ES2338773T3 - Peptidos modificados y su uso para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. - Google Patents
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Abstract
Un péptido modificado que corresponde a SEQ ID NO: 1 RIHMVYSKRSGKPRGYAFIEY[SEQ ID NO: 1] en el que S en la posición 7 y/o en la posición 10 es modificado por fosforilación.
Description
Péptidos modificados y su uso para el
tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.
La presente Solicitud reivindica la prioridad de
la Solicitud de Patente Provisional Serie número 60/317.737,
presentada el 6 de septiembre de 2001.
La materia objeto de la presente invención se
refiere a composiciones y métodos para el tratamiento de
enfermedades autoinmunitarias, específicamente aquellas enfermedades
en las que se puede demostrar que el proceso autoinmunitario
contribuye a la patogénesis de la enfermedad.
Se puede considerar que estos trastornos forman
un espectro. En un extremo tenemos "enfermedades específicas de
órganos", con autoanticuerpos específicos de órganos. La
enfermedad de Hashimoto de la tiroides es un ejemplo. En
este trastorno, hay una lesión específica en la tiroides que implica
infiltración por células mononucleares (linfocitos, histiocitos y
células del plasma), destrucción de células foliculares y formación
de centros germinales, acompañado de la producción de anticuerpos
circulantes con especificidad absoluta por ciertos constituyentes
de la tiroides. En el centro del espectro están aquellas
enfermedades en las que la lesión tiende a estar localizada en un
único órgano, pero los anticuerpos no son específicos del órgano. Un
ejemplo típico sería la cirrosis biliar primaria, en la que
las pequeñas vías biliares son el principal objetivo de la
infiltración de células inflamatorias pero los anticuerpos séricos
presentes - principalmente mitocondriales - no son específicos del
hígado.
En el otro extremo del espectro están las
"enfermedades no específicas de órganos" o "enfermedades
autoinmunitarias sistémicas", que pertenecen de forma amplia a
la clase de trastornos reumatológicos, ejemplificados por lupus
eritematoso sistémico (SLE), en los que tanto las lesiones como
los autoanticuerpos no están confinados en ningún órgano. Los
cambios patológicos están diseminados y son principalmente lesiones
de tejido conjuntivo con necrosis fibrinoide. Se observan en la
piel (es característico el vespertilio de "lobo" en la cara),
glomérulos renales, articulaciones, membranas serosas y vasos
sanguíneos. Además, a menudo los elementos formados de la sangre se
ven afectados. Se encuentra una extraña colección de
autoanticuerpos, algunos de los cuales reaccionan con el ADN y otros
constituyentes nucleares, de todas las células en el cuerpo.
El SLE afecta predominantemente a mujeres, y es
más común en negros. Aunque las tasas de supervivencia han
mejorado, alrededor de la mitad de los pacientes con SLE tienen daño
permanente en uno o más sistemas orgánicos. La artritis y las
manifestaciones cutáneas son las más habituales, pero las
manifestaciones renales, hematológicas y neurológicas contribuyen
principalmente a la morbimortalidad.
La patofisiología de SLE no está completamente
comprendida. La producción de anticuerpos anormales por células B
sigue siendo el signo distintivo de SLE. Algunos de los
autoanticuerpos, tales como anti-ADN bicatenario y
anti-Smith, son muy específicos para SLE. Otros,
incluyendo anti-RNP, anti-Rho y
anti-La, también están presentes en otras
enfermedades autoinmunitarias. Un objeto de la investigación actual
es saber si las propias células B son intrínsecamente anormales.
Uno de los defectos subyacentes en SLE se puede centrar en la
apoptosis, o muerte celular programada. En pacientes con SLE, los
antígenos celulares expuestos durante la apoptosis incitan una
respuesta inmunitaria.
Los ejemplos de otras enfermedades importantes
consideradas asociadas con autoinmunidad incluyen: mixedema
primario, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, miastenia grave,
diabetes juvenil, púrpura trombocitopénica idiopática, colitis
ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, y
esclerodermia.
