosilato de pirididínio, em tetra-hidrofurano ou acetona, origina o composto de fórmula (XXIX).
Os compostos de fórmula são preparados por redução do composto de fórmula (XXIX) em condições como as descritas no esquema 7.
Quando Rg é diferente de um átomo de hidrogénio, realiza-se uma funcionalização do composto de fórmula (Ie), por exemplo, uma alquilação na presença de uma base, tal como hidreto de sódio e um derivado do grupo Rg contendo um grupo abandonante Lg, que origina os composto de fórmula (If).
De acordo com uma outra variante do esquema 1, no caso em que os compostos de fórmula (I) compreendem, como grupo R4, um grupo de fórmula (a) do tipo ciclo-hexilo, ou seja, um grupo de fórmula (a) ou p = 2 e X = -C(R6) (R7)-, em que Rõ representa um grupo -NRgRg, R7, Rg e R9, tal como definido anteriormente, , então, a preparação de compostos de fórmula (I) pode ser realizada como descrito no esquema 10. 90
Esquema 10;
De acordo com o esquema 10, os compostos de fórmula (Ig) podem ser obtidos por uma aminação redutora entre os compostos de fórmula (XXIX) descritos no esquema 9 e das aminas de fórmula RgRgNH, em condições como as descritas no esquema 1.
Nos esquemas 1 a 10, os compostos de partida e os reagentes, quando o seu modo da preparação não é descrito, estão disponíveis comercialmente ou estão descritos na literatura ou podem ser preparados de acordo com os métodos que aí estão descritos ou que são conhecidos do Especialista na técnica. A presente invenção tem igualmente como objecto os compostos de fórmula (VI), (VIII), (IX), (Xlld), (XXVIII) e (XXIX), úteis como intermediários de síntese de compostos de fórmula (I).
Outros compostos úteis como intermediários de síntese dos compostos de fórmula (I) e que fazem parte da invenção, são os compostos de fórmula (II), (IV), (V), (X), (XI), (XHa) , (Xllb) , (XlIIa) e (XlVa), em que 91 η = 1, Ra e Ra, idênticos ou diferentes entre si, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou cicloalquilo e Rb e Rb* formam, em conjunto, com os átomos de carbono do anel ao qual estão ligados, uma ponte carbonada compreendendo desde 4 a 5 membros (t = 1 ou 2).
Os exemplos seguintes descrevem a preparação de alguns compostos de acordo com a invenção. Estes exemplos não são limitativos e apenas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplificados remetem para os dados na tabela abaixo que ilustra as estruturas quimicas e as propriedades físicas de alguns compostos de acordo com a invenção.
Exemplo 1: N-{ (li?)-1-(4-clorobenzil)-2-^-ciclo-hexil^-ílií-l, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il] -2-oxoetil} piperidin-4-amina (composto n° 1) 1.1: 4-(hidroximetil)-4-fenilpiperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Dissolvem-se sob azoto 48 g de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-fenilpiperidin-4-carboxílico comercial em 43 7 mL de tetra-hidrof urano anidro. 0 meio é arrefecido a -20 °C a depois, adicionam-se 24 mL de trietilamina, seguida por 21 g de cloroformato de isobutilo. Após 1 h de agitação, o precipitado formado é filtrado. O filtrado é arrefecido a -20 °C a são adicionadas 17,8 g de boro-hidreto de sódio em porções. A agitação é mantida durante 1 h. Adicionam-se, então, 125 mL de metanol, depois, uma solução de ácido sulfúrico 2 N a 0 °C.
Extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é, então, lavada com uma solução aquosa de 92 hidróxido de sódio 2 N. Após secagem sobre Na2S04 e concentração até à secura. Obtém-se, então, 30,7 g de 4-(hidroximetil)-4-fenilpiperidina-l-carboxilato de terc-butilo. 1.2: 4-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-4-fenilpiperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Colocam-se 2,3 g de 4-(hidroximetil)-4-fenilpiperidina-l-carboxilato de terc-butilo em 70 mL de diclorometano, a 0 °C. Após adição de 1,68 mL de trietilamina, adiciona-se lentamente cloreto de mesilato a 0 °C. Após 1 h de agitação, à temperatura ambiente, adicionam-se 30 mL de uma solução aguosa saturada de cloreto de amónio. Extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H2O, com uma solução aquosa de carbonato de sódio a 1% depois, novamente com H20. Após secagem sobre MgSCq e concentração até à secura, o produto em bruto é retomado com acetato de etilo e n-heptano. Após precipitação, obtêm-se 2,72 g de 4-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-4-fenilpiperidina-l-carboxilato de terc-butilo. 1.3: 4-ciclo-hexil-4-{[(metilsulfonil)oxi]metilo}piperidi-na-l-carboxilato de terc-butilo
Colocam-se 15 g de 4-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-4-fenilpiperidina-l-carboxilato de terc-butilo em 406 mL de etanol num reactor, depois, adicionam-se 4,18 g de ródio em carvão a 5%. O reactor é, então, agitado, a 30 °C, sob uma pressão de hidrogénio de 100 bar durante 4 h. Após filtração do catalisador em filtro Whatman e lavagem com diclorometano, concentra-se o 93 filtrado e obtêm-se 14,76 g de 4-ciclo-hexil-4-{[(metilsulfonil)oxi]metilo}piperidina-l-carboxilato de terc-butilo. 1.4: 4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin -1-carboxilato de terc-butilo
Introduzem-se 7,83 g de 4-ciclo-hexil-4- {[(metilsulfonil)oxi]metil}-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo e 5,68 g de 1,2,4-triazole sódico num balão de 100 mL sob N2. São adicionados 42 mL de dimetilf ormamida. Após reacção no microondas, a 150 °C, durante 1 h 30 e com uma potência de 150 W, hidrolisa-se e extrai-se com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H2O e é concentrada até à secura. Após cristalização em hexano, obtêm-se 4,42 g de 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l- ilmetil )piperidina-l-carboxilato de terc-butilo. 1.5: 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4,-triazol-l-ilmetil) piperidina
Colocam-se 11,2 g de 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil )-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo em 80 mL de ácido clorídrico 4 N em dioxano. 0 meio de reacção é agitado durante 16 h, à temperatura ambiente. Após evaporação até à secura, enxuga-se o precipitado obtido e lava-se com éter dietílico. 0 cloridrato deste modo obtido, é seco sobre P205 sob pressão reduzida. Obtêm-se 9,65 g de 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidina. 94 1.6: { (IR)—1—( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Solubilizam-se 2,98 g de 4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I, 2,4-triazol-1-ilmetil)piperidina em 100 mL de diclorometano na presença de 5,06 g de 4-cloro-D-Fmoc-fenilalanina, 1,62 g de hidroxibenzotriazole, 2,3 g de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida e 2,3 mL de diisopropiletilamina. A mistura é agitada durante 16 h, à temperatura ambiente. Após evaporação até à secura, o resíduo é lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio depois, com H2O. Após secagem sobre Na2S04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 3%. Obtêm-se 7,8 g de 9H-fluoren-9-ilmetil {(IR)—1—(4— clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lfí-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}carbamato. 1.7: (2R)-3-(4-clorofenil)-l-[ 4-ciclo-hexil-4 - (ÍH-1,2,4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-l-oxopropan-2-amina
Solubilizam-se 6,98 g de 9H-fluoren-9-ilmetil {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}carbamato em 82 mL de diclorometano, depois, adicionam-se 10,6 mL de piperidina. A agitação é mantida durante 16 h, à temperatura ambiente sob N2. Após concentração do meio de reacção, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia eluindo com um gradiente de metanol/amoníaco em diclorometano variando desde 99/1/0,1 a 9010/1 para originar 4,19 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclo- 95 hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-1-oxopropan-2-amina. 1.8: 4 — ({ (1J?) —1— ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) piperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Solubilizam-se 0,20 g de (2.R)-3-(4-clorofenil)-l-[4-ciclo-hexil-4-(lH-l,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-1-oxopropan-2-amina em 2,3 mL de diclorometano na presença de 0,93 g de N-Boc-piperidona. A agitação é mantida durante 10 min, a 0 °C depois, adicionam-se 0,13 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2. A agitação é mantida durante 18 h, à temperatura ambiente. Após hidrólise, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Após secagem com MgS04 e concentração até à secura, obtêm-se 0,29 g de 4-({(lf?)-l-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lií-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo que é utilizado como tal, no que se segue. 1.9: Cloridrato de N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} piperidin-4-amina
Colocam-se 0,29 g de 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4 - (llí-1,2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] -2-oxoetil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo em 1,17 mL de ácido clorídrico 4 N em dioxano. O meio de reacção é triturado durante 20 min, à temperatura ambiente, depois, 96 enxuga-se o precipitado obtido e lava-se com éter dietilico. 0 cloridrato, deste modo obtido, é seco sobre P2O5 sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,26 g de cloridrato de AT— { (1.R)—1— (4 — clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lií-l,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina sob a forma de um sólido branco. Ponto de fusão = 255 °C; M+H+ = 513, [oí]d2° = -2,0 0 (c = 1,002 g/100 mL, MeOH) .
Exemplo 2: N-{(1.R)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H—1,2,4-triazol—1-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetilJciclo-hexanamina (composto n° 3)
Solubilizam-se 0,25 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-1-oxopropan-2-amina, obtida na etapa 1.7, em 2,9 mL de diclorometano na presença de 0,06 g de ciclo-hexanona. O meio de reacção é arrefecido a 0 °C, depois, adicionam-se 0,16 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2. A agitação é mantida durante 18 h, à temperatura ambiente. Após hidrólise, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Após secagem com MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em silica gel eluindo com uma mistura 9/1 de diclorometano e metanol. Obtêm-se 0,25 g de N-{ (li?)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lff-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexanamina, sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão = 60 °C; M+H+ = 512. 97
Exemplo 3: 2-[4-({(1Λ)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) piperidin-l-il]etanol (composto n° 6) 3.1: 2- (2-bromoetoxi) tetra-hidro-2fí-pirano
Colocam-se 3,97 mL de bromoetanol em 44 mL de tetra-hidrofurano. A solução é arrefecida a -10 °C, sob N2.
Adicionam-se, então, 5,51 mL de 3,4-di-hidro-2íí-pirano e 0,20 g -de ácido p-toluenossulfónico. O meio de reacção é agitado durante 16 h a -10 °C. Após diluição em éter dietilico, a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio depois, com H20, é seca sobre Na2S04 e é concentrada até à secura para originar 11 g de 2- (2-bromoetoxi) tetra-hidro-2íí-pirano. 3.2: 1- [ 2 - (tetra-hidro-2íí-piran-2-iloxi) etil ] piperidin-4-ol
Dissolvem-se 2,72 g de 2-(2-bromoetoxi)tetra-hidro-2H-pirano, 1,31 g de 4-hidroxi-piperidina e 2,33 g de carbonato de potássio em 130 mL de dimetilf ormamida sob N2. Após agitação durante 16 h, adicionam-se 1,31 g de 4-hidroxipiperidina e 2,33 g de carbonato de potássio. A agitação é mantida durante 72 h. Após hidrólise aquosa, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. As fases orgânicas são lavadas com água, são secas sobre Na2S04 e são concentradas até à secura. O produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol/amoníaco em diclorometano variando desde 0% ea 90/10/1 para originar 1,25 g de 1- [2 - (tetra-hidro-2fí-piran-2-iloxi) etil] piperidin-4-ol. 98 3.3 : 1- [ 2 - (tetra-hidro-2ií-piran-2-iloxi) etil ] piperidin-4-ona
Colocam-se 0,68 mL de cloreto de oxalilo em 15 mL de diclorometano e a totalidade é arrefecida a -78 °C. Adicionam-se então, lentamente 0,99 mL de dimetilsulfóxido diluído em 2 mL de diclorometano, depois, 0,97 g de 1-[2-(tetra-hidro-2íí-piran-2-iloxi)etil]piperidin-4-ol diluído em 5 mL de diclorometano. O meio de reacção é agitado durante 30 min. Adicionam-se, então, lentamente, 2,49 mL de trietilamina sempre a -78 °C. A agitação é mantida durante 4 h, à temperatura ambiente. Após hidrólise, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. As fases orgânicas são lavadas com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 20%, são secas sobre Na2S04 e são concentradas até à secura. Obtêm-se 0,89 g de l-[2-(tetra-hidro-2fí-piran-2-iloxi) etil ] piperidin-4-ona. 3.4: N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil) -2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-[2-(tetra-hidro-2fí-piran-2-iloxi) etil ] piperidin-4-amina
Solubilizam-se 0,30 g de (2.R) -3-(4-clorofenil)-1-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-1-oxopropan-2-amina, obtida na etapa 1.7, em 3,5 mL de diclorometano na presença de 0,16 g de 1-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2- iloxi)etil]piperidin-4-ona e deixa-se a agitar durante 30 min, a 0 °C, depois, adicionam-se 0,19 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2 durante 10 min, a 0 °C, depois, a agitação é mantida durante 18 h, à temperatura ambiente. Após hidrólise com uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio, extrai-se com 99 diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. Após secagem com MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em silica gel eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 25% a 75%. Obtêm-se 0,44 g de N-{(l.R)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-[2-(tetra-hidro-27í-piran-2-iloxi)etil]piperidin-4-amina. 3.5: 2-[4-({(lP)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) piperidin-l-il]etanol
Colocam-se 0,32 g de N-{(l.R)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lH-l,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}- 1- [ 2 - (tetra-hidro-2ií-piran-2-iloxi) etil ] piperidin-4-amina em 1,05 mL de ácido clorídrico 4 N em dioxano. O meio de reacção é agitado durante 18 h, à temperatura ambiente. Enxuga-se o precipitado obtido e lava-se com éter dietílico. O cloridrato deste modo obtido é seco sobre P2O5 sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,21 g de cloridrato de 2-[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)- 2- [4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-l-il]etanol sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão = 257 °C; M+H+ = 557, [a] d20 = -2,4 0 (c = 0,9905 g/100 mL, MeOH). 100
Exemplo 4: N-{(1K)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}tetra-hidro-2H-piran-4-amina (composto n° 2)-
Solubilizam-se 0,25 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-1*-oxopropan-2-amina obtida na etapa 1.7, em 2,9 mL de diclorometano na presença de 0,06 g de tetra-hidro-4H-piran-4-ona. 0 meio de reacção é arrefecido a 0 °C, depois, adicionam-se 0,16 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio, sob N2. A agitação é mantida durante 18 h, à temperatura ambiente. Após hidrólise com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é seca com MgSCh e é concentrada até à secura. O produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (9/1). Obtêm-se 0,256 g de N-{ (IR) -1- (4-clorobenzil) -2- [4-ciclo-hexil-4 - (lií-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) -piperidin-l-il ] -2-oxoetil} tetra-hidro-2fí-piran-4-amina sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão = 75 °C; M+H+ = 514, [a]D20 = -1,7 0 (c = 0,994 g/100 mL, MeOH). RMN de ΤΗ (200 MHz, CDC13) : 7,96 (S, 1H) , 7,90 (S, 1H) , 7,25 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 2H) , 4,18-2,10 (m, 14H) , 2,05-0,82 (m, 19H). Análise elementar: exp %C = 64,14, %H: 7,69, %N: 13,22; th: %64,43, %H: 7,89, %N: 13,42 101
Exemplo 5: Cloridrato de N-{(1K)-1-(4-clorobenzil)-2-[3-ciclo-hexil-3-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1] oct-8-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina (composto n° 21) 5.1: (2R,5S)-l-benzilpirrolidina-2,5-dimetanol
Colocam-se 64, 84 mL de hidreto de alumínio e lítio (1 N em éter dietílico) a 0 °C, sob N2. Adicionam-se, então, 6,6 g de (2R,5S)-l-benzilpirrolidina-2,5-dicarboxilato de dietilo em 21 mL de éter dietílico. No final da adição, o meio de reacção é agitado, sob refluxo, durante 1 h. Após arrefecimento a 0 °C, adicionam-se 6,5 mL de água e a agitação é mantida durante 1 h, à temperatura ambiente. A solução é filtrada e o precipitado formado é lavado várias vezes em éter dietílico. 0 filtrado é, então, seco em Na2S04 e é concentrado até à secura para originar 4,5 g de (2R,5S)-l-benzilpirrolidina-2,5-dimetanol. 5.2: (2R,5S)-bis(clorometil)-1-benzilpirrolidina
Solubilizam-se 4,5 g de (2R,5S)-l-benzilpirrolidina-2,5-dimetanol em 68 mL de tolueno depois, adicionam-se a 0 °C 3,7 mL de cloreto de tionilo. Após aquecimento a 70 °C, durante 2 h, evapora-se até à secura. O sólido obtido é triturado em toleno, é enxugado e é seco sobre P205 . Obtêm-se 5,3 g de (2R,5S)-bis(clorometil)-1-benzilpirrolidina. 102 5.3: 8-benzi1-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carbonitrilo
Solubilizam-se 10 g de (2R, 5S)-bis(clorometil)-1- benzilpirrolidina em 171 mL de dimetilformamida e são adicionados 5,2 mL de fenilacetonitrilo. Adicionam-se, então, em porções 4,07 g hidreto de sódio e o meio de reacção é agitado durante 3 h, à temperatura ambiente, depois, durante lha 100 °C. Após arrefecimento, o meio de reacção é vertido em gelo. Após adição de água, extrai-se, então, com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. As fases orgânicas são lavadas com água, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio depois, são secas sobre MgSCq e são concentradas até à secura. O produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 2,5% para originar 7,75 g de 8-benzil-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carbonitrilo. 5.4: ácido 8-benzil-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
Adicionam-se 8,9 mL de ácido sulfúrico e 4,15 mL de água a 7,75 g de 8-benzil-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3- carbonitrilo. Aquece-se a 170 °C, durante 1 h, depois, a 130 °C. Adicionam-se, então, 6 mL de etanol e a agitação é mantida durante 3 h, à mesma temperatura. Após arrefecimento, verte-se o meio de reacção em gelo e basifica-se com hidróxido de sódio aquoso 2 N. Extrai-se depois, com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. As fases orgânicas são lavadas com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com água, com uma solução aquosa saturada de cloreto de 103 sódio depois, sao secas sobre MgS04 e são concentradas até à secura . As fases aquosas são, então, tratadas com 100 g de resina DOWEX® 50X2 . A resina é, então, seca e lavada com água, tetra-hidrofurano, depois, com metanol, o composto é, então, libertado com uma solução de amónia 2 N em metanol. Após concentração, obtêm-se 1,5 g do composto ácido endo 8-benzil-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico sob a forma de sal de amónia. 0 decurso da síntese refere-se ao composto endo. 5.5: ácido 3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico
