ES2338457T3 - Derivados biciclicos de bisamidas y su uso como insecticidas. - Google Patents

Derivados biciclicos de bisamidas y su uso como insecticidas. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** en donde G1, G2, G3 y G4 forman junto con los dos átomos de carbono a los cuales están unidos G1 y G4, un sistema de anillos aromáticos; en donde G1 es nitrógeno, azufre, oxígeno, un enlace directo o C-R5a; G2 es nitrógeno, azufre, oxígeno, un enlace directo o C-R5b; G3 es nitrógeno, azufre, oxígeno, un enlace directo o C-R5c; G4 es nitrógeno, azufre, oxígeno, un enlace directo o C-R5d; con las salvedades de que a) al menos 1 sustituyente G representa nitrógeno, azufre u oxígeno, b) no más de 1 sustituyente G puede formar al mismo tiempo un enlace directo, c) no más de 2 sustituyentes G pueden ser oxígeno o azufre, y d) 2 sustituyentes G como oxígeno y/o azufre están separados por al menos un átomo de carbono; cada uno de R1a, R1b, R5a, R5b, R5c y R5d, que pueden ser iguales o diferentes, representa hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, CHO, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, haloalquilsulfinilo C1-C4, haloalquilsulfonilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4-alquilo C1-C4, alquilsulfoximino C1-C4-alquilo C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-C4, cicloalquilamino C3-C6, alquil C1-C6-cicloalquilamino C3-C6, alquilcarbonilo C2-C4, alcoxicarbonilo C2-C6, alquilaminocarbonilo C2-C6, dialquilaminocarbonilo C3-C6, alcoxicarboniloxi C2-C6, alquilaminocarboniloxi C2-C6, dialquilaminocarboniloxi C3-C6, alcoxiimino C1-C4-alquilo C1-C4, trialquilsililo C3-C6, fenilo, bencilo o fenoxi; o fenilo, bencilo o fenoxi mono-, di- o trisustituido con halógeno, ciano, nitro, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-C4, cicloalquilamino C3-C6, alquil C1-C6-cicloalquilamino C3-C6, alquilcarbonilo C2-C4, alcoxicarbonilo C2-C6, alquilaminocarbonilo C2-C6, dialquilaminocarbonilo C3-C6, alcoxicarboniloxi C2-C6, alquilaminocarboniloxi C2-C6, dialquilaminocarboniloxi C3-C6, trialquilsililo C3-C6 o haloalquilsulfoniloxi C1-C4; cada uno de R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o cicloalquilo C3-C8; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o cicloalquilo C3-C8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-C4, cicloalquilamino C3-C6 y alquil C1-C6-cicloalquilamino C3-C6; D es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo; o fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo mono-, di- o trisustituido con alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, ciano, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, haloalquilsulfinilo C1-C4 o haloalquilsulfonilo C1-C4; o D es un grupo **(Ver fórmula)** o D es adicionalmente fenilo si Z1 es azufre; R4, R10, R17, y R19, independientemente unos de otros, son hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, ciano, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C2-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, haloalquilsulfinilo C1-C4 o haloalquilsulfonilo C1-C4; R5, R6, R8, R11, R12, R15, R16 y R18, independientemente unos de otros, son alquilo C1-C6, o alquilo C1-C6 mono-, di- o trisustituido con halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C2-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-C4 o cicloalquilamino C3-C6; o son fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo; o son fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo mono-, di- o trisustituido con alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, ciano, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, haloalquilsulfinilo C1-C4 o haloalquilsulfonilo C1-C4; R7, R9, R13, y R14, independientemente unos de otros, son hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquenilo C3-C6 o haloalquenilo C3-C6; R20 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o cicloalquilo C2-C6; o es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o cicloalquilo C2-C6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilsulfoximino C1-C4, alcoxicarbonilo C2-C6, alquilcarbonilo C2-C6, trialquilsililo C2-C6, bencilo, fenoxi y un sistema de anillos de 3 a 10 miembros, monocíclico o bicíclico condensado que puede ser aromático, parcialmente saturado o totalmente saturado, siendo posible que dichos bencilo, fenoxi y sistema de anillos de 3 a 10 miembros, monocíclico o bicíclico condensado esté sustituido a su vez con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C2-C6, haloalquilo C1-C4, haloalquenilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, halocicloalquilo C2-C6, halógeno, ciano, nitro, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilsulfoximino C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-C6, cicloalquilamino C2-C6, alquil C1-C4-cicloalquilamino C3-C6, alquilcarbonilo C2-C4, alcoxicarbonilo C2-C6, alquilaminocarbonilo C2-C6, dialquilaminocarbonilo C2-C6 y trialquilsililo C2-C6; o R20 es alcoxi C1-C4, alquilamino C1-C4, dialquilamino C2-C8, cicloalquilamino C2-C6, alcoxicarbonilo C2-C6 o alquilcarbonilo C2-C6; cada uno de Z1 y Z2, que pueden ser iguales o diferentes, representa oxígeno o azufre; y sales/isómeros/enantiómeros/tautómeros/N-óxidos agronómicamente aceptables de dichos compuestos.

Description

Derivados bicíclicos de bisamidas y su uso como insecticidas.
La presente invención se refiere a derivados bicíclicos de bisamidas, a procesos para su preparación, a composiciones que comprenden dichos compuestos, y a su uso para controlar insectos o representantes del orden Acarina.
Derivados de bisamidas con acción insecticida se conocen y se describen por ejemplo, en US 2003/0229050 y WO 2005/085234.
Se han encontrado ahora nuevos derivados bicíclicos de bisamidas con propiedades plaguicidas. La presente invención se refiere de acuerdo con ello a compuestos de fórmula I
1
en donde
G_{1}, G_{2}, G_{3} y G_{4} forman junto con los dos átomos de carbono a los cuales están unidos G_{1} y G_{4}, un sistema de anillos aromáticos; en donde
G_{1} es nitrógeno, azufre, oxígeno, un enlace directo o C-R_{5a};
G_{2} es nitrógeno, azufre, oxígeno, un enlace directo o C-R_{5b};
G_{3} es nitrógeno, azufre, oxígeno, un enlace directo o C-R_{5c};
G_{4} es nitrógeno, azufre, oxígeno, un enlace directo o C-R_{5d}, con las salvedades de que
a) al menos 1 sustituyente G representa nitrógeno, azufre u oxígeno,
b) no más de 1 sustituyente G puede formar al mismo tiempo un enlace directo,
c) no más de 2 sustituyentes G pueden ser oxígeno o azufre, y
d) 2 sustituyentes G como oxígeno y/o azufre están separados por al menos un átomo de carbono;
cada uno de R_{1a}, R_{1b}, R_{5a}, R_{5b}, R_{5c} y R_{5d}, que pueden ser iguales o diferentes, representa hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, CHO, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquinilo C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfoximino C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{4}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{6}, alcoxicarboniloxi C_{2}-C_{6}, alquilaminocarboniloxi C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarboniloxi C_{3}-C_{6}, alcoxiimino C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, trialquilsililo C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo o fenoxi; o fenilo, bencilo o fenoxi mono-, di- o trisustituido con halógeno, ciano, nitro, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquinilo C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{4}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{6}, alcoxicarboniloxi C_{2}-C_{6}, alquilaminocarboniloxi C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarboniloxi C_{3}-C_{6}, trialquilsililo C_{3}-C_{6} o haloalquilsulfoniloxi C_{1}-C_{4};
cada uno de R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, o cicloalquilo C_{3}-C_{8}; o alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, o cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{4}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6} y alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilamino C_{3}-C_{6};
\newpage
D es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo; o fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo mono-, di- o trisustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4} o haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4};
o D es un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
o D es adicionalmente fenilo si Z_{1} es azufre;
R_{4}, R_{10}, R_{17}, y R_{19}, independientemente unos de otros, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4} o haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4};
R_{5}, R_{6}, R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{15}, R_{16} y R_{18}, independientemente unos de otros, son alquilo C_{1}-C_{6}, o alquilo C_{1}-C_{6} mono-, di- o trisustituido con halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{4} o cicloalquilamino C_{3}-C_{6}; o son fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo; o son fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo mono-, di- o trisustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4} o haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4};
R_{7}, R_{9}, R_{13}, y R_{14}, independientemente unos de otros, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6} o haloalquenilo C_{3}-C_{6};
R_{20} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, o cicloalquilo C_{2}-C_{6}; o es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, o cicloalquilo C_{2}-C_{6} sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfoximino C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, trialquilsililo C_{2}-C_{6}, bencilo, fenoxi y
un sistema de anillos de 3 a 10 miembros, monocíclico o bicíclico condensado que puede ser aromático, parcialmente saturado o totalmente saturado, siendo posible que dichos bencilo, fenoxi y sistema de anillos de 3 a 10 miembros, monocíclico o bicíclico condensado esté sustituido a su vez con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{2}-C_{6}, halógeno, ciano, nitro, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfoximino C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{6}, cicloalquilamino C_{2}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{4}-cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6} y trialquilsililo C_{2}-C_{6};
o R_{20} es alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{2}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6} o alquilcarbonilo C_{2}-C_{6};
cada uno de Z_{1} y Z_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representa oxígeno o azufre;
y sales/isómeros/enantiómeros/tautómeros/N-óxidos agronómicamente aceptables de dichos compuestos.
Los compuestos I que tienen al menos un centro básico pueden formar, por ejemplo, sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos fuertes tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido nitroso, un ácido de fósforo o un hidrácido halogenado, con ácidos orgánicos carboxílicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos C_{1}-C_{4} que están insustituidos o sustituidos, por ejemplo con halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico o ácido ftálico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido ascórbico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico o ácido cítrico, o tales como ácido benzoico, o con ácidos orgánicos sulfónicos, o ácidos alcanosulfónicos C_{1}-C_{4} o arilsulfónicos que están insustituidos o sustituidos, por ejemplo con halógeno, por ejemplo ácido metano- o p-toluenosulfónico. Los compuestos I que tienen al menos un grupo ácido pueden formar, por ejemplo, sales con bases, por ejemplo sales minerales tales como sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoniaco o una amina orgánica, tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri-alquilo inferior-amina, por ejemplo etil-, dietil-, trietil- o dimetilpropilamina, o una mono-, di- o trihidroxi-alquilo inferior-amina, por ejemplo mono-, di- o trietanolamina. En caso apropiado, pueden formarse adicionalmente las sales internas correspondientes. Dentro del alcance de la invención se prefieren sales agroquímicamente ventajosas; sin embargo, la invención abarca también sales que presentan desventaja para uso agroquímico, por ejemplo sales que son tóxicas para las abejas o los peces, y que se emplean, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de compuestos I libres o sales de los mismos utilizables agroquímicamente. Debido a la estrecha relación entre los compuestos I en forma libre y en la forma de sus sales, para los propósitos de la invención debe entenderse respectivamente que los compuestos libres I o sus sales citados anteriormente y citados más adelante incluyen, en caso apropiado, las sales correspondientes de los compuestos I libres. Lo mismo es aplicable análogamente a los tautómeros de los compuestos I y sales de los mismos. En general, se prefiere en todos los casos la forma libre.
Los grupos alquilo que aparecen en las definiciones de los sustituyentes pueden ser de cadena lineal o ramificados y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo y hexilo y sus isómeros ramificados. Los radicales alcoxi, alquenilo y alquinilo se derivan de los radicales alquilo mencionados. Los grupos alquenilo y alquinilo pueden ser mono- o poliinsaturados.
Halógeno es generalmente flúor, cloro, bromo o yodo. Esto es aplicable también, correspondientemente, al halógeno en combinación con otros significados, tales como haloalquilo o halofenilo.
Los grupos haloalquilo tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Haloalquilo es, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluoro-2,2,2-tricloroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoroetilo y 2,2,2-tricloroetilo; preferiblemente triclorometilo, difluoroclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y diclorofluorometilo.
Grupos haloalquenilo adecuados son grupos alquenilo que están mono- o polisustituidos con halógeno, siendo halógeno flúor, cloro, bromo y yodo y en particular flúor y cloro, por ejemplo 2,2-difluoro-1-metilvinilo, 3-fluoropropenilo, 3-cloropropenilo, 3-bromopropenilo, 2,3,3-trifluoropropenilo, 2,3,3-tricloropropenilo y 4,4,4-triflorobut-2-en-1-ilo. Entre los grupos alquenilo C_{3}-C_{20} que están mono-, di- o trisustituidos con halógeno, se da preferencia a aquéllos que tienen una longitud de cadena de 3 a 5 átomos de carbono.
Grupos haloalquinilo adecuados son, por ejemplo, grupos alquinilo que están mono- o polisustituidos con halógeno, siendo halógeno bromo, yodo y en particular flúor y cloro, por ejemplo 3-fluoropropinilo, 3-cloropropinilo, 3-bromopropinilo, 3,3,3-trifluoropropinilo y 4,4,4-trifluorobut-2-in-1-ilo. Entre los grupos alquinilo que están mono- o polisustituidos con halógeno, se da preferencia a aquéllos que tienen una longitud de cadena de 3 a 5 átomos de carbono.
Los grupos alcoxi tienen preferiblemente una longitud de cadena preferida de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, así como los radicales pentiloxi y hexiloxi isómeros; preferiblemente metoxi y etoxi.
Alcoxicarbonilo es, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo; preferiblemente metoxicarbonilo o etoxicarbonilo. Los grupos haloalcoxi tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Haloalcoxi es, por ejemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-tricloroetoxi; preferiblemente difluorometoxi, 2-cloroetoxi y trifluorometoxi. Los grupos alquiltio tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Alquiltio es, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio o terc-butiltio, preferiblemente metiltio y etiltio. Alquilsulfinilo es, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, terc-butilsulfinilo; preferiblemente metilsulfinilo y etilsulfinilo.
Alquilsulfonilo es, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo o terc-butilsulfonilo; preferiblemente metilsulfonilo o etilsulfonilo.
Alquilamino es, por ejemplo, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino o las butilaminas isómeras. Dialquilamino es, por ejemplo dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, n-propilmetilamino, dibutilamino y diisopropilamino. Se da preferencia a grupos alquilamino que tienen una longitud de cadena de 1 a 4 átomos de carbono.
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Los grupos alcoxialquilo tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxialquilo es, por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, n-propoximetilo, n-propoxietilo, isopropoximetilo o isopropoxietilo.
Los grupos alquiltioalquilo tienen preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono. Alquiltioalquilo es, por ejemplo, metiltiometilo, metiltioetilo, etiltiometilo, etiltioetilo, n-propiltiometilo, n-propiltioetilo, isopropiltiometilo, isopropiltioetilo, butiltiometilo, butiltioetilo o butiltiobutilo.
Los grupos cicloalquilo tienen preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Fenilo, también como parte de un sustituyente tal como fenoxi, bencilo, benciloxi, benzoílo, feniltio, fenilalquilo, fenoxialquilo, puede estar sustituido. En este caso, los sustituyentes pueden encontrarse en posición orto, meta y/o para. Las posiciones preferidas de los sustituyentes son las posiciones orto y para referidas al punto de unión al anillo.
De acuerdo con la presente invención, un sistema de anillos de 3 a 10 miembros monocíclico o bicíclico condensado que puede ser aromático, parcialmente saturado o totalmente saturado se selecciona por ejemplo, dependiendo del número de miembros del anillo, del grupo constituido por
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ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, donde dichos grupos cicloalquilo, por su parte, pueden estar preferiblemente insustituidos o sustituidos con alquilo C_{1}-C_{6} o halógeno, o es naftilo o los grupos heterocíclicos siguientes: pirrolilo; piridilo; pirazolilo; pirimidilo; pirazinilo; imidazolilo; tiadiazolilo; quinazolinilo; furilo, oxadiazolilo; indolizinilo; piranilo; isobenzofuranilo; tienilo; naftiridinilo; (1-metil-1H-pirazol-3-ilo)-; (1-etil-1H-pirazol-3-ilo)-; (1-propil-1H-pirazol-3-ilo)-; (1H-pirazol-3-ilo)-; (1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo)-; (4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-ilo)-; (1H-pirazol-1-ilo)-; (3-metil-1H-pirazol-1-ilo)-; (3,5-dimetil-1H-pirazol-1-ilo)-; (3-isoxazolilo)-; (5-metil-3-isoxazolilo)-; (3-metil-5-isoxazolilo)-; (5-isoxazolilo)-; (1H-pirrol-2-ilo)-; (1-metil-1H-pirrol-2-ilo)-; (1H-pirrol-1-ilo)-; (1-metil-1H-pirrol-3-ilo)-; (2-furanilo)-; (5-metil-2-furanilo)-; (3-furanilo)-; (5-metil-2-tienilo)-; (2-tienilo)-; (3-tienilo)-; (1-metil-1H-imidazol-2-ilo)-; (1H-imidazol-2-ilo)-; (1-metil-1H-imidazol-4-ilo)-; (1-metil-1H-imidazol-5-ilo)-; (4-metil-2-oxazolilo)-; (5-metil-2-oxazolilo)-; (2-oxazolilo)-; (2-metil-5-oxazolilo)-; (2-metil-4-oxazolilo)-;
(4-metil-2-tiazolilo)-; (5-metil-2-tiazolilo)-; (2-tiazolilo)-; (2-metil-5-tiazolilo)-; (2-metil-4-tiazolilo)-; (3-metil-4-iso-
tiazolilo)-; (3-metil-5-isotiazolilo)-; (5-metil-3-isotiazolilo)-; (1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)-; (2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)-; (4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-ilo)-; (1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilo)-; (1,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-3-
ilo)-; (3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-; (5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-; (4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)-; (4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)-; (4H-1,2,4-triazol-4-ilo)-; (5-metil-1,2,3-oxadiazol-4-ilo)-; (1,2,3-oxadiazol-4-ilo)-; (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)-; (5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)-; (4-metil-3-furazanilo)-; (3-furazanilo)-; (5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-ilo)-; (5-metil-1,2,3-tiadiazol-4-ilo)-; (1,2,3-tiadiazol-4-ilo)-; (3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo)-; (5-metil-1,2,4-tiadiazol-3-ilo)-; (4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-ilo)-; (5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-; (1-metil-1H-tetrazol-5-ilo)-; (1H-tetrazol-5-ilo)-; (5-metil-1H-tetrazol-1-ilo)-; (2-metil-2H-tetrazol-5-ilo)-; (2-etil-2H-tetrazol-5-ilo)-; (5-metil-2H-tetrazol-2-ilo)-; (2H-tetrazol-2-ilo)-; (2-piridilo)-; (6-metil-2-piridilo)-; (4-piridilo)-; (3-piridilo)-; (6-metil-3-piridazi-
nilo)-; (5-metil-3-piridazinilo)-; (3-piridazinilo)-; (4,6-dimetil-2-pirimidinilo)-; (4-metil-2-pirimidinilo)-; (2-pirimidi-
nilo)-; (2-metil-4-pirimidinilo)-; (2-cloro-4-pirimidinilo)-; (2,6-dimetil-4-pirimidinilo)-; (4-pirimidinilo)-; (2-metil-5-pirimidinilo)-; (6-metil-2-pirazinilo)-; (2-pirazinilo)-; (4,6-dimetil-1,3,5-triazin-2-ilo)-; (4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-; (1,3,5-triazin-2-ilo)-; (4-metil-1,3,5-triazin-2-ilo)-; (3-metil-1,2,4-triazin-5-ilo)-; (3-metil-1,2,4-triazin-6-ilo)-;
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en donde cada R_{26} es metilo, cada R_{27} y cada R_{28} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alquiltio C_{1}-C_{3} o trifluorometilo, X_{4} es oxígeno o azufre y r es 1, 2, 3 ó 4.
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En los casos en que no se indica la valencia libre en tales definiciones, por ejemplo como en 6, el sitio de enlace está localizado en el átomo de carbono marcado "CH" o en un caso tal como, por ejemplo, 7 en el sitio de unión indicado a la izquierda en la parte inferior.
Se da preferencia a subgrupos de compuestos de fórmula I en la cual G_{1}, G_{2}, G_{3} y G_{4} forman junto con los dos átomos de carbono a los cuales están unidos G_{1} y G_{4}, un sistema de anillos aromáticos como se describe en los compuestos de las fórmulas T1 a T103 mencionados a continuación.
De las fórmulas T1 a T120, se prefieren los compuestos de las fórmulas T1 a T103. De los compuestos de las fórmulas T1 a T120, son especialmente preferidos los compuestos de las fórmulasT1, T3, T5, T7, T8, T14, T19, T20, T21, T22, T23, T35, T36, T37, T39, T40, T41, T51, T52, T53, T54, T81, T82, T94, T105, T111, T112, T113, T114, T115, T117, T118, T119 y T120.
De los compuestos de las fórmulas T1 a T103, son especialmente preferidos los compuestos de las fórmulas T1, T7, T8, T19, T20, T21, T22, T35 y T37.
Preferiblemente Z_{1} y/o Z_{2} es oxígeno.
Se prefieren compuestos adicionales de fórmula I, en los cuales R_{2} y/o R_{3} es hidrógeno. R_{20} es preferiblemente metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, CH_{2}-C_{3}H_{5}, C(CH_{2}CH_{2})-C_{3}H_{5}, C(CH_{3})_{2}CH_{2}SCH_{3}, C(CH_{3})_{2}CH_{2}S(O)CH_{3}, y C(CH_{3})_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3}.
Debe otorgarse también un énfasis especial a los compuestos de fórmula I en la cual D es un grupo D_{1}, en donde R_{5} es en particular 2-piridilo que puede estar sustituido con halógeno, preferiblemente cloro, en la posición 3 del anillo de piridina y R_{4} es halógeno, preferiblemente cloro o bromo, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, muy preferiblemente 2,2,2-trifluoroetoxi, preferiblemente haloalquilo C_{1}-C_{6}, y muy preferiblemente trifluorometilo.
Debe hacerse mención especial de compuestos de fórmula I en la cual cada uno de R_{1a}, R_{1b}, R_{5a}, R_{5b}, R_{5c} y R_{5d}, que pueden ser iguales o diferentes, representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, CHO, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonil C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfoximino C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{4} o alcoxiimino C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}.