Se ha propuesto que existe una red preexistente
ligada a epítopos de antígenos específicos, y que el
malfuncionamiento de esta red.
La técnica anterior describe péptidos o
proteínas que tienen modificaciones
post-traduccionales tales como fosforilación
(documento DD 205.340 A), acetilación (documento DD 240.831 A) o
acetilación y succinilación (documento US-A
5.527.688).
La técnica anterior también describe el uso de
polipéptidos modificados para tratar SLE. La Solicitud internacional
WO 00/20583 A enseña que se pueden usar péptidos análogos a los
restos de aminoácidos 282-328 de la
ribonucleoproteína nuclear pequeña U1 humana de 70 Kd (snRNP70)
para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, tales como
SLE.
El documento
US-A-5.561.222 describe péptidos
derivados de snRNP70 que son autoantigénicos para pacientes con
SLE.
El documento
US-A-5.541.291 enseña que snRNP70 es
útil para el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades
autoinmunitarias, incluyendo SLE. La Solicitud internacional WO
95/25124 A enseña que una secuencia de aminoácidos derivada de
snRNP de 70 k es un autoantígeno, y se puede usar en una composición
farmacéutica para tratar enfermedades autoinmunitarias tales como
SLE. Thiessen H et al. (EMBO J. 1986, vol. 5, nº 12, páginas
3209-3218) describen que péptidos antigénicos de
snRNP70 son reconocidos por anticuerpos, encontrándose dichos
anticuerpos en pacientes con SLE.
La técnica anterior describe la
ribonucleoproteína nuclear pequeña U1 de 70 Kd que contiene una
secuencia inmunógena RIHMVYSKRSGKPRGYAFIEY.
Sin embargo, ninguno de estos documentos sugiere
la modificación de la secuencia inmunógena.
Una desregulación de la apoptosis, por ejemplo
en la fase de ejecución, o en el aclaramiento de material apoptótico
por fagocitos depuradores (neutrófilos polimorfonucleares y
macrófagos), puede predisponer a pacientes con antecedentes
genéticos apropiados a una ruptura de la tolerancia hacia antígenos
asociados con células, y a la aparición de autoinmunidad. Una
cuestión importante es identificar qué antígeno o antígenos y qué
epítopo o epítopos pueden ser relevantes en el inicio del proceso
autoinmunitario. Las proteínas que contienen estos autoepítopos
están presentes in vivo, y es posible identificarlas así como el
epítopo o epítopos relevantes.
- \sqbullet
- péptido modificado: una modificación de uno o varios restos de aminoácidos que constituyen el péptido, tal como, pero sin limitarse a, fosforilación, acetilación, y metilación; la modificación debe permitir el reconocimiento del péptido modificado como un antígeno por las células presentadoras de antígenos (APC), y, en este contexto, por células T CD4+ autorreactivas dirigidas contra el péptido de origen natural, o posiblemente modificado de forma natural (si la modificación se produce de forma natural en la posición del aminoácido particular tal como el péptido existe en la célula).
- \sqbullet
- ligandos peptídicos alterados (APL): péptidos reconocidos como antígenos por las APC y, en el contexto de la presente invención, por células T CD4+, y capaces de inducir una cascada de sucesos diferentes de los que ocurren de forma natural (por ejemplo, estimulación de otras células, producción de diferentes citocinas, diferencia en la señalización, etc.); esto puede conducir a una disminución significativa o incluso a un cese total de la respuesta autoinmunitaria perjudicial.
- \sqbullet
- lupus eritematoso sistémico (SLE): un síndrome de etiología multifactorial caracterizado por inflamación diseminada en seres humanos; en SLE, las defensas naturales del cuerpo contra la infección se vuelven contra el cuerpo a través de la producción de anticuerpos contra las células del propio cuerpo; estos anticuerpos luchan contra las células de la sangre del cuerpo, contra órganos y tejidos, provocando enfermedades crónicas.