Solubiliza-se 1 g de ácido 8-benzil-3-fenil-8- azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico em 19,5 mL de metanol e adicionam-se 1,86 g de formato de amónio e 0,5 g de Pd/C 10% (50% em H2O) . Aquece-se, sob refluxo, durante 2 h. Após filtração, concentra-se até à secura. Obtêm-se 0,68 g de ácido 3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico, utilizado como tal no decurso da síntese. 5.6: ácido 8-(terc-butoxicarbonil)-3-fenil-8-azabiciclo [3.2.1]octano-3-carboxílico
Solubilizam-se 0,68 g de ácido 3-fenil-8- azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico numa mistura de 15 mL de tetra-hidrofurano e 8,85 mL de hidróxido de sódio aquoso 1 N. Após 15 min com agitação, adicionam-se 0,95 g de di-terc-butil-dicarbonato. A agitação é mantida durante 18 h. Depois, arrefece-se o meio de reacção a 0 °C a adiciona-se sulfato de potássio até pH ácido, depois, H2O. Extrai-se com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. As fases orgânicas são 104 lavadas com água, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio depois, são secas sobre MgSCq e são concentradas até à secura. 0 produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 10% para originar 0,32 g de ácido 8-(terc-butoxicarbonil)-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico. 5.7: 3-(hidroximetil)-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo
Colocam-se 0,27 g de ácido 8-(terc-butoxicarbonil)-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico em 4 mL de tetra-hidrofurano a 0 °C, sob N2 e adicionam-se 1,63 mL de borano BH3-THF 1 N. A agitação é mantida, à temperatura ambiente, durante 72 h. Adicionam-se, em seguida, 0,8 mL de borano 1 N e agita-se durante 5 h. Após adição de metanol, concentra-se até à secura. Adicionam-se, então, uma mistura gelada, H20 e uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico. Extrai-se com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. As fases orgânicas são lavadas com água, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio depois, são secas sobre MgS04 e são concentradas até à secura. O produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 3% para originar 0,11 g de 3-(hidroximetil)-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo. 105 5.8: 3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-3-fenil-8-azabiciclo [3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo
Colocam-se 0,44 g de 3-(hidroximetil)-3-fenil-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo em 2 mL de diclorometano, a 0 °C, sob N2. Depois, adicionam-se 0,05 mL de cloreto mesilo e 0,10 mL de trietilamina. A agitação, à temperatura ambiente, é mantida durante 3 h. Adicionam-se, em seguida, 0,025 mL de cloreto mesilo e 0,05 mL de trietilamina. Após 2 h com agitação, adiciona-se gelo e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. As fases orgânicas são lavadas com água, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio depois, são secas sobre MgS04 e são concentradas até à secura. Obtêm-se 0,17 g de 3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo que é utilizado como tal no decurso da síntese. 5.9: 3-ciclo-hexil-3-{[(metilsulfonil)oxi]metil} - 8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo
Colocam-se 0,17 g de 3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo num reactor da alta pressão, solubiliza-se em etanol e adicionam-se 0,22 g de Rh/C a 5%. 0 reactor é, em seguida, agitado sob uma pressão de hidrogénio de 110 bar durante 6 h. O meio de reacção é filtrado e é concentrado até à secura. Obtêm-se 0,14 g de 3-ciclo-hexil-3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo utilizado como tal no decurso da sintese. 106 5.10: 3-ciclo-hexil-3-(ΙΗ-Ι,2, 4-triazol-l-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo
Colocam-se 0,09 g de 3-ciclo-hexil-3- {[(metilsulfonil)oxi]metil}-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo em 0,6 mL de HMPA na presença de 0,063 g de 1,2,4-triazole sódico. Após reacção em microondas a 140 °C, durante 20 min e com uma potência de 30 W, hidrolisa-se e extrai-se com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20 depois, com uma solução saturada de cloreto de sódio e é concentrada até à secura. O produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 3%. Obtêm-se 0,017 g de 3-ciclo-hexil-3-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo. 5.11: 3-ciclo-hexil-3-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
Colocam-se 0,05 g de 3-ciclo-hexil-3-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil )-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo em 0,6 mL de ácido clorídrico 4 N em dioxano. O meio de reacção é agitado durante 5 h, à temperatura ambiente. Após evaporação até à secura, obtêm-se 0,05 g de 3-ciclo-hexil-3-(ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano utilizado como tal no que se segue. 107 5.12: Ν-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-cloro-D-fenilalaninato de metilo
Solubilizam-se 10 g de éster metílico de p-D-clorofenilalanina em 248 mL de diclorometano na presença de 8,8 g de N-Boc-piperidona e de 14,4 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2. A agitação é mantida durante 18 h, à temperatura ambiente. Após adição de metanol e evaporação até à secura, o produto em bruto é retomada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. Após secagem sobre MgSCh e concentração até à secura, obtêm-se 15,87 g de N-[l-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-cloro-D-fenilalaninato de metilo. 5.13: N-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-cloro-D- fenilalanina
Solubilizam-se 15,8 g de N-[1-(terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il]-4-cloro-D-fenilalaninato de metilo em 200 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano/água (1/1) e adicionam-se 3,35 g de hidróxido de hidrato de litio. A agitação é mantida durante 16 h, à temperatura ambiente. Adiciona-se sulfato de potássio até pH 7. O precipitado obtido é enxugado e é lavado com éter dietílico. Após secagem em P2O5, obtêm-se 11,38 g de N- [1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-cloro-D-fenilalanina. 108 5.14: 4—({(ΙΑ)-1-(4-clorobenzil)-2-[3-ciclo-hexil-3-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo,
Solubilizam-se 0,05 g de 3-ciclo-hexil-3-(ÍHI;2;4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano obtido na etapa 5.11 em 2,4 mL de diclorometano na presença de 0,083 g de N- [1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-cloro-D-fenilalanina obtida na etapa 5.13; 0,029 g de hidroxibenzotriazole, 0,041 g cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida e 0,09 mL de diisopropiletilamina. A mistura é agitada durante 16 h, à temperatura ambiente. Após. evaporação até à secura, o residuo é retomado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e com acetato de etilo. Extrai-se com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H2O, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 10%. Obtêm-se 0, 066 g de 4-({(11?)-1-( 4-clorobenzil)-2-[3-ciclo-hexil-3-(1A-1,2,4-triazol-l-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo. 5.15: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[3-ciclo-hexil-3-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil} piperidin-4-amina
Colocam-se 0,066 g de 4-({ (11?)-1-(4-clorobenzil)-2-[3-ciclo-hexil-3-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo em 0,4 mL de ácido clorídrico 4 N em 109 dioxano. 0 meio de reacção é agitado durante 4 h, à temperatura ambiente. Após evaporação até à secura, retoma-se o resíduo com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e com acetato de etilo. Extrai-se com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20 depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol 97,5/2,5, depois, com uma mistura de diclorometano/Metanol/amónia 9/1/0,1. Obtêm-se 0,020 g de N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[3-ciclo-hexil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1] oct-8-il]-2-oxoetil}piperidin-4- amina. 5.16: Cloridrato de IV-{(l.R)-l-(4-clorobenzil)-2-[3-ciclo-hexil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina
Colocam-se 0,02 g de N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[3-ciclo-hexil-3-(1H1,2.4-triazol-l-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina em 0,4 mL de diclorometano e adicionam-se 0,74 mL de ácido clorídrico 0,1 N em isopropanol. Após concentração até à secura, retoma-se com H20 e liofiliza-se a solução. Obtêm-se 0,024 g de cloridrato de N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[3-ciclo-hexil-3-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina.
Ponto de fusão &gt; 270 °C; M+H+ = 540. 110
Exemplo 6: Cloridrato de l-benzoil-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina (composto n° 28) 6.1: 1-benzoil-IV- { (1.R)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} piperidin-4-amina
Solubilizam-se 0,19 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-1-oxopropan-2-amina obtida na etapa 1.7 em 2,3 mL de diclorometano na presença de 0,12 g de l-benzoilpiperidin-4-ona. Adicionam-se 0,22 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2. A agitação é mantida durante 18 h, à temperatura ambiente. Após hidrólise com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com água, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem com MgSCh e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em silica gel eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano desde 0% a 10%. Obtêm-se 0,17 g de 1-benzoil-IV- { (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina. 6.2: Cloridrato de 1-benzoil-IV- {(IR)-1-( 4-clorobenzil)-2- [4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina
Colocam-se 0,19 g de 1-benzoil-IV- {(IR)-1-( 4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2- 111 oxoetil}piperidin-4-amina em 2 mL de metanol e adicionam-se 2,7 mL de ácido clorídrico 0,1 N em isopropanol. Após evaporação até à secura, o meio de reacção é triturado, depois, enxuga-se o precipitado obtido e lava-se com éter dietílico. 0 cloridrato deste modo obtido, é seco sobre P2O5 sob pressão reduzida.
Obtêm-se 0,17 g de cloridrato de l-benzoil-N-{(IR)-1-(4- clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão &gt; 200 °C; M+H+ = 617, [oí]d20 = +3,9 (0,331 g/100 mL, MeOH).
Exemplo 7 : Cloridrato de W-{ (1J?)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-cycto-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(1,3-di-hidro-2Jí-isoindol-2-il)ciclo-hexanamina (composto n° 56) 7.1: N- { (IR) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lií-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina
Solubilizam-se 0,65 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-1-oxopropan-2-amina obtida na etapa 1.7 em 15 mL de diclorometano na presença de 0,3 g de acetal de 1, 4-ciclo-hexanodiona monoetileno. Adicionam-se 0,63 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2. A agitação é mantida durante 48 h, à temperatura ambiente. Após hidrólise com uma solução aguosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com água, 112 depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem com MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em silica gel eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol 95/5. Obtêm-se 0,85 g de N- { (IR)—1—(4-clorobenzil)-2- [4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2, 4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l, 4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina. 7.2: 4-({(l.R)-l-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanona
Solubilizam-se 0,86 g de N- {(1.R)-1-(4-clorobenzil) -2-[ 4-ciclo-hexil-4- (lff-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il] -2-oxoetil}-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina em 25 mL de ácido clorídrico aquoso 6 N e aquece-se a 60 °C, durante 18 h. Adicionam-se, então, 3 mL de ácido clorídrico aquoso 12 N e aquece-se a 60 °C, durante 24 h. Após arrefecimento do meio de reacção, adicionam-se 150 mL de diclorometano e 50 mL de H2O Depois, adicionam-se lentamente carbonato de potássio até pH 10. Extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. Após secagem com MgS04 e concentração até à secura, obtêm-se 0,88 g de 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanona que é utilizada como tal no que se segue. 113 7.3: Ν-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)ciclo-hexanamina
Solubilizam-se 0,35 g de 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4 - (líí-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] -2-oxoetil}amino)ciclo-hexanona em 6,7 mL de diclorometano na presença de 0,09 g de isoindolina. Adicionam-se 0,28 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2. A agitação é mantida durante 18 h, à temperatura ambiente. Após hidrólise com uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. Após secagem com MgSCq e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol 9/1. Obtêm-se 0,2 g de N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil )piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)ciclo-hexanamina. 7.4: Cloridrato de Λ7-{(1R) -1-(4-clorobenzil) -2-[4-ciclo-hexil-4 - (lií-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il] -2-oxoetil} -4-(1,3-di-hidro-2fí-isoindol-2-il)ciclo-hexanamina
Colocam-se 0,2 g de N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4- (lií-1,2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il] -2-oxoetil} -4-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)ciclo-hexanamina em 5 mL de metanol e adicionam-se 3,18 mL de ácido clorídrico 0,1 N em isopropanol. Após evaporação até à secura, o meio de reacção é triturado em éter dietílico, depois, enxuga-se o precipitado obtido e lava-se com éter dietílico. O cloridrato deste modo obtido é seco sobre P205, sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,15 g 114 de cloridrato de N-{(l.R)-l-(4-clorobenzil)2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-Ir2r4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(1,3— di-hidro-2H-isoindol-2-il)ciclo-hexanamina sob a forma de um sólido branco. Ponto de fusão = 215 °C; M+H+ = 629.
Exemplo 8: Cloridrato de N-{(1Λ)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-I,2r4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina (composto n° 15) 8.1: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina
Solubilizam-se 0,30 g de (2P)-3-(4-clorofenil)-l-[4-ciclo-hexil-4-(lif-l,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] -1-oxopropan-2-amina obtida na etapa 1.7, em 3,2 mL de diclorometano na presença de 0,11 g de tropinona. Adicionam-se, em seguida, 0,30 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2. A agitação é mantida, durante 18 h, à temperatura ambiente. Após hidrólise com uma solução 0,5 N de hidróxido de sódio aquoso, extrai-se com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem com MgSCq e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol/amónia variando desde 95/5/0 a 90/10/0,1. Obtêm-se 0,145 g de N-{(1R)~ 1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil )piperidin-l-il]-2-oxoetil}-8-metil-8-azabiciclo [3.2.1]octan-3-amina. 115 8.2: Cloridrato de iV-{(l.R)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo- hexil-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina
Colocam-se 0,145 g de N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina em 2 mL de diclorometano e adicionam-se 5,2 mL de ácido clorídrico 0,1 N em isopropanol. Após concentração até à secura, o meio de reacção é retomado com acetato de etilo e é triturado. Depois, enxuga-se o precipitado obtido e lava-se com acetato de etilo. O cloridrato deste modo obtido é seco sobre P2O5 sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,095 g de cloridrato de N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina.
Ponto de fusão = 262 °C; M+H+ = 553.
Exemplo 9 : cloridrato de W-benzil-4-( { (1.R)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetilJamino)-W-metilciclo-hexanocarboxamida (composto n° 78) 9.1: IV-benzil-4-hidroxi-IV-metilciclo-hexanocarboxamida
Solubilizam-se 2,0 g de ácido carboxílico de 4-hidroxiciclo-hexano em 69 mL de diclorometano na presença de 3,58 mL de IV-metilbenzilamina, 3,74 g de hidroxibenzotriazole, 5,32 g cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil- carbodiimida e 4,94 mL de diisopropiletilamina. A mistura é 116 agitada durante 16 h, à temperatura ambiente. Após hidrólise, adicionam-se 14 mL de solução aquosa de ácido clorídrico 1 N. Extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 10%. Obtêm-se 3,57 g de N-benzil-4-hidroxi-iV-metilciclo-hexanocarboxamida (mistura dos estereoisómeros cis e trans). 9.2: IV-benzil-iV-metil-4-oxociclo-hexanocarboxamida
Solubilizam-se 3,57 g de IV-benzil-4-hidroxi-IV-metilciclo-hexanocarboxamida em 50 mL de dimetilsulfóxido na presença de 12,07 mL de trietilamina. Adicionam-se, então, gota a gota, complexo de trióxido de enxofre-piridina dissolvido em 25 mL de dimetilsulfóxido de forma a que a temperatura do meio de reacção não exceda 25 °C. Após agitação, durante 2 h, à temperatura ambiente, o meio é hidrolisado. Após extracção com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa, a fase orgânica é lavada duas vezes com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, depois, com H20. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, obtêm-se 3,07 g de N-benzil-IV-metil-4-oxociclo-hexanocarboxamida que é utilizada como tal no que se segue. 117 9.3: IV-benzil-4-({ (lR)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) -IV-met ilciclo-hexanocarboxamida
Solubilizam-se 0,30 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-1-oxopropan-2-amina obtida na etapa 1.7 em 7 mL de diclorometano na presença de 0,26 g de IV-benzil-iV-metil-4-oxociclo-hexanocarboxamida obtida na etapa 9.2. Adicionam-se, em seguida, 0,30 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2. A agitação é mantida durante 18 h, à temperatura ambiente. Após hidrólise com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20 depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgSCq e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/acetona/metanol variando desde 100/0/0 a 75/25/5. Obtêm-se 0,36 g e 0,090 g de IV-benzil-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(líí-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-IV-met ilciclo-hexanocarboxamida, estereoisómeros (R, cis) e (R, trans) de configuração não determinada. 9.4: cloridrato de IV-benzil-4-({ (li?)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoet il} amino) -IV-met ilciclo-hexanocarboxamida
Colocam-se 0,36 g de IV-benzil-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(líí-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-IV-metilciclo-hexanocarboxamida, estereoisómero 118 puro (R, cis) ou (R, trans), em 2 mL de diclorometano e adicionam-se 5,2 mL de ácido clorídrico 0,1 N em isopropanol. Após concentração até à secura, o meio de reacção é retomado com acetato de etilo e é triturado. Depois, enxuga-se o precipitado obtido e lava-se com acetato de etilo. O cloridrato deste modo obtido é seco sobre P2O5, sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,095 g de cloridrato de IV-benzil-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-IV-metilciclo-hexanocarboxamida, estereoisómero puro (R, cis) ou (R, trans) .
Ponto de fusão = 160 °C; M+H+ = 663; [oí]d2° = +7,1 (0,3525 g/100 mL, DMSO).