Un grupo destacado de compuestos de fórmula I se representa por la fórmula Ib
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en donde
G_{1}, G_{2}, G_{3} y G_{4} tienen el significado dado anteriormente para la fórmula I;
R_{101} es halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, especialmente trifluorometilo, cloro, bromo u O-CH2-CF3;
R_{102} es halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, especialmente metilo, cloro o bromo; y
R_{103} es metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, CH_{2}-CH_{3}H_{5}, C(CH_{2}CH_{2})-C_{3}H_{5}, C(CH_{3})_{2}CH_{2}SCH_{3}, C(CH_{3})_{2}CH_{2}S(O)CH_{3}, C(CH_{3})_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3}.
El proceso de acuerdo con la invención para la preparación de compuestos de fórmula I se lleva a cabo análogamente a procesos conocidos, por ejemplo como se describe, por ejemplo, en US 2003/0229050 y WO/2005/085234.
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Una preparación general de los compuestos de fórmula I se muestra en el esquema de reacción 1 siguiente:
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Esquema de Reacción 1
Preparación de los compuestos de fórmula I
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Los compuestos de partida de fórmula II y compuestos intermedios de las fórmulas III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, Xa, Xb, XI, XII, XIII y XIV del esquema de reacción 1 son en muchos casos conocidos por la bibliografía o pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por una persona experta en la técnica. En el esquema de reacción 1, R_{99} es alquilo C_{1}-C_{4}.
Los reactivos de halogenación son típicamente (Hal)_{2} (Hal es Cl, Br, I), N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida y 2-clorobenzotriazol. Las sustancias reaccionantes pueden hacerse reaccionar en presencia de una base. Ejemplos de bases adecuadas son hidróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, hidruros de metal alcalino o metal alcalinotérreo, amiduros de metal alcalino o metal alcalinotérreo, alcóxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, acetatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, carbonatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, dialquilamiduros de metal alcalino o metal alcalinotérreo, o alquilsililamiduros de metal alcalino o metal alcalinotérreo, alquilaminas, alquilenodiaminas, cicloalquilaminas saturadas o insaturadas libres o alquiladas en N, heterociclos básicos, hidróxidos de amonio y aminas carbocíclicas. Ejemplos que pueden mencionarse son hidróxido de sodio, hidruro de sodio, amiduro de sodio, metóxido de sodio, acetato de sodio, carbonato de sodio, terc-butóxido de potasio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidruro de potasio, diisopropilamiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro de potasio, hidruro de calcio, trietilamina, diisopropiletilamina, trietilenodiamina, ciclohexilamina, N-ciclohexil-N,N-dimetilamina, N,N-dietilanilina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)-piridina, quinuclidina, N-metilmorfolina, hidróxido de benciltrimetilamonio y 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). La elección de la base apropiada depende de la reacción a realizar. Es evidente para un experto en la técnica que la hidrólisis de un éster, por ejemplo la conversión de un compuesto de fórmula IX, en donde G_{1} a G_{4} son como se define en la fórmula I y R_{99} es alquilo C_{1}-C_{4}, para dar un compuesto de fórmula XIII se lleva a cabo preferiblemente utilizando hidróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, tales como hidróxido de litio, sodio o potasio con agua como disolvente, opcionalmente en presencia y (sic) disolvente inerte miscible con el agua tal como un alcohol (por ejemplo metanol o etanol), tetrahidrofurano, o dioxano. La transformación de un compuesto intermedio III en un sistema aromático IV con un filodieno (v.g. anhídrido maleico, maleato de dialquilo) es un procedimiento conocido (química de o-quinodimetano: v.g. J. L. Segura et al. Chem Rev. 1999, 99, 3199). La transformación de un ácido carboxílico en una amina se realiza por la vía clásica de la transposición de Curtius o Hoffman (J. March. Advanced Organic Chemistry, 4ª edición, Wiley, 1992, p. 1090 y 1091).
Las sustancias reaccionantes pueden hacerse reaccionar unas con otras como tales, es decir sin adición de disolvente o diluyente. En la mayoría de los casos, sin embargo, es ventajoso añadir un disolvente o diluyente inerte o una mezcla de éstos. Si la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, bases que se emplean en exceso, tal como trietilamina, piridina, N-metilmorfolina o N,N-dietilanilina, pueden actuar también como disolventes o diluyentes.
La reacción se lleva a cabo ventajosamente en un intervalo de temperatura de aproximadamente -80ºC a aproximadamente +140ºC, con preferencia desde aproximadamente -30ºC a aproximadamente +100ºC, en muchos casos dentro del intervalo entre la temperatura ambiente y aproximadamente +80ºC.
un compuesto I puede convertirse de una manera conocida per se en otro compuesto I por reemplazamiento de uno o más sustituyentes del compuesto I de partida de la manera habitual por otro u otros sustituyentes de acuerdo con la invención.
Dependiendo de la elección de las condiciones de reacción y los materiales de partida que son adecuados en cada caso, es posible, por ejemplo, en un paso de reacción reemplazar únicamente un sustituyente por otro sustituyente de acuerdo con la invención, o pueden reemplazarse una pluralidad de sustituyentes por otros sustituyentes de acuerdo con la invención en el mismo paso de reacción.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Alternativamente, los compuestos de fórmula I pueden prepararse por las nuevas rutas que se muestran en los Esquemas 2 y 3:
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Esquema de Reacción 2
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En el esquema 2, un compuesto de fórmula X en donde R_{1a} es halógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, R_{99} es alquilo C_{1}-C_{4} y G_{1}-G_{4} son como se define para la fórmula I, se alquila primeramente en N con un compuesto de fórmula XV (en donde D es como se define para la fórmula I y X_{1} es un grupo lábil tal como halógeno, mesilato o tosilato). Tales reacciones son bien conocidas en la bibliografía (véase por ejemplo Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16(7), 1864-1868 o Indian Journal De Heterocyclic Chemistry (2005), 15(1), 79-80). El compuesto de fórmula XVI así obtenido puede convertirse luego en un compuesto de fórmula XI por tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo permanganato de potasio) en un disolvente inerte tal como diclorometano en presencia de un catalizador de transferencia de fase (tal como cloruro de benciltrietilamonio) a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, preferiblemente 0-20ºC. Reacciones similares han sido publicadas en la bibliografía (Finkelstein et al., Synthetic Communications (1997), 27(7), 1285-1290). Los compuestos de fórmula XI se convierten luego en compuestos de fórmula I por metodología estándar (hidrólisis de los ésteres y formación subsiguiente del enlace amídico) bien conocidas por los expertos en la técnica. R_{20} en el Esquema 2 es como se define anteriormente en la fórmula I. El compuesto intermedio de fórmula XVI, en donde R_{1a}, R_{99} y G_{1}-G_{4} son como se ha definido previamente, puede prepararse también a partir de un compuesto intermedio de fórmula XVII, en donde R_{1a}, R_{99} y G_{1}-G_{4} son como se ha definido anteriormente y X_{2} es un grupo lábil tal como halógeno, o OSO_{2}-haloalquilo C_{1}-C_{4}, por tratamiento con una amina de fórmula XIX, en donde D es como se define para la fórmula I, en presencia de un catalizador de cobre, tal como yoduro de cobre (I), un ligando amida, tal como picolinamida o N,N-dietilsalicilamida, y una base tal como K_{3}PO_{4} y K_{2}CO_{3}, opcionalmente en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, a una temperatura de 0-90ºC. Tales acoplamientos de tipo Ullmann son bien conocidos en la bibliografía (Buchwald et al., Organic Letters (2003), 5(6), 793-796). Alternativamente, el acoplamiento de XVII a XIX puede realizarse utilizando catalizadores de paladio (aminación de Buchwald-Hartwig) como se describe por ejemplo en Journal De Organic Chemistry, (2003), 68(16), 6215-6221. El compuesto intermedio XVI obtenido se convierte luego en los compuestos de fórmula I como se describe en el Esquema 2. Análogamente, el acoplamiento de Buchwald-Hartwig o Ullmann del compuesto intermedio de fórmula XVII con la amida primaria de fórmula XVIII, en donde D es como se define en la fórmula I, da los compuestos de fórmula XI que se convierten subsiguientemente en compuestos de fórmula I como se muestra en los Esquemas 2 y 3. Tales reacciones de Ullmann de amidas primarias de fórmula XVIII con haluros de arilo se conocen en la bibliografía (Chinese Journal De Chemistry, 23(9), 1241-1246; 2005) así como las amidaciones de Buchwald-Hartwig catalizadas con paladio (Buchwald y Yin, Org. Lett. (8), 101-104, 2000).
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Esquema de Reacción 3
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En el esquema de reacción 3, un indol de fórmula XX, en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{1a}, R_{20}, y D son como se define en la fórmula I, se escinde por oxidación directamente para dar un compuesto de fórmula I, en presencia de un agente oxidante, por ejemplo óxido de cromo (VI), como se describe por Saniccollo, Journal De Organic Chemistry, (1983), 48, 2924-2925. Alternativamente, los indoles de fórmulas XXI y XXII pueden escindirse por oxidación para dar compuestos de fórmulas XII o XI. Tales reacciones están bien documentadas en la bibliografía química y de patentes utilizando diversos agentes oxidantes (véase Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1979), 27(2), 551-3, Tetrahedron Letters (2004), 45(43), 8061-8064, Indian Journal De Chemistry, Sección B; (1978), 16B(3), 240-1, Tetrahedron Letters (1976), (45), 4079-82, Bulletin de la Societé Chimique de France (1952), 218-19 y JP2005 336123. Los compuestos de fórmulas XII y XI se convierten en los compuestos de fórmula I como se ha descrito previamente en el Esquema 1.
Los indoles de las fórmulas XX, XXI y XXII son conocidos en la bibliografía o se pueden preparar por métodos análogos a los consignados en la bibliografía. Por ejemplo, el Esquema 4 muestra la síntesis de indoles de fórmula XXI por acoplamientos de Suzuki, Negishi, o Stille catalizados con paladio de compuestos de fórmula XXV con compuestos de fórmula XXVI, en donde X_{5} es un grupo lábil tal como halógeno, preferiblemente bromo, y D es como se define en la fórmula I. Tales reacciones están bien documentadas en la bibliografía (véase Passarella et al., Tetrahedron (1929), 54(46), 14081-14088).
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Esquema de Reacción 4
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Los procesos de acuerdo con los esquemas de reacción 2 y 3 son nuevos y se han desarrollado especialmente para la síntesis de los compuestos de fórmula I, y constituyen un objeto adicional de la presente invención. De acuerdo con ello, un compuesto de fórmula I puede prepararse por:
a) reacción de un compuesto de fórmula XVII
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en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{1a}, R_{99} y X_{2} tienen los significados dados anteriormente en el Esquema 2, en presencia de un catalizador de Pd^{0} o Cu(I) y un disolvente inerte, tal como dimetilformamida con un compuesto de fórmula XVIII
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en donde D tiene el significado dado anteriormente en el esquema 2, para dar un compuesto de fórmula XI
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en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{1a}, R_{99} y D tienen los significados dados anteriormente en el esquema 2, y reacción posterior del compuesto de fórmula XI en presencia de una base y un disolvente inerte para dar un compuesto de fórmula XII
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en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{1a} y D tienen los significados dados anteriormente en el esquema 2, y conversión subsiguiente del compuesto de fórmula XII en presencia de R_{20}-NH_{2} en donde R_{20} tiene el significado dado en la fórmula I en la reivindicación 1, y un agente de acoplamiento, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, para dar el compuesto de fórmula I; o
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b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVII
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en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{1a}, R_{99} y X_{2} tienen los significados dados anteriormente en el esquema 2, en presencia de un catalizador de Pd^{0} o Cu(I) y en un disolvente inerte, con un compuesto de fórmula XIX
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en donde D tiene el significado dado en el esquema 2 anteriormente, para dar el compuesto de fórmula XVI
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en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{1a}, R_{99} y D tienen los significados dados anteriormente en el esquema 2, seguido por reacción del compuesto de fórmula XVI con un agente oxidante para dar un compuesto de fórmula XI
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en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{1a}, R_{99} y D tienen los significados dados anteriormente en el esquema 2, seguido por reacción del compuesto de fórmula XI en presencia de una base y un disolvente inerte para dar un compuesto de fórmula XII
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en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{1a} y D tienen los significados dados anteriormente en el esquema 2, y conversión subsiguiente del compuesto de fórmula XII en presencia de R_{20}-NH_{2} y un agente de acoplamiento, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, en el compuesto de fórmula I; o
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c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula X
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en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{1a} y R_{99} tienen los significados dados anteriormente en el esquema 2, con un compuesto de fórmula XV
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en donde X_{1} es un grupo lábil, en presencia de una base y un disolvente inerte para dar un compuesto de fórmula XVI
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en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{1a}, R_{99} y D tienen los significados dados anteriormente en el esquema 2, seguido por reacción del compuesto de fórmula XVI con un agente oxidante para dar un compuesto de fórmula XI
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en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{1a}, R_{99} y D tienen los significados dados anteriormente en el esquema 2, y saponificación posterior del compuesto de fórmula XI en presencia de una base y un disolvente inerte para dar un compuesto de fórmula XII
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en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{1a}, y D tienen los significados dados anteriormente en el esquema 2; y conversión del compuesto de fórmula XII en presencia de R_{20}-NH_{2} y un agente de acoplamiento, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, para dar el compuesto de fórmula I; o
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d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXV
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en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{104}, R_{105} y R_{1a} tienen los significados dados anteriormente en el esquema 4, en presencia de un catalizador de Pd^{0} con un compuesto de fórmula XXVI
28
en donde X_{5} es un grupo lábil, y D es como se define anteriormente en la fórmula I, para dar un compuesto de fórmula XXI
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en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4} y R_{1a} tienen los significados dados anteriormente en el esquema 2, seguido por reacción del compuesto de fórmula XXI en presencia de un agente oxidante para dar un compuesto de fórmula XII
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en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{1a} y D tienen los significados dados anteriormente en el esquema 2; y conversión del compuesto de fórmula XII en presencia de un compuesto de fórmula R_{20}-NH_{2}, en donde R_{20} es como se define anteriormente en la fórmula I, y un agente de acoplamiento, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida para dar el compuesto de fórmula I.
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Los compuestos de fórmula XXXIII, XXXIV, XXXV, XIVb, XIVc, XIVd, XXXVIII, XXXIX, XXXX y XXXXII se representan por la fórmula XIVe
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en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4} y R_{1a} son como se define en la fórmula I, R_{21} es nitro, NH_{2}, hidrógeno o halógeno y R_{22} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}. Compuestos preferidos de fórmula XIVe son los compuestos de fórmula XIVa
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en donde R_{1a}, R_{5a}, R_{5b} y R_{5c} son como se define en la fórmula I.
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Los compuestos intermedios de fórmula XIVa
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en donde R_{1a}, R_{5a}, R_{5b} y R_{5c} son como se define en la fórmula I, son nuevos y se desarrollaron específicamente síntesis para estos compuestos. Las síntesis de los compuestos de fórmula XIVa se muestran en los esquemas de reacción 5 y 6.
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Esquema de Reacción 5
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En el esquema de reacción 5, un compuesto de fórmula XXIX, en donde R_{5a}, R_{5b} son como se define en la fórmula I, y R_{5c1} es haloalquilo C_{1}-C_{4}, se condensa con un compuesto de fórmula XXX para producir compuestos de fórmula XXXI por calentamiento en un disolvente inerte tal como tolueno, en presencia de un catalizador ácido tal como ácido trifluoroacético en un aparato Dean-Stark (análogo a Heterocycles, vol. 46, 1997, páginas 129-132). Los compuestos de fórmula XXXI pueden oxidarse luego para dar compuestos de fórmula XXXII por tratamiento con un reactivo de halogenación, por ejemplo bromotriclorometano, en presencia de una base no nucleófila, por ejemplo 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno. El compuesto de fórmula XXXII, en donde R_{5a}, R_{5b} son como se define en la fórmula I, y R_{5c1} es haloalquilo C_{1}-C_{4}, se nitra luego con ácido nítrico fumante en ácido sulfúrico concentrado, a una temperatura de 0-60ºC, preferiblemente 0-60ºC para dar selectivamente compuestos de fórmula XXXIII. Los compuestos de fórmula XXXIII pueden alquilarse luego con un reactivo R_{106}-X_{7}, donde R_{106} es alquilo C_{1}-C_{4} y X_{7} es un grupo lábil, tal como un halógeno en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente tal como acetonitrilo, para dar compuestos de fórmula XXXIV, en donde R_{5a}, R_{5b} son como se define en la fórmula I, R_{5c1} es haloalquilo C_{1}-C_{4}, y R_{106} es alquilo C_{1}-C_{4}. Alternativamente, el compuesto de fórmula XXXIII puede alquilarse con un reactivo de fórmula [(R_{107})_{3}O]+ [BF_{4}]^{-}, en donde R_{107} es alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo [(CH_{3})_{3}O]+ [BF_{4}]^{-}, en presencia de una base tal como N,N,N',N'-tetrametil-naftaleno-1,8-diamina ("esponja de protones"), en un disolvente inerte, tal como dicloruro de metileno para dar compuestos de fórmula XXXIV (análogo a Tetrahedron Letters (1994), 35(39), 7171-2). Los ésteres de fórmula XXXIV pueden hidrolizarse luego para dar los ácidos correspondientes de fórmula XXXV por métodos obvios para los expertos en la técnica. La reducción del grupo nitro puede conseguirse por procesos estándar conocidos, por ejemplo reducción de Bechamp o hidrogenación catalítica como se describe en Organikum, edición 21ª Wiley-VCH, páginas 626-629. Los ácidos antranílicos de fórmula XIVb obtenidos por este proceso pueden convertirse luego en compuestos intermedios de fórmula XXXVI por tratamiento con un ácido carboxílico de fórmula D-CO_{2}H, en donde D es como se define en la fórmula I, con cloruro de mesilo en presencia de piridina en un disolvente inerte tal como acetonitrilo. Los compuestos de fórmula XXXIV, después de tratamiento con las aminas de fórmula R_{20}-NH_{2}, proporcionan los compuestos de fórmula Ic, en donde D, R_{5a}, R_{5b} son como se definen en la fórmula I, R_{5c1} es haloalquilo C_{1}-C_{4}, R_{106} es alquilo C_{1}-C_{4}, y R_{20} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionado adecuadamente de las 168 líneas A.1.1 hasta A.1.168 de la Tabla A. Procedimientos similares para producción de compuestos de fórmula I a partir de ácidos antranílicos se han consignado en WO 2003/015518.
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Esquema de Reacción 6
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En el esquema de reacción 6, el grupo hidroxi del compuesto intermedio de fórmula XXXIII se convierte en un grupo lábil, por tratamiento del compuesto de fórmula XXXIII con, por ejemplo, un compuesto de fórmula XXXVII, en donde X_{7} es un grupo lábil, por ejemplo OSO_{2}-R_{107}, en donde R_{107} es haloalquilo C_{1}-C_{4}, en presencia de una base, por ejemplo trietilamina y una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina, en un disolvente inerte tal como dicloruro de metileno, para dar un compuesto de fórmula XXXVIII. El compuesto de fórmula XXXVIII puede reducirse para dar un compuesto de fórmula XXXIX con un alquil-silano, por ejemplo trietil-silano en presencia de un catalizador de paladio por analogía a procedimientos comunicados (por ejemplo, Synthesis (1995), (11), 1348-1350). Alternativamente, los compuestos de fórmula XXXVIII pueden convertirse en compuestos de fórmula XXXX, en donde R_{1a} es alquilo C_{1}-C_{4}, por tratamiento de XXXVIII con un compuesto orgánico de cinc de fórmula Zn(R_{1a})_{2} o un compuesto orgánico de indio de fórmula In(R_{1a})_{3}, en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, en un disolvente inerte a temperaturas de 0-60ºC. Tales reacciones están bien documentadas en la bibliografía química (véase por ejemplo, Tetrahedron Letters (2004), 45(4), 817-819 y Organic Letters (1999), 1(8), 1267-126. Los compuestos de fórmula XXXX y XXXIX pueden hidrolizarse fácilmente para dar los ácidos carboxílicos de fórmulas XXXXI y XXXXII por metodología bien conocida por los expertos en la técnica. La reducción de los grupos nitro de compuestos de fórmulas XXXXI y XXXXII puede conseguirse por procesos estándar conocidos, por ejemplo la reducción de Bechamp o hidrogenación catalítica como se describe en Organikum, edición 21ª Wiley-VCH, páginas 626-629. Los compuestos de fórmulas XIVd y XIIIa se convierten luego en compuestos de fórmula I por rutas representadas en los Esquemas 1 y 5.
Los compuestos de fórmula XIIIa se convierten en compuestos de fórmula XIVc por tratamiento con un reactivo de halogenación, por ejemplo N-halosuccinimida, en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, a temperaturas entre 0 y 90ºC. El compuesto de fórmula XIVc se convierte ulteriormente en compuestos de fórmula I por las rutas representadas en los Esquemas 1 y 5.
Alternativamente, un compuesto intermedio Xa en el esquema 1 puede prepararse v.g. de acuerdo con métodos descritos en el esquema 7. Reactivos de halogenación son típicamente Hal_{2} (Hal es Cl, Br, I), N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, 2-clorobenzo-triazol. La cianación se efectúa por catálisis con Cu o Pd(0) con una fuente de CN tal como CuCN, NaCN, KCN, Zn(CN)_{2} de acuerdo con procedimientos conocidos (P. Kasap et al. Collect. Czech. Chem. C, 2000, 65, 729; M. Beller et al. Eur. J. Inorg. Chem. 2003, 3513). La síntesis del compuesto intermedio Xa en el esquema 7 a partir de una isatina correspondiente puede realizarse de acuerdo con procedimientos conocidos de la bibliografía (S.E. Webber et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 733).
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Esquema de Reacción 7
Preparación del Compuesto Intermedio Xa o Xb
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Alternativamente, los compuestos intermedios de fórmulas Xa, Xb, Xc (bencimidazoles: G_{1} = NR_{200}, G_{2} = enlace, G_{3} = R_{201}C, CH_{3}O-C y CH_{3}S-C, G_{4} = N; benzotiadiazoles; G_{1} = N, G_{2} = enlace, G_{3} = S, G_{4} = N; quinoxalinas: G_{1} = N, G_{2} = G_{3} = H_{3}C-C, G_{4} = N; benzotiazoles: G_{1} = S, G_{2} = enlace, G_{3} = R_{202c}, CH_{3}O-C y CH_{3}S-C, G_{4} = N; benzoxazoles: G_{1} = O, G_{2} = enlace, G_{3} = R_{203}C, G_{4} = N) pueden producirse por ciclación de compuestos intermedios de fórmulas XXXXIII, XXXXIV o XXXXV como se representa en el esquema 8.