- \sqbullet
- epítopo: aquella parte de un antígeno reconocida por un receptor de antígenos.
- \sqbullet
- apoptosis: forma de muerte celular programada caracterizada por digestión endonuclear de ADN.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha propuesto que existe una red preexistente
ligada a epítopos de antígenos específicos, y que el mal
funcionamiento de esta red produce enfermedades autoinmunitarias.
Se ha sugerido que péptidos análogos que se unirán a la molécula de
MHC apropiada y bloqueará la respuesta a autoantígenos se pueden
utilizar para apagar una respuesta autoinmunitaria en desarrollo.
Esta manera de proceder tiene ciertas desventajas, incluyendo la
disminución de las defensas microbianas y el requisito de dosis muy
altas del péptido.
La presente invención, en una realización,
proporciona un péptido modificado que corresponde a SEQ ID NO:1
RIHMVYSKRSGKPRGYAFIEY [SEQ ID NO: 1], en el que S en la posición 7
y/o en la posición 10 es modificado por fosforilación. En otra
realización alternativa, la presente invención proporciona un
péptido modificado como se define anteriormente, en el que S en la
posición 7 y/o 10 es modificado por fosforilación, y el K en la
posición 8 y/o en la posición 12 es modificado por acetilación. La
presente invención proporciona el péptido modificado como se define
anteriormente, en el que S en la posición 10 es modificado por
fosforilación.
En una segunda realización, la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de
unidad de dosificación, que comprende en combinación un vehículo
farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de al menos un
péptido modificado como se define anteriormente. Preferiblemente, el
péptido modificado es RIHMVYSKRSGKPRGYAFIEY [SEQ ID NO: 1]
químicamente modificado. Más preferiblemente, el péptido modificado
de SEQ ID NO: 1 es modificado químicamente por cualquier
combinación de la fosforilación de S en posición 7 y/o en posición
10, y la acetilación de K en posición 8 y/o en posición 12. Como
alternativa, la composición de la presente invención comprende un
péptido modificado de SEQ ID NO: 1, en el que el péptido es
químicamente modificado por fosforilación en la posición 10. En un
aspecto de esta realización, la presente invención proporciona una
composición que está en forma de una tableta, comprimido, gelatina,
cápsula, gota, pastilla, o liposoma. Como alternativa, la
composición está en forma de una disolución.
La invención también engloba el uso de un
péptido modificado como se define anteriormente, para la preparación
de una medicina para tratar enfermedades autoinmunitarias. Todavía
en otra realización alternativa, la presente invención engloba un
método para tratar enfermedades autoinmunitarias, en el que el
método comprende la etapa de administrar a un paciente que necesita
de tal tratamiento una composición farmacéutica que comprende un
péptido modificado preparado según la presente invención en una
cantidad suficiente para efectuar el tratamiento deseado. Además,
la invención también engloba el uso de un péptido modificado como se
define anteriormente, para la preparación de una medicina para
tratar lupus eritematoso sistémico. La presente invención contempla
un método para tratar lupus eritematoso sistémico, que comprende
administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento una
composición farmacéutica que comprende un péptido modificado según
las enseñanzas de la presente invención en una cantidad suficiente
para efectuar dicho tratamiento.
La presente invención también proporciona un
péptido modificado que es el producto de la modificación química
mediante al menos uno de los métodos seleccionados del grupo que
consiste en fosforilación, acetilación, o metilación de
RIHMVYSKRSGKPRGYAFIEY [SEQ ID NO: 1].
Según la práctica de la presente invención, se
ha encontrado que es posible crear una familia de péptidos
modificados, en la que los epítopos terapéuticamente relevantes de
los péptidos se han modificado para transformar los péptidos en
"ligandos peptídicos alterados" (APL). Estos APL son capaces de
actuar como cebos para las células T CD4+, reduciendo drásticamente
de ese modo su eficacia inmunitaria y, en consecuencia, la respuesta
autoinmunitaria del organismo.