Exemplo 10: Cloridrato de N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4- (lJ-r-l, 2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il] -2-oxoetil}-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)ciclo-hexanamina (composto n° 79) 10.1: Ácido 4-oxociclo-hexanocarboxílico
Solubilizam-se 8,5 g de carboxilato de etilo de 4-oxociclo-hexano em 68 mL de metanol e 45 mL de H20. Adicionam-se a 0 °C 3,56 g de hidrato de hidróxido de lítio. Após agitação, à temperatura ambiente, durante 4 g, o meio de reacção é acidificado a pH 2 com uma solução aquosa de ácido clorídrico 3 N. 0 metanol é evaporado e extrai-se com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, obtêm-se 6,7 g de ácido 4-oxociclo-hexanocarboxí lico . 119 10.2: Ν-{[(4-oxociclo-hexil)carbonil]oxi}etanimidamida
Solubilizam-se 2,0 g de ácido 4-oxociclo-hexanocarboxílico em 70 mL de diclorometano na presença de 1,15 g de IV-hidroxietanimidamida, 1,90 g de hidroxibenzotriazole e 1,95 g de diisopropilcarbodiimida. A mistura é agitada durante 16 h, à temperatura ambiente. Após hidrólise, adiciona-se uma solução aquosa 1 N de carbonato de sódio até pH 12. Extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. Após secagem sobre MgSCq e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é retomado em 10 mL de acetato de etilo. A diisopropilureia é filtrada e o filtrado é concentrado. Obtêm-se 1,38 g de N-{[(4-oxociclo-hexil)carbonil]oxi}etanimidamida. 10.3: 4-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclo-hexanona
Solubilizam-se 1,38 g de N-{[(4-oxociclo- hexil ) carbonil ] oxi} etanimidamida em 58 mL de etanol e 22 mL de H2O. Adicionam-se 1,37 g de acetato de sódio. O meio de reacção é aquecido a 90 °C, durante 18 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, o etanol é evaporado. Extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 2%. São obtidas 0,5 g de 4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)ciclo-hexanona . 120 10.4: N— {(li?)—1—( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4- (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(3-meti1-1, 2,4-oxadiazol-5-il)ciclo-hexanamina
Solubilizam-se 0,30 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-1-oxopropan-2-amina, obtida na etapa 1.7, em 7 mL de dicloromet ano na presença de 0,19 g de 4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)ciclo-hexanona obtida na etapa 10.3. Adicionam-se, em seguida, 0,30 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2. A agitação é mantida durante 18 h, à temperatura ambiente. Após hidrólise com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H2O, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em silica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/acetona/metanol variando desde 100/0/0 e 70/25/5. Obtêm-se 0,26 g e 0,11 g de N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)ciclo-hexanamina, estereoisómeros (R, cis) e (R, trans) de configuração não determinada. 10.5: cloridrato de N-{(lf?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo- hexil-4-(lH-l,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)ciclo-hexanamina
Colocam-se 0,26 g de iV-{(lR)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lH-l,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)ciclo-hexanamina, estereoisómero 121 puro (R, cis) ou (R, trans) em 2 mL de metanol e adicionam-se 4,32 mL de ácido clorídrico 0,1 N em isopropanol. Após concentração até à secura, o meio de reacção é retomado com éter dietílico e é triturado. Depois, enxuga-se o precipitado obtido e lava-se com éter dietílico. O cloridrato deste modo obtido é seco sobre P2O5 sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,27 g de cloridrato de N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil- 1.2.4- oxadiazol-5-il)ciclo-hexanamina, estereoisómero puro (R, cis) ou (R, trans).
Ponto de fusão&gt; 200 °C; M+H+ = 598; [oí] D2° = +10,4 (0,5345 g/100 mL, DMSO).
Exemplo 11: Cloridrato de 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetiljamino)-1-(4-fluorofenil)ciclo-hexanol (composto n° 82) 11.1: 4-(4-fluorofenil)-4-hidroxiciclo-hexanona
Colocam-se 10,7 mL de n-butil-lítio 2,5 N em 5 mL de éter dietílico anidro a -35 °C. Depois, adicionam-se 2,94 mL de 4-bromofluorobenzeno para que a temperatura não exceda -30 °C. Após agitação durante 10 min a -10 °C, adicionam-se lentamente esta suspensão a 3,0 g de 1,4-ciclo-hexanodiona em 60 mL de tetra-hidrofurano colocado a -78 °C. É mantida a agitação do meio, a -78 °C, durante 1 h. Após hidrólise com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o 122 produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo que variando desde 8/2 a 6/4. São obtidas 0,77 g de 4-(4-fluorofenil)-4-hidroxiciclo-hexanona. 11.2: 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-1-(4-fluorofenil)ciclo-hexanol
Solubilizam-se 0,20 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclo-hexil-4-(lff-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-1-oxopropan-2-amina obtida na etapa 1.7 em 4,7 mL de dicloromet ano na presença de 0,145 g de 4-(4-fluorofenil)-4-hidroxiciclo-hexanona obtida na etapa 11.1. Adicionam-se, em seguida, 0,25 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2. A agitação é mantida durante 18 h, à temperatura ambiente. Após hidrólise com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/acetona/metanol variando desde 100/0/0 a 70/25/5. Obtêm-se 0,10 g e 0,15 g de 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-1-(4-fluorofenil)ciclo-hexanol, estereoisómeros (R, cis) e (R, trans) de configuração não determinada. 123 11.3: cloridrato de 4-({(l.R)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-l-(4-fluorofenil)ciclo-hexanol
Colocam-se 0,10 g de 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-l-(4-fluorofenil)ciclo-hexanol, estereoisómero puro (R, cis) ou (R, trans) em 2 mL de metanol e adicionam-se 4.32 mL de ácido clorídrico 0,1 N em isopropanol. Após concentração até à secura, o meio de reacção é retomado com éter dietílico e é triturado. Depois, enxuga-se o precipitado obtido e lava-se com éter dietílico. O cloridrato deste modo obtido é seco sobre P2O5 sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,1 g de cloridrato de 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-1-(4-fluorofenil)ciclo-hexanol, estereoisómero puro (R, cis) ou (R, trans).
Ponto de fusão = 150 °C; M+H+ = 625
Exemplo 12 : Cloridrato de 4-({(li?)-1-(4-clorobenzil) -2-[4-ciclo-hexil-4-(1H—1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-W-fenilpiperidina-l-carboxamida (composto n° 90) 12.1: 4-oxo-iV-fenilpiperidina-l-carboxamida
Colocam-se 0,91 mL de f enilisocianato em 42 mL de diclorometano. Depois, adicionam-se 1,36 g de piperidin-4-ona e 2.32 g de carbonato de potássio. Após agitação durante 18 h, à temperatura ambiente, hidrolisa-se o meio de reacção e extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase 124 orgânica é lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N. Após secagem sobre MgSCq e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 1%. Obtêm-se 1,85 g de 4-oxo-IV-f enilpiperidina-1-carboxamida sob a forma de um sólido branco. 12.2: 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H~ 1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-A7-fenilpiperidina-l-carboxamida
Solubilizam-se 0,25 g de (2.R)-3-(4-clorofenil)-l-[4-ciclo-hexil-4-(lH-l,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-1-oxopropan-2-amina obtida na etapa 1.7 em 2,9 mL de diclorometano na presença de 0,13 g de 4-oxo-IV-f enilpiperidina-l-carboxamida obtida na etapa 12.1. Adicionam-se, em seguida, 0,16 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2. A agitação é mantida durante 18 h, à temperatura ambiente. Adicionam-se, então, 0,013 g e 0,016 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio. A agitação é mantida durante 24 h. Após hidrólise com uma solução aquosa de sódio 1 N hidróxido, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. Após secagem sobre MgSCh e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/acetato de etilo/metanol/amónia variando desde 95/5/01/0 a 85/15/3/0.3. Obtêm-se 0,35 g de 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lH-l,2,4-triazo)-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-fenilpiperidina-l-carboxamida . 125 12.3: cloridrato de 4-({(l.R)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lfí-l,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-fenilpiperidina-l-carboxamida
Colocam-se 0,35 g de 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-fenilpiperidina-l-carboxamida em 2 mL de acetato de etilo e adicionam-se 0,32 mL de ácido clorídrico 2 N em éter dietilico. Após concentração até à secura, o meio de reacção é retomado com acetato de etilo e é triturado. Depois,
enxuga-se o precipitado obtido e lava-se com acetato de etilo. O cloridrato deste modo obtido é seco sobre P2O5 sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,31 g de cloridrato de 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-fenilpiperidina-l-carboxamida .
Ponto de fusão = 198 °C; M+H+ = 635; [oí]d20 = +11,4 (0,861 g/100 mL, DMSO).
Exemplo 13: Cloridrato de 3-[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-1,3-oxazolidin-2-ona (composto n° 103) 13.1: 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)etanol
Solubilizam-se 3,12 g de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona em 80 mL de diclorometano na presença de 1,16 g de etanolamina. Adicionam-se, então, 6,75 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2. A agitação é mantida durante 18 h, à temperatura ambiente. Após hidrólise com uma solução aquosa 1 N de hidróxido 126 de sódio, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, obtêm-se 4,0 g de 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)etanol utilizado como tal no que se segue. 13.2: 3-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Colocam-se 1,47 g de disfosgene em 50 mL de diclorometano sob N2 e a 0 °C. Adicionam-se, gota a gota, 1,0 g de 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)etanol obtido na etapa 13.1 em mistura com 3,59 mL de trietilamina. A agitação é mantida durante 5 h, à temperatura ambiente. Após evaporação até à secura, o produto em bruto obtido é retomado com diclorometano. A fase orgânica é lavada duas vezes com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, depois, com H20 e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgSC&gt;4 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 2%. São obtidas 1,19 g de 3-(1, 4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-1,3-oxazolidin-2-ona. 13.3: 3-(4-oxociclo-hexil)-l,3-oxazolidin-2-ona
Solubilizam-se 0,75 g de 3-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-1,3-oxazolidin-2-ona em 27,5 mL de HC1 6 N. O meio de reacção é aquecido a 65 °C, durante 5 h. Após o retornar à temperatura ambiente, adiciona-se lentamente carbonato de sódio até pH 9. Extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20. Após secagem sobre MgS04, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica 127 gel eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano desde 0% a 10% Obtêm-se 0,11 g 3-(4-oxociclo-hexil)-1,3-oxazolidin-2-ona. 13.4: 3-[4-({(lR)-l-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4- (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-l,3-oxazolidin-2-ona
Solubilizam-se 0,26 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-1-oxopropan-2-amina obtida na etapa 1.7 em 6 mL de diclorometano na presença de 0,12 g de 3-(4-oxociclo-hexil)-1,3-oxazolidin-2-ona obtida na etapa 13.3. Adicionam-se, em seguida, 0,17 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2. A agitação é mantida durante 18 h, à temperatura ambiente. Após hidrólise com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20 depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em silica gel eluindo com uma de mistura de diclorometano/acetona/metanol variando desde 100/0/0 a 70/25/5. Obtêm-se 0,18 g e 0,16 g de 3-[4-({(lf?)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-1,3-oxazolidin-2-ona, estereoisómeros (R, cis) e (R, trans) de configuração não determinada. 128 13.5: cloridrato de 3-[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-1,3-oxazolidin-2-ona
Colocam-se 0,18 g de 3-(4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4 - (lfí-l, 2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] -2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-l,3-oxazolidin-2-ona, estereoisómero puro (R, cis) ou (R, trans), em 2 mL de metanol e adicionam-se 3,0 mL de ácido clorídrico 0,1 N em isopropanol. Após concentração até à secura, o meio de reacção é retomado com éter dietílico e é triturado. Depois, enxuga-se o precipitado obtido e lava-se com éter dietílico. O cloridrato deste modo obtido é seco sobre P2O5 sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,17 g de cloridrato de 3-[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2- oxoetil}amino)ciclo-hexil]-1,3-oxazolidin-2-ona, estereoisómero puro (R, cis) ou (R, trans).
Ponto de fusão = 163 °C; M+H+ = 598; [oí]d20 = +12,4 (0,899 g/100 mL, DMSO).
Exemplo 14: Cloridrato de 1-[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]pirrolidin-2-ona (composto n° 106) 14.1: 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)pirrolidin-2-ona
Solubilizam-se 1,8 g de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona em 100 mL de diclorometano na presença de 3,02 g de carboxilato de etilo de ácido-aminobutírico. Adicionam-se, então, 3,54 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio e 6,96 mL de trietilamina sob N2. 129 A agitação é mantida, durante 18 h, à temperatura ambiente. São obtidas 1,5 g de 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)pirrolidin-2- ona. 14.2: 1-(4-oxociclo-hexil)pirrolidin-2-ona
Colocam-se 1,5 g de 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8- il) pirrolidin-2-ona em 22 mL de ácido clorídrico 6 N. 0 meio de reacção é agitado durante 18 h, à temperatura ambiente, depois, este é hidrolisado com uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio. Extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, obtêm-se 0,45 g de 1-(4-oxociclo-hexil)pirrolidin-2-ona que é utilizada como tal no que se segue. 14.3: 1-[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]pirrolidin-2-ona
Solubilizam-se 0,34 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-1-oxopropan-2-amina obtida na etapa 1.7 em 8 mL de diclorometano na presença de 0,17 g de 1-(4-oxociclo-hexil)pirrolidin-2-ona obtida na etapa 14.2. Adicionam-se, em seguida, 0,25 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2. A agitação é mantida durante 18 h, à temperatura ambiente. Após hidrólise com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20 depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à 130 secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/acetona/metanol variando desde 100/0/0 a 70/25/5. Obtêm-se 0,25 g e 0,21 g de 1-[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexiljpirrolidin-2-ona, estereoisómeros (R, cis) ou (R, trans) de configuração não determinada. 14.4: cloridrato de 1-[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]pirrolidin-2-ona
Colocam-se 0,25 g de 1-[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]pirrolidin-2-ona, estereoisómero puro (R, cis) ou (R, trans) em 2 mL de acetato de etilo e adicionam-se 0,21 mL de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico. Após concentração até à secura, o meio de reacção é retomado com acetato de etilo e é triturado. Depois, enxuga-se o precipitado obtido e lava-se com acetato de etilo. O cloridrato, deste modo obtido, é seco sobre P205 sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,24 g de cloridrato de 1-[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2- oxoetil}amino)ciclo-hexil]pirrolidin-2-ona, estereoisómero puro (R, cis) ou (R, trans).
Ponto de fusão &gt; 200 °C; M+H+ = 595; [oí]d20 = +12,0 (0,901 g/100 mL, DMSO). 131
Exemplo 15: Cloridrato de N-{(1K)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4- (lJí-l, 2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il] -2-oxoetil}-4-(2-metoxietoxi)ciclo-hexanamina (exemplo 107) 15.1: 8-(2-metoxietoxi)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano
Colocam-se 1,32 g de 4-hidroxiciclo-hexanona em 17 mL de dimetilformamida anidra sob N2. Adicionam-se 0,40 g de hidreto de sódio. O meio de reacção é agitado, à temperatura ambiente, durante 1 h. Adicionam-se, então, 1,57 mL de éter 2-bromometilico. O meio de reacção é agitado, à temperatura ambiente, durante 18 h. Adicionam-se, em seguida, 0,2 g de hidreto de sódio e 0,78 mL de éter 2-bromomet ilico. O meio de reacção é agitado à temperatura ambiente durante 24 h. O meio de reacção é, então, vertido em gelo. Extrai-se com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 2%. São obtidas 0,77 g de 8-(2-metoxietoxi)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano. 15.2: 4-(2-metoxietoxi)ciclo-hexanona
Colocam-se 0,77 g de 8-(2-metoxietoxi)-1,4- dioxaspiro[4.5]decano em 11,9 mL de ácido clorídrico 6 N e aquece-se a 60 °C, durante 24 h. Adicionam-se, então, 4 mL de ácido clorídrico 12 N e prossegue-se o aquecimento durante 24 h. Arrefece-se o meio de reacção a 0 °C a adiciona-se carbonato de sódio. Extrai-se a fase aquosa com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20. 132
Após secagem sobre Na2S04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 2%. São obtidas 0,38 g de 4-(2-metoxietoxi)ciclo-hexanona. 15.3: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}— 4 —(2 — metoxietoxi)ciclo-hexanamina
Solubilizam-se 0,5 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-1-oxopropan-2-amina obtida na etapa 1.7 em 11,6 mL de diclorometano na presença de 0,24 g de 4-(2-metoxietoxi)ciclo-hexanona obtida na etapa 15.2. Adicionam-se, em seguida, 0,37 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2. A agitação é mantida durante 18 h, à temperatura ambiente. Após hidrólise, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/acetona/metanol variando desde 100/0/0 a 70/25/5. Obtêm-se 0,53 g de N {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(2-metoxietoxi)ciclo-hexanamina, mistura de estereoisómeros (R, cis) e (R, trans). 133 15.4: cloridrato de N- { (li?)-1-(4-clorobenzil) -2-[ 4-ciclo- hexil-4 - (1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] -2-oxoetil} -4-(2-metoxietoxi)ciclo-hexanamina
Colocam-se 0,53 g de N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4 - (lií-l, 2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il] -2-oxoetil} -4-(2-metoxietoxi)ciclo-hexanamina em 2 mL de acetato de etilo e adicionam-se 0,21 mL de ácido clorídrico 0,5 N em éter dietílico. Após concentração até à secura, o meio de reacção é retomado com acetato de etilo e é triturado. Depois, enxuga-se o precipitado obtido e lava-se com acetato de etilo. 0 cloridrato deste modo obtido, é seco sobre P2O5 sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,54 g de cloridrato de N- {(IR)-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(2-metoxietoxi)ciclo-hexanamina, mistura de estereoisómeros (R, cis) e (R, trans).