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Esquema de Reacción 8
Preparación Alternativa de los Compuestos Intermedios Xa, Xb o Xc 
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Los compuestos intermedios preferidos para la preparación de los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención tienen la fórmula general XIVe
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en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4} y R_{1a} son como se define para la fórmula I en la reivindicación 1, R_{21} es nitro, NH_{2}, hidrógeno o halógeno y R_{22} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} son nuevos, desarrollados especialmente para la preparación de los compuestos de fórmula I y representan por consiguiente un objeto adicional de la presente invención. Compuestos especialmente preferidos de la fórmula XIVe se describen en la Tabla B siguiente:
TABLA B Compuestos intermedios
39
40
41
42
43
44
Las reacciones para dar los compuestos de fórmula I se llevan a cabo ventajosamente en disolventes orgánicos apróticos inertes. Tales disolventes son hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno o ciclohexano, hidrocarburos clorados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o clorobenceno, éteres tales como dietil-éter, etilenglicol-dimetiléter, dietilenglicol-dimetiléter, tetrahidrofurano o dioxano, nitrilos tales como acetonitrilo o propionitrilo, amidas tales como N,N-dimetilformamida, dietilformamida o N-metilpirrolidinona. Las temperaturas de reacción están comprendidas ventajosamente entre -20ºC y +120ºC. En general, las reacciones son ligeramente exotérmicas y, como regla, pueden llevarse a cabo a la temperatura ambiente. Para acortar el tiempo de reacción, o bien para iniciar la reacción, la mezcla puede calentarse brevemente hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Los tiempos de reacción pueden acortarse también por adición de unas cuantas gotas de base como catalizador de reacción. Bases adecuadas son, en particular, aminas terciarias tales como trimetilamina, trietilamina, quinuclidina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno o 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Sin embargo, pueden utilizarse también como bases bases inorgánicas tales como hidruros, v.g. hidruro de sodio o hidruro de calcio, hidróxidos, v.g. hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, o hidrogenocarbonatos tales como hidrogenocarbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio. Las bases pueden utilizarse como tales o bien con cantidades catalíticas de un catalizador de transferencia de fase, por ejemplo un éter corona, en particular 18-corona-6, o una sal de tetraalquilamonio.
Los compuestos de fórmula I pueden aislarse de la manera habitual por concentración y/o por evaporación del disolvente y purificarse por recristalización o trituración del residuo sólido en disolventes en los cuales los mismos no son fácilmente solubles, tales como éteres, hidrocarburos aromáticos o hidrocarburos clorados.
Las sales de los compuestos I se pueden preparar de una manera conocida per se. Así, por ejemplo, sales de adición de ácido de los compuestos I se obtienen por tratamiento con un ácido adecuado o un reactivo cambiador de iones adecuado, y las sales con bases se obtienen por tratamiento con una base adecuada o con un reactivo cambiador de iones adecuado.
Las sales de los compuestos I pueden convertirse de la manera habitual en las sales de adición de ácido de los compuestos I libres, por ejemplo, por tratamiento con un compuesto básico adecuado o con un reactivo cambiador de iones adecuado, y las sales con bases, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado o con un reactivo cambiador de iones adecuado.
Las sales de los compuestos I pueden convertirse de una manera conocida per se en otras sales de los compuestos I, sales de adición de ácido, por ejemplo, en otras sales de adición de ácido, por ejemplo por tratamiento de una sal de un ácido inorgánico tal como hidrocloruro con una sal metálica adecuada tal como una sal de sodio, bario o plata, de un ácido, por ejemplo con acetato de plata, en un disolvente adecuado en el cual la sal inorgánica que se forma, por ejemplo cloruro de plata, es insoluble y precipita por tanto de la mezcla de reacción.
Dependiendo del procedimiento o las condiciones de reacción, los compuestos I, que tienen propiedades formadoras de sal pueden obtenerse en forma libre o en la forma de sales.
Los compuestos I y, en caso apropiado, los tautómeros de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma de sal, pueden estar presentes en la forma de uno de los isómeros que son posibles o como una mezcla de éstos, por ejemplo en la forma de isómeros puros, tales como antípodas y/o diastereómeros, o como mezclas de isómeros, tales como mezclas de enantiómeros, por ejemplo racematos, mezclas de diastereómeros o mezclas de racematos, dependiendo del número, la configuración absoluta y relativa de los átomos de carbono asimétricos que existen en la molécula y/o dependiendo de la configuración de los enlaces dobles no aromáticos que existen en la molécula; la invención se refiere a los isómeros puros y también a todas las mezclas de isómeros que son posibles, y debe entenderse en cada caso en este sentido anteriormente y en lo sucesivo, incluso cuando no se mencionan específicamente detalles estereoquímicos en cada caso.
Las mezclas de diastereómeros o mezclas de racematos de los compuestos I, en forma libre o en forma de sal, que pueden obtenerse dependiendo de qué materiales de partida y procedimientos hayan sido seleccionados, pueden separarse de manera conocida en los diastereómeros puros o racematos sobre la base de las diferencias fisicoquímicas de los componentes, por ejemplo por cristalización fraccionada, destilación y/o cromatografía.
Las mezclas de enantiómeros, tales como racematos, que pueden obtenerse de manera similar pueden resolverse en los antípodas ópticos por métodos conocidos, por ejemplo por recristalización en un disolvente ópticamente activo, por cromatografía en adsorbentes quirales, por ejemplo cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) sobre acetilcelulosa, con ayuda de microorganismos adecuados, por escisión con enzimas inmovilizadas específicas, por formación de compuestos de inclusión, por ejemplo utilizando éteres corona quirales, en cuyo caso únicamente un enantiómero está complejado, o por conversión en sales diastereómeras, por ejemplo por reacción de un racemato del producto final básico con un ácido ópticamente activo, tal como un ácido carboxílico, por ejemplo los ácidos canfórico, tartárico o málico, o ácido sulfónico, por ejemplo ácido canfosulfónico, y separación de la mezcla de diastereómeros que puede obtenerse de esta manera, por ejemplo por cristalización fraccionada basada en sus diferentes solubilidades, para dar los diastereómeros, a partir de los cuales puede liberarse el enantiómero deseado por la acción de agentes adecuados, por ejemplo agentes básicos.
Los diastereómeros o enantiómeros puros pueden obtenerse de acuerdo con la invención no sólo por separación de mezclas de isómeros adecuadas, sino también por métodos generalmente conocidos de síntesis diastereoselectiva o enantioselectiva, por ejemplo por realización del proceso de acuerdo con la invención con materiales de partida de una estereoquímica adecuada.
Es ventajoso aislar o sintetizar en cada caso el isómero más eficaz biológicamente, por ejemplo enantiómero o diastereómero, o mezcla de isómeros, por ejemplo mezcla de enantiómeros o mezclas de diastereómeros, si los componentes individuales tienen una actividad biológica diferente.
Los compuestos I y, en caso apropiado, los tautómeros de los mismos, en cada caso en forma libre o en forma de sal, pueden obtenerse también, en caso apropiado, en la forma de hidratos y/o incluir otros disolventes, por ejemplo aquéllos que pueden haber sido utilizados para la cristalización de compuestos que están presentes en forma sólida.
Los compuestos I de acuerdo con la invención son ingredientes activos preventiva y/o curativamente valiosos en el campo del control de las plagas, incluso a tasas de aplicación bajas, que tienen un espectro biocida muy favorable y son bien tolerados por las especies de sangre caliente, peces y plantas. Los ingredientes activos de acuerdo con la invención actúan contra todas las etapas o etapas individuales del desarrollo de las plagas animales normalmente sensibles, pero también resistentes, tales como insectos o representantes del orden Acarina. La actividad insecticida o acaricida de los ingredientes activos de acuerdo con la invención puede manifestarse directamente en sí misma, es decir en la destrucción de las plagas, que tiene lugar o bien inmediatamente o sólo después que ha transcurrido cierto tiempo, por ejemplo durante la ecdisis, o indirectamente, por ejemplo en una oviposición y/o tasa de eclosión reducida, una actividad satisfactoria correspondiente a una tasa de destrucción (mortalidad) de al menos 50 a 60%.
Ejemplos de las plagas animales arriba mencionadas son:
del orden Acarina, por ejemplo,
Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculus schlechtendali, Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Calipitrimerus spp., Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus carpini, Eriophyes spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Olygonychus pratensis, Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Tarsonemus spp. y Tetranychus spp.;
del orden Anoplura, por ejemplo,
Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Pemphigus spp. y Phylloxera spp.;
del orden Coleoptera, por ejemplo,
Agriotes spp., Anthonomus spp., Atomaria linearis, Chaetocnema tibialis, Cosmopolites spp., Curculio spp., Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Eremnus spp., Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus spp., Melolontha spp., Orycaephilus spp., Otiorhynchus spp., Phlyctinus spp., Popillia spp., Psylliodes spp., Rhizopertha spp., Scarabeidae, Sitophilus spp., Sitotroga spp., Tenebrio spp., Tribolium spp. y Trogoderma spp.;
del orden Diptera, por ejemplo,
Aedes spp., Antherigona soccata, Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis spp., Chrysomyia spp., Culex spp., Cuterebra spp., Dacus spp., Drosophila melanogaster, Fannia spp., Gastrophilus spp., Glossina spp., Hypoderma spp., Hyppobosca spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Melanagromyza spp., Musca spp., Oestrus spp., Orseolia spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Rhagoletis pomonella, Sciara spp., Stomoxis spp., Tabanus spp., Tannia spp. y Tipula spp.;
del orden Heteroptera, por ejemplo,
Cimex spp., Distantiella theobroma, Dysdercus spp., Euchistus spp., Eurygaster spp., Leptocorisa spp., Nezara spp., Piesma spp., Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scotinophara spp. y Triatoma spp.;
del orden Homoptera, por ejemplo,
Aleurothrixus floccosus, Aleyrodes brassicae, Aonidiella spp., Aphididae, Aphis spp., Aspidiotus spp., Bemisia tabaci, Ceroplaster spp., Chrysomphalus aonidium, Chrysomphalus dictyospermi, Coccus hesperidum, Empoasca spp., Eriosoma larigerum, Erythroneura spp., Gascardia spp., Laodelphax spp., Lecanium corni, Lepidosaphes spp., Macrosiphus spp., Myzus spp., Nephotettix spp., Nilaparvata spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Planococcus spp., Pseudaulacaspis spp., Pseudococcus spp., Psylla spp., Pulvinaria aetiopica, Quadraspidiotus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoideus spp., Schizaphis spp., Sitobion spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza erytreae y Unaspis citri;
del orden Hymenoptera, por ejemplo,
Acromyrmex, Atta spp., Cephus spp., Diprion spp., Diprionidae, Gilpinia politoma, Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis, Neodiprion spp., Solenopsis spp. y Vespa spp.;
del orden lsoptera, por ejemplo,
Reticulitermes spp.;
del orden Lepidoptera, por ejemplo,
Acleris spp., Adoxophyes spp., Aegeria spp., Agrotis spp., Alabama argillaceae, Amylois spp., Anticarsia gemmatalis, Archips spp., Argyrotaenia spp., Autographa spp., Busseola fusca, Cadra cautella, Carposina nipponensis, Chilo spp., Choristoneura spp., Clysia ambiguella, Cnaphalocrocis spp., Cnephasia spp., Cochylis spp., Coleophora spp., Crocidolomia binotalis, Cryptophlebia leucotreta, Cydia spp., Diatraea spp., Diparopsis castanea, Earias spp., Ephestia spp., Eucosma spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis spp., Euxoa spp., Grapholita spp., Hedya nubiferana, Heliotis spp., Hellula undalis, Hyphantria cunea, Keiferia lycopersicella, Leucoptera scitella, Lithocolletis spp., Lobesia botrana, Lymantria spp., Lyonetia spp., Malacosoma spp., Mamestra brassicae, Manduca sexta, Operophtera spp., Ostrinia nubilalis, Pammene spp., Pandemis spp., Panolis flammea, Pectinophora gosipiela, Phthorimaea operculella, Pieris rapae, Pieris spp., Plutella xylostella, Prays spp., Scirpophaga spp., Sesamia spp., Sparganotis spp., Spodoptera spp., Synanthedon spp., Thaumetopoea spp., Tortrix spp., Trichoplusia ni y Yponomeuta spp.;
del orden Mallophaga, por ejemplo,
Damalinea spp. y Trichodectes spp.;
del orden Orthoptera, por ejemplo,
Blatta spp., Blattella spp., Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Periplaneta spp. y Schistocerca spp.;
del orden Psocoptera, por ejemplo, Liposcelis spp.;
del orden Siphonaptera, por ejemplo,
Ceratophyllus spp., Ctenocephalides spp. y Xenopsylla cheopis;
del orden Thysanoptera, por ejemplo,
Frankliniella spp., Hercinothrips spp., Scirtothrips aurantii, Taeniothrips spp., Thrips palmi y Thrips tabaci; y
del orden Thysanura, por ejemplo, Lepisma saccharina.
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Los ingredientes activos de acuerdo con la invención pueden utilizarse para controlar, es decir contener o destruir, plagas del tipo arriba mencionado, que se presentan en particular en plantas, especialmente en plantas útiles y ornamentales en agricultura, en horticultura y en bosques, o en órganos, tales como frutos, flores, hojas, tallos, tubérculos o raíces, de dichas plantas, y en algunos casos incluso órganos de las plantas que se forman en un momento posterior en el tiempo y se mantengan protegidas contra estas plagas.
Cosechas diana adecuadas son, en particular, cereales, tales como trigo, cebada, centeno, avena, arroz, maíz o sorgo; remolacha, tal como remolacha azucarera o remolacha forrajera; frutos, por ejemplo fruto pomáceo, frutos de hueso o frutos blandos, tales como manzanas, peras, ciruelas, melocotones, almendras, cerezas o bayas, por ejemplo fresas, frambuesas o moras; cosechas leguminosas, tales como habichuelas, lentejas, guisantes o soja; cosechas aceitosas, tales como colza oleaginosa, mostaza, amapolas, aceitunas, girasoles, cocos, ricino, cacao o cacahuetes; cucurbitáceas, tales como calabazas, pepinos o melones; plantas de fibra, tales como algodón, lino, cáñamo o yute; frutos cítricos, tales como naranjas, limones, pomelos o mandarinas; hortalizas, tales como espinaca, lechuga, espárrago, coles, zanahorias, cebollas, tomates, patatas o pimientos acampanados; Lauráceas, tales como aguacate, canela o alcanfor; así como tabaco, nueces, café, berenjenas, caña de azúcar, té, pimientos, vides, lúpulo, la familia del llantén, plantas laticíferas y ornamentales.
Los ingredientes activos de acuerdo con la invención son especialmente adecuados para controlar Aphis craccivora, Diabrotica balteata, Heliotis virescens, Myzus persicae, Plutella xylostella y Spodoptera littoralis en cosechas de algodón, hortalizas, maíz, arroz y soja. Los ingredientes activos de acuerdo con la invención son especialmente adecuados además para controlar Mamestra (preferiblemente en hortalizas), Cydia pomonella (preferiblemente en las manzanas), Empoasca (preferiblemente en hortalizas, y viñedos), Leptinotarsa (preferiblemente en las patatas) y Chilo supressalis (preferiblemente en el arroz).
El término "cosechas" debe entenderse que incluye también cosechas que se han vuelto tolerantes a herbicidas como bromoxinil o clases de herbicidas (tales como, por ejemplo, inhibidores de HPPD, inhibidores de ALS, por ejemplo primisulfurón, prosulfurón y trifloxisulfurón, inhibidores de EPSPS (5-enol-piruvil-shikimate-3-fosfato-sintasa), inhibidores GS (glutamina-sintetasa) como resultado de métodos convencionales de reproducción o ingeniería genética. Un ejemplo de una cosecha que se ha vuelto tolerante a las imidazolidinonas, v.g. imazamox, por métodos convencionales de reproducción (mutagénesis) es la colza de verano Clearfield® (canola). Ejemplos de cosechas que se han vuelto tolerantes a los herbicidas o clases de herbicidas por métodos de ingeniería genética incluyen variedades de maíz resistentes a glifosato y glufosinato disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales RoundupReady®, Herculex I® y LibertyLink®.
El término "cosechas" debe entenderse que incluye asimismo plantas de cosecha que han sido transformadas por el uso de técnicas de DNA recombinante de tal modo que son capaces de sintetizar una o más toxinas de acción selectiva, tales como se conocen por ejemplo, de bacterias productoras de toxinas, especialmente las del género Bacillus.
Toxinas que pueden ser expresadas por tales plantas transgénicas incluyen, por ejemplo, proteínas insecticidas, por ejemplo proteínas insecticidas de Bacillus cereus o Bacillus popliae; o proteínas insecticidas de Bacillus thuringiensis, tales como \delta-endotoxinas, v.g. CryIA(b), CryIA(c), CryIF, CryIF(a2), CryIIA(b), CryIIIA, CryIIIB(b1) o Cry9c, o proteínas insecticidas vegetativas (VIP), v.g. VIP1, VIP2, VIP3 o VIP3A; o proteínas insecticidas de nematodos colonizantes de bacterias, por ejemplo Photorhabdus spp o Xenorhabdus spp., tales como Photorhabdus luminescens, Xenorhabdus nematophilus; toxinas producidas por animales, tales como toxinas de escorpión, toxinas de arácnidos, toxinas de avispas y otras neurotoxinas específicas de insectos; toxinas producidas por hongos, tales como toxinas de Streptomicetos, lectinas de plantas, tales como lectinas de guisante, lectinas de cebada o lectinas de campanilla blanca; aglutininas, inhibidores de proteinasas, tales como inhibidores de tripsina, inhibidores de serina-proteasa, inhibidores de patatina, cistatina y papaína; proteínas desactivadoras de ribosomas (RIP), tales como ricina, RIP de maíz, abrina, luffina, saporina o briodina; enzimas del metabolismo de los esteroides, tales como 3-hidroxiesteroidoxidasa, ecdisteroid-UDP-glicosil-transferasa, colesterol-oxidasas, inhibidores de ecdisona, HMG-COA-reductasa, bloqueantes de canales iónicos, tales como bloqueantes de canales de sodio o calcio, esterasa hormonal juvenil, receptores de hormonas diuréticas, estilbeno-sintasa, bibencil-sintasa, quitinasas y glucanasas.
En el contexto de la presente invención deben entenderse por \delta-endotoxinas, por ejemplo CryIA(b), CryIA(c), CryIF, CryIF(a2), CryIIA(b), CryIIIA, CryIIIB(b1) o Cry9c, o proteínas insecticidas vegetativas (VIP), por ejemplo VIP1, VIP2, VIP3 o VIP3A, y expresamente también toxinas híbridas, toxinas truncadas y toxinas modificadas. Las toxinas híbridas se producen recombinantemente por una nueva combinación de dominios diferentes de dichas proteínas (véase, por ejemplo, WO 02/15701). Se conocen toxinas truncadas, se reemplazan por ejemplo una CryIA(b) truncada. En el caso de toxinas modificadas, uno o más aminoácidos de la toxina existente naturalmente. En tales reemplazamientos de aminoácidos, se insertan preferiblemente en la toxina secuencias de reconocimiento de proteasas no presentes naturalmente, tales como, por ejemplo, en el caso de CryIIIA055, se inserta una secuencia de reconocimiento de catepsina D en una toxina CryIIIA (véase WO 03/018810).
Ejemplos de tales toxinas o plantas transgénicas capaces de sintetizar dichas toxinas se describen, por ejemplo, en los documentos EP-A-0 374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, EP-A-0 427 529, EP-A-451 878 y WO 03/052073.
Los procesos para la preparación de tales plantas transgénicas son conocidos generalmente por las personas expertas en la técnica y se describen, por ejemplo, en las publicaciones arriba mencionadas. Ácidos desoxirribonucleicos de tipo CryI y su preparación se conocen, por ejemplo, por los documentos WO 95/34656, EP-A-0 367 474, EP-A-0 401 979 y WO 90/13651.
La toxina contenida en las plantas transgénicas imparte a las plantas tolerancia a los insectos dañinos. Tales insectos pueden pertenecer a cualquier grupo taxonómico de insectos, pero se encuentran de modo especialmente común en los escarabajos (coleópteros), insectos con dos pares de alas (dípteros) y mariposas (lepidópteros).
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Las plantas transgénicas que contienen uno o más genes que codifican resistencia a los insecticidas y expresan una o más toxinas son conocidas y algunas de ellas están disponibles comercialmente. Ejemplos de tales plantas son YieldGard® (variedad de maíz que expresa una toxina CryIA(b)); YieldGard® Rootworm® (variedad de maíz que expresa una toxina CryIIIB(b1); YieldGard Plus® (variedad de maíz que expresa una toxina CryIA(b) y una toxina CryIIIB(b1); Starlink® (variedad de maíz que expresa una toxina Cry9(c); Herculex I® variedad de maíz que expresa una toxina CryIF(a2) y la enzima fosfinotricina-N-acetiltransferasa (PAT) para producir tolerancia al herbicida glufosinato de amonio); NuCOTN 33B® (variedad de algodón que expresa una toxina CryIA(c); Bollgard I® (variedad de algodón que expresa una toxina CryIA(c); Bollgard II® (variedad de algodón que expresa una toxina CryIA(c) y una toxina CryIIA(b); VIPCOT® (variedad de algodón que expresa una toxina VIP); NewLeaf® (variedad de patata que expresa una toxina CryIIIA); NatureGard®, Agrisure® GT Advantage (rasgo tolerante al glifosato GA21), Agrisure® CB Advantage (rasgo del perforador del maíz (CB) Bt11) y Protecta®.
Ejemplos adicionales de tales cosechas transgénicas son:
1. de Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, Francia (número de registro
C/FR/96/05/10. Zea mays modificado genéticamente que se ha hecho resistente al ataque por el perforador del maíz europeo (Ostrinia nubilalis y Sesamia nonagrioides) por expresión transgénica de una toxina truncada CryIA(b). El maíz Bt11 expresa también transgénicamente la enzima PAT que produce tolerancia al herbicida glufosinato de amonio.