Los APL se crean mediante una modificación
química de uno o más de los varios restos de aminoácidos que
constituyen el péptido, incluyendo, sin limitación, y a título de
ejemplo, fosforilación, acetilación y metilación. La modificación
debe permitir el reconocimiento del péptido modificado como un
antígeno por las células presentadoras de antígenos y, en este
contexto, por las células T CD4+ autorreactivas dirigidas contra los
péptidos de origen natural, o posiblemente modificados. La
modificación sirve para convertir los péptidos en ligandos
peptídicos alterados que son reconocidos como antígenos por las
células presentadoras de antígenos y, en la práctica de la actual
invención, por las células T CD4+, que funcionan para reducir
significativamente o eliminar completamente una respuesta
autoinmunitaria perjudicial.
Específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento que comprende modificar un epítopo
terapéuticamente relevante de un péptido reconocido como un
antígeno por las células T CD4+ que son responsables de inducir una
respuesta autoinmunitaria. Además, la presente invención se refiere
a los péptidos sintéticos definidos como "modificados" a
partir de sus epítopos naturales y capaces de demostrar una
actividad efectiva frente a enfermedades autoinmunitarias, y a su
preparación. En particular, la invención comprende modificaciones,
que incluyen la fosforilación de S en la posición 7 y/o 10; la
acetilación de K en la posición 8 y/o 12; y cualquier combinación
de las mismas, del péptido específico RIHMVYSKRSGKPRGYAFIEY (SEQ ID
NO: 1), péptido el cual es un segmento de 21 aminoácidos de la
proteína snRNP de 70 kDa, que corresponde a los restos 131 a
151.
La partícula de ribonucleoproteína nuclear
pequeña U1 (snRNP) pertenece a los autoantígenos más complejos que
se sabe que son reconocidos en enfermedades autoinmunitarias
sistémicas. Esta partícula consiste en una cadena principal de ARN
y once proteínas asociadas que son inmunógenas en pacientes que
sufren lupus eritematoso sistémico y enfermedad de tejido
conjuntivo mixta (MCTD). Los anticuerpos dirigidos contra la
proteína de 70 kDa (también denominados U1 70 kDa o
RNP-68) son específicos para el síndrome de Sharp.
Hasta el 100% de todos los pacientes que sufren enfermedad del
tejido conjuntivo mixta presentan estos autoanticuerpos. Aparte de
la proteína de 70 kDa y las proteínas Sm, el complejo de
U1-snRNP también contiene las proteínas A y C. Los
pacientes que sufren SLE y MCTD presentan anticuerpos dirigidos
contra las proteínas A, C y 70 kDa. Los anticuerpos contra las
proteínas Sm son de importancia patognomónica para diagnosticar SLE.
Un paciente con un hallazgo positivo anti-Sm es
confrontado con el diagnóstico de SLE. Pero un hallazgo negativo no
excluye SLE. Anti-Sm es detectado en 10% de
pacientes caucásicos y 30% de pacientes negros y chinos con SLE. La
detección de autoanticuerpos contra Sm pertenece a los criterios
para el diagnóstico de SLE de la American College of Rheumatology
(ACR) publicados en 1982.
Además, las propiedades ventajosas de las
sustancias de la invención están acompañadas de una baja
toxicidad.
Estas sustancias son particularmente adecuadas
para el desarrollo de composiciones farmacéuticas.
Otras características y ventajas de la invención
serán manifiestas a partir del ejemplo que sigue, que se refiere a
la preparación del péptido modificado y al estudio de su actividad
frente a una enfermedad autoinmunitaria.