Ponto de fusão = 257 °C; M+H+ = 586;
Exemplo 16: Cloridrato de N-{ (IR) -1- (4-clorobenzil) -2-[4-ciclo-hexil-4- (lií-l, 2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il] -2-oxoetil}-l-[(2S)-piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina (composto n° 110) 16.1: (2 5)-2-[(4-oxopiperidin-l-il)carbonil]piperidin-1- carbaxilato de terc-butilo
Colocam-se 0,68 g de piperidin-4-ona em 51 mL de diclorometano na presença de 1,15 g de ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico, 0,68 g de hidroxibenzotriazole, 0,97 g de cloridrato de 134 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida e 1,79 mL de diisopropiletilamina. A mistura é agitada durante 18 h, à temperatura ambiente. Após evaporação até à secura e hidrólise, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 10%. Obtêm-se 1,56 g de (2S)-2-[(4-oxopiperidin-l-il)carbonil]piperidina-l-carboxilato de terc-butilo. 16 2: (2S)-2-{[4-({(l.R)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil- 4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) piperidin-l-il]carbonil}piperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Solubilizam-se 0,3 g de (2.R)-3-(4-clorofenil)-l-[4-ciclo-hexil-4-(lH-l,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-1-oxopropan-2-amina obtida na etapa 1.7 em 7 mL de diclorometano na presença de 0,48 g de (2S)-2-[(4-oxopiperidin-l-il)carbonil]piperidina-l-carboxilato de terc-butilo obtido na etapa 16.1. Adicionam-se, em seguida, 0,22 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2. A agitação é mantida durante 18 h, à temperatura ambiente. Após uma adição de 0,3 g de (2.R)-3-( 4-clorof enil)-1-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-L-oxopropan-2-amina e 0,47 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio, o meio de reacção é agitado durante 24 h. Após hidrólise com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à 135 secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 10%. Obtêm-se 0,39 g (2S)-2-{[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lff-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-1-il]carbonil}piperidina-l-carboxilato de terc-butilo. 16.3: N— { (1.R) — 1 — ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-[(2S)-piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina
Solubilizam-se 0,39 g de (25)-2-{[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lfí-1,2, 4-triazol-l-ilmet il) piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)piperidin-l-il ]carbonil}piperidina-l-carboxilato de terc-butilo em 1 mL de dioxano. Adicionam-se 1,35 mL de ácido clorídrico 4 N em dioxano. O meio de reacção é agitado durante 18 h, à temperatura ambiente. Após evaporação até à secura, o resíduo é retomado com diclorometano. Adiciona-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol/amónia variando desde 100/0/0 a 90/10/1. Obtêm-se 0,30 g de N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-[(2S)-piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina. 136 16.4: Ν-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-[(2 S) -piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina
Colocam-se 0,3 g de N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H—1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-[(25)-piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina em 2 mL de diclorometano e adicionam-se 2,4 mL de ácido clorídrico 0,2 N em éter dietílico. Após concentração até à secura, o meio de reacção é retomado com éter dietílico e é triturado. Depois, enxuga-se o precipitado obtido e lava-se com éter dietílico. O cloridrato, deste modo obtido, é seco sobre P2O5 sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,23 g de cloridrato de N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-[(25)-piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina.
Ponto de fusão = 207 °C; M+H+ = 627; [oí]d20 = +4,9 (0,921 g/100 mL, DMSO).
Exemplo 17 : Cloridrato de 4-({(1K)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetiljamino)ciclo-hexanocarbonitrilo (composto n° 112) 17.1: 4-[(trimetilsilil)oxi]ciclo-hex-3-eno-l-carbonitrilo
Solubilizam-se 14,2 g de 2-(trimetilsiloxi)-1,3-butadieno e 5,3 g de acrilonitrilo em 35 mL de tolueno anidro. Adicionam-se 0,11 g de hidroquinona e o meio de reacção é aquecido a 140 °C, durante 24 h. Após evaporação até à secura, obtêm-se 4,0 g de 137 utilizado 4-[(trimetilsilil)oxi]ciclo-hex-3-eno-l-carbonitrilo, como tal no que se segue. 17.2:4-oxociclo-hexanocarbonitrilo
Colocam-se 4,0 g de 4-[(trimetilsilil)oxi]ciclo-hex-3-eno-1-carbonitrilo em 7 mL de uma solução aquosa de ácido sulfúrico a 2%. Após uma agitação durante 30 min, o meio de reacção é hidrolisado com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, obtêm-se 2,6 g de 4-oxociclo-hexanocarbonitrilo, utilizado como tal no que se segue. 17.3: 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarbonitrilo
Solubilizam-se 1,08 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-1-oxopropan-2-amina obtida na etapa 1.7 em 25 mL de diclorometano na presença de 0,615 g de 4-oxociclo-hexanocarbonitrilo obtido na etapa 17.2. Adicionam-se, então, 1,32 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2. A agitação é mantida durante 18 h, à temperatura ambiente. Após hidrólise com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20 depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à 138 secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/acetona/metanol variando desde 100/0/0 a 70/25/5. Obtêm-se 0,55 g e 0,25 g de 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarbonitrilo, estereoisómeros (R, cis) e (R, trans) , de configuração não determinada. 17.4: cloridrato de 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarbonitrilo
Colocam-se 0,2 g de 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarbonitrilo, estereoisómero puro (R, cis) ou (R, trans) em 2 mL de diclorometano e adicionam-se 1,86 mL de ácido clorídrico 0,2 N em éter dietílico. Após concentração até à secura, o meio de reacção é retomado com éter dietílico e é triturado. Depois, enxuga-se o precipitado obtido e lava-se com éter dietílico. O cloridrato, deste modo obtido, é seco sobre P205 sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,21 g de cloridrato de 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarbonitrilo, estereoisómero puro (R, cis) ou (R, trans).
Ponto de fusão = 272 °C; M+H+ = 540; [oí]d2° = +6,4 (c = 0,8 g/100 mL, DMSO) 139
Exemplo 18: Cloridrato de N- [cis-4-({{IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]glicinamida (composto n° 116) 18.1: N-{cis-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexil} -4-cloro-D-fenilalaninato de metilo
Colocam-se 10 g de cloridrato de 4-cloro-L-fenilalaninato de metilo na presença de 8,5 g de terc-butil(4-oxociclo-hexil)carbamato em 200 mL de diclorometano. Adicionam-se 11,0 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio. A agitação à temperatura ambiente é mantida durante 18 h. A solução é hidrolisada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e é extraída com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. Após secagem sobre MgSCg e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/acetato de etilo/metanol/amoníaco variando desde 95/5/1/0,1 a 85/15/3/0,3. Obtêm-se 6,1 g de N- {cis-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexil }-4-cloro-D-fenilafaninato de metilo e 7,4 g de IV-{trans-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexil}-4-cloro-D-fenilalaninato de metilo. 18.2: N-{cis-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexil}-4-cloro-D-fenilalanina
Colocam-se 4,8 g de N-{cis-4-[(terc-butoxicarbonil)amino] ciclo-hexil}-4-cloro-D-fenilalaninato de metilo em 180 mL de uma mistura H20/THF/MeOH, depois, adicionam-se 0,83 g de hidrato de hidróxido de lítio a 0 °C. A agitação é mantida, à temperatura 140 ambiente durante 18 h. Após evaporação do metanol e do tetra-hidrofurano, liofiliza-se o meio de reacção. Obtêm-se 4,5 g de carboxilato de litio de -{cis-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclo-hexil}-4-cloro-D-fenilalanina. 18.3: [cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4- (ÍH-I, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]carbamato de terc-butilo
Colocam-se 2,0 g de 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l- ilmetil)piperidina, obtida na etapa 1.5, em 40 mL de diclorometano na presença de 3,2 g de carboxilato de litio de N-{cis-4-[(terc butoxicarbonil)amino]ciclo-hexil}-4-cloro-D-fenilalanina obtido na etapa 18.2, 1,1 g de hidroxibenzotriazole, 1,5 g de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida e 1,68 mL de diisopropiletilamina. A mistura é agitada durante 16 h, à temperatura ambiente. Após evaporação até à secura e hidrólise, extrai-se com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, depois, com uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio e com H20. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 5%. Obtêm-se 2,4 g de [cis-4-({ (1J?)-1-(4- clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]carbamato de terc-butilo. 141 18.4: cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano- 1.4- diamina
Colocam-se 2,4 g de [cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]carbamato de terc-butilo em 5 mL de dioxano. Depois, adicionam-se 9,6 mL de ácido clorídrico 4 N em dioxano. 0 meio de reacção é agitado durante 18 h, à temperatura ambiente. Após evaporação até à secura, retoma-se o resíduo com uma solução aquosa saturada de hidrogénocarbonato de sódio e com acetato de etilo. Extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, obtêm-se 1,98 g de cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina. 18.5: (2 — { [cis-4-({ (lf?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil- 4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo
Colocam-se 0,7 g de cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina, obtida na etapa 18.4, em 40 mL de diclorometano na presença de 0,23 g de Boc-Gly-OH, 0,18 g de hidroxibenzotriazole, 0,25 g de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida e 0,24 mL de diisopropiletilamina. A mistura é agitada durante 18 h, à temperatura ambiente. Após evaporação até à secura e hidrólise, 142 extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 10%. Obtêm-se 0,75 g de (2 - { [cis-4-({ (1-R) —1— ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo. 18.6: N-[cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]glicinamida
Solubilizam-se 0,45 g de (2-{[cis-4-({(IR)-1-(4- clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}-2-oxoetil) carbamato de terc-butilo em 1 mL de dioxano. Adicionam-se 1,63 mL de ácido clorídrico 4 N em dioxano, depois, cerca de 1 mL de metanol. O meio de reacção é agitado durante 18 h, à temperatura ambiente. Após evaporação até à secura, o resíduo é retomado com diclorometano. Adicionam-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20, depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgSCq e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol/amónia variando desde 100/0/0 a 90/10/1. Obtêm-se 0,35 g de N [cis-4-({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]glicinamida. 143 18.7: cloridrato de N- [cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4 - (lfí-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il] -2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]glicinamida
Colocam-se 0,35 g de N- [cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]glicinamida em 2 mL de diclorometano e adicionam-se 3,0 mL de ácido clorídrico 0,2 N em éter dietílico. Após concentração até à secura, o meio de reacção é retomado com éter dietílico e é triturado. Depois, enxuga-se o precipitado obtido e lava-se com éter dietílico. O cloridrato deste modo obtido é seco sobre P2O5 sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,3 g de cloridrato de N- [ cis-4-({(IR)-1-( 4-clorobenzil) -2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]glicinamida.
Ponto de fusão = 128 °C; M+H+ = 584; [a]D20 = +0,7 (0,938 g/100 mL, DMSO).
Exemplo 19: Cloridrato de W-{ (1.R)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(2,3-di-hidro-lH-tetrazol-5-il)ciclo-hexanamina (composto n° 120) 19.1: N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(2,3-di-hidro-lH-tetrazol-5-il)ciclo-hexanamina
Colocam-se 0,3 g de 4-({(lP)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino)ciclo-hexanocarbonitrilo, estereoisómero puro (R, cis) ou 144 (R, trans) obtido na etapa 17.3, em 3 mL de dimetilformamida na presença de 0,43 g de azida de sódio e 0,36 g de cloreto de amónio num tubo selado. Após reacção em microondas a 140 °C, durante 3 h, evapora-se a dimetilformamida e retoma-se o produto em bruto obtido em metanol. Após filtração, o filtrado é concentrado até à secura e é submetido a cromatografia em C18 eluindo com água/acetonitrilo uma mistura variando desde 80/20 a 100/0. Obtêm-se 0,13 g de N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(2,3-di-hidro-lH-tetrazol-5-il)ciclo-hexanamina, estereoisómero puro (R, cis) ou (R, trans). 19.2 cloridrato de A7-{(l.R)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(2,3-di-hidro-lH-tetrazol-5-il)ciclo-hexanamina
Colocam-se 0,2 g de N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(2,3-di-hidro-lH-tetrazol-5-il)ciclo-hexanamina, estereoisómero puro (R, cis) ou (R, trans) em 2 mL de diclorometano e adicionam-se 1,86 mL de ácido clorídrico 0,2 N em éter dietílico. Após concentração até à secura, o meio de reacção é retomado com éter dietílico e é triturado. Depois, enxuga-se o precipitado obtido e lava-se com éter dietílico. O cloridrato, deste modo obtido, é seco sobre P2O5 sob pressão reduzida. Obtêm-se 0, 095 g de cloridrato de iV— { (li?)—1— (4 — clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(2,3-di-hidro-lH-tetrazol-5-il) ciclo-hexanamina, estereoisómero puro (R, cis) ou (R, trans).
Ponto de fusão = 249 °C; M+H+ = 586 145
Exemplo 20: Cloridrato de N-{(1K)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2, oxoetil}-l-piridin-2-ilpiperidin-4-amina (composto n° 127) 20.1: 8-piridin-2-il-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano
Colocam-se 1,35 mL de 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano na presença de 4,54 mL de 2-fluoropiridina num tubo selado. Após reacção em microondas a 100 W e 150 °C, durante 15 min, hidrolisa-se e adiciona-se diclorometano. O meio é, então, basificado com uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 2%. São obtidas 1,6 g de 8-piridin-2-il-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano. 20.2: l-piridin-2-ilpiperidin-4-ona
Colocam-se 1,6 g de 8-piridin-2-il-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano numa solução aquosa de ácido clorídrico 6 N. O meio de reacção é aquecido a 60 °C, durante 24 h. Após arrefecimento, hidroliza-se com carbonato de sódio até pH 8. Extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, obtêm-se 2,23 g de l-piridin-2-ilpiperidin-4-ona, utilizada como tal no que se segue. 146 20.3: Ν- { (1 i?) — 1 — ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4- (1H-1,2,4-triazol 1-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-piridin-2- ilpiperidin-4-amina
Solubilizam-se 0,3 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-1-oxopropan-2-amina obtida na etapa 1.7 em 7 mL de diclorometano na presença de 0,25 g de l-piridin-2-ilpiperidin-4-ona obtida, na etapa 20.2. Adicionam-se, em seguida, 0,22 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2. A agitação é mantida durante 18 h, à temperatura ambiente. Após hidrólise com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20 depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/acetona/metanol variando desde 100/0/0 a 90/10/1. Obtêm-se 0,4 g de N-{(1R)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lH-l,2,4-triazo(-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-piridin-2-ilpiperidin-4-amina. 20.4: cloridrato de N-{(lf?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(17í-l,2, 4-triazol-l-ilmet il) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil}-l-piridin-2-ilpiperidin-4-amina
Colocam-se 0,58 g de iV-{(lA)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-piridin-2-ilpiperidin-4-amina em 2 mL de diclorometano e adicionam-se 3,47 mL de ácido clorídrico 0,2 N em éter dietílico. Após concentração até à secura, o meio de reacção é 147 retomado com éter dietílico e é triturado. Depois, enxuga-se o precipitado obtido e lava-se com éter dietílico. 0 cloridrato deste modo obtido é seco sobre P2O5 sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,37 g de cloridrato de N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-piridin-2-ilpiperidin-4-amina.
Ponto de fusão&gt; 296 °C; M+H+ = 593; [oí] D20 = +14,3 (0,938 g/100 mL, DMSO).
Exemplo 21: Cloridrato de 3-[4-({(1Λ)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-6-fluoro-l,3-benzoxazol-2(3 H) —ona (composto n° 167) 21:1: 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fluorofenol
Colocam-se 2,5 g de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona em 78 mL de ácido acético. Adicionam-se 2,0 g de 2-amino-5-fluorofenol, 10,0 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio e 11,2 g de sulfato de sódio. 0 meio de reacção é agitado durante 24 h, à temperatura ambiente. Após evaporação de ácido acético, o resíduo é tratado com uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio. Extrai-se com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é cristalizada em heptano. Os cristais obtidos são secos, são lavados com heptano. São obtidas 1,8 g de 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fluorofenol. 148 21.2: 4-[(4-fluoro-2-hidroxifenil)amino]ciclo-hexanona
Colocam-se 1,8 g de 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fluorofenol numa solução aquosa de ácido clorídrico 6 N. 0 meio de reacção é aquecido a 60 °C, durante 18 h. Após arrefecimento, hidrolisa-se com uma solução aquosa de carbonato de sódio até pH 8. Extrai-se com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 10%. Obtém-se 1 g do composto que é submetido a cromatografia numa mistura de heptano/acetato de etilo variando desde 8/2 e 4/6. São obtidas 0,64 g de 4- [ (4-fluoro-2-hidroxifenil)amino]ciclo-hexanona. 21.3: 6-fluoro-3-(4-oxociclo-hexil)-1,3-benzoxazol-2(3H)- ona
Solubilizam-se 0,24 g de 4-[(4-fluoro-2-hidroxifenil)amino]ciclo-hexanona em 11 mL de diclorometano anidro e adicionam-se 0,27 g de carbonildiimidazole. O meio de reacção é agitado durante 18 h, à temperatura ambiente. Após adição de 0,05 g de carbonildiimidazole adicional, a agitação é mantida durante 5 h. Após concentração até à secura e hidrólise, extrai-se com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em 149 diclorometano variando desde 0% a 5%. Obtêm-se 0,3 g de 6-fluoro-3-(4-oxociclo-hexil)-1,3-benzoxazol-2 (3H)-ona. 21.4: 3-[4-({(lR)-l-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-6-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
Solubilizam-se 0,5 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-1-oxopropan-2-amina obtida na etapa 1.7 em 7 mL de diclorometano na presença de 0,29 g de 6-fluoro-3-(4-oxociclo-hexil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona obtida na etapa 21.3. Adicionam-se, em seguida, 0,37 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2. A agitação é mantida durante 18 h, à temperatura ambiente. Após concentração até à secura e hidrólise, extrai-se com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20 depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgSC&gt;4 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/acetato de etilo/metanol variando desde 100/0/0 a 7/2/1. Obtêm-se 0,24 g e 0,2 g de 3-[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo- hexil]-6-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona, estereoisómeros (R, cis) e (R, trans) de configuração não determinada. 150 21.5: 3 —[4 — ({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-β-fluoro-l,3-benzoxazol-2(3H)-ona
Colocam-se 0,15 g de 3-[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1R-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-6-fluoro-l, 3-benzoxazol-2(3H)-ona, estereoisómero puro (R, cis) ou (R, trans) em 2 mL de diclorometano e adicionam-se 2,23 mL de ácido clorídrico 0,2 N em éter dietílico. Após concentração até à secura, o meio de reacção é retomado em acetato de etilo e é triturado. Depois, enxuga-se o precipitado obtido e lava-se com acetato de etilo. O cloridrato, deste modo obtido, é seco sobre P2O5 sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,10 g de cloridrato de 3-[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1R-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-6-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona, estereoisómero puro (R, cis) ou (R, trans).