2. de Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, Francia (número de registro
C/FR/96/05/10. Zea mays modificado genéticamente que se ha hecho resistente al ataque por el perforador del maíz europeo (Ostrinia nubilalis y Sesamia nonagrioides) por expresión transgénica de una toxina CryIA(b). El maíz Bt176 expresa también transgénicamente la enzima PAT que confiere tolerancia al herbicida glufosinato de amonio.
3. de Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, Francia (número de registro
C/FR/96/05/10. Maíz que se ha hecho resistente a los insectos por la expresión transgénica de una toxina CryIIIA modificada. Esta toxina es CryIIIA055 modificada por inserción de una secuencia de reconocimiento de catepsina-D-proteasa. La preparación de tales plantas de maíz transgénicas se describe en WO 03/018810.
4. de Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruselas, Bélgica, número de registro
C/DE/02/9. MON 863 expresa una toxina CryIIIB(b1) y presenta resistencia a ciertos insectos coleópteros.
5. de Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruselas, Bélgica, número de registro
C/ES/96/02.
6. de Pioneer Overseas Corporation, Avenue Tedesco, 7 B-1160 Bruselas, Bélgica, número de registro C/NL/00/10. Maíz genéticamente modificado para la expresión de la proteína CryIF para conseguir resistencia a ciertos insectos lepidópteros y de la proteína PAT para conseguir tolerancia al herbicida glufosinato de amonio.
7. de Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruselas, Bélgica, número de registro
C/GB/02/M3/03. Está constituido por variedades de maíz híbrido reproducidas convencionalmente por cruzamiento de las variedades genéticamente modificadas NK603 y MON 810. El maíz NK603 x MON 810 expresa transgénicamente la proteína CP4 EPSPS, obtenida de Agrobacterium sp. cepa CP4, que imparte tolerancia al herbicida Round-uP® (contiene glifosato), y también una toxina CryIA(b) obtenida de Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki que aporta tolerancia a ciertos lepidópteros, incluyen el perforador del maíz europeo.
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Cosechas transgénicas de plantas resistentes a los insectos se describen también en BATS (Zentrum Für Biosicherheit y Nachhaltigkeit, Zentrum BATS, Clarastrase 13, 4058 Basel, Suiza) Informe 2003, (http://bats.ch).
El término "cosechas" debe entenderse que incluye también plantas de cosecha que han sido transformadas por el uso de técnicas de DNA recombinante de tal modo que son capaces de sintetizar sustancias antipatógenas que tienen una acción selectiva, tales como, por ejemplo, las denominadas "proteínas relacionadas con la patogénesis" (PRPs, véase v.g. EP-A-0 392 225). Ejemplos de tales sustancias antipatógenas y plantas transgénicas capaces de sintetizar dichas sustancias antipatógenas se conocen, por ejemplo, por EP-A-0 392 225, WO 95/33818 y EP-A-0 323 191. Los métodos de producción de tales plantas transgénicas son conocidos generalmente por las personas expertas en la técnica y se describen, por ejemplo, en las publicaciones arriba mencionadas.
Sustancias antipatógenas que pueden ser expresadas por dichas plantas transgénicas incluyen, por ejemplo, bloqueantes de los canales iónicos, tales como bloqueantes de los canales de sodio y calcio, por ejemplo las toxinas virales KP1, KP4 o KP6; estilbeno-sintasas; bibencil-sintasas; quitinasas; glucanasas; las denominadas "proteínas relacionadas con la patogénesis" (PRPs; véase por ejemplo EP-A-0 392 225); sustancias antipatógenas producidas por microorganismos, por ejemplo antibióticos peptídicos o antibióticos heterocíclicos (véase, v.g. WO 95/33818) o factores proteínicos o polipéptidos implicados en la defensa contra los patógenos de las plantas (denominados "genes de resistencia a las enfermedades de las plantas", como se describen en WO 03/000906).
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Áreas adicionales de uso de las composiciones de acuerdo con la invención son la protección de artículos almacenados y despensas así como la protección de materias primas, tales como madera, textiles, revestimientos de suelos o edificios, así como en el sector de la higiene, especialmente la protección de humanos, animales domésticos y ganado productor contra plagas del tipo mencionado.
En el sector de la higiene, las composiciones de acuerdo con la invención son activas contra ectoparásitos tales como garrapatas duras, garrapatas blandas, ácaros de la sarna, ácaros de las cosechas, moscas (picadoras y chupadoras), larvas de moscas parásitas, piojos comunes, piojos del cabello, piojos de las aves, y pulgas.
Ejemplos de tales parásitos son:
del orden Anoplurida: Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp. y Phtirus spp., Solenopotes spp..
Del orden Mallophagida: Trimenopon spp., Menopon spp., Trinotón spp., Bovicola spp., Werneckiella spp., Lepikentron spp., Damalina spp., Trichodectes spp. y Felicola spp..
Del orden Diptera y los subórdenes Nematocerina y Brachycerina, por ejemplo Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Simulium spp., Eusimulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Culicoides spp., Chrysops spp., Hybomitra spp., Atylotus spp., Tabanus spp., Haematopota spp., Philipomyia spp., Braula spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Stomoxis spp., Haematobia spp., Morellia spp., Fannia spp., Glossina spp., Calliphora spp., Lucilia spp., Chrysomyia spp., Wohlfahrtia spp., Sarcophaga spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Hippobosca spp., Lipoptena spp. y Melophagus spp..
Del orden Siphonapterida, por ejemplo Pulex spp., Ctenocephalides spp., Xenopsylla spp., Ceratophyllus spp..
Del orden Heteropterida, por ejemplo Cimex spp., Triatoma spp., Rhodnius spp., Panstrongylus spp..
Del orden Blattarida, por ejemplo Blatta orientalis, Periplaneta americana, Blattella germanica y Supella spp..
De la subclase Acaria (Acarida) y los órdenes Meta- y Meso-stigmata, por ejemplo Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp., Ixodes spp., Amblyomma spp., Boophilus spp., Dermacentor spp., Haemophysalis spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Dermanyssus spp., Raillietia spp., Pneumonyssus spp., Sternostoma spp. y Varroa spp..
De los órdenes Actinedida (Prostigmata) y Acaridida (Astigmata), por ejemplo Acarapis spp., Cheyletiella spp., Ornithocheyletia spp., Myobia spp., Psorergatesspp., Demodex spp., Trombicula spp., Listrophorus spp., Acarus spp., Tyrophagus spp., Caloglyphus spp., Hypodectes spp., Pterolichus spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Cytodites spp. y Laminosioptes spp..
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Las composiciones de acuerdo con la invención son adecuadas también para proteger contra la infestación por insectos en el caso de materiales tales como madera, textiles, plásticos, adhesivos, colas, pinturas, papel y cartón, cuero, revestimientos de suelos y edificios.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden utilizarse, por ejemplo, contra las plagas siguientes: escarabajos tales como Hylotrupes bajulus, Chlorophorus pilosis, Anobium punctatum, Xestobium rufovillosum, Ptilinus pecticornis, Dendrobium pertinex, Ernobius mollis, Priobium carpini, Lyctus brunneus, Lyctus africanus, Lyctus planicollis, Lyctus linearis, Lyctus pubescens, Trogoxilon aequale, Minthes rugicollis, Xyleborus spec.,Tryptodendron spec., Apato monachus, Bostrychus capucins, Heterobostrychus brunneus, Sinoxilon spec. y Dinoderus minutus, y también himenópteros tales como Sirex juvencus, Urocerus gigas, Urocerus gigas taignus y Urocerus augur, y termites tales como Kalotermes flavicollis, Cryptotermes brevis, Heterotermes indicola, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes lucifugus, Mastotermes darwiniensis, Zootermopsis nevadensis y Coptotermes formosanus, e insectos de cola en púas tales como Lepisma saccharina.
La invención se refiere también por tanto a composiciones plaguicidas tales como concentrados emulsionables, concentrados en suspensión, soluciones directamente pulverizables o diluibles, pastas extensibles, emulsiones diluidas, polvos solubles, polvos dispersables, polvos humectables, polvos finos, gránulos o encapsulaciones en sustancias polímeras, que comprenden -al menos- uno de los ingredientes activos de acuerdo con la invención y que deben seleccionarse para adaptarse a las intenciones propuestas y las circunstancias reinantes.
En estas composiciones, el ingrediente activo se emplea en forma pura, un ingrediente activo sólido por ejemplo en un tamaño de partícula específico, o, preferiblemente, junto con -al menos- uno de los adyuvantes utilizados convencionalmente en la técnica de la formulación, tales como extendedores, por ejemplo disolventes o vehículos sólidos, o tales como compuestos con actividad superficial (tensioactivos).
Ejemplos de disolventes adecuados son: hidrocarburos aromáticos no hidrogenados o parcialmente hidrogenados, preferiblemente las fracciones C_{8} a C_{12} de alquilbencenos, tales como mezclas de xilenos, naftalenos alquilados o tetrahidronaftaleno, hidrocarburos alifáticos o ciclo-alifáticos, tales como parafinas o ciclohexano, alcoholes tales como etanol, propanol o butanol, glicoles y sus éteres y ésteres tales como propilenglicol, dipropilen-glicoléter, etilenglicol o etilenglicol-monometiléter o etilenglicolmonoetiléter, cetonas, tales como ciclohexanona, isoforona y diacetona-alcohol, disolventes fuertemente polares, tales como N-metilpirrolid-2-ona, dimetil-sulfóxido o N,N-dimetilformamida, agua, aceites vegetales no epoxidados o epoxidados, tales como aceite de colza no epoxidado o epoxidado, aceite de ricino, aceite de coco o aceite de soja, y aceites de silicona.
Vehículos sólidos que se utilizan por ejemplo para polvos finos y polvos dispersables son, por regla general, minerales naturales molidos tales como calcita, talco, caolín, montmorillonita o attapulgita. Para mejorar las propiedades físicas, es también posible añadir sílices altamente dispersas o polímeros absorbentes (sic) altamente dispersos. Vehículos adsorbentes particulados adecuados para gránulos son tipos porosos, tales como pómez, partículas de ladrillo, sepiolita o bentonita, y materiales vehículo adecuados no sorbentes son calcita o arena. Adicionalmente, pueden utilizarse un gran número de materiales granulados de naturaleza inorgánica u orgánica, en particular dolomita o residuos de plantas triturados.
Compuestos adecuados con actividad superficial son, dependiendo del tipo del ingrediente activo a formular, agentes tensioactivos no iónicos, catiónicos y/o aniónicos o mezclas de agentes tensioactivos que tienen propiedades emulsionantes, dispersantes y humectantes satisfactorias. Los agentes tensioactivos mencionados a continuación deben considerarse únicamente como ejemplos; un gran número de agentes tensioactivos adicionales que se utilizan convencionalmente en la técnica de la formulación y adecuados de acuerdo con la invención se describen en la bibliografía pertinente.
Agentes tensioactivos no iónicos adecuados son, especialmente, derivados de poliglicol-éteres de alcoholes alifáticos o cicloalifáticos, de ácidos grasos saturados o insaturados o de alquilfenoles que pueden contener aproximadamente 3 a aproximadamente 30 grupos glicol-éter y aproximadamente 8 a aproximadamente 20 átomos de carbono en el radical hidrocarbonado (ciclo)alifático o aproximadamente 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el resto alquilo de los alquilfenoles. Son también adecuados aductos de poli(óxido de etileno) solubles en agua con polipropilen-glicol, etilenodiaminopolipropilen-glicol o alquil-polipropilen-glicol que tienen 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono en la cadena alquílica y aproximadamente 20 a aproximadamente 250 grupos etilen-glicol-éter y aproximadamente 10 a aproximadamente 100 grupos propilen-glicol-éter. Normalmente, los compuestos arriba mencionados contienen 1 a aproximadamente 5 unidades de etilen-glicol por unidad de propilen-glicol. Ejemplos que pueden mencionarse son nonilfenoxipolietoxietanol, poliglicol-éter de aceite de ricino, aductos polipropilenglicol/poli(óxido de etileno), tributilfenoxipolietoxietanol, polietilen-glicol u octilfenoxipolietoxietanol. Son también adecuados ésteres de ácidos grasos de polioxietilen-sorbitán, tales como tri-oleato de polioxietilen-sorbitán.
Los agentes tensioactivos catiónicos son, especialmente, sales de amonio cuaternario que tienen generalmente al menos un radical alquilo de aproximadamente 8 a aproximadamente 22 átomos C como sustituyentes y como sustituyentes adicionales radicales alquilo inferior o hidroxialquilo o bencilo (no halogenados o halogenados). Las sales se encuentran preferiblemente en la forma de haluros, metilsulfatos o etilsulfatos. Ejemplos son cloruro de esteariltrimetilamonio y bromuro de bencilbis(2-cloroetil)etilamonio.
Ejemplos de agentes tensioactivos aniónicos adecuados son jabones solubles en agua o compuestos tensioactivos sintéticos solubles en agua. Ejemplos de jabones adecuados son las sales alcalinas, alcalinotérreas o de amonio (insustituidas o sustituidas) de ácidos grasos que tienen aproximadamente 10 a aproximadamente 22 átomos C, tales como las sales de sodio o potasio de ácido oleico o esteárico, o de mezclas de ácidos grasos naturales que pueden obtenerse por ejemplo a partir de aceite de coco o taloil; debe hacerse también mención especial de los metil-tauratos de ácidos grasos. Sin embargo, se utilizan más frecuentemente agentes tensioactivos sintéticos, en particular sulfonatos grasos, sulfatos grasos, derivados de bencimidazol sulfonados o alquilaril-sulfonatos. Como regla, los sulfonatos grasos y sulfatos grasos están presentes como sales alcalinas, alcalinotérreas o de amonio (sustituido o no sustituido) y tienen generalmente un radical alquilo de aproximadamente 8 a aproximadamente 22 átomos C, debiendo entenderse también que alquilo incluye el resto alquilo de los radicales acilo; ejemplos que pueden mencionarse son las sales de sodio o calcio de ácido lignosulfónico, del éster dodecilsulfúrico o de una mezcla de sulfatos de alcoholes grasos preparada a partir de ácidos grasos naturales. Este grupo incluye también las sales de los ésteres sulfúricos y ácidos sulfónicos de aductos alcohol graso/óxido de etileno. Los derivados sulfonados de bencimidazol contienen preferiblemente dos grupos sulfonilo y un radical de ácido graso de aproximadamente 8 a aproximadamente 22 átomos C. Ejemplos de alquilarilsulfonatos son las sales de sodio, calcio o trietanolamonio de ácido decilbencenosulfónico, de ácido dibutilnaftalenosulfónico o de un condensado ácido naftalenosulfónico/formaldehído. Son también posibles, adicionalmente, fosfatos adecuados, tales como sales del éster fosfórico de un aducto p-nonilfenol/(4-14)óxido de etileno, o fosfolípidos.
Como regla, las composiciones comprenden 0,1 a 99%, especialmente 0,1 a 95%, de ingrediente activo y 1 a 99,9%, especialmente 5 a 99,9%, de al menos un adyuvante sólido o líquido, siendo posible como regla que 0 a 25%, especialmente 0,1 a 20%, de la composición sean agentes tensioactivos (significando % en cada caso porcentaje en peso). Mientras que las composiciones concentradas tienden a ser preferidas para artículos comerciales, el consumidor final utiliza por regla general composiciones diluidas que tienen concentraciones sustancialmente menores de ingrediente activo. Composiciones preferidas se componen en particular como sigue (% = porcentaje en peso):
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Concentrados emulsionables
45 
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Polvos finos
46 
\vskip1.000000\baselineskip
Concentrados en suspensión
47 
\vskip1.000000\baselineskip
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Polvos humectables
48 
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Granulados
49 
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Ejemplos preparatorios
Los ejemplos preparatorios siguientes ilustran la invención con mayor detalle, sin limitarla.
Ejemplo H1 Preparación de ácido 8-cloro-7-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-quinoxali-na-6-carboxílico, ciclopropilmetilamida (T1.1.14) a) Preparación de 2,3-bis-dibromometil-pirazina
50
Una solución de 10,0 g (93,0 mmol) de 2,3-dimetilpirazina y 70,0 g (390 mmol) de N-bromosuccinimida en 800 ml de CCl_{4} se irradia con una lámpara de 250 vatios a temperatura de reflujo durante 20 horas. Después de enfriar, se filtra la solución y la fase orgánica se lava con una solución de tiosulfato de sodio al 5% y agua. Después de evaporación de la fase orgánica, el residuo se cristaliza en etanol para dar 29,1 g (74%) del compuesto del título, p.f.: 167-170ºC.
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b) Preparación de ácido quinoxalina-6,7-dicarboxílico, éster dietílico 
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51
A una solución de 38,0 g (90,0 mmol) de 2,3-bis-dibromometil-pirazina y 70,0 g (400 mmol) de maleato de dietilo en 450 ml de DMF se añaden 40,0 g (270,0 mmol) de NaI y la mezcla se calienta a una temperatura de 80ºC durante 20 horas. Después de evaporación del disolvente, el residuo se disuelve en 1000 ml de t-butil-metil-éter y se lava con una solución de tiosulfato de sodio al 5% y agua (5 veces). La evaporación del disolvente y purificación del residuo por cromatografía súbita proporcionó 9,1 g de un aceite oscuro (37%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,45 ppm (t, 6H), 4,45 (q, 4H), 8,5 (s, 2H), 9,0 (s, 2H).
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c) Preparación de ácido quinoxalina-6,7-dicarboxílico, éster monometílico 
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52
11,8 g (43,0 mmol) de ácido quinoxalina-6,7-dicarboxílico, éster dietílico, y 5,0 g (86 mmol) de KOH disueltos en 100 ml de dioxano y 50 ml de agua se agitan a la temperatura ambiente durante 20 horas. Después de evaporación del dioxano, la solución se hace ligeramente ácida (pH \sim 5) con HCl 2N y se extrae con cloruro de metileno. Después de evaporación de la fase orgánica, se aíslan 6,6 g del diácido. Este producto se disuelve directamente en 25 ml de anhídrido acético y se calienta a reflujo durante 8 horas. Se evapora el anhídrido acético y se aíslan 6,2 g de furo[3,4-g]quinoxalin-6,8-diona. Sin purificación, se disuelve este material en 50 ml de metanol y se calienta a reflujo durante una hora. Después de evaporación del disolvente, el residuo se cristaliza en diisopropiléter para dar 6,25 g del compuesto del título (63%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz): 3,73 ppm (s, 3H), 8,20 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,0 (s, 2H), 13,6 (s, b, 1H).
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d) Preparación de ácido 7-terc-butoxicarbonilamino-quinoxalin-6-carboxílico, éster metílico 
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53
7,1 g (30,6 mmol) de ácido quinoxalin-6,7-dicarboxílico, monometil-éster, 8 ml de NEt_{3}, 1 g de tamiz molecular 4 \ring{A} y 10 ml (46,40 mmol) de azida difenilfosfónica se añaden sucesivamente a 100 ml de t-butanol. La mezcla se calienta a una temperatura de 85ºC durante 20 horas. Después de enfriar, se filtra la mezcla y se lava el sólido con 100 ml de THF. El filtrado se evapora y se somete a cromatografía súbita para dar 7,45 g (80%) del compuesto del título, p.f.: 196-198ºC.
e) Preparación de ácido 7-amino-quinoxalina-6-carboxílico, éster metílico 
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54
7,1 g (24,0 mmol) de ácido 7-terc-butoxi-carbonilamino-quinoxalina-6-carboxílico, éster metílico, se añaden a 50 ml de dioxano y 110 ml de HCl 6N y se calientan a una temperatura de 50ºC. La fase de dioxano se evapora y el residuo se diluye con 150 ml de agua. La fase acuosa se neutraliza con NaOH 2N (\sim pH 8), se satura con NaCl y se extrae con acetato de etilo y THF. Después de evaporación del disolvente, el residuo se somete a cromatografía súbita para dar 2,2 g (41%) del compuesto del título, p.f.: 180-182ºC.
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f) Preparación de ácido 7-amino-8-cloro-quinoxalina-6-carboxílico, éster metílico 
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55
2,07 g (10,2 mmol) de ácido 7-amino-quinoxalina-6-carboxílico, éster metílico, y 1,36 g (10,2 mmol) de N-cloro-succinimida se suspenden en 5 ml de DMF y se calientan a una temperatura de 95ºC durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vierte en 150 ml de agua con hielo. Se agita la mezcla durante 15 min y se filtra. El compuesto se seca y se cristaliza en hexano para dar 2,15 g (88%) del compuesto del título, p.f.: 182-184ºC.
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g) Preparación de 9-cloro-2-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-3-oxa-1,5,8-triaza-antracen-4-ona 
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56
2,15 g (9,05 mmol) de ácido 7-amino-8-cloro-quinoxalina-6-carboxílico, éster metílico, disueltos en 20 ml de MeOH, 20 ml de dioxano y 12 ml de NaOH 1N se agitan 20 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se evapora y el residuo se recoge dos veces en tolueno y se evapora. La sal de sodio obtenida se suspende en 70 ml de acetonitrilo y 2,65 g (9,1 mmol) de ácido 2-(3-cloropirin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico y se añadieron 3,5 ml (40,7 mmol) de piridina. Se añadieron lentamente 2,5 ml (31,7 mmol) de cloruro de mesilo en 10 ml de acetonitrilo a una temperatura de 0ºC y la mezcla se calienta a la temperatura ambiente y se agita durante una hora. Se vierte luego la mezcla en agua con hielo (400 ml) y se filtra después de 15 min. Después del secado, se cristaliza el compuesto en isopropanol para dar 3,77 g (87%) del compuesto del título. ^{1}H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7,55 ppm (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,10 (s, 1H).
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h) Preparación de 8-cloro-7-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-quinoxali-na-6-carboxílico, ciclopropilmetilamida
57
0,55 g (1,15 mol) de 9-cloro-2-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-3-oxa-1,5,8-triaza-antracen-4-ona y 0,5 ml de C-ciclopropilmetilamina se disuelven en 15 ml de THF y se agita durante 8 horas. Después de evaporación, el residuo se cristaliza en dietil-éter para dar 0,47 g (74%) del compuesto del título, p.f.: 180-183ºC.