\newpage
El lupus sistémico presenta un síntoma clínico
fácil de seguir debido a la gran excreción de proteína urinaria que
acompaña al trastorno que resulta de una afección renal asociada, la
glomerulonefritis. Se siguieron los niveles de secreción proteica
para evaluar la eficacia del péptido modificado para resolver el
trastorno autoinmunitario subyacente.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido específico RIHMVYSKRSGKPRGYAFIEY (SEQ
ID NO: 1), que es una secuencia de 21 aminoácidos de la proteína
snRNP de 70 kDa que corresponde a los restos
131-151, se sintetizó en su forma fosforilada (en la
posición 10 P10). Esta autoproteína, que normalmente está presente
en cada célula, es reconocida por células T y anticuerpos de
pacientes y ratones con lupus como un antígeno frente al cual
reacciona el sistema inmunitario, generando una reacción denominada
autoinmunitaria. Tras múltiples administraciones (similares a una
vacuna) en ratones, el péptido modificado indujo una mejora
significativa en la tasa de supervivencia (55% en comparación con
0%), mientras que la administración del péptido natural (no
fosforilado), y del péptido fosforilado en la posición 7, fueron
incapaces de mejorar significativamente la tasa de supervivencia.
Los datos preliminares del péptido acetilado demostraron una
actividad incluso más potente. Además, el péptido modificado P10
también incrementó significativamente la producción de
IL-2 (interleucina-2) por células T
CD4+, y redujo la excreción de proteína urinaria en ratones
tratados.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
contienen una cantidad eficaz de un péptido modificado, en
combinación con un vehículo farmacéutico inerte.
En vista de su capacidad para bloquear la
respuesta a autoantígenos, las composiciones se pueden usar en el
tratamiento de aquellas enfermedades asociadas con autoinmunidad,
incluyendo artritis reumatoide, enfermedad de Addison,
esclerodermia, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave,
diabetes juvenil, y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
se pueden administrar con diferentes formas y mediante diferentes
vías, incluyendo la nasal, rectal, oral y mediante inyección. En el
caso de administración por vía oral, se puede recurrir, en
particular, a comprimidos, pastillas, tabletas, cápsulas de
gelatina, gotas e incluso liposomas. Otras formas de administración
comprenden disoluciones estériles o esterilizables, que se pueden
inyectar por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular.
En el caso de la forma liposómica de
administración, este método de presentación se puede utilizar
ventajosamente encapsulando el péptido modificado en liposomas
resistentes a ácidos, de forma que sólo puede entrar en la ruta de
la clase 1 de MHC y estimular las células T CD8+. Los antígenos
dentro de liposomas sensibles a ácidos se asocian con moléculas
tanto de clase I como de clase II y presentan una elevada eficiencia
de respuesta. Por lo tanto, debería ser posible usar una vacuna
liposómica de un solo disparo con múltiples potencialidades que
incorpore varios péptidos modificados, es decir, antígenos,
diferentes adyuvantes y moléculas diana especializadas, para lograr
el tratamiento deseado.
Por razones prácticas y económicas, cualquiera
que sea la vía seleccionada, deberían de estar implicados el número
mínimo de dosis y la mínima cantidad de péptido modificado.
<110> Zimmer, Robert
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Péptidos modificados y su uso para
el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 945595.015
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (8)
1. Un péptido modificado que corresponde a SEQ
ID NO: 1
en el que S en la posición 7 y/o en la posición
10 es modificado por fosforilación.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un péptido modificado según la reivindicación
1, en el que S en posición 7 y/o en posición 10 es modificado por
fosforilación, y K en posición 8 y/o 12 es modificado por
acetilación.
3. Un péptido modificado según la reivindicación
1, en el que S en posición 7 o en posición 10 es modificado por
fosforilación.
4. Un péptido modificado según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que S en posición 10 es modificado por
fosforilación.
5. Una composición farmacéutica en forma de
dosificación unitaria, que comprende en combinación un vehículo
farmacéuticamente aceptable y al menos un péptido modificado según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 5, que está en forma de una tableta, comprimido,
cápsula de gelatina, gota, pastilla, liposoma, o una disolución.
7. Uso de un péptido modificado según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento
para tratar una enfermedad autoinmunitaria.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que la
enfermedad autoinmunitaria es lupus eritematoso sistémico.
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