Ponto de fusão = 286 °C; M+H+ = 664
Exemplo 22: Cloridrato de 2-{[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}-5-fluoro-W, W-dimetilbenzamida (composto n° 182) 22.1: 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fluorobenzoato de metilo
Colocam-se 4,1 g de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona em 88 mL de ácido acético. Adicionam-se 3,0 g de éster metílico do ácido 151 2-amino-5-fluorobenzóico, 11,3 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio e 12,6 g de sulfato de sódio. 0 meio de reacção é agitado durante 18 h, à temperatura ambiente. Após adição de 1,5 g de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona e agitação durante 24 h adicionais, o ácido acético é evaporado: 0 resíduo é tratado com uma solução aquosa 3 N de hidróxido de sódio. Extrai-se com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. Após secagem sobre MgSCu e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 5%. Obtêm-se 0,67 g de 2-(1, 4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fluorobenzoato de metilo. 22.2: ácido 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)- 5-fluorobenzóico
Colocam-se 0,65 g de 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fluorobenzoato de metilo em 21. mL de metanol e adicionam-se 8,3 mL de solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio. Após adição de 5 mL de tetra-hidrofurano e aquecimento a 70 °C, durante 2 h 30, acidifica-se a pH 2-3 com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N. Extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre MgS04 e concentra-se até à secura. Obtêm-se 0,58 g de ácido 2-(1, 4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fluorobenzóico utilizado como tal no que se segue. 152 22.3 : 2-(1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-ilamino) -5-f luoro-iV, N-dimetilbenzamida
Colocam-se 0,58 g de ácido 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino) -5-fluorobenzóico obtido na etapa 22.2 em 20 mL de diclorometano na presença de 0,8 g de cloridrato de dimetilamina, de 0,27 g hidroxibenzotriazole, 0,38 g cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida e 2,4 mL de diisopropiletilamina. A mistura é agitada durante 48 h, à temperatura ambiente. Após evaporação até à secura e hidrólise com uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio, extrai-se com diclorometano até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio.
Após secagem sobre MgSCq e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 10%. Obtêm-se 0,4 g de 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-fluoro-N,N-dimetilbenzamida. 22.4: 5-fluoro-IV, IV-dimet il-2- [ (4-oxociclo-hexil) amino] benzamida
Colocam-se 0,38 g de 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-5-f luoro-IV, IV-dimet ilbenzamida em 1,7 mL de uma solução aquosa de ácido clorídrico 2 N e agita-se, a 40 °C, durante 2 h. Após concentração até à secura, o resíduo é retomado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e é extraído com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H20 depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia eluindo com 153 um gradiente de metanol em diclorometano variando desde 0% a 10%. Obtêm-se 0,25 g de 5-f luoro-IV, N-dimetil-2-[ (4-oxociclo-hexil)amino]benzamida. 22.5: 2-{[4-({(lR)-l-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil] amino} -5-f luoro-IV, IV-dimetilbenzamida
Solubilizam-se 0,35 g de (2R)-3-(4-clorofenil)-1-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-1-oxopropan-2-amina obtida na etapa 1.7 em 4 mL de diclorometano na presença de 0,25 g de 5-f luoro-IV,IV-dimetil-2-[ (4-oxociclo- hexil)amino]benzamida obtida na etapa 22.4. Adicionam-se, em seguida, 0,22 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio sob N2. A agitação é mantida durante 18 h, à temperatura ambiente. Após concentração até à secura e hidrólise com uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio, extrai-se com acetato de etilo até ao esgotamento da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com H2O depois, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre MgS04 e concentração até à secura, o produto em bruto obtido é submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/acetato de etilo/metanol variando desde 100/0/0 a 7/2,5/0,5. Obtêm-se 0,22 g e 0,1 g de 2-{[4-({(lf?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2- oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}-5-fluoro-W, IV-dimetilbenzamida, estereoisómeros (R, cis) e (R, trans) de configuração não determinada. 154 22.6 cloridrato de 2-{[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}-5-f luoro-IV, iV-dimetilbenzamida
Colocam-se 0,22 g de 2-{[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}-5-f luoro-IV, IV-dimetilbenzamida, estereoisómero puro (R, cis) ou (R, trans) em 2 mL de diclorometano e adicionam-se 3,15 mL de ácido clorídrico 0,2 N em éter dietilico. Após concentração até à secura, o meio de reacção é retomado em acetato de etilo e é triturado. Depois, enxuga-se o precipitado obtido e lava-se com acetato de etilo. O cloridrato deste modo obtido é seco sobre P2O5 sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,19 g de cloridrato de 2-{[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil} amino) ciclo-hexil ] amino} - 5-f luoro-IV, IV-dimetil.benzamida, estereoisómero puro (R, cis) ou (R, trans).
Ponto de fusão = 145 °C; M+H+ = 692 A tabela que se segue ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns exemplos de compostos de acordo com a invenção, nomeadamente de compostos de fórmula (I bis), correspondentes a compostos de fórmula (I) em que Ri representa um grupo ciclo-hexilo, R2 representa um grupo 1,2,4-triazolilo, Ra = Ra' = R5 = Η, η = 1 e R3 representa um átomo de cloro situado na posição para no núcleo fenilo ao qual está ligado. Nesta tabela: o átomo de carbono contendo o grupo 4-Cl-benzilo apresenta configuração (R), 155 na coluna &quot;sal&quot;, representa um composto sob a forma da base livre, enquanto &quot;HC1&quot; representa um composto sob a forma de cloridrato e &quot;CF3COOH&quot; um composto sob a forma de trifluoroacetato, &quot;PF&quot; representa o ponto de fusão do composto, e
Me, Et, tBu e Bn representam respect ivamente os grupos metilo, etilo, terc-butilo e benzilo.
Tabelas Λ Sp%, «bis&gt; &gt;r*&lt; n^n N° Rb Rb' R4 Sal PF (°C) 1 H H Oh HC1 255 2 H H -O - 75 3 H H -O - 60 4 H H -&lt;&gt;o - 60 156 5 Η Η -—( Ν—ν - 78 6 Η Η ^—ΟΗ HC1 257 (continuação)
157 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 14 H H HC1 236 15 H H HC1 262 16 H H /CH3 HC1 &gt;280 17 H H HC1 260 18 H H Ό HC1 244 19 H H H /—N -O HC1 120 20 H H o ό HC1 200 158 (continuação) N° Rb Rb' R4 Sal PF (°C) 21 CH2CH2 / \ -( NH V_y HC1 &gt;270 22 CH2CH2 / V-nh2 HC1 215 23 CH2CH2 -&lt;e—/ \·&quot;·νη2 HC1 205 24 H H o HC1 137 25 H H γλ HC1 160 26 H H —Cm HC1 182 27 H H v/H ch3 HC1 198 28 H H ΌυΟ 0 HC1 &gt;200 159 (continuação)
160 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 37 H H &quot;Ό T 0 CF3COOH &gt;200 38 H H -oo CF3COOH &gt;200 39 H H 0 HC1 186 40 H H HC1 250 ou 260* 41 H H HC1 270 42 H H X° -r° o O HC1 280 ou 260* 43 H H H-C VCHa ~Q H3C ch3 HC1 140 161 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 44 H H HC1 ou - &gt;205 ou 100* 45 H H XA, . H 3 HC1 192 ou 140* 46 H H 0 \XN^ch3 H 3 HC1 157 ou 118* 47 H H xyx 0 - 82 48 H H xxp 0 - 65 49 H H Oxo o - 88 50 H H XX H HC1 210 51 H H XX rr - 96 162 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 52 H H γ&gt; Π 0 - 90 53 H H '^XCQ HC1 155 54 H H HC1 &gt;200 55 H H CH, HC1 190 56 H H ~Ο~Ο0 HC1 215 57 H H ch3 HC1 270 58 H H XV 0 - 67* 163 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 59 H H -o HC1 267 ou 268* 60 H H VvO HC1 270 61 H H O X HC1 &gt;270 62** H H \xo H HC1 &gt;00 63** H H H HC1 110 64 H H h3c h3c HC1 103 65** H H Vx ^ro HC1 88 164 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 66 H H HC1 105 67 H H Η HC1 103 68 H H b HC1 114 69 H H ηχο 1 ch3 HC1 130 70 H H tux 1 CH3 HC1 111 71** H H 0 HC1 178 72** H H -0 0 HC1 &gt;200 165 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 73** H H 0 HC1 &gt;200 74** H H X O HC1 &gt;200 75** H H 0 ^ HC1 &gt;200 76** H H -O ,CH3 's/yM, I! CH3 O 3 HC1 63 77 H H HC1 212 78 H H V^i ?Ha 1 0 HC1 160 ou &gt;200* 166 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 79 H H HC1 &gt;200 ou 239* 80 H H TV 0 HC1 145 ou 118* 81 H H XuO O HC1 165 82 H H WD&quot; OH HC1 150 ou 155* 83 H H Wl 0 OH3 HC1 160 84 H H ch3 L-'nY^n° 0 HC1 85 167 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 85 H H F 0 HC1 140 86 H H ch3 Ti \ níbu Χ/Νγ^Ν 0 HC1 &gt;220 87 H H Wc O CH3 HC1 210 88 H H Ογί) O HC1 110 89 H H o h° o HC1 275 90 H H HC1 198 168 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 91 H H \ O ?H= k JMV Y CH3 0 HC1 255 92 H H 0 HC1 288 93 H H ΌγΟ 0 HC1 275 94 H H n r? k^-Νγ-Ν^ 0 HC1 259 95 H H ch3 Υήο HC1 265 96 H H YytO o HC1 245 169 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 97 H H 0 3 HC1 &gt;240 98 H H HC1 &gt;240 99 H H HC1 198 ou 252* 100 H H HC1 110 101 H H O HC1 144 102 H H H HC1 102 103 H H v. HC1 163 ou &gt;200* 170 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 104 H H γχ^ H 3 HC1 79 ou 93* 105 H H &quot;°o HC1 119 ou &gt;200* 106 H H &quot;0^ HC1 174 ou &gt;200* 107 H H HC1 257 108 H H ^/Ν^,ΟΕί T 0 HC1 273 109 H H o k,N^.OMe T 0 HC1 273 171 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 110 H H o HC1 207 111 H H o.ç7 0 HC1 179 112 H H HC1 272 ou 279* 113 H H o &lt;Xk HC1 177 ou 183* 114 H H 0 HC1 158 172 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 115 H H - 102 116 H H &gt;^Τ^ΧνΑ^νη2 Η HC1 128 117 H H 'oju Η HC1 179 118 H H ΧΧΛ-. Η HC1 158 ou 254* 119 H H 'TXCT- Η HC1 225 ou 200* 120 H H ν-ν Η HC1 249 ou 228* 173 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 121 H H XV? OH HC1 130 ou 136* 122 H H V CAa - 61 123 H H XVA O HC1 165 ou 256* 124 H H 0 HC1 172 ou 173* 125 H H 1 k/NH HC1 204 ou 254* 126 H H Xx WCH, 0 HC1 194 ou 267* 174 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 127 H H o Λ 0 HC1 &gt;255 128 H H ΎΊ 0 HC1 131 129 H H XXX HC1 221 130 H H XXj H cr HC1 280 ou 201* 131 H H ^ 0 Ácido fumárico 120 132 H H HC1 221 ou 267* 175 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 133 H H H HC1 132 134 H H a»\7 HC1 178 135 H H Oys HC1 273 136 H H ^ í \/N^Ao.CH3 HC1 193 137** H H \\ο° HC1 233 138 H H x\s?’ F HC1 177 ou 152* 176 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 139 H H χχχη H HC1 132 ou 165* 140 H H H HC1 205 141 H H Xu HC1 294 142 H H XXj \ NH HC1 173 ou 177* 143 H H Ό HC1 213 144 H H Xl?&gt; ^ 1' V 0 HC1 245 177 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 145 H H F HC1 292 146 H H ΌΧΧ H HC1 255 ou 235* 147 H H TXX&amp;, H HC1 175 ou 184* 148 H H XyX* HC1 160 ou 222* 149 H H &quot;Ojcr H HC1 183 ou 185* 150 H H Όοος H 3 HC1 248 ou 220* 151 H H Ό,Χ 0 HC1 237 178 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 152 H H Tu T3 - 228 153 H H HC1 225 154 H H Τυυ CF3COOH8O 155 H H ΥΟ L· HC1 272 156 H H &quot;^Vcu HC1 150 . 157 H H HC1 177 179 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 158 H H &quot;°/iF HC1 168 159 H H Yo » , YfTX HC1 190 160 H H O HC1 167 161 H H V^l 0-CH3 ^Yò HC1 182 162 H H vt „ Wkv ch3 HC1 205 180 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 163 H H o HC1 211 164 H H TVO 0 HC1 285 165 H H 0 HC1 278 166 H H -i n o . HC1 236 167 H H Cu, $ F HC1 286 ou 236* 181 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 168 H H HC1 208 169** H H Vx OH i? * F HC1 242 170 H H Xyá5 o HC1 221 171 H H &quot;O·/? 0 CH, HC1 269 172 H H Xiçj- O HC1 212 182 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 173 H H &lt;s xz \=o ri HC1 192 174 H H fu ___ 0 HC1 268 175 H H ch3 Xlyò 0 HC1 229 176 H H &lt;rÇ) O HC1 203 177 H H xyò 0 HC1 273 178 H H Tli3· e6 HC1 203 183 (continuação) N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 179 H H 0 HC1 266 180 H H HC1 115 181 H H Vi HC1 120 182 H H ç,/ 9 F HC1 145 ou 155* 183 H H xyò o HC1 261 184 H H Oyy HC1 178 ou 248* 184 (continuação) N° Rb Rb' R4 Sal PF (°C) 185 H H HC1 187 ou 224* *de acordo com 0 isómero (cis ou trans) **configuração cis ou trans não determinada, representação arbitrária A tabela que se segue ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns exemplos de compostos de acordo com a invenção, nomeadamente de compostos de fórmula (I ter), correspondentes a compostos de fórmula (I) em que Ri representa grupo ciclo-hexilo, R2 representa grupo 1,2,4-triazolilo, Ra = Ra' = R5 = Η, η = 1 e R3 representa átomo de cloro situado na posição para no núcleo fenilo ao qual está ligado. Nesta tabela: o átomo de carbono contendo o grupo 4-Cl-benzilo apresenta a configuração (S), na coluna &quot;sal&quot;, &quot;HC1&quot; representa um composto sob a forma de cloridrato, &quot;PF&quot; representa o ponto de fusão do composto. 185
N° Rb Rb' r4 Sal PF (°C) 186 H H —O·*· HC1 153 187 H H ^ 1 · ·ΝΗ2 HC1 246
Os compostos de acordo com a invenção, foram submetidos a ensaios farmacológicos permitindo determinar o seu efeito de agonista dos receptores das melanocortinas, em particular, o seu efeito agonista do receptor MC3 e/ou MC4.
Avaliação da afinidade dos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção para os receptores MC3 e MC4
Este teste de afinidade é realizado pela medição da ligação de [ 125I] - [Nle4-D-Phe7]-α-MSH às membranas celulares: é utilizado o deslocamento deste ligando radioactivo para identificar inibidores da ligação especifica para os receptores recombinantes melanocortina.
Neste teste, utilizam-se membranas preparadas a partir de células CH0-K1 expressando o receptor humano MC4 de densidade elevada (Euroscreen) ou membranas adquiridas (Perkin Elmer Life 186
Sciences, Receptor Biology) de células Hek-293 expressando os receptores hMC3. São inoculadas células CH0-K1 transfectadas com o gene do receptor hMC4 (Euroscreen) no meio de cultura DMEM/Nutr ient Mix F12 contendo soro de vitelo a 10% (Biowhittaker), piruvato de sódio a 1%, L-glutamina a 1%, aminoácidos não-essenciais a 1%, geneticina (G418) 0,4 mg/mL e
PenStrep a 0,5%, tendo estes sido produtos fornecidos por Gibco/BRI, excepto o soro de vitelo. As células são raspadas a 80% de confluência e os sedimentos celulares são congelados a -80 °C. É descongelado um tubo de células (aproximadamente 70 X 106 células) sobre gelo e é ressuspenso em 10 mL de tampão de ligação [HEPES 25 mM, pH 7,0, MgCl2 1 mM, CaCl2 1,5 mM, NaCl 100 mM, 1,10-fenantrolina 1 mM e 1 pastilha de Complete (inibidor de proteases de Roche) em 50 mL de tampão] por homogeneização em politron durante 20 s. A suspensão é centrifugada durante 20 min a 19500 rpm, a 4 °C. O sobrenadante é removido e o sedimento é ressuspenso em 5 mL de tampão de ligação. Doseia-se a quantidade de proteínas presentes na amostra através de um teste de Bradford e ajusta-se a concentração para 3 pg/25 pL por diluição em tampão de ligação.
É diluído [ 125I ] - [Nle4, D-Phe7]-α-MSH em tampão de ligação + BSA a 0,2%. São hidratadas esferas SPA (aglutinina de gérmen de trigo poliviniltolueno, Amersham Pharmacia Biotech), em tampão de ligação + BSA a 0,2% e são, em seguida, misturadas com homogeneizado de células para obter 3 pg de proteínas celulares e 250 pg de esferas em 50 pL. Os produtos a serem testados (diluídos em DMSO a 10%) , numa quantidade de 10 pL a uma concentração de 10 vezes a concentração final, são distribuídos numa placa branca de 96 poços de fundo transparente (CORNING 187 3604 Polyestyrene Non-Binding Surface). A ligação inespecífica é definida por Ndp-aMSH a ΙΟ-7 Μ. O total de ligação é medido pelo número de contagens por minuto apenas na presença do ligando radioactivo. A distribuição da suspensão membranas-esferas (50 pL/poços) é seguida pela distribuição da solução de [1251] - [Nle4, D-Phe7] -a-MSH, 40 pL/poços (concentração final 100 pM) , para um volume final de 100 pL/poços. Após 6 h de incubação à temperatura ambiente, a contagem é realizada num contador de cintilação Microbeta TriLux. O valor IC50 dos compostos corresponde à concentração que desloca a ligação especifica do ligando radioactivo a 50%.
Determina-se deste modo que os compostos de acordo com a invenção apresentam uma afinidade para os receptores MC3 e/ou MC4. As suas IC50 para os receptores MC3 e MC4 são inferiores a 10 pM, para a maioria compreendida entre 1 nM e 1 pM. A titulo de exemplo, os compostos n 0 1, 2 e 12 da tabela apresentam, respectivamente, IC5o de 0,25 pM, 0,57 pM e 0,20 pM para o receptor MC4.