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Ejemplo H2 Preparación de ácido 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxílico, isopropilamida: (T20.1.8) a) Preparación de ácido 4-amino-2-azido-3-cloro-5-nitro-benzoico, éster metílico
58
A una solución de 7 g (28,16 mmol) de éster metílico de ácido 4-amino-3-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzoico (conocido por WO 03/077914) y 140 ml de DMF, se añaden 5,49 g (84,44 mmol) de azida de sodio y 908 mg (2,82 mmol) de bromuro de tetrabutil-amonio. Se agita luego la mezcla y se calienta a 50ºC durante 4 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se diluye la mezcla en EtOAc y se lava con H_{2}O (5 veces). Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora. El compuesto bruto (7,3 g, 26,88 mmol, 95%) obtenido como un sólido amarillo, se utiliza sin más purificación en el paso siguiente. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta ppm = 3,95 (s, 3H), 8,82 (s, 1H).
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b) Preparación de ácido 2,4,5-triamino-3-cloro-benzoico, éster metílico
59
A una suspensión de 4,4 g (16,19 mmol) de ácido 4-amino-2-azido-3-cloro-5-nitro-benzoico, éster metílico, en 161 ml de una mezcla EtOH:MeOH 2:1 (v/v), se añaden 161 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl seguidos por la adición de 88 ml de THF. Se añaden luego 5,2 g (81 mmol) de cinc en polvo y la reacción se agita a la temperatura ambiente durante 5 h. La suspensión se diluye con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lava con salmuera (2 veces) y se seca luego sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtración y evaporación, se obtuvieron 3,2 g (14,84 mmol, 92%) de un sólido violeta-rojo oscuro y se utilizaron directamente en el paso siguiente sin más purificación. LC/MS: 216/218 (M+1)^{+}.
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c) Preparación de ácido 6-amino-7-cloro-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxílico, éster metílico
60
A una suspensión de 20 mg (93 mmol) de ácido 2,4,5-triamino-3-cloro-benzoico, éster metílico, en 1 ml de acetonitrilo, se añaden 32 ml (0,19 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, seguidos por 9 ml (0,13 mmol) de cloruro de tionilo. La mezcla se agita a 80ºC durante la noche. A continuación, se añaden de nuevo 32 ml de N,N-diisopropiletilamina y 9 ml de cloruro de tionilo, y la mezcla se agita de nuevo durante 5 horas a una temperatura de 80ºC. Se evapora el disolvente y el residuo se suspende en EtOAc. Después de filtrar, se evapora el EtOAc y se obtienen 18 mg (73,9 mmol, 80%) de un sólido pardo amarillento. LC/MS: 244/246 (M+1)^{+}.
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d) Preparación de ácido 6-amino-7-cloro-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxílico
61
A una solución de 0,37 g (1,50 mmol) de ácido 6-amino-7-cloro-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxílico, éster metílico, en 7,32 ml de dioxano y 0,92 ml de MeOH, se añaden 2,25 ml (2,25 mmol) de una solución acuosa de NaOH 1N. La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 2 horas y se evaporaron luego los disolventes. El residuos e suspende en H_{2}O y la mezcla se acidifica a pH 2-3 con una solución acuosa de HCl 1N. El precipitado violeta rojizo obtenido se filtra y se lava con un mínimo de agua. Pueden aislarse 291 mg (1,27 mmol) del producto esperado. La fase acuosa se extrae con EtOAc (2 veces) y la capa orgánica se lava luego una sola vez con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra a presión reducida. Se obtienen 10 mg (43,54 mmol) más de ácido, dando una cantidad total de 301 mg (1,31 mmol, 87%) de un sólido violeta oscuro. LC/MS: 230/232 (M+1)^{+}.
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e) Preparación de 4-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-7-oxa-2-tia-1,3,5-triaza-ciclopenta[b]naftalen-8-ona
62
A una suspensión de 300 mg (1,31 mmol) de ácido 6-amino-7-cloro-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxílico en 12 ml de acetonitrilo, se añaden 381 mg (1,31 mmol) de ácido 2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico seguidos por 0,47 ml (5,88 mmol) de piridina. La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 30 min. Se enfría luego la suspensión a una temperatura de 0ºC y se añaden gota a gota 0,36 ml (4,57 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla se agita a una temperatura de 0ºC durante 30 min y 2 horas a la temperatura ambiente. Se evapora luego el disolvente y el residuo se precipita en un mínimo de agua fría. Después de filtración y lavado del sólido con un mínimo de agua fría, se obtienen 585 mg (1,21 mmol, 92%) de un sólido violeta oscuro. LC/MS: 485/487 (M+1)^{+}.
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f) Preparación de 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-benzo[1,3,5]tiadiazol-5-carboxílico, isopropilamida (T20.1.8)
63
A una mezcla de 25 mg (52 mmol) de 4-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-7-oxa-2-tia-1,3,5-triaza-ciclopenta[b]naftalen-8-ona en 0,5 ml de THF, se añaden gota a gota 7 ml (77 mmol) de isopropilamina. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a la temperatura ambiente. Se evapora luego el disolvente y el residuo se suspende en una mezcla de hexanos y un mínimo de EtOAc. Después de decantación, se lava el sólido con un mínimo de hexanos y, después de secar, se obtuvieron 24,5 mg (45 mmol, 87%) de un sólido ligeramente pardo. LC/MS: 544/546 (M+1)^{+}.
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Ejemplo H3 Preparación de ácido 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-benzo[1,3,5]tiadiazol-5-carboxílico, metilamida (T20.1.2)
64
Véase el paso f) del Ejemplo H2 que utiliza 4-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-7-oxa-2-tia-1,3,5-triaza-ciclopenta[b]naftalen-8-ona como material de partida y metilamina (40% en agua). Después de reacción durante una noche y purificación por cromatografía en columna, se obtiene un sólido ligeramente pardo (75%). LC/MS: 538/539 (M+Na)^{+}.
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Ejemplo H4 Preparación de ácido 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxílico, ciclopropilmetilamida (T20.1.14)
65
Véase el paso f) del Ejemplo H2 que utiliza 4-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-7-oxa-2-tia-1,3,5-triaza-ciclopenta[b]naftalen-8-ona como material de partida y ciclopropanometilamina. Después de 18 horas de reacción y purificación por cromatografía en columna, se obtiene un sólido ligeramente pardo (85%). LC/MS: 556/558 (M+1)^{+}.
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Ejemplo H5 Preparación de ácido 8-cloro-7-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2,3-dimetil-quinoxalina-6-carboxílico, metilamida (2.1) a) Preparación de ácido 7-amino-8-cloro-2,3-dimetil-quinoxalina-6-carboxílico, éster metílico
66
A una solución de 1,5 g (6,96 mmol) de ácido 2,4,5-triamino-3-cloro-benzoico, éster metílico, en 27 ml de EtOH, se añaden 0,81 ml (9,18 mmol) de 2,3-butanodiona. La mezcla se agita a reflujo durante una hora. Después de enfriar la mezcla a la temperatura ambiente, se añade EtOAc y la fase orgánica se lava con agua (2 veces). La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora. Después de purificación por cromatografía súbita sobre gel de sílice, se obtuvieron 1,18 g (4,22 mmol, 62%) de un sólido de color anaranjado. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta ppm = 2,67 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,47 (s br, 2H), 8,58 (s, 1H).
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b) Preparación de ácido 7-amino-6-cloro-2,3-dimetil-quinoxalina-6-carboxílico
67
Véase el paso d) del Ejemplo H2 para las condiciones de reacción partiendo de ácido 7-amino-8-cloro-2,3-dimetil-quinoxalina-6-carboxílico, éster metílico y calentando luego a reflujo (70ºC) durante 4 horas. Después de evaporación de todos los disolventes, el residuo se utiliza directamente en el paso siguiente sin tratamiento adicional ni purificación. LC/MS: 266/268 (M+1)^{+}.
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c) Preparación de 9-cloro-2-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-6,7-dimetil-3-oxa-1,5,8-triaza-antracen-4-ona
68
Véase el paso e) del Ejemplo H2 utilizando ácido 7-amino-8-cloro-2,3-dimetil-quinoxalina-6-carboxílico como material de partida. Después de 3 horas de reacción, se añade agua a la suspensión y el precipitado formado se filtra y el sólido aislado se disuelve en THF. Después de evaporación del disolvente, se obtiene un sólido anaranjado (66%) y se utiliza directamente en el paso siguiente. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta ppm = 2,79 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 7,51-7,53 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,96-8,04 (dd, 1H), 8,58-8,80 (dd, 1H), 8,82 (s, 1H).
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d) Preparación de ácido 8-cloro-7-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2,3-dimetil-quinoxalina-6-carboxílico, metilamida (2.1)
69
Véase el Ejemplo H3 para las condiciones de reacción utilizando 9-cloro-2-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-6,7-dimetil-3-oxa-1,5,8-triaza-antracen-4-ona como material de partida y 2 equivalentes de metilamina (40% en agua). Después de 10 horas de tiempo de reacción y purificación por cromatografía súbita sobre gel de sílice, se obtiene un sólido blanco con rendimiento de 68%; p.f.: 221-224ºC.
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Ejemplo H5 Preparación de ácido 8-cloro-7-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2,3-dimetil-quinoxalina-6-carboxílico, isopropilamida (T19.1.8)
Véase el paso f) del Ejemplo H2 para las condiciones de reacción a partir de 9-cloro-2-[2-(3-cloropiridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-6,7-dimetil-3-oxa-1,5,8-triaza-antracen-4-ona y 2 equivalentes de isopropilamina. Después de 18 horas de tiempo de reacción y purificación por cromatografía súbita sobre gel de sílice, se obtiene un sólido blanco con 42% de rendimiento; p.f.: 243-244ºC.
70
Ejemplo H6 Preparación de ácido 8-cloro-7-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2,3-dimetil-quinoxalina-6-carboxílico, ciclopropilamida (T19.1.14)
Véase el Ejemplo H4 para las condiciones de reacción utilizando 9-cloro-2-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-6,7-dimetil-3-oxa-1,5,8-triaza-antracen-4-ona como material de partida y 2 equivalentes de ciclopropanometilamina. Después de 18 horas de reacción y purificación por cromatografía súbita sobre gel de sílice, se obtiene un sólido blanco con rendimiento de 69%; p.f.: 255-258ºC.
71
Ejemplo H7 Preparación de ácido 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, isopropil-amida (T22.1.8) a) Preparación de ácido 3-cloro-2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico 
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72
Una suspensión de 5 g (21,05 mmol) de ácido 3-cloro-2,4-difluoro-5-nitro-benzoico (conocido por WO 03/077914) en 50 ml de agua se enfría a una temperatura de 0ºC. Se añadieron luego gota a gota 5,86 ml (42,10 mmol) de tri-etilamina, seguidos por la adición gota a gota de 1,82 ml (21,05 mmol) de metilamina (al 40% en agua). Después de 30 min de agitación a 0ºC, se añaden 0,18 ml (2,11 mmol) de metilamina (al 40% en agua) y la mezcla se agita de nuevo durante 30 min a una temperatura de 0ºC. Se ajusta el pH de la mezcla a 1-0,5 por adición de HCl concentrado a una temperatura de 0ºC. Se extrae el producto con terc-butil-metil-éter (2 veces) y la fase orgánica se lava una sola vez con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora el disolvente. Se obtuvieron 5,35 g (21,52 mmol, 102%) de un sólido bruto amarillo, y se utilizaron directamente en el paso siguiente sin purificación. LC/MS: 247/249
(M-1)^{+}.
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b) Preparación de ácido 3-cloro-2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico, éster metílico 
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73
Una solución de 5,30 g (21,32 mmol) de ácido 3-cloro-2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico en 53 ml de THF y 13,75 ml de MeOH se enfría a una temperatura de 0ºC. Se añaden luego poco a poco 13,86 ml (27,72 mmol) de trimetilsilil-diazometano (2M en dietiléter) a una temperatura de 0ºC. La mezcla se agita 30 min a una temperatura de 0ºC y 30 min a la temperatura ambiente. La mezcla se reacción se evapora con ácido acético en el colector. El residuo amarillo se tritura en dietil-éter y, después de decantación, se aíslan 4,3 g (16,37 mmol, 77%) de un sólido amarillo. La fase de Et_{2}O se evapora y se recuperan 1,5 g de producto impuro. El producto bruto se utiliza directamente en el paso siguiente sin purificación. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta ppm = 3,30 (d, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,80 (s br, 1H), 8,70 (d, 1H).
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c) Preparación de ácido 2-azido-3-cloro-4-metilamino-5-nitro-benzoico, éster metílico
74
Véase el paso a) del Ejemplo H2 utilizando ácido 3-cloro-2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico, éster metílico, como material de partida. Después de 4 horas de reacción a una temperatura de 50ºC, se efectúa el mismo tratamiento y se obtuvieron 4,7 g (16,45 mmol, 101%) de un sólido pegajoso amarillo que se utiliza directamente en el paso siguiente sin purificación. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta ppm = 3,20 (d, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,42 (s br, 1H), 8,60 (s, 1H).
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d) Preparación de ácido 2,5-diamino-3-cloro-4-metilamino-benzoico, éster metílico 
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75
Véase el paso c) del Ejemplo H2 utilizando ácido 2-azido-3-cloro-4-metilamino-5-nitro-benzoico, éster metílico, como material de partida. La reacción se completa al cabo de una hora y se realiza el mismo tratamiento, obteniéndose 4,4 g (19,16 mmol, 109%) de un residuo negro pegajoso bruto que se mantiene a una temperatura de 4ºC y se utiliza directamente en el paso siguiente sin purificación. LC/MS: 230/232 (M+1)^{+}.
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e) Preparación de ácido 6-amino-7-cloro-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, éster metílico 
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76
A una solución de 1 g (4,35 mmol) de ácido 2,5-diamino-3-cloro-4-metilamino-benzoico, éster metílico, en 153 ml de EtOH, se añaden 700 mg (6,53 mmol) de acetato de formamidina. La mezcla se agita a una temperatura de 80ºC durante 24 horas. Se añade EtOAc y la fase orgánica se lava una sola vez con agua y una sola vez con salmuera. Se seca luego la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Después de purificación por cromatografía súbita sobre gel de sílice, se obtuvieron 0,68 g (2,84 mmol, 65%) de un sólido violeta oscuro. LC/MS: 240/242 (M+1)^{+}.
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f) Preparación de ácido 6-amino-7-cloro-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico 
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77
Véase el paso d) del Ejemplo H2 utilizando ácido 6-amino-7-cloro-1-metil-1H-benzo-imidazol-5-carboxílico, éster metílico, como material de partida y 1,5 equivalentes de NaOH (solución acuosa 1N). Después de 5 h de agitación a la temperatura ambiente y 18 horas de reacción a una temperatura de 50ºC, se evaporan los disolventes y se realiza el tratamiento como se ha descrito anteriormente. Se obtuvo una cantidad total de 614 mg (2,72 mol, 87%) de un sólido de color rojo clavel. LC/MS: 226/228 (M+1)^{+}.
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g) Preparación de 4-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-3-metil-3H-7-oxa-1,3,5-triaza-ciclopenta[b]naftalen-8-ona
78
Véase el paso e) del Ejemplo H2 partiendo de ácido 6-amino-7-cloro-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico. Después de 18 horas de reacción a la temperatura ambiente, el mismo tratamiento descrito anteriormente proporciona el producto esperado con 95% de rendimiento. LC/MS: 481/483 (M+1)^{+}.
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h) Preparación de ácido 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, isopropilamida (T22.1.8)
79
Véase el paso f) del Ejemplo H2 con 4-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-3-metil-3H-7-oxa-1,3,5-triaza-ciclopenta[b]naftalen-8-ona como material de partida. Después de 18 horas de reacción a la temperatura ambiente, se evapora totalmente el disolvente y, después del mismo tratamiento ya descrito, se obtiene un sólido ligeramente pardo con 90% de rendimiento; p.f.: 150-155ºC; LC/MS: 540/542 (M+1)^{+}.
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Ejemplo H8 Preparación de ácido 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, ciclopropilamida (T22.1.14)
80
Véase el Ejemplo H4 partiendo de 4-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-3-metil-3H-7-oxa-1,3,5-triaza-ciclopenta[b]naftalen-8-ona. Después de 18 horas de reacción, se evapora el disolvente y el residuo se suspende en hexanos y un mínimo de EtOAc. Después de decantación y lavado con hexanos, se obtiene un sólido ligeramente pardo con 91% de rendimiento; p.f.: 148-151ºC; LC/MS: 552/554 (M+1)^{+}.
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Ejemplo H9 Preparación de ácido 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-1,2-dimetil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, isopropilamida (T35.1.8) a) Preparación del ácido 6-amino-7-cloro-1,2-dimetil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, éster metílico 
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81 
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A una suspensión de 1 g (3,48 mmol) de ácido 2,5-diamino-3-cloro-4-metilamino-benzoico, éster metílico, (síntesis descrita en el Ejemplo H7) en 153 ml de EtOH se añaden 680 mg (6,97 mmol) de hidrocloruro de acetamidina. La mezcla se agita dos días a una temperatura de 80ºC. Se evapora luego todo el disolvente y el residuo se suspende en EtOAc, se filtra el precipitado formado y, después de evaporación, se purifica el filtrado por cromatografía súbita sobre gel de sílice, obteniéndose 510 mg (2,01 mmol, 58%) de un sólido pardo rojizo. LC/MS: 254/256 (M+1)^{+}.
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b) Preparación de ácido 6-amino-7-cloro-1,2-dimetil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico 
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82 
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Véase el paso d) del Ejemplo 2 utilizando ácido 6-amino-7-cloro-1,2-dimetil-1H-benzo-imidazol-5-carboxílico, éster metílico como material de partida. La reacción se agita durante 5 horas a la temperatura ambiente y 18 horas a una temperatura de 50ºC. Se realiza luego el mismo tratamiento ya descrito y se obtuvo una solución de color rojo oscuro con 89% de rendimiento. LC/MS: 240/242 (M+1)^{+}.
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c) Preparación de 4-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-2,3-dimetil-3H-7-oxa-1,3,5-triaza-ciclopenta[b]naftalen-8-ona 
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83 
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Véase el paso e) del Ejemplo 2 partiendo de ácido 6-amino-7-cloro-1,2-dimetil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico. Un tiempo de reacción y tratamiento similares dieron un sólido rojo pardusco (101%) que se utiliza sin purificación en el paso siguiente. LC/MS: 495/497 (M+1)^{+}.
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d) Preparación de ácido 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-1,2-dimetil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, isopropilamida (T35.1.8)
84
Véase el paso f) del Ejemplo 2 con 4-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-2,3-dimetil-3H-7-oxa-1,3,5-triaza-ciclopenta[b]naftalen-8-ona como material de partida. Después de purificación por cromatografía súbita sobre gel de sílice, se obtiene un sólido ligeramente pardo con 55% de rendimiento; p.f.: 248-250ºC; LC/MS: 554/556 (M+1)^{+}.
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Ejemplo H10 Preparación de ácido 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-1,2-dimetil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, ciclopropilamida (T35.1.14)
85
Véase el Ejemplo H4 utilizando 4-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-2,3-dimetil-3H-oxa-1,3,5-triaza-ciclopenta[b]naftalen-8-ona como material de partida. Después de purificación por cromatografía súbita sobre gel de sílice, se obtiene un sólido ligeramente pardo con 54% de rendimiento; p.f.: 233-235ºC; LC/MS: 566/568 (M+1)^{+}.
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Ejemplo H11 Preparación de ácido 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2-ciclopropil-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, ciclopropilamida (T37.1.14) a) Preparación de ácido 6-amino-7-cloro-2-ciclopropil-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, éster metílico
86
A una suspensión de 1 g (3,48 mmol) de ácido 2,5-diamino-3-cloro-4-metilamino-benzoico, éster metílico (síntesis descrita en el Ejemplo H7) en 153 ml de EtOH, se añaden 866 mg (6,97 mmol) de hidrocloruro de ciclopropano-carboxamidina. Después de 24 horas de reacción a reflujo, se añadieron 866 mg más (6,97 moles) de hidrocloruro de ciclopropano-carboxamidina, y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 días más. Se añaden de nuevo 433 mg (3,48 mmol) de hidrocloruro de ciclopropano-carboxamidina, y después de 2 días más de reacción a reflujo, se para la reacción y se evapora el disolvente. El residuo se suspende en EtOAc y se filtra el precipitado. El filtrado obtenido se evapora y se purifica por cromatografía súbita sobre gel de sílice, obteniéndose 100 mg (0,36 mmol, 10%) de un sólido pardo. LC/MS: 280/282 (M+1)^{+}.
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b) Preparación de ácido 6-amino-7-cloro-2-ciclopropil-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico 
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87 
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Véase el paso d) del Ejemplo H2 con ácido 6-amino-7-cloro-2-ciclopropil-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, éster metílico, como material de partida. Después de 5 horas de reacción a la temperatura ambiente y agitación durante 18 horas a una temperatura de 50ºC, se evapora el disolvente y el residuo se suspende en agua y se acidifica a pH 2-3 con HCl concentrado. El precipitado se filtra y se lava con un mínimo de agua. El sólido de color violeta oscuro se obtiene con rendimiento de 68%. LC/MS: 266/268 (M+1)^{+}.
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c) Preparación de 4-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-2-ciclopropil-3-metil-3H-7-oxa-1,3,5-triaza-ciclopenta[b]naftalen-8-ona 
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88 
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Véase el paso e) del Ejemplo H2 utilizando ácido 6-amino-7-cloro-2-ciclopropil-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico como material de partida. Después del mismo tiempo de reacción y el mismo tratamiento se obtiene un sólido rojo pardo con 85% de rendimiento. LC/MS: 521/523 (M+1)^{+}.
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d) Preparación de ácido 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2-ciclopropil-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, ciclopropilamida (T37.1.14) 
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89 
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Véase el Ejemplo H4 con 4-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-2-ciclopropil-3-metil-3H-7-oxa-1,3,5-triaza-ciclopenta[b]naftalen-8-ona como material de partida. Se obtiene un sólido ligeramente pardo con rendimiento de 66%; p.f.: 233-235ºC; LC/MS: 592/594 (M+1)^{+}.
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Ejemplo H12 Preparación de ácido 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2-ciclopropil-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, isopropilamida (T37.1.8) 
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90
Véase el paso f) del Ejemplo H2 con 4-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-2-ciclopropil-3-metil-3H-7-oxa-1,3,5-triaza-ciclopenta[b]-naftalen-8-ona como material de partida. Después de purificación por cromatografía súbita con gel de sílice, se obtiene un sólido ligeramente pardo con rendimiento de 74%; p.f.: 242-244ºC; LC/MS: 580/582 (M+1)^{+}.