Avaliação da actividade agonista dos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção para os receptores MC3 e MC4 É utilizado um teste funcional para discriminar a actividade agonista da actividade antagonista. Para isto, doseia-se a formação de mono-fosfato cíclico de adenosina (AMPc) produzido pela activação do receptor MC3 ou do receptor MC4.
As células CHO-K1, expressandoo o receptor humano MC4 a uma densidade moderada (Euroscreen), são inoculadas no meio de cultura DMEM/Nutrient MixF12 (Gibco/BRI) contendo soro de vitelo 188 a 10%, piruvato sódio a 0,5%, L-glutamina a 1%, aminoácidos não-essenciais a 1%, higromicina B 200 mg/L e PenStrep a 0,5%, sendo estes produtos fornecidos por Gibco/BRI, excepto o soro de vitelo (Biowhittaker) e a higromicina B (Sigma).
As células CHO (dhfr-) expressando o receptor humano MC3 são inoculadas no meio de cultura MEM Eagle (Sigma) contendo de soro de vitelo dializado a 10%, L-glutamina a 1%, piruvato de sódio a 1%, L-prolina 20 mg/500 mL, Geneticina 0,3 mg/mL e PenStrep 0,5%, sendo estes produtos fornecidos por Gibco/BRI, excepto o soro de vitelo dializado (Cambrex) e a L-prolina (Sigma).
Os compostos a serem testados (diluídos em DMSO a 10%), na quantidade de 10 μL numa concentração de 10 vezes a concentração final, são adicionados às placas de células (volume final = 100 pL/poços). A quantidade de AMPc é doseada após 1 hora de incubação (37 °C, CO2 a 5%), utilizando kits TROPIX (Appelera) de acordo com a documentação do fornecedor. A actividade intrínseca dos compostos é calculada comparando o estímulo do AMPc por estes compostos com o estímulo induzido por NDPaMSH 30 nM (máximo de 100%). O valor EC50 dos compostos corresponde à concentração que produz 50% do estímulo máximo obtido com este composto.
Determina-se deste modo como os compostos de acordo com a invenção são agonistas de receptores MC3 e/ou MC4. Estes apresentam EC50 para os receptores MC3 e MC4 inferiores a 10 μΜ, para uma maioria compreendida entre 1 nM e 1 μΜ. A título de exemplo, os compostos n° 1, 2 e 12 da tabela apresentam respect ivamente EC5q de 0,20 μΜ, 0,11 μΜ e 0,10 μΜ para o 189 receptor MC3 e de 0,05 μΜ, 0,06 μΜ e 0,02 μΜ para o receptor MC 4.
Os compostos de acordo com a invenção, apresentam uma actividade agonista dos receptores das melanocortinas, estes podem ser, deste modo, utilizados na preparação de medicamentos: Deste modo, de acordo com outro dos seus aspectos, a invenção tem como objecto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I) ou um sal de adição deste último com um ácido farmaceuticamente aceitável ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).
Estes medicamentos encontram a sua utilização em terapia, em patologias em que estão envolvidos os receptores das melanocortinas, em particular os receptores MC3 e/ou MC4: trata-se, nomeadamente, do tratamento e da prevenção de obesidade, diabetes e disfunções sexuais podendo afectar os dois sexos, tais como disfunções erécteis, doenças cardiovasculares, tais como enfartes do miocárdio ou hipertensão, assim como em aplicações antiinflamatórias ou no tratamento da dependência alcoólica.
De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo, como principio activo, um composto de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de, pelo menos, um composto de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou solvato do referido composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração pretendida, 190 de entre os excipientes normais que sao conhecidos do Especialista na técnica.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou rectal, o principio activo de fórmula (I) acima ou o seu eventual sal, solvato ou hidrato, pode ser administrado sob forma de administração unitária, em mistura com excipientes farmacêuticos normais, a animais e a humanos para profilaxia ou tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.
As formas unitárias de administração adequadas compreendem as formas por via oral, tais como comprimidos, cápsulas moles ou rígidas, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, formas da administração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inalação, formas administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, formas da administração rectal e implantes. Na aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos de acordo com a invenção em cremes, géis, pomadas ou loções.
Uma forma da administração preferida é a via oral. A título de exemplo, a forma de administração unitária de um composto de acordo com a invenção sob a forma de comprimido pode compreender os componentes seguintes: 191 50,0 mg 223,75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2,25 mg 3.0 mg
Composto de acordo com a invenção Manitol
Croscaramelose sódica
Amido de milho
Hidroxipropil-metil celulose Estearato de magnésio
Podem-se verificar casos particulares em que são adequadas dosagens mais elevadas ou mais baixas; essas dosagens não se afastam do âmbito da invenção. De acordo com a prática habitual, a dosagem adequada a cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta do referido doente. A presente invenção, de acordo com outro dos seus aspectos, refere-se igualmente a um método de tratamento de patologias aqui acima indicadas que compreende a administração, a um doente, de uma dose eficaz de um composto de acordo com a invenção ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.
Lisboa, 25 de Maio de 2010 192

Claims (37)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto correspondente à fórmula (I)
    0) em que: n é igual a 1, Ra, Ra', Rb e Rb' são idênticos ou diferentes entre si e representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou cicloalquilo, podendo Rb e Rb- formar, em conjunto com os átomos de carbono do anel ao qual estão ligados, uma ponte carbonada compreendendo de 4 a 5 membros, Ri representa um grupo alquilo ou cicloalquilo, R2 representa um grupo heteroarilo, R3 representa 1 a 3 grupos, idênticos ou diferentes entre si, situados em quaisquer posições do núcleo ao qual estão ligados e seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos alquilo, cicloalquilo, -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -N02, -CN e -COOR, 1 R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou cicloalquilo, R4 é seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a) , (b) e (c), abaixo, eventualmente substituído com um grupo oxo ou mono ou polissubstituído com um grupo arilo ou heteroarilo:
    í? (C) em que: p = 0, 1, 2 ou 3, m = 0, 1 ou 2, e a) X representa um membro -N(R10)-, em que Rio é seleccionado de entre: um grupo -(CH2)x-OR8, - (CH2) x-C00R8, - (CH2) X-NR8R9, - (CH2)x-CO-NR8R9 ou - (CH2)x-NR8-COR9, -(CH2)x-COR8, nos quais x = 1, 2, 3 ou 4, um grupo cicloalquilo ou heterocicloalquilo fundido com um grupo arilo ou heteroarilo, 2 um grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, -CO-alquilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo, -CO-alquil-heteroarilo, -CS-alquilo, -CS-cicloalquilo, -CS-heterocicloalquilo, -CS-arilo, -CS-heteroarilo, -CS-alquilarilo, -CS-alquil-heteroarilo, -CS-NRgRg, -C(=NH)-NRgRg, -S02-alquilo-, SC&gt;2-cicloalquilo, -S02-heterocicloalquilo, -SO2-arilo, -SC&gt;2-heteroarilo, -S02-alquilarilo, -SC&gt;2-alquil-heteroarilo ou -SCh-NRgRg, estando os grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo eventualmente substituídos com 1 ou mais grupos seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -NRCOR', NRCONRR', -NO2, CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'; estando os grupos cicloalquilo ou heterocicloalquilo eventualmente fundidos com um grupo arilo ou heteroarilo; ou, ainda, Ri0 forma, com o átomo de azoto ao qual está ligado e um átomo de carbono situado em qualquer posição da estrutura cíclica de fórmula (a) , mas não adjacente ao referido átomo de azoto, uma ponte compreendendo de 3 a 5 membros, R8 e Rg são seleccionados, independentemente entre si de entre um átomo de hidrogénio e os grupos alquilo, 3 cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, -CO-alquilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo, -CO-alquil-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-cicloalquilo, -S02-heterocicloalquilo, -S02-arilo, -S02-heteroarilo, -S02-alquilarilo, -S02-alquil-heteroarilo, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' e -(CH2)x-OR, nos quais x = 0, 1, 2, 3 ou 4, estando os grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -NRCOR', NRCONRR', -N02, CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'; ou, ainda, Rs e R9 formam, em conjunto, um cicloalquilo ou um heterocicloalquilo; R e R' representam independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo ou alquil-heteroarilo ou podem formar, em conjunto, um cicloalquilo ou um heterocicloalquilo. ou, b) X representa a ligação -C(R6) (R7)-, em que R6 é seleccionado de entre: .um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, 4 . um grupo -(CH2)x-OR8, - (CH2) x-COOR8, - (CH2) X-NR8R9, - (CH2) x-CO-NR8R9 ou - (CH2) x-NR8-COR9, nos quais x = 0, 1, 2, 3 ou 4, . um grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, -CO-alquilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo ou -CO-alquil-heteroarilo, -CS-alquilo, -CS-cicloalquilo, -CS-heterocicloalquilo, -CS-arilo, -CS-heteroarilo, -CS-alquilarilo, -CS-alquil-heteroarilo, -CS-NRsRg, -C (=NH) -NR8R9, . um grupo cicloalquilo ou heterocicloalquilo fundido ou não situado na posição espiro no anel de fórmula (a) ao qual está ligado, um grupo cicloalquilo ou heterocicloalquilo fundido com um grupo arilo ou heteroarilo, estando os grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo eventualmente substituídos com 1 ou mais grupos seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -NRCOR', NRCONRR', -N02, CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'; estando os grupos cicloalquilo ou heterocicloalquilo eventualmente fundidos com um grupo arilo ou heteroarilo, 5 R7 é seleccionado de entre os átomos de hidrogénio e halogéneo e os grupos alguilo, cicloalguilo, arilo, heteroarilo, alguilarilo, alguil-heteroarilo, -0R, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-alquilarilo, -O-alquil-heteroarilo, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN e -COOR, Rs e Rg são seleccionados, independentemente entre si de entre um átomo de hidrogénio e os grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, -CO-alquilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo, -CO-alquil-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-cicloalquilo, -S02-heterocicloalquilo, -S02-arilo, -S02-heteroarilo, -S02-alquilarilo, -S02-alquil-heteroarilo, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' e -(CH2)x-OR, nos quais x = 0, 1, 2, 3 ou 4, estando os grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -NRCOR', NRCONRR', -N02, CN, -COOR, OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'; ou Rs e Rg formam, em conjunto, um cicloalquilo ou um heterocicloalquilo; R e R' representam independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo ou alquil-heteroarilo ou podem formar, em conjunto, um cicloalquilo ou um heterocicloalquilo. 6 no estado de base ou de sal de adiçao de ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  2. 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R4 ser seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a), (b) e (c), eventualmente mono ou polissubstituido com um grupo arilo ou heteroarilo em que X representa um membro -C(R6) (R7)-, em que R6 é seleccionado de entre; . um átomo de hidrogénio, . um grupo -(CH2)xOR8, - (CH2) x-COOR8, - (CH2) X-NR8R9, - (CH2) x-CO-NR8R9 ou - (CH2) x-NRs-CORg, nos quais x = 0, 1, 2, 3 ou 4, um grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, -CO-alquilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo ou -CO-alquil-heteroarilo, um grupo cicloalquilo ou heterocicloalquilo situado na posição espiro no anel de fórmula (a) ao qual está ligado, um grupo cicloalquilo ou heterocicloalquilo fundido com um grupo arilo ou heteroarilo, R7 é seleccionado de entre os átomos de hidrogénio e halogéneo e os grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, 7 heteroarilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, -0R, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-alquilarilo, -O-alquil-heteroarilo, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN e -COOR, Rg e R9 são seleccionados independentemente entre si de entre um átomo de hidrogénio e os grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, -CO-alquilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo, -CO-alquil-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-cicloalquilo, -S02-heterocicloalquilo, -S02-arilo, -S02-heteroarilo, -S02-alquilarilo, -S02-alquil-heteroarilo, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' e -(CH2)x-OR, nos quais x = 0, 1, 2, 3 ou 4; R e R' representam independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo ou alquil-heteroarilo.
  3. 3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R4 ser seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a) , (b) e (c) em que X representa uma ligaç -C(R6) (R7) —, em que Rg é seleccionado de entre o átomo de halogéneo ou grupo cicloalquilo ou heterocicloalquilo fundido ou não situado na posição espiro no anel de fórmula (a) ao qual está ligado. 8
  4. 4. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R4 ser seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a) , (b) e (c) em que X representa um membro -C(R6) (R7)-, na qual R6 é seleccionado de entre -CS-alquilo, -CS-cicloalquilo, -CS-heterocicloalquilo, -CS-arilo, -CS-heteroarilo, -CS-alquilarilo, -CS-alquil-heteroarilo, -CS-NRgRg, -C (=NH)-NR8R9.
  5. 5. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R4 ser seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a), (b) e (c) em que X representa um membro -C(R6) (r7)-, na qual os grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo estão eventualmente substituídos com 1 ou mais grupos seleccionados de entre R ou R' , OCOR, COR; OCONRR', NRCOOR’.
  6. 6. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R4 ser seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a) , (b) e (c) em que X representa um membro -C(R6) (R7)—, na qual os grupos cicloalquilo ou heterocicloalquilo estão eventualmente fundidos com um grupo arilo ou heteroarilo.
  7. 7. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R4 ser seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a) , (b) e (c) em que X representa um membro -C(R6) (R7)—, na qual Rs e R9 seleccionados independentemente entre si representam grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo estando eventualmente substituídos com um ou mais grupos 9 seleccionados de entre os grupos R, R', COR, OCOR, OCONRR', NRCOOR'; ou ainda R8 e R9 formam, em conjunto, um cicloalquilo ou um heterocicloalquilo.
  8. 8. Composto de fórmula (I) a reivindicação 1, caracterizado por R4 ser seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a) , (b) e (c) em que X representa um membro -C(Re) (R7)-, em que R e R' pode formar, em conjunto, um cicloalquilo ou um heterocicloalquilo.
  9. 9. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por R7 ser hidrogénio.
  10. 10. Composto de fórmula (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por R4 representar o grupo de fórmula a) em que p = 2 tal como definido abaixo:
  11. 11. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R4 ser seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a) , (b) e (c), eventualmente mono ou polissubstituído com um grupo arilo ou heteroarilo em que X representa um membro -N(Rio)-, no qual Rio é seleccionado de entre: 10 um grupo -CO-NR8R9,-COOR8 um grupo -(CH2)x-OR8, - (CH2) x-COOR8, - (CH2) X-NR8R9, - (CH2) x-CO-NR8R9 ou - (CH2) x-NR8-COR9, nos quais x = 1, 2, 3 ou 4, um grupo cicloalquilo ou heterocicloalquilo fundido com um grupo arilo ou heteroarilo, um grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo, -CO-alquil-heteroarilo, -CS-alquilo, -CS-cicloalquilo, -CS-heterocicloalquilo, -CS-arilo, -CS-heteroarilo, -CS-alquilarilo, -CS-alquil-heteroarilo, -CS-NR8R9, -C (=NH) -NRgRg, -S02-cicloalquilo, -S02-heterocicloalquilo, -S02-heteroarilo, -S02-alquilarilo, -S02-alquil-heteroarilo ou — S02 —NR8R9} ou, ainda, Ri0 forma, com o átomo de azoto ao qual está ligado e um átomo de carbono situado em qualquer posição da estrutura cíclica de fórmula (a), mas não adjacente ao referido átomo de azoto, uma ponte compreendendo de 3 a 5 membros. R8 e R9 são seleccionados independentemente entre si de entre o átomo de hidrogénio e os grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo, -CO-alquilo, 11 -CO-cicloalquilo, -CO-heterocicloalquilo, -CO-arilo, -CO-heteroarilo, -CO-alquilarilo, -CO-alquil- heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-cicloalquilo, -S02-heterocicloalquilo, -S02-arilo, -S02-heteroarilo, -S02-alquilarilo, -S02-alquil-heteroarilo, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' e -(CH2)x-OR, nos quais x = 0, 1, 2, 3 ou 4; R e R' representam independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo ou alquil-heteroarilo.
  12. 12. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R4 ser seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a) , (b) e (c) eventualmente substituído com um grupo oxo em que X representa um membro -N(Ri0) .
  13. 13. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R4 ser seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a) , (b) e (c) em que X representa um membro -N(R10)- em que Rs e R9 seleccionados independentemente entre si representam grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo estando eventualmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos R, R', OURO, NRR', -CO-NRR', -0C0R, NRCOR', NRCONRR', COR, -N02, CN, -COOR, OCONRR', NRCOOR'; ou, ainda, Rg e R9 formam, em conjunto, um cicloalquilo ou um heterocicloalquilo. 12
  14. 14. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R4 ser seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a) , (b) e (c) em que X representa um membro -N(Rio)- em que Rio é, - (CH2) x-COR8, no qual X = 1, 2, 3 ou 4.
  15. 15. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R4 ser seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a), (b) e (c) , em que X representa um membro -N(Rio)—, nos quais os grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo estão eventualmente substituídos com 1 ou mais grupos seleccionados de entre R, R' OCOR, COR, OCONRR' ou NRCOOR'.
  16. 16. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R4 ser seleccionado de entre os grupos de fórmulas (a) , (b) e (c) em que X representa um membro -N(Rio)-, em que os grupos cicloalquilo ou heterocicloalquilo estão eventualmente fundidos com um grupo arilo ou heteroarilo.