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Ejemplo H13 Preparación de ácido 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, metilamida (T21.1.2) a) Preparación de ácido 6-amino-7-cloro-1H-bencimidazol-5-carboxílico, éster metílico 
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91
Véase el paso e) del Ejemplo 7H utilizando ácido 2,4,5-triamino-3-cloro-benzoico, éster metílico, como material de partida y 2 equivalentes de acetato de formamidina. La reacción se agita durante 2 días a una temperatura de 80ºC. Se extrae luego la mezcla con una solución de NaHCO_{3} saturado (2 veces) y EtOAc. La fase orgánica se lava una sola vez con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora. Se obtiene un sólido rojo violeta con rendimiento de 64%. LC/MS: 226/228 (M+1)^{+}.
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b) Preparación de ácido 6-amino-7-cloro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico 
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92
Véase el paso d) del Ejemplo H2 partiendo de ácido 6-amino-7-cloro-1H-bencimidazol-5-carboxílico, éster metílico, y 2 equivalentes de una solución de NaOH 1 N. La reacción se agita durante 18 horas a 70ºC. Después de evaporar, se suspende el residuo en EtOAc y agua, y se acidifica luego la fase acuosa a pH 2-3 con HCl concentrado. La fase acuosa se coevapora con tolueno y el sólido rojizo bruto se utiliza directamente en el paso siguiente sin purificación ulterior. LC/MS: 212/214 (M+1)^{+}.
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c) Preparación de 4-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-1H-7-oxa-1,3,5-triaza-ciclopenta[b]naftalen-8-ona
93
Véase el paso e) del Ejemplo H2 utilizando ácido 6-amino-7-cloro-1H-benzoimidazol-5-carboxílico como material de partida. La reacción se agita 90 min a una temperatura de 0ºC y 3 horas a la temperatura ambiente. Se realiza el mismo tratamiento que se ha descrito anteriormente y se obtiene un sólido rojizo con rendimiento de 67%. LC/MS: 467/469 (M+1)^{+}.
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d) Preparación de ácido 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, metilamida (T21.1.2)
94
Véase el Ejemplo H3 utilizando 4-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-1H-7-oxa-1,3,5-triaza-ciclopenta[b]naftalen-8-ona como material de partida y 3 equivalentes de metilamina (al 40% en agua). Se obtiene un sólido blanco con rendimiento de 26%; p.f.: 190-192ºC; LC/MS: 498/500 (M+1)^{+}.
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Ejemplo H14 Preparación de ácido 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, isopropilamida (T21.1.8)
95
Véase el paso f) del Ejemplo H2 con 4-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-1H-7-oxa-1,3,5-triaza-ciclopenta[b]naftalen-8-ona como material de partida y 2 equivalentes de isopropilamina. Después de agitar durante una noche a la temperatura ambiente, se añadieron 2 equivalentes de amina y se para la reacción al cabo de 5 horas. Después de purificación por cromatografía súbita sobre gel de sílice, se obtiene un sólido blanco con 50% de rendimiento; p.f.: 200-203ºC; LC/MS: 526/528 (M+1)^{+}.
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Ejemplo H15 Preparación de ácido 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, ciclopropilamida (T21.1.14) 
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96 
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Véase el Ejemplo H4 con (sic)-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-1H-7-oxa-1,3,5-triaza-ciclopenta[b]naftalen-8-ona como material de partida y 3 equivalentes de ciclopropanometilamina. Después de purificación por cromatografía súbita sobre gel de sílice, se obtiene un sólido blanco con 43% de rendimiento; p.f.: 198-201ºC; LC/MS: 538/540 (M+1)^{+}.
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Ejemplo H16 Preparación del compuesto No. T7.1.1 
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97 
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Se agitan intensivamente 1,70 g (3,53 mmol) de N-(4-amino-2-metil-6-(((1-metiletil)amino)carbonil)fenil)-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (conocido por WO 03/016284) y 41 mg (0,18 mmol) de cloruro de benciltrietilamonio en 35 ml de HCl concentrado y 35 ml de tolueno, y se calienta a una temperatura de 60ºC. Se añaden luego 0,58 ml (7,0 mmol) de aldehído crotónico y la mezcla de reacción se mantiene a reflujo durante una hora. Después de enfriar, se diluye la mezcla con 10 ml de acetato de etilo/THF (1:1) y se neutraliza con NH_{4}OH concentrado. Se separa la fase orgánica, se lava con solución de NaCl, se seca y se evapora el disolvente. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/THF = 3:1) dio el compuesto T7.1.7, que se recristalizó en THF/hexano: p.f.: 236-239ºC.
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Ejemplo H17 Preparación de ácido 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2-metoxi-3a,7a-dihidro-benzotiazol-5-carboxílico, ciclopropilmetil-amida (T115.1.14) a) Preparación de ácido 3-cloro-2-fluoro-5-nitro-4-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-benzoico
98
A una mezcla de 3,52 (16,96 mmol) de ácido 3-cloro-2,4-difluoro-5-nitro-benzoico (preparado como se describe en WO 03/077914) en 70 ml de EtOH, se añaden 6,56 g (47,48 mmol, 2,8 eq.) de K_{2}CO_{3} disuelto en 30 ml de agua. Se añaden luego 2,67 ml (16,96 mmol) de 2-(trimetilsilil)etanotiol en 10 minutos. La mezcla se agita a 50ºC durante una hora y se enfría luego a la temperatura ambiente. Después de adición de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, se extrae el producto con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas reagrupadas se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan. El ácido 3-cloro-2-fluoro-5-nitro-4-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-benzoico bruto está contaminado con ácido 3-cloro-5-nitro-2,4-bis-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-benzoico. Las integrales de NMR indicaron una relación 74:26 a favor del compuesto deseado. ^{1}H-NMR de ácido 3-cloro-2-fluoro-5-nitro-4-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-benzoico (CDCl_{3}, 300 MHz): 0,04 (s, 9H), 0,76-0,81 (m, 2H), 2,90-2,94 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), ppm. La mezcla se utiliza directamente en el paso siguiente sin purificación ulterior.
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b) Preparación de ácido 3-cloro-2-fluoro-5-nitro-4-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-benzoico, éster metílico
99
El ácido 3-cloro-2-fluoro-5-nitro-4-(2-trimetil-silanil-etilsulfanil)-benzoico se disuelve en 30 ml de MeOH y se enfría a 0ºC. Después de adición lenta de 15 ml de HO_{2}SO_{4} concentrado, se agita la reacción durante una noche a 65ºC. La mezcla se enfría a la temperatura ambiente, y se vierte luego en agua fría. Se ajusta el pH a 8-9 con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y el producto se extrae con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas reunidas se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan. Después de purificación en columna sobre gel de sílice, se obtienen 5,45 g (83% en dos pasos) de una mezcla de ácido 3-cloro-2-fluoro-5-nitro-4-(2-trimetilsilanil-etil-sulfanil)-benzoico, éster metílico: ácido 3-cloro-5-nitro-2,4-bis-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-benzoico), éster metílico, en una relación 74/36 (integrales de NMR). ^{1}H-NMR de ácido 3-cloro-2-fluoro-5-nitro-4-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-benzoico, éster metílico (CDCl_{3}, 300 MHz): 0,03 (s, 9H), 0,77-0,86 (m, 2H), 2,94-3,05 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 8,14 (d, 1H) ppm. Esta mezcla se utiliza sin purificación ulterior en el paso siguiente.
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c) Preparación de ácido 2-azido-2-cloro-5-nitro-4-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-benzoico, éster metílico
100
5,45 g de una mezcla de ácido 3-cloro-2-fluoro-5-nitro-4-(2-trimetilsilanil-etilsulfan-il)-benzoico, éster metílico: ácido 3-cloro-5-nitro-2,4-bis-(2-trimetil-silanil-etilsulfanil)-benzoico, éster metílico, en una relación 74:36 (integrales de NMR) se disuelven en 60 ml de MeCN. Se añaden luego 2,91 g (44,76 mmol) de azida de sodio, seguidos por 481 mg (1,49 mmol) de bromuro de tetrabutil-amonio. La reacción se agita a 50ºC durante una noche. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava luego con salmuera (3 veces). La capa orgánica se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora. La purificación en columna sobre gel de sílice con hexanos y EtOAc proporcionó 5,34 g (82%) de una mezcla de ácido 2-azido-3-cloro-5-nitro-4-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-benzoico, éster metílico: ácido 3-cloro-5-nitro-2,4-bis-(2-trimetilsilaniletil-sulfanil)-benzoico) en una relación 74:36 (integrales de NMR). ^{1}H-NMR de ácido 2-azido-3-cloro-5-nitro-4-(2-trimetilsilanil-etil-sulfanil)-benzoico, éster metílico (CDCl_{3}, 300 MHz): 0,01 (s, 9H), 0,75-0,85 (m, 2H), 2,93-3,00 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 8,04 (d, 1H) ppm. Esta mezcla se utiliza sin purificación ulterior en el paso siguiente.
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d) Preparación de ácido 2,5-diamino-3-cloro-4-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-benzoico, éster metílico 
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101 
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1,06 g de una mezcla de ácido 2-azido-3-cloro-5-nitro-4-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-benzoico, éster metílico: ácido 3-cloro-5-nitro-2,4-bis-(2-trimetilsilan-il-etilsulfanil)-benzoico, éster metílico, en una relación 74:36 (integrales de NMR), se suspenden 16 ml de EtOH y 20 ml de MeOH. Se añaden luego 16 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl seguidos por 20 ml de THF. Se añaden 788 mg (0,012 mol, 4,4 eq.) de cinc pulverizado fino y la reacción se agita durante 1 hora y 30 minutos. Se añaden a la mezcla 50 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y el producto se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 veces). Las fases orgánicas reagrupadas se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan. Una purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexanos y EtOAc dio 680 mg (78%) del ácido 2,5-diamino-3-cloro-4-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-benzoico, éster metílico puro; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): 0,02 (s, 9H), 0,78-0,89 (m, 2H), 2,83-2,91 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,33 (d, 1H), ppm.
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e) Preparación del ácido 2,5-diamino-3-cloro-4-mercapto-benzoico, éster metílico 
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102 
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A una solución mantenida bajo Ar de 60,9 mg (0,19 mmol) de ácido 2,5-diamino-3-cloro-4-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-benzoico, éster metílico, en 3 ml de THF anhidro, se añaden 0,38 ml (0,38 mmol) de TBAF (solución 1 M en THF). La reacción se agita bajo argón durante 1 hora y 30 minutos, se añade luego una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl para extinguir la reacción y el producto se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 veces). Las fases orgánicas reunidas se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan. Después de purificación por cromatografía en columna, se obtienen 30,8 mg (0,13 mmol, 69%) de ácido 2,5-diamino-3-cloro-4-mercapto-benzoico, éster metílico; LC/MS: 233/235 (M+1)^{+}.
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f) Preparación de ácido 6-amino-7-cloro-2-metoxi-3a,7a-dihidro-benzotiazol-5-carboxílico, éster metílico 
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103 
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Se prepara ácido 6-amino-7-cloro-2-metoxi-3a,7a-dihidro-benzotiazol-5-carboxílico, éster metílico, como se describe en J. Med. Chem. 2004, 47, 2853, partiendo de ácido 2,5-diamino-3-cloro-4-mercapto-benzoico, éster metílico bruto. Después de purificación por cromatografía en columna, se obtiene el producto esperado, con un rendimiento de 18% en dos pasos (pasos e y f); LC/MS: 273/275 (M+1)^{+}.
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g) Preparación de ácido 6-amino-7-cloro-2-metoxi-3a,7a-dihidro-benzotiazol-5-carboxílico 
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104 
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Véase el paso d) del Ejemplo H2 para las condiciones de reacción partiendo de ácido 6-amino-7-cloro-2-metoxi-3a,7a-dihidro-benzotiazol-5-carboxílico, éster metílico, y calentando la reacción a 55ºC durante 2 horas. Después de evaporación de todos los disolventes, el ácido amino-7-cloro-2-metoxi-3a,7a-dihidro-benzotiazol-5-carboxílico bruto se utiliza directamente en el paso siguiente; LC/MS: 259/261 (M+1)^{+}.
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h) Preparación de 4-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-2-metoxi-3a,9a-dihidro-7-oxa-3-tia-1,5-diaza-ciclopenta[b]naftalen-8-ona 
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105 
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Véase el paso e) del Ejemplo H2 partiendo de ácido 6-amino-7-cloro-2-metoxi-3a,7a-dihidro-benzotriazol-5-carboxílico. El producto esperado se obtiene con rendimiento de 60% en dos pasos; LC/MS: 514/516 (M+1)^{+}.
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i) Preparación de ácido 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2-metoxi-3a,7a-dihidro-benzotiazol-5-carboxílico, ciclopropilmetil-amida (T115.1.14) 
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106 
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Véase el paso f) del Ejemplo H2 utilizando 4-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-2-metoxi-3a,9a-dihidro-7-oxa-3-tia-1,5-diaza-ciclopenta-[b]naftalen-8-ona como material de partida y ciclopropanometilamina. Después de reacción durante una noche y purificación por cromatografía en columna, se obtiene el producto esperado con un rendimiento de 34%; LC/MS: 585/587 (M+1)^{+}; p.f.: 199-201.
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Ejemplo H18 Preparación de ácido 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2-metilsulfanil-3a,7a-dihidro-benzotiazol-5-carboxílico, ciclopropilmetil-amida (T94.1.14) a) Preparación de ácido 6-amino-7-cloro-2-mercapto-3a,7a-dihidro-benzotiazol-5-carboxílico, éster metílico 
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107 
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Este compuesto se sintetiza como se expone en US-A-4454148. Se utiliza como material de partida ácido 2,5-diamino-3-cloro-4-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-benzoico, éster metílico (paso d en el Ejemplo H17) y, después de desprotección del tiol (paso f en el Ejemplo H17), el éster metílico bruto de ácido 2,5-diamino-3-cloro-4-mercapto-benzoico, se cicla con CS_{2}, NaOH en EtOH a 70ºC. El producto bruto se utiliza directamente en el paso siguiente sin purificación adicional; LC/MS: 275/277 (M+1)^{+}.
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b) Preparación de ácido 6-amino-7-cloro-2-metilsulfanil-3a,7a-dihidro-benzotiazol-5-carboxílico éster metílico 
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108 
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Este compuesto se prepara como se describe en Acta. Chim. Slov., 49, 871 utilizando el ácido 6-amino-7-cloro-2-mercapto-3a,7a-dihidro-benzotiazol-5-carboxílico, éster metílico bruto, como material de partida. La metilación se realiza con MeI y Et_{3}N en DMF. Se obtiene el éster metílico de ácido 6-amino-7-cloro-2-metilsulfanil-3a,7a-dihidro-benzotiazol-5-carboxílico, después de purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, en 59% a lo largo de 3 pasos a partir de ácido 2,5-diamino-3-cloro-4-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)-benzoico, éster metílico (paso d en el Ejemplo H17); LC/MS: 289/291 (M+1)^{+}.
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c) Preparación de ácido 6-amino-7-cloro-2-metilsulfanil-3a,7a-dihidro-benzotiazol-5-carboxílico 
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109 
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Véase el paso d) del Ejemplo H2 para las condiciones de reacción partiendo de ácido 6-amino-7-cloro-2-metilsulfanil-3a,7a-dihidro-benzotiazol-5-carboxílico, éster metílico, y con calentamiento de la reacción a 55ºC durante 2 horas. Después de evaporación de todos los disolventes, el ácido 6-amino-7-cloro-2-metilsulfanil-3a,7a-dihidro-benzotiazol-5-carboxílico bruto se utiliza directamente en el paso siguiente; LC/MS: 275/277 (M+1)^{+}.
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d) Preparación de 4-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-2-metilsulfanil-3a,9a-dihidro-7-oxa-3-tia-1,5-diaza-ciclopenta[b]naftalen-6-ona 
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110
Véase el paso e) del Ejemplo H2 partiendo de ácido 6-amino-7-cloro-2-metilsulfanil-3a,7a-dihidro-benzotiazol-5-carboxílico bruto. Se obtiene el producto esperado con 52% de rendimiento en 2 pasos; LC/MS: 530/532 (M+1)^{+}.
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e) Preparación de ácido 7-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2-metilsulfanil-3a,7a-dihidro-benzotiazol-5-carboxílico, ciclopropilmetil-amida (T94.1.14) 
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111 
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Véase el paso f) del Ejemplo H2 utilizando 4-cloro-6-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-2-metilsulfanil-3a,9a-dihidro-7-oxa-3-tia-1,5-diaza-ciclopenta[b]naftalen-8-ona como material de partida y ciclopropanometilamina. Después de reacción durante una noche y purificación por cromatografía en columna, se obtiene el producto esperado con un rendimiento de 57%; LC/MS: 601/603 (M+1)^{+}; p.f.: 221-223ºC.
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Ejemplo H19 Preparación de ácido 6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-5-metil-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico, metilamida (T8.1.1) a) Preparación de ácido 5-oxo-2-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-7-carboxílico, éster metílico 
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112
Una solución de éster metílico de ácido 3,5-dioxo-ciclohexanocarboxílico, (3,6 g, 21,16 mmol, preparado como en Journal De the Chemical Society, Perkin Transactions 1 (1976), (13), 1382-4), (Z)-4-amino-1,1,1-trifluoro-but-3-en-2-ona (2,94 g, 21,16 mmol), preparada como en el documento EP 744400 (1996)), ácido trifluoroacético (1,21 g, 10,58 mmol), y trifluoroacetato de amonio (1,39 g, 10,58 mmol) en tolueno (50 ml) y se calienta a reflujo en un aparato Dean-Stark. Una vez completada la reacción, se enfría la mezcla de reacción, se diluye con acetato de etilo y se lava luego sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra a vacío. El residuo se purifica por cromatografía súbita, eluyendo con hexano 4:1 para dar el compuesto del título (1,5 g, 68%) como cristales blancos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta ppm: 2,93-3,05 (m, 2H), 3,30-3,37 (m, 1H); 3,47 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 7,69 (d, 1H); 8,46 (d, 1H).
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b) Preparación de ácido 5-hidroxi-2-trifluorometil-quinolinina-7-carboxílico, éster metílico 
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113 
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Una solución de ácido 5-oxo-2-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-7-carboxílico, éster metílico (50,0 g, 183,01 mmol) se disuelve en cloruro de metileno (500 ml) y se trata gota a gota con una solución de bromotriclorometano (54,43 g, 274,51 mmol), y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 55,72 g, 366,02 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) a 0-5ºC. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se deja calentar a la temperatura ambiente y se agita durante 1 h, en cuyo momento el análisis TLC (hexano:acetato de etilo 4:1) muestra el acabado de la reacción. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava luego sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso diluido y salmuera. La fase de acetato de etilo se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra a vacío. El residuo se purifica por recristalización en hexano:acetato de etilo para dar el compuesto del título (47,13 g, 95%) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta ppm: 3,97 (s, 3H); 7,77 (d, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,84 (d, 1H); 10,87 ppm (br s, 1H).
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c) Preparación de ácido 5-hidroxi-6-nitro-2-trifluorometil-quinolinina-7-carboxílico, éster metílico 
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114 
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Se disuelve ácido 5-hidroxi-2-trifluorometil-quinolinina-7-carboxílico, éster metílico (46,0 g, 169,63 mmol) en 200 ml de ácido sulfúrico concentrado (97%) a 0-5ºC. A esta solución enfriada se añade gota a gota ácido nítrico fumante (100%) (7 ml, 10,69 g, 169,63 mmol). Una vez que se ha completado la adición, se deja calentar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente. El análisis TLC (hexano:acetato de etilo 4:1) después de 30 min indica el acabado de la reacción. La mezcla de reacción se vierte lentamente sobre una mezcla hielo/agua (aprox. 2 l), y los cristales se filtran luego a la trompa, se lavan concienzudamente con agua, y se secan a vacío. Esto proporciona el compuesto del título (47,0 g, 87,6%) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta ppm: 4,01 (s, 3H); 7,89 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 9,02 (s, 1H); 11,71 ppm (br s, 1H). Pulverización electrónica MS (modo positivo) 317 (M+H); (modo negativo) 315 (M-H).
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d) Preparación del ácido 6-nitro-5-trifluoro-metanosulfoniloxi-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico, éster metílico
115
Una solución de ácido 5-hidroxi-6-nitro-2-trifluorometil-quinolinina-7-carboxílico, éster metílico (6,82 g, 21,569 mmol), en cloruro de metileno (50 ml) se trata con trietilamina (6,69 g, 23,726 mmol) y una cantidad catalítica de 4-dimetilamino-piridina (0,26 g, 2,157 mmol). Se añade luego a esta solución anhídrido trifluorometanosulfónico, manteniendo la temperatura a 25ºC. El análisis TLC después de una hora muestra el acabado de la reacción. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno y se lava luego sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso diluido, agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y agua. La fase de cloruro de metileno se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra a vacío. El residuo se purifica por cromatografía súbita, eluyendo con hexano:acetato de etilo 9:1 para dar el compuesto del título (6,6 g, 68%) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta ppm: 4,04 (s, 3H); 8,12 (d, 1H); 8,65 (d, 1H); 9,0 ppm (s, 1H).
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e) Preparación de ácido 5-metil-6-nitro-2-trifluorometil-quinolinina-7-carboxílico, éster metílico
116
Una suspensión de tricloruro de indio (2,0 g, 9,04 mmol) en 5 ml de THF seco bajo argón se enfría a -78ºC y se trata luego gota a gota con cloruro de metil-magnesio (3M en THF, 9,1 ml, 27,12 mmol). Se deja que la suspensión lechosa se caliente a la temperatura ambiente y se añade luego gota a gota a una solución mantenida a reflujo de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,19 g, 0,27 mmol) y ácido 6-nitro-5-trifluorometano-sulfoniloxi-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico, éster metílico (4,05 g, 9,042 mmol) en 35 ml de THF seco. La mezcla se lleva a reflujo bajo argón, observándola por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentra a vacío, y el residuo se recoge en dietil-éter y se lava sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso diluido y salmuera. La fase de dietil-éter se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra a vacío. El residuo (2,9 g) se purifica por cromatografía súbita en columna, eluyendo con hexano:acetato de etilo 4:1. Esto da 2,0 g (70%) del producto del título como cristales amarillos. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta ppm: 2,7 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 7,98(d, 1H); 8,68 (d, 1H), 8,83 ppm (s, 1H). LC/MS: 315 (M+1)^{+}.