  17. 17. Composto de fórmula (I) de acordo com uma das reivindicações 1, 11 a 16, caracterizado por R4 representar o grupo de fórmula a) em que p = 2 tal como definido abaixo:
    13
  18. 18. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por Ri representar um grupo cicloalquilo, no estado de base ou de sal de adição de ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  19. 19. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado por R2 representar um grupo triazolilo, no estado de base ou de sal de adição de ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  20. 20. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado por R3 representar 1 a 3 grupos, idênticos ou diferentes entre si, seleccionados de entre os átomos de halogéneo, no estado de base ou de sal de adição de ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  21. 21. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado por R5 representar um átomo de hidrogénio, no estado de base ou de sal de adiçao a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  22. 22. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado por: 14 - η = 1 e Ra = Ra' = Rb = Rb' = H, ou - n = 1, Ra = Ra' = H e Rb e Rb' formam, em conjunto, com os átomos de carbono do anel ao qual estão ligados, uma ponte carbonada compreendendo de 4 ligações, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  23. 23. Compostos cujos nomes se seguem N- { {IR) -1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(2-feniletil)piperidin-4-amina 4 —[4 —({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]fenol cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{ {IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetiljciclo-hexano-1,4-diamina N-{ {IR) -1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina 15 Ν-{ (li?) —1 — ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4- (líí-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-9-meti1-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-amina N- { {IR)—1—(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-fenilpiperidin-4-amina 1-benzoil-IV- { (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina l-acetil-N-í(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina N- { (IR) -1- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lií-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina N' - { (IR) -1- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lií-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N, N-dimetilciclo-hexano-1,4-diamina 4-(aminometil)-N-{(1^)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4- (lií-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil}ciclo-hexanamina 3— ({ (1.R) —1— ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lií-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-8-metil 8-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ol 16 cis- 4-({(lf?)-l-( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanol trans- 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- tiazol-l-ilmetil)piperidin-l-il] - 2-oxoetil}amino)ciclo-hexanol N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina 4-({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) piperidina-l-carboxamida cis- 4—({ (1.R)—1—( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-1 fenilciclo-hexanol trans- 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-1 fenilciclo-hexanol cis -N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-IV'-(4-fluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-i-oxoetilJ-N^-íi-fluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 17 N- [cis-A-{{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-2,2,2-trifluoroacetamida N-[trans-A-({(AR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-2,2,2-trifluoroacetamida N- [cis-A- ( { (1 -R) — 1 — ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lfí- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil]amino) ciclo-hexil]acetamida N- [ trans-4- ( { (1.R) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lfí- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]acetamida N- {(AR)—1—(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(AH-A, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(4-fluorobenzoil)piperidin-4-amina N-{(AR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(AH-A,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil]-l-(ciclopentilcarbonil)piperidin-4-amina N- { ( AR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lfí-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil]-l-(ciclobutilcarbonil)piperidin-4-amina cis-N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazot-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-metilciclo-hexano-1,4-diamina 18 Ν- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(piridin-2-ilcarbonil)piperidin-4-amina N-{ {IR) -1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(fenilacetil)piperidin-4-amina N- { {IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(metilsulfonil)piperidin-4-amina N- [eis—4—({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino)ciclo-hexil]-N-metilacetamida N- { {IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(l,3-di-hidro-2fí-isoindol-2-il) ciclo-hexanamina N- [cis-4-({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil] -IV-metilbenzamida cis-4-({{IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazot-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexanocarboxilato de etilo trans-4- ( { (lf?) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexanocarboxilato de etilo 19 trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2- [4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-IV'-fenilciclo-hexano-1,4-diamina cis-N-{(1R)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-Ν'-fenilciclo hexano-1,4-diamina N'-{ (IR) — 1 — ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lfí-l, 2, 4-triazol-l-ilmet il) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil} -IV-met il-IV-fenilciclo-hexano-1,4-diamina N' - { (IR) -1- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N-(4-f luorofenil) -IV-metilciclo-hexano-1, 4-diamina cis ou trans-A-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4 (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino) -N, N-dietilciclo-hexanocarboxamida cis ou trans-A-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4 (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino)-N, N-dietilciclo-hexanocarboxamida cis ou trans-A-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4 (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino)-N, N-dimetilciclo-hexanocarboxamida cis ou trans-A-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4 (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino)-N, N-dimetilciclo-hexanocarboxamida 20 cis-IV-benzil-4- ({ (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-cidohexil-4-(lfí-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil} amino) -iV-metilciclo-hexanocarboxamida trans-N-henzil-A-({(1.R) -1- (4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil 4-(1H-1, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino) -IV-metilciclo-hexanocarboxamida cis-N-{(IR)-1-(4-corobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil- 1.2, 4-oxadiazol-5-il)ciclo-hexanamina trans-N-{ {IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil-1,2, 4-oxadiazol-5-il)ciclo-hexanamina cis-4-( { {IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino)ciclo-hexanocarboxamida trans-4- ( { (lf?) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lfí- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino)ciclo-hexanocarboxamida N- {(1R) -{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-isonicotinoilpiperidin-4-amina cis-4-({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-1 (4-fluorofenil)ciclo-hexanol 21 trans-A-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2 - [4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-1 (4-fluorofenil)ciclo-hexanol N-{ (1.R) —1— (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazo)-1-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-[(1-metil-lií-imidazol-2-il) carbonil ] piperidin-4-amina N- { {IR)—1—(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-[(5-metilisoxazol-3-il)carbonil]piperidin-4-amina N- { (1R)1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(3,4-difluorobenzoil)piperidin-4-amina 1- [ (1-terc-butil-5-metil-lií-pirazol-3-il) carbonil ] -N- { (IR) 1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina N-{(IR)-1(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)carbonil]piperidin-4-amina N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1— (3 — tienilcarbonil)piperidin-4-amina N-{ (IR) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lií-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoeti}1-(pirrolidin-1 ilcarbonil)piperidin-4-amina 22 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2- [4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-fenilpiperidina-l-carboxamida 4 - ( { (1-R) —1 — ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N, N-dimetilpiperidina-l-carboxamida 4 - ( { (1 .R) — 1 — ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N, N-dietilpiperidina-l-carboxamida N-{ (1R)1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(piperidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-amina N-{(1R)1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-amina 4 - ({ (1.R) 1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-IV-metil-N-fenilpiperidina-l-carboxamida iV-benzil-4 - ({ (IR) -1- ( 4-clorobenzil) 2- [4-ciclo-hexil-4 - (1H-1, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-metilpiperidina-l-carboxamida N—{(1R)1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-metoxiciclo-hexanamina 23 4-[4-(benziloxi)fenil]-N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)— 2 —[4 — ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexanamina N-[cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-2-metoxiacetamida acetato de 2-{[eis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}-2-oxoetilo 2- (benziloxi) -IV- [ cis-4- ( { (lf?) -1- (4-clorobenzil) -2-[4-ciclo hexil-4-(ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]acetamida 3- [cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2- oxoetil}amino)ciclo-hexil]-l,3-oxazolidin-2-ona 3-[trans-4-({(1R)-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino)ciclo-hexil]-1,3-oxazolidin-2-ona cis-N- {(1^)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-Ν'-(2-metoxietil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-ΛΓ -(2-metoxietil)ciclo-hexano-1,4-diamina cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-morfolin-4-ilciclo-hexanamina trans-N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoeti} - 4-morfolin-4-ilciclo-hexanamina 1-[cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetl)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]pirrolidin-2-ona 1-[trans-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]pirrolidin-2-ona N- { (IR) -1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(2-metoxietoxi)ciclo-hexanamina 4-({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) piperidina-l-carboxilato de etilo 4-({ (IR) -1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) piperidina-l-carboxilato de metilo N- { (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lJí-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-[(2S) -piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina 25 Ν- {{IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-[(2R)-piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina cis-4-({{IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexanocarbonitrilo trans-4- ( { (1.R) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lfí- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexanocarbonitrilo 1-[cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexi]piperidin-2-ona 1-[trans-A-({{AR)-A-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(AH 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]piperidin-2-ona N- [ 4 - ( { (í?) — 1 — ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - ( AH-A, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil ] propanamida (2 —{ [cis-4-({ (AR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(AH 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2- oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo N- [eis—4—({ {AR)-A-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]glicinamida 26 Ν-[eis-4-( { (IR)-1-(4-clorobenzil)-2- [4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]-2-hidroxiacetamida N- [cis-4-({ (li?) -1- (4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-2,2-dimetilpropanamida N- [ trans-4- ( { (lf?) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-2,2-dimetilpropanamida cis-N-{(lf?) -1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(4-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N- { (lf?) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N' -(4-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina cis-N-{ (li?) -1- (4-clorobenzil) -2- [4-ciclo-hexil-4- (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(2H-tetrazol -5-il)ciclo-hexanamina trans-N-{(1R)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(2H-tetrazol-5-il)ciclo-hexanamina 2-{ [cis-4-({ (li?)l-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]aminojfenol 27 2-{ [trans-4:- ( { (IR) - ( 4-clorobenzil)-2-[ 4-cidohexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]aminojfenol acetato de 4-({(IR)-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexilo IV2- [ cis-4- ({ (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-N, N-dimetilglicinamida N2-[trans-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-N, N-dimetilglicinamida N2-[cis-4-({ {IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]glicinamida N2-[trans-4-({(1R)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]glicinamida 4-[cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]piperazin-2-ona 4-[trans-A-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]piperazin-2-ona 28 eis-4-(4-acetilpiperazin-l-il)-N- {(li?)-1-(4-clorobenzil)-2 [4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclo-hexanamina trans-4-(4-acetilpiperazin-l-il)-N-{(1R)-1-(4-clorobenzil) 2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-1 il]-2-oxoetil}ciclo-hexanamina N-{ (li?) -1- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-piridin-2-ilpiperidin-4-amina N-[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2, 4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]glicinato de metilo N-{ (1.R) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—(2,2 — difluoroetil)piperidin-4-amina cis-N{ (li?) -1- (4-clorobenzil) - 2- [4-ciclo-hexil-4- (1H 1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(4-clorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{ (li?) -1- (4-clorobenzil) -2- [4-ciclo-hexil-4- (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] -2-oxoetil} - Ai' - (4-clorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina pivalato de 4-({(li?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino)ciclo-hexilo 29 cis-N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2- [4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N- { (lí?) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 4-{ [4—({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]amino}benzonitrilo N-[ 4- ( { (l.R)-l - (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4- (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil] ciclopropanocarboxamida N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—(6 — metilpiridazin-3-il)piperidin-4-amina [4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)piperidin -1-il]acetato de metilo cis ou trans-N-{(lf?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N' -(4-morfolin-4-ilfenil)ciclo-hexano-1,4-diamina cis-N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-(2,4-difluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 30 trans-N-{{IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(2, 4-difluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmet il) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil}-iV'-(5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1,4-diamina N-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il-IV'' - { (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il] -2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina N- { (IR) -1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoeti}-l-pirimidin-2-ilpiperidin-4-amina 1-[cis-4-({(1ϋ)—1—(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]imidazolidin-2-ona 1- [ trans-A- ({ (lf?) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]imidazolidin-2-ona N- { (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-Ιοί clopropilpiperidin-4-amina 31 Ν- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-{[(2 S)-4,4-difluoropiperidin-2-il]carbonil}piperidin-4-amina N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4, 4-difluorociclo-hexanamina cis-N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4 triazol-l-ilmet il) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil} -IV' -(3,4-difluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil} -IV- (3,4-difluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina cis-N- { (1.R) —1— (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1JJ-1, 2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N' -(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N- { (1R) - (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4- (liJ-1,2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina cis-N' -{ (li?)—1—( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4- (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-IV-etil-N- (4-fluoro-3-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N' - { (lí?) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-IV-etil-N- (4-fluoro-3-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 32 cis-N- { (1.R) —1— ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N' -[4-(trifluorometil)fenil]ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{{IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil]-N' - [4-(trifluorometil)fenil]ciclo-hexano-1,4-diamina cis-N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-IV'-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclo-hexano-1,4-diamina N-{ (IR) -1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(4, 4-difluoro-L-prolil)piperidin-4-amina 1- (lfí-benzimidazol-2-il) -N-{ (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]- 2- oxoetil}piperidin-4-amina 1-(2,l-benzisoxazol-3-ilcarbonil)-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil) -2 - [ 4-ciclo-hexil-4 - (lfí-1,2, 4-triazol-l-ilmet il) piperidin-l-il] -2-oxoetil}piperidin-4-amina 1— [ 4 —({ (IR) -1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)piperidin -1-il]butan-2-ona 33 Ν- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-l,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina 4-({ (li?) -1- (4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) -N- (4-metoxifenil)piperidina-l-carboxamida 4-({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(4-fluorofenil)piperidina-l-carboxamida 4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(2,4 difluorofenil)piperidina-l-carboxamida 4 - ({ (1.R) -1- (4-clorobenzil) -2- [4-ciclo-hexil-4- (ltf-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N- (3,4 difluorofenil)piperidina-l-carboxamida 4- ({ (li?) -1- (4-clorobenzil) -2- [4-ciclo-hexil-4- (1H-1,2,4-triazo(-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N- (2-fluorofenil)piperidina-l-carboxamida 4- ({ (lí?) -1- (4-clorobenzil) -2- [4-ciclo-hexil-4- (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(2-metoxifenil)piperidina-l-carboxamida 4— ({ (li?)—1— (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lif-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N- [4-(dimetilamino)fenil]piperidina-l-carboxamida 34 IV- {(IR)1-(4-clorobenzil)-2- [4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-[(5-fluoro-lfí-indol-2-il) carbonil ] piperidin-4-amina N-{ (IR)1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(pirazin-2-ilcarbonil)piperidin-4-amina N- { (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-[(5-fenil-l,3-oxazol-4-il)carbonil]piperidin-4-amina N- { (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(isoxazol-5-ilcarbonil)piperidin-4-amina 3-[trans-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-6-fluoro-l,3-benzoxazol-2(3H)-ona 3-[cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-6-fluoro-l,3-benzoxazol-2(3H)-ona N~ [eis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]piridina-2-carboxamida 2-{ [cis-4-({ (1.R)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]amino}-5-fluorofenol ou 35 2 — { [trans-4-({ (IR)1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]amino}-5-fluorofenol N- { (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(quinolin-2-ilcarbonil)piperidin-4-amina N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1— [ (3 — metilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina N- { (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lií-1,2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] -2-oxoetil }-l-(lf?-l,2,4-triazol-3-ilcarbonil)piperidin-4-amina N-[cis-4-({(1^)1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-2,l-benzisoxazole-3-carboxamida 1- (1,3-benzotiazol-2-ilcarbonil)-N-{(R)-l-(4-clorobenzil)- 2- [4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il] -2-oxoetil }piperidin-4-amina N-{(1R)-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[(6— metilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina 1- (1-benzofuran-2-ilcarbonil)-N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2- [4-cidohexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]- 2- oxoetil}piperidin-4-amina 36 Ν-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[(6— fluoropiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-[(1-fenil-lH-pirazol-5-il)carbonil]piperidin-4-amina N- { (1R)1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(2, 4-difluorobenzoil)piperidin-4-amina cis-N- (1,3-benzot iazol-2-ilmet il) -N' -{ (lf?) -1- ( 4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(1,3-tiazol-2-ilmetil)ciclo-hexano-1,4-diamina 2-{[cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil ] amino} -5-f luoro-IV, N dimetilbenzamida 2-{ [trans-4-({ (lí?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino) ciclo-hexil] amino}-5-f luoro-IV, N dimetilbenzamida N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-[(6-fenilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina 37 trans-N-(terc-butil-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-Ir2r4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il] -2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarboxamida cis-4 - ( { (lf?) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(3,4-difluorofenil)ciclo-hexanocarboxamida cis-N-{(IS)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano- 1.4- diamina trans-N-{(IS)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina
  24. 24. Compostos cujos nomes se seguem 4 —[4 —({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]fenol cis-N-{{IR)—1—(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano- 1.4- diamina trans-N- { (IR) -1- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lií- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina 38 cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[3-ciclo-hexil-3-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{{IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[3-ciclo-hexil-3-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina N- {(IR) -1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l, 4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina iV- { (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N, N-dimetilciclo-hexano-1,4-diamina 4-(aminometil)-N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexanamina cis-4-({{IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino)ciclo-hexanol trans-4- ( { (lf?) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lfí- 1.2.4- trazol-l-ilmetil)piperidin-l-il-2-oxoetil} amino)ciclo-hexanol N- {(IR)—1—(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoeti}-4-fenilciclo-hexanamina 39 cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-1 fenilciclo-hexanol trans-A-({(AR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-1 fenilciclo-hexanol cis-4-({(1H)—1—(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- tridazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-1-fenilciclo-hexanocarbonitrilo trans-4- ( { (1.R) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lfí- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-1 fenilciclo-hexanocarbonitrilo cis-N-{ (AR) -1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(AR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-iVA-(4-fluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina N- [ cis-4 - ( { {IR) - A- { 4-clorobenzi) - 2- [ 4-ciclo-hexi) -4 - (lfí- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-2,2,2-trifluoroacetamida N-[trans-4-({(AR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexi1-4-(AH 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-2,2,2-trifluoroacetamida 40 N- [cis-A-{{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]acetamida IV- [ tans-4 - ( {(IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]acetamida cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil]-AT-metilciclo hexano-1,4-diamina N- [cis-A- ( { (1 .R) — 1 — ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil] -iV-metilacetamida N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(l,3-di-hidro-2íí-isoindol-2-il) ciclo-hexanamina iV- [ cis-4 - ( { (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil]amino) ciclo-hexil] -IV-metilbenzamida cis-4-({{IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil]amino) ciclo-hexanocarboxilato de etilo trans-4- ( { (lf?) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexanocarboxilato de etilo 41 cis-N-{ (li?) -1- (4-clorobenzil) -2- [4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(trifluorometil)ciclo-hexanamina trans-IV- { (li?) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} -4-(trifluorometil)ciclo-hexanamina trans-N- { (li?) -1- ( 4-clorobenzil) 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N-fenilciclo-hexano-1,4-diamina cis-N- { (li?) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1, 2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N' -fenilciclo hexano-1,4-diamina N-{ (li?) 1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(2,5-dimetil-2,5-di-hidro-lff-pirrol-l-il)ciclo-hexanamina N-benzil-N' - { (li?) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H 1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil} — Ai— metilciclo-hexano-1,4-diamina N-{ (li?) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-pirrolidin-1-ilciclo-hexanamina 2 - { [ 4 — ( { (li?) l-( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]aminojetanol 42 2-{benzil[4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil]amino) ciclo-hexil]aminojetanol Ν' -{ {IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil} -IV-met il-IV-fenilciclo-hexano-1,4-diamina Ν' -{ (1.R}—1— ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1, 2A-triazol-l-ilmet il) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil)-iV-(4-fluorofenil)-IV-metilciclo-hexano-1,4-diamina ácido cis ou trans-4-({(lA)-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lfí-l,2,4-triazol-l-ilmet il) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarboxilico ácido cis ou trans-4-({(lA)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lfí-l,2, 4-triazoll-ilmetil) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarboxilico cis ou trans-A-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4 (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoet il} amino) -N, iV-diet ilciclo-hexanocarboxamida cis ou trans-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4 (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoet il} amino) -N, IV-diet ilciclo-hexanocarboxamida cis ou trans-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4 (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoet il} amino) -N, IV-dimet ilciclo-hexanocarboxamida 43 eis ou tra.ns-4-({ (1.R) 1-(4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il ] -2-oxoetil} amino) -N, IV-dimetilciclo-hexanocarboxamida