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f) Preparación de ácido 5-metil-6-nitro-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico
117
Se disuelve ácido 5-metil-6-nitro-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico, éster metílico (3,78 g, 12,03 mmol) en 200 ml de metanol/agua (mezcla 3:1), y se trata con hidróxido de litio hidratado (1,06 g, 0,046 mol) a la temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la mezcla se vierte en acetato de etilo y ácido clorhídrico 2N, y la fase orgánica se lava 3 veces con agua, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío. El residuo se tritura con un poco de hexano. La filtración da 3,50 g (97% de la teoría) del compuesto del título como cristales blancos. H-NMR (d6-DMSO_{3}, 400 MHz): \delta ppm; 2,65 (s, 3H); 8,25 (d, 1H); 8,56 (s, 1H); 9,05 ppm (d, 1H).
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g) Preparación de ácido 6-amino-5-metil-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico
118
Una solución de ácido 5-metil-6-nitro-2-trifluoro-metil-quinolina-7-carboxílico (1,40 g, 4,66 mmol) en etanol (100 ml) se hidrogena a la presión atmosférica y a la temperatura ambiente en presencia de níquel Raney como catalizador. El análisis TLC después de 12 horas muestra el acabado de la reacción. La mezcla se filtra sobre Hyflo y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se recristaliza en hexano/acetato de etilo para dar 0,9 g (71%) del compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-NMR (d6-DMSO_{3}, 400 MHz): \delta ppm; 2,38 (s, 3H); 7,78 (d, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,52 ppm (d, 1H). LC/MS: 271 (M+1)^{+}.
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h) Preparación de 2-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-9-metil-6-trifluorometil-3-oxa-1,5-diaza-antracen-4-ona
119
Una solución de ácido 6-amino-5-metil-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico (0,60 g, 2,22 mmol), ácido 2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico (0,65 g, 2,22 mmol) y piridina (0,79 g, 9,992 mol) en acetonitrilo (30 ml) se enfría a 0-5ºC y se trata gota a gota con cloruro de metano-sulfonilo (0,89 g, 7,77 mmol) disuelto en aprox. 2 ml de acetonitrilo. El análisis TLC (hexano:acetato de etilo 4:1) después de 2 horas muestra la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se concentra hasta aprox. 2/3 del volumen original a vacío y se vierte luego en 75 ml de hielo y agua. Los cristales resultantes se filtran a la trompa, se lavan con agua y se secan a vacío. Esto da el compuesto del título (1,0 g, 85,7%) como cristales anaranjados.
^{1}H-NMR (d6-DMSO_{3}, 400 MHz): \delta ppm; 2,15 (s, 3H); 7,96 (dd, 1H); 7,96 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,71 (m, 2H); 8,89 ppm (d, 1H).
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i) Preparación de ácido 6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]amino}-5-metil-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico, metilamida (T8.1.1)
120
Se trata 2-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluoro-metil-2H-pirazol-3-il]-9-metil-6-trifluorometil-3-oxa-1,5-diaza-antracen-4-ona (0,24 g, 0,456 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano con metilamina (0,11 ml de solución 8M en etanol, 0,9 mmol) y se agita a la temperatura ambiente. El análisis TLC (hexano:acetato de etilo 4:1) después de 12 horas exhibe el acabado de la reacción. La mezcla se concentra a vacío, y se purifica luego por cromatografía súbita en columna para dar el compuesto del título como cristales blancos.
LC/MS: 557-559 (M+1)^{+}; p.f.: 227-230ºC.
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Ejemplo H19 Ácido 6-{[5-bromo-2-(3-cloro-piridin-2-il)-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico, metilamida (T8.1.153) a) Preparación de ácido 6-nitro-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico, éster metílico
121
Una solución de ácido 6-nitro-5-trifluoro-metanosulfoniloxi-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico, éster metílico (12,0 g, 24,094 mmol, paso d), ejemplo H18) se disuelve en dimetilformamida (50 ml) en atmósfera de argón y se trata luego con acetato de paladio (II) (0,16 g, 0,723 mmol) y 1,1'-bis(trifenilfosfino)ferroceno (0,4 g, 0,723 mmol). Se añade a esta mezcla a la temperatura ambiente trietil-silano (7,0 g, 7,234 mmol) y la reacción se agita luego durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con salmuera. La fase de acetato de etilo se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío. La purificación del residuo por cromatografía súbita en columna (hexano:acetato de etilo, 6:1 como eluyente) da el compuesto del título (4,5 g, 62%) como cristales blancos.
LC/MS: 301 (M+1)^{+}.
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b) Preparación de ácido 6-nitro-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico
122
Una muestra de ácido 6-nitro-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico, éster metílico se hidroliza para dar el compuesto del título análogamente al método descrito en el paso f) del Ejemplo H-18. El producto se recristaliza en hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título como cristales blancos.
LC/MS: 287 (M+1)^{+}.
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c) Preparación de ácido 6-amino-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico
123
Se hidrogena ácido 6-nitro-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico en etanol en presencia de níquel Raney análogamente al procedimiento descrito para el Ejemplo H-18, paso g). Esto da el producto del título como cristales amarillos. LC/MS: 257 (M+1)^{+}.
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d) Preparación de 2-[5-bromo-2-(3-cloro-piridin-2-il)-2H-pirazol-3-il]-6-trifluorometil-3-oxa-1,5-diaza-antracen-4-ona
124
Preparada a partir de ácido 6-amino-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico y ácido 5-bromo-2-(3-cloro-piridin-2-il)-2H-pirazol-3-carboxílico, análogamente al procedimiento descrito en el paso h) del Ejemplo H-18. Esto da el compuesto del título como cristales anaranjados.
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e) Preparación de ácido 6-{[5-bromo-2-(3-cloro-piridin-2-il)-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico, metilamida (T8.1.153)
125
Se hace reaccionar 2-[5-bromo-2-(3-cloro-piridin-2-il)-2H-pirazol-3-il]-6-trifluorometil-3-oxa-1,5-diaza-antracen-4-ona con metilamina en THF análogamente al procedimiento dado en el paso i) del Ejemplo H-18. El producto del título se obtiene como cristales de color amarillo pálido después de cromatografía súbita en columna. LC/MS: 553/555/557 (M+1)^{+}; p.f.; 127-129ºC.
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Ejemplo H-20 Ácido 5-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico, metil-amida (T8.1.2) a) Preparación de ácido 6-amino-5-cloro-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico, sal de trietilamonio
126
Se disuelve ácido 6-amino-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico (0,50 g, 1,952 mmol) en dimetil-formamida (10 ml) y se trata con N-clorosuccinamida (0,26 g, 1,952 mmol) y la mezcla se calienta a 80ºC. Después de 1 h, la reacción se completa como se muestra por análisis LC/MS. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, y se lava luego sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra el filtrado a vacío. El residuo se purifica por cromatografía súbita eluyendo con una mezcla de tolueno, alcohol etílico, dioxano, trietilamina y agua (100:40:20:20:5 partes en volumen) para dar el compuesto del título como un aceite viscoso.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta ppm = 1,38 (t, 9H); 3,14 (q, 6H); 7,67 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,83 (s, 1H), LC/MS: 291/293 (M+1)^{+} (ácido libre).
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b) Preparación de 9-cloro-2-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-6-trifluorometil-3-oxa-1,5-diaza-antracen-4-ona 
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127 
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Preparada a partir de ácido 6-amino-5-cloro-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico, sal de trietilamonio y ácido 2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico análogamente al procedimiento descrito en el paso h) del Ejemplo H-18. Esto da el compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-NMR (d6-DMSO_{3}, 400 MHz): \delta ppm: 7,84 (dd, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,26 (t, 1H); 8,43 (dd, 1H); 8,68 (dd, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,92 ppm (d, 1H).
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c) Preparación de ácido 5-cloro-6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico, metilamida 
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128 
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Se hace reaccionar 9-cloro-2-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-6-trifluorometil-3-oxa-1,5-aza-antracen-4-ona con metilamina en THF análogamente al procedimiento dado en el paso i) del Ejemplo H-18. El producto del título se obtiene como cristales amarillos después de cromatografía súbita en columna, eluyendo con hexano:acetato de etilo 1:1. p.f.: 235-237ºC.
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Ejemplo H-21 Preparación de ácido 6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-5-metoxi-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico, metilamida (T8.1.121) a) Preparación de ácido 5-metoxi-6-nitro-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico, éster metílico 
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129 
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Una solución de ácido 5-hidroxi-6-nitro-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico, éster metílico (1,5 g, 4,744
mmol) en cloruro de metileno se trata con N,N,N',N'-tetrametil-1,8-naftalendiamina (3,05 g, 14,232 mmol) y tetrafluoroborato de trimetiloxonio (2,11 g, 14,232 mmol) a 0-5ºC bajo argón. La mezcla de reacción se deja calentar a la temperatura ambiente con agitación. La reacción se completa al cabo de 2,5 horas como se muestra por análisis TLC. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno, y se lava luego sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 2N, agua, y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra a vacío. El residuo (2,9 g) se purifica por cromatografía súbita en columna, eluyendo con hexano:acetato de etilo 3:1. Esto da el compuesto del título (1,2 g, 76%) como cristales amarillos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta ppm = 4,00 (s, 3H); 4,15 (s, 3H); 7,96 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,72 (s, 1H); 8,72 (d, 1H).
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b) Preparación de ácido 5-metoxi-6-nitro-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico 
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130 
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Una muestra de ácido 5-metoxi-6-nitro-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico, éster metílico se hidroliza para dar el producto del título análogamente al método descrito en el paso f) del Ejemplo H-18. El producto se tritura con hexano para dar el compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta ppm = 4,17 (s, 3H); 8,09 (d, 1H); 8,77 (d, 1H); 8,8 ppm (s, 1H).
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c) Preparación de ácido 6-amino-5-metoxi-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico 
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131 
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Una muestra de ácido 5-metoxi-6-nitro-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico se hidrogena en etanol en presencia de níquel Raney análogamente al procedimiento descrito para el Ejemplo H-18, paso g). Esto da el producto del título como cristales amarillos.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): \delta ppm = 3,20-3,49 (br, 2H); 3,81 (s, 3H), 7,81 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,42 ppm (s, 1H). LC/MS: 287 (M+1)^{+}.
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d) Preparación de 2-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-9-metoxi-6-trifluoro-metil-3-oxa-1,5-diaza-antracen-4-ona 
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132 
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Preparada a partir de ácido 6-amino-5-metoxi-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico y ácido 2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico análogamente al procedimiento descrito en el paso h) del Ejemplo H-18. Esto da el compuesto del título como cristales anaranjados.
^{1}H-NMR (d6-DMSO_{3}, 400 MHz): \delta ppm: 7,87 (dd, 1H); 7,96 (s, 1H), 8,12 (d, 1H); 8,43 (dd, 1H); 8,861 (s, 1H); 8,68 (dd, 1H); 8,85 ppm (d, 1H).
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e) Preparación de ácido 6-{[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-5-metoxi-2-trifluorometil-quinolina-7-carboxílico, metilamida (T8.1.121) 
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133 
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Se hace reaccionar 2-[2-(3-cloro-piridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-9-metoxi-6-trifluoro-metil-3-oxa-1,5-diaza-antracen-4-ona con metilamina en THF análogamente al procedimiento indicado en el paso i) del Ejemplo H-18. El producto del título se obtiene como cristales amarillos después de cromatografía súbita en columna eluyendo con hexano:acetato de etilo 1:1; p.f.: 209-211ºC.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA P Datos físicos de los compuestos de fórmula (I)
134
135
136
137 
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Los compuestos de acuerdo con las tablas siguientes pueden prepararse análogamente. Los ejemplos que siguen tienen por objeto ilustrar la invención y presentan compuestos preferidos de fórmula I.
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TABLA A Compuestos de fórmula Ia
138 
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139
140
141
142
143
144
145
146
147
Tabla 1
Esta tabla describe los 172 compuestos T.1.1.1 a T1.1.172 de fórmula
148
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A. Por ejemplo, el compuesto específico T1.1.23 es el compuesto de fórmula T1, en la cual cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea A.1.23 de la Tabla A. De acuerdo con el mismo sistema, asimismo todos los 172 compuestos específicos restantes descritos en la Tabla 1 así como la totalidad de los compuestos específicos descritos en las Tablas 2 a 103 se especifican análogamente.
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Tabla 2
Esta tabla describe los 172 compuestos T2.1.1 a T2.1.172 de fórmula
149
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 3
Esta tabla describe los 172 compuestos T3.1.1 a T3.1.172 de fórmula
150
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 4
Esta tabla describe los 172 compuestos T4.1.1 a T4.1.172 de fórmula
151
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
\newpage
Tabla 5
Esta tabla describe los 172 compuestos T5.1.1 a T5.1.172 de fórmula
152
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 6
Esta tabla describe los 172 compuestos T6.1.1 a T6.1.172 de fórmula
153
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 7
Esta tabla describe los 172 compuestos T7.1.1 a T7.1.172 de fórmula
154
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 8
Esta tabla describe los 172 compuestos T8.1.1 a T8.1.172 de fórmula
155
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 9
Esta tabla describe los 172 compuestos T9.1.1 a T9.1.172 de fórmula
156
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 10
Esta tabla describe los 172 compuestos T10.1.1 a T10.1.172 de fórmula
157
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
\newpage
Tabla 11
Esta tabla describe los 172 compuestos T11.1.1 a T11.1.172 de fórmula
158
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 12
Esta tabla describe los 172 compuestos T12.1.1 a T12.1.172 de fórmula
159
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 13
Esta tabla describe los 172 compuestos T13.1.1 a T13.1.172 de fórmula
160
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
\newpage
Tabla 14
Esta tabla describe los 172 compuestos T14.1.1 a T14.1.172 de fórmula
161
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 15
Esta tabla describe los 172 compuestos T15.1.1 a T15.1.172 de fórmula
162
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 16
Esta tabla describe los 172 compuestos T16.1.1 a T16.1.172 de fórmula
163
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 17
Esta tabla describe los 172 compuestos T17.1.1 a T17.1.172 de fórmula
164
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 18
Esta tabla describe los 172 compuestos T18.1.1 a T18.1.172 de fórmula
165
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 19
Esta tabla describe los 172 compuestos T19.1.1 a T19.1.172 de fórmula
166
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
\newpage
Tabla 20
Esta tabla describe los 172 compuestos T20.1.1 a T20.1.172 de fórmula
167
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 21
Esta tabla describe los 172 compuestos T21.1.1 a T21.1.172 de fórmula
168
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 22
Esta tabla describe los 172 compuestos T22.1.1 a T22.1.172 de fórmula
169
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 23
Esta tabla describe los 172 compuestos T23.1.1 a T23.1.172 de fórmula
170
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 24
Esta tabla describe los 172 compuestos T24.1.1 a T24.1.172 de fórmula
171
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 25
Esta tabla describe los 172 compuestos T25.1.1 a T25.1.172 de fórmula
172
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
\newpage
Tabla 26
Esta tabla describe los 172 compuestos T26.1.1 a T26.1.172 de fórmula
173
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 27
Esta tabla describe los 172 compuestos T27.1.1 a T27.1.172 de fórmula
174
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 28
Esta tabla describe los 172 compuestos T28.1.1 a T28.1.172 de fórmula
175
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 29
Esta tabla describe los 172 compuestos T29.1.1 a T29.1.172 de fórmula
176
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 30
Esta tabla describe los 172 compuestos T30.1.1 a T30.1.172 de fórmula
177
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 31
Esta tabla describe los 172 compuestos T31.1.1 a T31.1.172 de fórmula
178
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 32
Esta tabla describe los 172 compuestos T32.1.1 a T32.1.172 de fórmula
179
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 33
Esta tabla describe los 172 compuestos T33.1.1 a T33.1.172 de fórmula
180
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 34
Esta tabla describe los 172 compuestos T34.1.1 a T34.1.172 de fórmula
181
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 35
Esta tabla describe los 172 compuestos T35.1.1 a T35.1.172 de fórmula
182
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 36
Esta tabla describe los 172 compuestos T36.1.1 a T36.1.172 de fórmula
183
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 37
Esta tabla describe los 172 compuestos T37.1.1 a T37.1.172 de fórmula
184
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 38
Esta tabla describe los 172 compuestos T38.1.1 a T38.1.172 de fórmula
185
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 39
Esta tabla describe los 172 compuestos T39.1.1 a T39.1.172 de fórmula
186
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 40
Esta tabla describe los 172 compuestos T40.1.1 a T40.1.172 de fórmula
187
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 41
Esta tabla describe los 172 compuestos T41.1.1 a T41.1.172 de fórmula
188
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 42
Esta tabla describe los 172 compuestos T42.1.1 a T42.1.172 de fórmula
189
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 43
Esta tabla describe los 172 compuestos T43.1.1 a T43.1.172 de fórmula
190
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 44
Esta tabla describe los 172 compuestos T44.1.1 a T44.1.172 de fórmula
191
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 45
Esta tabla describe los 172 compuestos T45.1.1 a T45.1.172 de fórmula
192
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 46
Esta tabla describe los 172 compuestos T46.1.1 a T46.1.172 de fórmula
193
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 47
Esta tabla describe los 172 compuestos T47.1.1 a T47.1.172 de fórmula
194
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 48
Esta tabla describe los 172 compuestos T48.1.1 a T48.1.172 de fórmula
195
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 49
Esta tabla describe los 172 compuestos T49.1.1 a T49.1.172 de fórmula
196
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 50
Esta tabla describe los 172 compuestos T50.1.1 a T50.1.172 de fórmula
197
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 51
Esta tabla describe los 172 compuestos T51.1.1 a T51.1.172 de fórmula
198
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 52
Esta tabla describe los 172 compuestos T52.1.1 a T52.1.172 de fórmula
199
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 53
Esta tabla describe los 172 compuestos T53.1.1 a T53.1.172 de fórmula
200
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 54
Esta tabla describe los 172 compuestos T54.1.1 a T54.1.172 de fórmula
201
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 55
Esta tabla describe los 172 compuestos T55.1.1 a T55.1.172 de fórmula
202
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 56
Esta tabla describe los 172 compuestos T56.1.1 a T56.1.172 de fórmula
203
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 57
Esta tabla describe los 172 compuestos T57.1.1 a T57.1.172 de fórmula
204
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 58
Esta tabla describe los 172 compuestos T58.1.1 a T58.1.172 de fórmula
205
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 59
Esta tabla describe los 172 compuestos T59.1.1 a T59.1.172 de fórmula
206
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 60
Esta tabla describe los 172 compuestos T60.1.1 a T60.1.172 de fórmula
207
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 61
Esta tabla describe los 172 compuestos T61.1.1 a T61.1.172 de fórmula
208
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 62
Esta tabla describe los 172 compuestos T62.1.1 a T62.1.172 de fórmula
209
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 63
Esta tabla describe los 172 compuestos T63.1.1 a T63.1.172 de fórmula
210
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 64
Esta tabla describe los 172 compuestos T64.1.1 a T64.1.172 de fórmula
211
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 65
Esta tabla describe los 172 compuestos T65.1.1 a T65.1.172 de fórmula
212
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 66
Esta tabla describe los 172 compuestos T66.1.1 a T66.1.172 de fórmula
213
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 67
Esta tabla describe los 172 compuestos T67.1.1 a T67.1.172 de fórmula
214
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 68
Esta tabla describe los 172 compuestos T68.1.1 a T68.1.172 de fórmula
215
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 69
Esta tabla describe los 172 compuestos T69.1.1 a T69.1.172 de fórmula
216
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 70
Esta tabla describe los 172 compuestos T70.1.1 a T70.1.172 de fórmula
217
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 71
Esta tabla describe los 172 compuestos T71.1.1 a T71.1.172 de fórmula
218
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 72
Esta tabla describe los 172 compuestos T72.1.1 a T72.1.172 de fórmula
219
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 73
Esta tabla describe los 172 compuestos T73.1.1 a T73.1.172 de fórmula
220
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 74
Esta tabla describe los 172 compuestos T74.1.1 a T74.1.172 de fórmula
221
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 75
Esta tabla describe los 172 compuestos T75.1.1 a T75.1.172 de fórmula
222
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 76
Esta tabla describe los 172 compuestos T76.1.1 a T76.1.172 de fórmula
223
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 77
Esta tabla describe los 172 compuestos T77.1.1 a T77.1.172 de fórmula
224
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 78
Esta tabla describe los 172 compuestos T78.1.1 a T78.1.172 de fórmula
225
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 79
Esta tabla describe los 172 compuestos T79.1.1 a T79.1.172 de fórmula
226
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 80
Esta tabla describe los 172 compuestos T80.1.1 a T80.1.172 de fórmula
227
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 81
Esta tabla describe los 172 compuestos T81.1.1 a T81.1.172 de fórmula
228
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 82
Esta tabla describe los 172 compuestos T82.1.1 a T82.1.172 de fórmula
229
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 83
Esta tabla describe los 172 compuestos T83.1.1 a T83.1.172 de fórmula
230
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 84
Esta tabla describe los 172 compuestos T84.1.1 a T84.1.172 de fórmula
231
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 85
Esta tabla describe los 172 compuestos T85.1.1 a T85.1.172 de fórmula
232
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 86
Esta tabla describe los 172 compuestos T86.1.1 a T86.1.172 de fórmula
233
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 87
Esta tabla describe los 172 compuestos T87.1.1 a T87.1.172 de fórmula
234
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 88
Esta tabla describe los 172 compuestos T88.1.1 a T88.1.172 de fórmula
235
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 89
Esta tabla describe los 172 compuestos T89.1.1 a T89.1.172 de fórmula
236
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 90
Esta tabla describe los 172 compuestos T90.1.1 a T90.1.172 de fórmula
237
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 91
Esta tabla describe los 172 compuestos T91.1.1 a T41.1.172 de fórmula
238
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 92
Esta tabla describe los 172 compuestos T92.1.1 a T92.1.172 de fórmula
239
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 93
Esta tabla describe los 172 compuestos T93.1.1 a T93.1.172 de fórmula
240
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 94
Esta tabla describe los 172 compuestos T94.1.1 a T94.1.172 de fórmula
241
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 95
Esta tabla describe los 172 compuestos T95.1.1 a T95.1.172 de fórmula
242
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 96
Esta tabla describe los 172 compuestos T96.1.1 a T96.1.172 de fórmula
243
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 97
Esta tabla describe los 172 compuestos T97.1.1 a T97.1.172 de fórmula
244
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 98
Esta tabla describe los 172 compuestos T98.1.1 a T98.1.172 de fórmula
245
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 99
Esta tabla describe los 172 compuestos T99.1.1 a T99.1.172 de fórmula
246
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 100
Esta tabla describe los 172 compuestos T100.1.1 a T100.1.172 de fórmula
247
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 101
Esta tabla describe los 172 compuestos T101.1.1 a T101.1.172 de fórmula
248
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 102
Esta tabla describe los 172 compuestos T102.1.1 a T102.1.172 de fórmula
249
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 103
Esta tabla describe los 172 compuestos T103.1.1 a T103.1.172 de fórmula
250
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 104
Esta tabla describe los 172 compuestos T104.1.1 a T104.1.172 de fórmula
251
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 105
Esta tabla describe los 172 compuestos T105.1.1 a T105.1.172 de fórmula
252
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 106
Esta tabla describe los 172 compuestos T106.1.1 a T106.1.172 de fórmula
253
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 107
Esta tabla describe los 172 compuestos T107.1.1 a T107.1.172 de fórmula
254
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 108
Esta tabla describe los 172 compuestos T108.1.1 a T108.1.172 de fórmula
255
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 109
Esta tabla describe los 172 compuestos T109.1.1 a T109.1.172 de fórmula
256
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 110
Esta tabla describe los 172 compuestos T110.1.1 a T110.1.172 de fórmula
257
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 111
Esta tabla describe los 172 compuestos T111.1.1 a T111.1.172 de fórmula
258
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 112
Esta tabla describe los 172 compuestos T112.1.1 a T112.1.172 de fórmula
259
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 113
Esta tabla describe los 172 compuestos T113.1.1 a T113.1.172 de fórmula
260
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 114
Esta tabla describe los 172 compuestos T114.1.1 a T114.1.172 de fórmula
261
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 115
Esta tabla describe los 172 compuestos T115.1.1 a T115.1.172 de fórmula
262
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 116
Esta tabla describe los 172 compuestos T116.1.1 a T116.1.172 de fórmula
263
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 117
Esta tabla describe los 172 compuestos T117.1.1 a T117.1.172 de fórmula
264
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 118
Esta tabla describe los 172 compuestos T118.1.1 a T118.1.172 de fórmula
265
en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 119
Esta tabla describe los 172 compuestos T119.1.1 a T119.1.172 de fórmula
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266 
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en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Tabla 120
Esta tabla describe los 172 compuestos T120.1.1 a T120.1.172 de fórmula
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267 
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en la cual, para cada uno de estos 172 compuestos específicos, cada una de las variables R_{1a}, R_{20} y R_{100} tiene el significado específico dado en la línea correspondiente, seleccionada adecuadamente de las 172 líneas A.1.1. a A.1.172 de la Tabla A.