  25. 25. Compostos cujos nomes se seguem cis-iV-benzil-4- ( { (IR) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 (lií-1, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il] -2-oxoetil} amino) -iV-metilciclo-hexanocarboxamida trans-N- benzi 1-4 - ({ (lf?)—1—(4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil 4 - (lií-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il] -2-oxoetil} amino) -iV-metilciclo-hexanocarboxamida cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(3-metil- 1.2.4- oxadiazol-5-il)ciclo-hexanamina trans-N- { (IR) -1- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1 ií— 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} — 4 —(3 — metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclo-hexanamina cis-4 - ({ (IR) -1- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (líí- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexanocarboxamida trans-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexanocarboxamida 44 cis-4-({(1R) - {4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-1-(4-fluorofenil)ciclo-hexanol trans-A-({(AR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-1 (4-fluorofenil)ciclo-hexanol N- { {AR)-A-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(AH-A,2,4-triazol-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-metoxiciclo-hexanamina 4-[4-(benziloxi)fenil]-N-{{AR)-A{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo hexil-4-(líí-l,2, 4-triazol-l-ilmet il) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil}ciclo-hexanamina 4-(benziloxi)-N-{{AR)-A-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4 (AH-A,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} ciclo-hexanamina N- [cis-A- { { (1.R) — 1 — ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-2-metoxiacetamida 2- (benziloxi)-N-[cis-4-({{AR)-A-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo hexil-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]acetamida 3- [cis-4-({{AR)-A-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-1,3-oxazolidin-2-ona 45 3-[trans-i-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4 - (1H 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-1,3-oxazolidin-2-ona cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4 triazol-l-ilmet il) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil}-iV'-(2-metoxietil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-{2-metoxietil)ciclo-hexano-1,4-diamina cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-morfolin-4-ilciclo-hexanamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-morfolin-4-ilciclo-hexanamina 1-[cis-4-({ (lR)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]pirrolidin-2-ona 1-[trans-4-({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4 - (1H 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]pirrolidin-2-ona IV— { (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1E-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il-2-oxoetil}— 4 —(2 — metoxietoxi)ciclo-hexanamina 46 cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexanocarbonitrilo trans-4-({{IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexanocarbonitrilo 1-[cis-4-({(1R)-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]piperidin-2-ona 1- [ trans-4- ({ (1.R) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lfí- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]piperidin-2-ona N-[4-( { (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil ] propanamida N-[cis-4-( { (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]glicinamida N-[cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-2-hidroxiacetamida iV- [ cis-4 - ( { (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil]amino) ciclo-hexil]-2,2-dimetilpropanamida Ν-[trans-A-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-2,2-dimetilpropanamida cis-N-{(IR)-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil]-iV'-(4-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil]-iV'-(4-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina cis-N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(2H-tetrazol -5-il)ciclo-hexanamina trans-IV-{ (lR)-l-( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4-(2íí tetrazol-5-il)ciclo-hexanamina 2-{[cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]aminojfenol 2-{[trans-4-({(lR)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino)ciclo-hexil]amino]fenol acetato de 4-({(lR)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil] amino)cicio-hexilo 48 N2-[cis-A-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-N, N-dimetilglicinamida N2-[trans-4-({(R)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-N, N-dimetilglicinamida N2- [cis-4- ( { (1.R)—1— ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazo)-1-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]glicinamida N2-[trans-A-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]glicinamida [cis-4-({(IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]piperazin-2-ona 4- [ trans-4- ( { (1.R) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]piperazin-2-ona cis-4-(4-acetilpiperazin-l-il)-N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lfi-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il ] -2-oxoetil}ciclo-hexanamina trans-4- (4-acetilpiperazin-l-il) -N- { (lf?) -1- (4-clorobenzil) -2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il ] -2-oxoetil}ciclo-hexanamina 49 cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-Ν'-(4-clorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(1R)-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-1,2, 4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-iV'-(4-clorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina pivalato de 4-({(1.R)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino)ciclo-hexilo cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N' -(4-fluoro-2-metilfenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 4-{[4—({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]aminojbenzonitrilo N-[4-({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil] ciclopropanocarboxamida cis-N-{(1R)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4 triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-Ν'-(2,4-difluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 50 trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il-2-oxoetil} -Nr - {2, A-difluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} - Λ7- (5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1,4-diamina N-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il-IV''- { (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il] -2-oxoetil} ciclo-hexano-1,4-diamina 1-[cis-4-({{IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]imidazolidin-2-ona 1- [ trans-4- ( { (1H) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lfí- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]imidazolidin-2-ona cis-N-{ (IR) -1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(3,4-difluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N' - (3,4-difluorofenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 51 cis-N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N' -(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{{IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina cis-N- { (1.R) —1— ( 4-clorobenzil} - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N-etil-N-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N'-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmet 1) piperidin-l-il ] - 2-oxoetil} -IV-etil-IV-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclo-hexano-1,4-diamina cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N'-[4-(trifluorometil)fenil]ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{{IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-iVA-[4-(trifluorometil)fenil]ciclo-hexano-1,4-diamina cis-N- { (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4-lfí-l, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N,-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclo-hexano-1,4-diamina trans-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-l-oxoetilj-N^-íi-fluoro-3-metilfenil)ciclo-hexano-1,4-diamina 52 3-[trans-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-6-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona 3 - [ cis-4- ( { (IR) -1- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4- (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]-6-fluoro-l,3-benzoxazol-2(3H)-ona N- [cis-4 - ({ (IR) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]piridina-2-carboxamida 2-{ [cis-4-({ (IR) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil]amino}-5-fluorofenol ou 2-{ [trans-4-({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino)ciclo-hexil]amino}-5-fluorofenol N-[cis-4-({(IR)1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil]amino) ciclo-hexil]-2,l-benzisoxazole-3-carboxamida cis-N- (1,3-benzotiazol-2-ilmetil)-N'-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil]ciclo-hexano-1,4-diamina cis-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil]-Ν' -(1,3 — tiazol-2-ilmetil)ciclo-hexano-1,4-diamina 53 2-{[cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) ciclo-hexil ] amino }-5-fluoro-IV, iV-dimet ilbenzamida 2-{ [trans-4-({ (1.R)-1-( 4-clorobenzil)-2-[ 4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino) ciclo-hexil ] amino }-5-fluoro-iV, N-dimet ilbenzamida trans-N- (terc-but il) -4 - ({ (1.R) -1- ( 4-clorobenzil) -2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexanocarboxamida cis-4-({(IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(3,4-difluorofenil)ciclo-hexanocarboxamida cis-N-{(IS)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano- 1.4- diamina trans-N-{ (IS) -1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}ciclo-hexano-1,4-diamina
  26. 26. Compostos cujos nomes se seguem acetato de 2-{[cis-4-({(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]amino}-2-oxoetilo 54 (2— { [cis-4—({ (li?)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1ϋ- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino)ciclo-hexil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo cis ou traas-iV-{(li?)-l-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)ciclo-hexano-1,4-diamina A7-{ (li?) -1- (4-clorobenzil) -2- [4-ciclo-hexil-4 - (1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-4,4-difluorociclo-hexanamina
  27. 27. Compostos cujos nomes se seguem 1-benzil-iV- { (li?) -1- (4-clorobenzil) - 2- [4-ciclo-hexil-4- (1H- 1.2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin -4-amina N- { (li?-l- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoeti}-l-(2-feniletil) piperidin-4-amina 2 — [ 4 — ( { (li?)—1— (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)piperidin -1-il]etanol 3— [4— ( { (li?) 1- (4-clorobenzil) -2- [4-ciclo-hexil-4- (lif-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)piperidin -1-il]propan-l-ol 55 4 — [ 4 — ( { (1.R) —1— ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)piperidin — 1 — i1]butan-l-ol 4-({ (IR) -1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) piperidina-l-carboxilato de terc-butilo N- {(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-8-azabiciclo [3.2.1]octan-3-amina N- { (IR)-1-(4-ciorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-8-meti1-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina N-{ {IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-amina N— { (1 .R) — 1 ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}quinuclidin-3-amina N- { {IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}azepan-4-amina N{ {IR)-1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-3-amina 56 N-{ (li?) -1- (4-clorobenzil) -2- [4-ciclo-hexil-4- (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} -1-fenilpiperidin-4-amina N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[3-ciclo-hexil-3-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina 1-benzil-N- { (li?) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetilJpirrolid in-3-amina 1-benzoil-IV-{ (li?) -1- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetilJpiperidin -4-amina l-acetil-N-í (li?) —1— ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H- 1.2.4- triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin -4-amina 3 - ( { (li?) — 1 — ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ol iV— { (li?)—1— ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(trifluoroacetil)piperidin-4-amina 4- ( { (li?) — 1 — ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) piperidina-l-carboxamida 57 Ν-{ (li?) -1- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4- (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—(4 — fluorobenzoil)piperidin-4-amina N-{ (li?) -1- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} -1-(ciclopentilcarbonil)piperidin-4-amina N-{ (li?) -1- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)pipéridin-l-il]-2-oxoetil} -1-(ciclobutilcarbonil)piperidin-4-amina N-{ (li?) -1- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[(4— metilfenil)sulfonil]piperidin-4-amina N- { (li?) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(piridin-2-ilcarbonil)piperidin-4-amina N- { (li?) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(fenilacetil)piperidin-4-amina N-{ (li?) -1- (4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il-2-oxoetil}-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina N-{ (li?) -1- (4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4- (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-2-fenilpiperidin-4-amina 58 (15,35,55,7S)-4-({(15)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(15-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} amino)adamantan-l-ol.
  28. 28. Compostos cujos nomes se seguem A7-{ (15)-1- (4-clorobenzil) -2- [4-ciclo-hexil-4 - (15-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil} -1-isonicotinoilpiperidin-4-amina N-{(15)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(15-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-[(1-meti1-15-imidazol-2-il)carbonil]piperidin-4-amina N-{ (15)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(15-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[(5— metilisoxazol-3-il)carbonil]piperidin-4-amina N-{(15)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(15-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil)-1-(3,4-difluorobenzoil)piperidin-4-amina 1-[(1-terc-butil-5-metil-15-pirazol-3-il)carbonil]-N- {(15)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(15-1,2, 4-triazol-l-ilmetil) piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina N- { (15)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(15-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[(3,5— dimetilisoxazol-4-il)carbonil]piperidin-4-amina 59 Ν-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(3-tienilcarbonil)piperidin-4-amina N- { (IR) —1— ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lfí-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(pirrolidin 1-ilcarbonil)piperidin-4-amina 4-({ (IR) -1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-fenilpiperidina-l-carboxamida 4-({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N,N-dimetilpiperidina-l-carboxamida 4-({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)-piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) -N, N-dietilpiperidina-l-carboxamida N- { {IR) -1-{4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(piperidin-1-ilcarbonil)piperidin-4-amina N- { (IR) -1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-4-amina 4-({ (IR) -1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-IV-metil N-fenilpiperidina-l-carboxamida 60 IV-benzil-4 - ({ (lf?) -1- (4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-metilpiperidina-l-carboxamida 4-({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2,4-triazo(-1-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) piperidina-l-carboxilato de etilo 4 - ({ (IR)-1-( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1, 2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino) piperidina-l-carboxilato de metilo N- { (lf?) -1- (4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2,4-triazol-1-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1- [ (2S) -piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina N-{ (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-1-ilmet il) piperidin-l-il ] -2-oxoetil }-l-[(2f?)-piperidin-2-ilcarbonil]piperidin-4-amina N- { (IR) -1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-piridin-2-ilpiperidin-4-amina N— [ 4- ({ (lf?) -1- (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)ciclo-hexil]glicinato de metilo N-{ (lf?) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lfí-1,2, - 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—(2,2 — difluoroetil)piperidin-4-amina 61 N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—(6 — metilpiridazin-3-il)piperidin-4-amina [ 4 - ( { (1.R) —1— ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (ÍH-I,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)piperidin -1-il]acetato de metilo N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-pirimidin-2-ilpiperidin-4-amina N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(ÍH-I,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-ciclopropilpiperidin-4-amina N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-{[(2S)-4,4-difluoropiperidin-2-il]carbonil}piperidin-4-amina N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(4, 4-difluoro-L-prolil)piperidin-4-amina 1- (lfí-benzimidazol-2-il) -IV- { {IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]- 2- oxoetil}piperidin-4-amina 1-(2,l-benzisoxazol-3-ilcarbonil)-N-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmet il ) piperidin-l-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina 62 Ν- {(11?)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina 4-({ (IR) -1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(4-metoxifenil)piperidina-l-carboxamida 4-({ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(4-fluorofenil)piperidina-l-carboxamida 4-({ (11?) — 1 — ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(2,4 difluorofenil)piperidina-l-carboxamida 4-({ (11?) — 1 — ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(3,4 difluorofenil)piperidina-l-carboxamida 4-({ (11?) — 1 — ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(2-fluorofenil)piperidina-l-carboxamida 4-({ (11?) — 1 — ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-(2-metoxifenil)piperidina-l-carboxamida 4 - ( { (11?) -1- (4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1, 2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)-N-[4-(dimetilamino)fenil]piperidina-l-carboxamida 63 N-{ (li?) -1- (4-clorobenzil) -2- [4-ciclo-hexil-4- (lií-l,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-[(5-fluoro-lfí-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-amina N-{ (li?) -1- (4-clorobenzil) -2- [4-ciclo-hexil-4- (ltf-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(pirazin-2-ilcarbonil)piperidin-4-amina N-{ (li?) -1- (4-clorobenzil) -2- [4-ciclo-hexil-4- (lfí-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(isoxazol-5 ilcarbonil)piperidin-4-amina N- { (li?) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(quinolin-2 ilcarbonil)piperidin-4-amina N- { (li?) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[(3— metilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina N- { (li?) -1- ( 4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-(ΐΗ-1,2,4-triazol-3-ilcarbonil)piperidin-4-amina 1- (1,3-benzot iazol-2-ilcarbonil) -N- { (li?) 1- (4-clorobenzil) - 2- [4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-1 il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina N-{ (li?) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-l-[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina 64 1-(l-benzofuran-2-ilcarbonil)-Ν-{(IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}piperidin-4-amina N-{ (IR)—1—(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[(6— fluoropiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina N-{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(lfí-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1- (2,4-difluorobenzoil)piperidin-4-amina.
  29. 29. Compostos cujos nomes se seguem 1 — [ 4 — ({ (lí?)-l - (4-clorobenzil) -2- [ 4-ciclo-hexil-4- (1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}amino)piperidin — 1 — i1]butan-2-ona N- { (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-[(5-fenil-l,3-oxazol-4-il)carbonil]piperidin-4-amina N- { (IR) -1- ( 4-clorobenzil) - 2- [ 4-ciclo-hexil-4 - (lfí-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}—1—[(1-fenil-lH-pirazol-5-il)carbonil]piperidin-4-amina N{ (IR)-1-(4-clorobenzil)-2-[4-ciclo-hexil-4-(1H-1,2, 4-triazol-l-ilmetil)piperidin-l-il]-2-oxoetil}-1-[(6-fenilpiridin-2-il)carbonil]piperidin-4-amina
  30. 30. Medicamento, caracterizado por compreender um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 65 a 29 ou um sal de adição deste composto com um ácido farmaceuticamente aceitável ou um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).
  31. 31. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29 ou um sal f armaceut icamente aceitável, um hidrato ou um seu solvato composto, assim como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  32. 32. Utilização do composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção de obesidade, diabetes e disfunções sexuais podendo afectar os dois sexos, ao tratamento de doenças cardiovasculares assim como em aplicações de antiinflamatórias ou no tratamento da dependência alcoólica.
  33. 33. Utilização de acordo com a reivindicação 32, caracterizada por as disfunções sexuais acima referidas consistirem em disfunções erécteis.
  34. 34. Processo de preparação do composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado por se realizar uma aminação redutora de um composto de fórmula (V): 66 (V)
    fy na presença de um derivado do grupo R4 do tipo cetona, sendo Ri, R2, R3, R4, R5, Ra, Ra-, Rb, Rb' e n tal como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 22.
  35. 35. Composto de fórmulas (IV) e (V);
    na qual Ri, Ra, Ra-, Rb e Rb- são tal como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, Pg representa um grupo protector e: n = 1, Ra e Ra', idênticos ou diferentes entre si, representam um átomo de hidrogénio ou grupo alilo ou cicloalquilo e Rb e Rb' formam, em conjunto, com os átomos de carbono do anel ao qual estão ligados, uma ponte carbonada compreendendo de 4 a 5 membros.
  36. 36. Compostos de fórmulas (VI), (XXVIII) e (XXIX), nos quais Ri, R2, R3, Re, Ra, Ra-, Rb, Rb' e N são, tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22 e em que R4 67 como representa um grupo de fórmula (a) ou (b), tal definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, e Pg representa um grupo protector de amina ou de hidroxilo:
  37. 37. Compostos de fórmula (II) :
    na qual Ri, Ra, Ra', Rb e Rb' são tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, Pg representa um grupo protector e: 68 η 1, Ra e Ra'f idênticos ou diferentes entre si representam um átomo de hidrogénio ou ou cicloalquilo e Rb e Rb' formam, em átomos de carbono do anel ao qual e ponte carbonada compreendendo de 4 a 5 Lisboa, 25 de Maio de 2010 um grupo alquilo conjunto, com os &gt;tão ligados, uma membros. 69
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