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Ejemplos de formulación (% = porcentaje en peso)
268
Pueden prepararse emulsiones de cualquier concentración deseada a partir de tales concentrados por dilución con agua.
269
Las soluciones son adecuadas para uso en forma de microgotas.
270
El ingrediente activo se disuelve en diclorometano, se pulveriza la solución sobre el o los vehículos, y el disolvente se evapora subsiguientemente a vacío.
271
Se obtienen polvos finos listos para ser utilizados por mezcla íntima de los vehículos y el ingrediente activo.
273
El ingrediente activo se mezcla con los aditivos y la mezcla se muele concienzudamente en un molino adecuado. Esto da polvos humectables, que pueden diluirse con agua para proporcionar suspensiones de cualquier concentración deseada.
274 
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El ingrediente activo se mezcla con los aditivos, y la mezcla se muele, se humedece con agua, se extruye, se granula y se seca en una corriente de aire.
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275 
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En un mezclador, se aplica el ingrediente activo finombrente molido de modo uniforme al caolín, que se ha humedecido con el polietilenglicol. Esto da gránulos recubiertos exentos de polvo fino.
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276 
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El ingrediente activo finombrente molido se mezcla íntimamente con los aditivos. Pueden prepararse suspensiones de cualquier concentración deseada a partir del concentrado en suspensión así resultante por dilución con
agua.
La actividad de las composiciones de acuerdo con la invención puede aumentarse considerablemente, y adaptarse a las circunstancias prevalecientes, por adición de otros ingredientes activos como insecticidas, acaricidas y/o fungicidas. Las mezclas de los compuestos de fórmula I con otros ingredientes activos como insecticidas, acaricidas y/o fungicidas pueden presentar también ventajas adicionales sorprendentes que pueden describirse, en un sentido más amplio, como actividad sinérgica. Por ejemplo, puede controlarse una mejor tolerancia por las plantas, y fitotoxicidad reducida, pueden controlarse los insectos en sus diferentes etapas de desarrollo, o mejor comportamiento durante su producción, por ejemplo durante la molienda o la mezcladura, durante su almacenamiento o durante su utilización.
Adiciones adecuadas para los ingredientes activos son en este caso, por ejemplo, representantes de las clases siguientes de ingredientes activos: compuestos organofosforados, derivados de nitrofenol, tioureas, hormonas juveniles, formamidinas, derivados de benzofenona, ureas, derivados de pirrol, carbamatos, piretroides, hidrocarburos clorados, acilureas, derivados de piridil-metilenamino, macrólidos, neonicotinoides y preparaciones de Bacillus thuringiensis.
Se prefieren las mezclas siguientes de los compuestos de fórmula I con ingredientes activos (la abreviatura "TX" significa "un compuesto seleccionado del grupo constituido por los compuestos de fórmula T1 a T120 descritos en las Tablas 1 a 20 de la presente invención"):
un adyuvante seleccionado del grupo de sustancias constituido por aceites de petróleo (nombre alternativo (628) y TX,
un acaricida seleccionado del grupo de sustancias constituidas por 1,1-bis(4-clorofenil)-2-etoxietanol (nombre IUPAC) (910) y TX, 2,4-diclorofenil-bencenosulfonato (IUPAC/nombre de Chemical Abstracts) (1059) y TX, 2-fluoro-N-metil-N-1-naftilacetamida (nombre IUPAC) (1295) y TX, 4-clorofenil-fenil-sulfona (nombre IUPAC) (981) y TX, abamectin (1) y TX, acequinocil (3) y TX, acetoprol [CCN] y TX, acrinatrín (9) y TX, aldicarb (16) y TX, aldoxicarb (863) y TX, alfacipermetrín (202) y TX, amiditión (870) y TX, amidoflumet [CCN] y TX, amidotioato (872) y TX, amitón (875) y TX, amitón hidrógeno oxalato (875) y TX, amitraz (24) y TX, aramita (881) y TX, óxido arsenioso (882) y TX, AVI 382 (código de compuesto) y TX, AZ 60541 (código de compuesto) y TX, azinfós-etilo (44) y TX, azinfós-metilo (45) y TX, azobenceno (nombre IUPAC) (888) y TX, azociclotín (46) y TX, azotoato (889) y TX, benomil (62) y TX, benoxafós (nombre alternativo) [CCN] y TX, benzoximato (71) y TX, benzoato de bencilo (nombre IUPAC) [CCN] y TX, bifenazato (74) y TX, bifentrín (76) y TX, binapacril (907) y TX, brofenvalerato (nombre alternativo) y TX, bromocicleno (918) y TX, bromofós (920) y TX, bromophos-etilo (921) y TX, bromopropilato (94) y TX, buprofezín (99) y TX, butocarboxim (103) y TX, butoxicarboxim (104) y TX, butilpiridabén (nombre alternativo) y TX, polisulfuro de calcio (nombre IUPAC) (111) y TX, canfeclor (941) y TX, carbanolato (943) y TX, carbaril (115) y TX, carbofurano (118) y TX, carbofenotión (947) y TX, CGA 50'439 (código de desarrollo) (125) y TX, quinometionato (126) y TX, clorbensida (959) y TX, clordimeform (964) y TX, hidrocloruro de clordimeform (964) y TX, clorfenapir (130) y TX, clorfenetol (968) y TX, clorfensón (970) y TX, clorfensulfuro (971) y TX, clorfenvinfós (131) y TX, clorobenzilato (975) y TX, cloromebuform (977) y TX, clorometiurón (978) y TX, cloropropilato (983) y TX, clorpirifós (145) y TX, clorpirifosmetilo (146) y TX, clortiofós (994) y TX, cinerín I (696) y TX, cinerín II (696) y TX, cineríns (696) y TX, clofenzetín (158) y TX, closantel (nombre alternativo) [CCN] y TX, coumafós (174) y TX, crotamitón (nombre alternativo) [CCN] y TX, crotoxifós (1010) y TX, cufraneb (1013) y TX, ciantoato (1020) y TX, ciflumetofeno (CAS Reg. No.: 400882-07-7) y TX, cihalotrín (196) y TX, cihexatin (199) y TX, cipermetrín (201) y TX, DCPM (1032) y TX, DDT (219) y TX, demefión (1037) y TX, demefión-O (1037) y TX, demefión-S (1037) y TX, demetón (1038) y TX, demetón-metilo (224) y TX, demetón-O (1038) y TX, demetón-O-metilo (224) y TX, demetón-S (1038) y TX, demetón-S-metilo (224) y TX, demetón-S-metilsulfona (1039) y TX, diafentiurón (226) y TX, dialifós (1042) y TX, diazinón (227) y TX, diclofluanid (230) y TX, diclorvós (236) y TX, diclifós (nombre alternativo) y TX, dicofol (242) y TX, dicrotofós (243) y TX, dienoclor (1071) y TX, dimefox (1081) y TX, dimetoato (262) y TX, dinactín (nombre alternativo) (653) y TX, dinex (1089) y TX, dinex-diclexina (1089) y TX, dinobutón (269) y TX, dinocap (270) y TX, dinocap-4 [CCN] y TX, dinocap-6 [CCN] y TX, dinoctón (1090) y TX, dinopentón (1092) y TX, dinosulfón (1097) y TX, dinoterbón (1098) y TX, dioxatión (1102) y TX, difenilsulfona (nombre IUPAC) (1103) y TX, disulfiram (nombre alternativo) [CON] y TX, disulfotón (278) y TX, DNOC (282) y TX, dofenapín (1113) y TX, doramectina (nombre alternativo) [CCN] y TX, endosulfán (294) y TX, Endimión (1121) y TX, EPN (297) y TX, eprinomectina (nombre alternativo) [CON] y TX, etión (309) y TX,, etoato-metilo (1134) y TX, etoxazol (320) y TX, etrimfós (1142) y TX, fenazaflor (1147) y TX, fenazaquín (328) y TX, óxido de fenbutatín (330) y TX, fenotiocarb (337) y TX, fenpropatrín (342) y TX, fenpirad (nombre alternativo) y TX, fenpiroximato (345) y TX, fensón (1157) y TX, fentrifanil (1161) y TX, fenvalerato (349) y TX, fipronil (354) y TX, fluacripirim (360) y TX, fluazurón (1166) y TX, flubencimina (1167) y TX, flucicloxurón (366) y TX, flucitrinato (367) y TX, fluenetil (1169) y TX, flufenoxurón (370) y TX, flumetrín (372) y TX, fluorbensida (1174) y TX, fluvalinato (1184) y TX, FMC 1137 (código de desarrollo) (1185) y TX, formetanato (405) y TX, hidrocloruro de formetanato (405) y TX, formotión (1192) y TX, formparanato (1193) y TX, gamma-HCH (430) y TX, glyodín (1205) y TX, halfenprox (424) y TX, heptenofós (432) y TX, hexadecil ciclopropanocarboxilato (nombre IUPAC/Chemical Abstracts) (1216) y TX, hexitiazox (441) y TX, yodometano (nombre IUPAC) (542) y TX, isocarbofós (nombre alternativo) (473) y TX, isopropil O-(metoxiaminotiofosforil)salicilato (nombre IUPAC) (473) y TX, ivermectina (nombre alternativo) [CON] y TX, jasmolín 1 (696) y TX, jasmolín 11 (696) y TX, yodfenfós (1248) y TX, lindane (430) y TX, lufenurón (490) y TX, malatión (492) y TX, malonobén (1254) y TX, mecarbam (502) y TX, mefosfolán (1261) y TX, mesulfeno (nombre alternativo) [CCN] y TX, metacrifós (1266) y TX, metamidofós (527) y TX, metidatión (529) y TX, metiocarb (530) y TX, metomil (531) y TX, bromuro de metilo (537) y TX, metolcarb (550) y TX, mevinfós (556) y TX, mexacarbato (1290) y TX, milbemectina (557) y TX, milbemicina oxima (nombre alternativo) [CCN] y TX, mipafox (1293) y TX, monocrotofós (561) y TX, morfotión (1300) y TX, moxidectina (nombre alternativo) [CCN] y TX, naled (567) y TX, NC-184 (código de compuesto) y TX, NC-512 (código de compuesto) y TX, nifluridida (1309) y TX, nikkomicinas (nombre alternativo) [CCN] y TX, nitrilacarb (1313) y TX, complejo nitrilacarb 1:1 cloruro de zinc (1313) y TX, NNI-0101 (código de compuesto) y TX, NNI-0250 (código de compuesto) y TX, ometoato (594) y TX, oxamilo (602) y TX, oxideprofós (1324) y TX, oxidisulfotón (1325) y TX, pp'-DDT (219) y TX, paratión (615) y TX, permetrín (626) y TX, aceites de petróleo (nombre alternativo) (628) y TX, fenkaptón (1330) y TX, fentoato (631) y TX, forato (636) y TX, fosalona (637) y TX, fosfolán (1338) y TX, fosmet (638) y TX, fosfamidón (639) y TX, foxim (642) y TX, pirimifos-metilo (652) y TX, policloroterpenos (nombre tradicional) (1347) y TX, polinactinas (nombre alternativo) (653) y TX, proclonol (1350) y TX, profenofós (662) y TX, promacil (1354) y TX, propargita (671) y TX, propetamfós (673) y TX, propoxur (678) y TX, protidatión (1360) y TX, protoato (1362) y TX, piretrín I (696) y TX, piretrín II (696) y TX, piretrinas (696) y TX, piridabén (699) y TX, piridafentión (701) y TX, pirimidifeno (706) y TX, pirimitato (1370) y TX, quinalfós (711) y TX, quintiofós (1381) y TX, R-1492 (código de desarrollo) (1382) y TX, RA-17 (código de desarrollo) (1383) y TX, rotenona (722) y TX, schradán (1389) y TX, sebufós (nombre alternativo) y TX, selamectina (nombre alternativo) [CCN] y TX, SI-0009 (código de compuesto) y TX, sofamida (1402) y TX, espirodiclofeno (738) y TX, espiromesifeno (739) y TX, SSI-121 (código de desarrollo) (1404) y TX, sulfiram (nombre alternativo) [CCN] y TX, sulfluramid (750) y TX, sulfotep (753) y TX, azufre (754) y TX, SZI-121 (código de desarrollo) (757) y TX, tau-fluvalinato (398) y TX, tebufenpirad (763) y TX, TEPP (1417) y TX, terbam (nombre alternativo) y TX, tetraclorvinfós (777) y TX, tetradifón (786) y TX, tetranactina (nombre alternativo) (653) y TX, tetrasul (1425) y TX, tiafenox (nombre alternativo) y TX, tiocarboxima (1431) y TX, tiofanox (800) y TX, tiometón (801) y TX, tioquinox (1436) y TX, turingiensina (nombre alternativo) [CCN] y TX, triamifós (1441) y TX, triarateno (1443) y TX, triazofós (820) y TX, triazurón (nombre alternativo) y TX, triclorfón (824) y TX, trifenofós (1455) y TX, trinactina (nombre alternativo) (653) y TX, vamidotión (847) y TX, vaniliprol [CCN] y YI- 5302 (código de
compuesto) y TX,
un algicida seleccionado del grupo de sustancias constituidas por betoxazín [CCN] y TX, dioctanoato de cobre (nombre IUPAC) (170) y TX, sulfato de cobre (172) y TX, cibutrina [CCN] y TX, diclona (1052) y TX, diclorofeno (232) y TX, endotal (295) y TX, fentín (347) y TX, cal hidratada [CCN] y TX, nabam (566) y TX, quinoclamina (714) y TX, quinonamida (1379) y TX, simazina (730) y TX, acetato de trifenilestaño (nombre IUPAC) (347) y hidróxido de trifenilestaño (nombre IUPAC) (347) y TX,
un antihelmíntico seleccionado del grupo de sustancias constituidas por abamectina (1) y TX, crufomato (1011) y TX, doramectina (nombre alternativo) [CCN] y TX, emamectina (291) y TX, emamectina benzoato (291) y TX, eprinomectina (nombre alternativo) [CCN] y TX, ivermectina (nombre alternativo) [CON] y TX, milbemicina oxima (nombre alternativo) [CCN] y TX, moxidectina (nombre alternativo) [CCN] y TX, piperazina [CCN] y TX, selamectina (nombre alternativo) [CCN] y TX, spinosad (737) y tiofanato (1435) y TX,
un avicida seleccionado del grupo de sustancias constituidas por cloralosa (127) y TX, endrín (1122) y TX, fentión (346) y TX, piridin-4-amina (nombre IUPAC) (23) y estricnina (745) y TX,
un bactericida seleccionado del grupo de sustancias constituidas por 1-hidroxi-1Hpiridina-2-tiona (nombre IUPAC) (1222) y TX, 4-(quinoxalin-2-ilamino)bencenosulfonamida (nombre IUPAC) (748) y TX, sulfato de 8-hidroxiquinolina (446) y TX, bronopol (97) y TX, cobre dioctanoato (nombre IUPAC) (170) y TX, hidróxido de cobre (nombre IUPAC) (169) y TX, cresol [CCN] y TX, diclorofeno (232) y TX, dipiritiona (1105) y TX, dodicín (1112) y TX, fenaminosulf (1144) y TX, formaldehído (404) y TX, hidrargafeno (nombre alternativo) [CCN] y TX,
kasugamicina (483) y TX, hidrocloruro de kasugamicina hidratado (483) y TX, níquelbis(dimetilditiocarbamato) (nombre IUPAC) (1308) y TX, nitrapirín (580) y TX, octilinona (590) y TX, ácido oxolínico (606) y TX, oxitetraciclina (611) y TX, hidroxiquinolina-sulfato de potasio (446) y TX, probenazol (658) y TX, estreptomicina (744) y TX, sesquisulfuro de estreptomicina (744) y TX, tecloftalam (766) y TX, y timerosal (nombre alternativo)
[CCN] y TX,
un agente biológico seleccionado del grupo de sustancias constituidas por Adoxophyes orana GV (nombre alternativo) (12) y TX, Agrobacterium radiobacter (nombre alternativo) (13) y TX, Amblyseius spp. (nombre alternativo) (19) y TX, Anagrapha falcifera NPV (nombre alternativo) (28) y TX, Anagrus atomus (nombre alternativo) (29) y TX, Aphelinus abdominalis (nombre alternativo) (33) y TX, Aphidius colemani (nombre alternativo) (34) y TX, Aphidoletes aphidimyza (nombre alternativo) (35) y TX, Autographa californica NPV (nombre alternativo) (38) y TX, Bacillus firmus (nombre alternativo) (48) y TX, Bacillus sphaericus Neida (nombre científico) (49) y TX, Bacillus thuringiensis Berliner (nombre científico) (51) y TX, Bacillus thuringiensis subsp. aizawai (nombre científico) (51) y TX, Bacillus thuringiensis subsp. israelensis (nombre científico) (51) y TX, Bacillus thuringiensis subsp. japonensis (nombre científico) (51) y TX, Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki (nombre científico) (51) y TX, Bacillus thuringiensis subsp. tenebrionis (nombre científico) (51) y TX, Beauveria bassiana (nombre alternativo) (53) y TX, Beauveria brongniartii (nombre alternativo) (54) y TX, Chrysoperia carnea (nombre alternativo) (151) y TX, Cryptolaemus montrouzieri (nombre alternativo) (178) y TX, Cydia pomonella GV (nombre alternativo) (191) y TX, Dacnusa sibirica (nombre alternativo) (212) y TX, Diglyphus isaea (nombre alternativo) (254) y TX, Encarsia formosa (nombre científico) (293) y TX, Eretmocerus eremicus (nombre alternativo) (300) y TX, Helicoverpa zea NPV (nombre alternativo) (431) y TX, Heterorhabditis bacteriophora y H. megidis (nombre alternativo) (433) y TX, Hippodamia convergens (nombre alternativo) (442) y TX, Leptomastix dactilopii (nombre alternativo) (488) y TX, Macrolophus caliginosus (nombre alternativo) (491) y TX, Mamestra brassicae NPV (nombre alternativo) (494) y TX, Metaphycus helvolus (nombre alternativo) (522) y TX, Metarhizium anisopliae var. acridum (nombre científico) (523) y TX, Metarhizium anisopliae var. anisopliae (nombre científico) (523) y TX, Neodiprion sertifer NPV y N. lecontei NPV (nombre alternativo) (575) y TX, Orius spp. (nombre alternativo) (596) y TX, Paecilomyces fumosoroseus (nombre alternativo) (613) y TX, Phytoseiulus persimilis (nombre alternativo) (644) y TX, virus de la polihedrosis multicápsida de Spodoptera exigua (nombre científico) (741) y TX, Steinernema bibionis (nombre alternativo) (742) y TX, Steinernema carpocapsae (nombre alternativo) (742) y TX,' Steinernema feltiae (nombre alternativo) (742) y TX, Steinernema glaseri (nombre alternativo) (742) y TX, Steinernema riobrave (nombre alternativo) (742) y TX, Steinernema riobravis (nombre alternativo) (742) y TX, Steinernema scapterisci (nombre alternativo) (742) y TX, Steinernema spp. (nombre alternativo) (742) y TX, Trichogramma spp. (nombre alternativo) (826) y TX, Typhlodromus occidentalis (nombre alternativo) (844) y Verticillium lecanii (nombre alternativo) (848) y TX,
un esterilizante de suelos seleccionado del grupo de sustancias constituidas por yodometano (nombre IUPAC) (542) y bromuro de metilo (537) y TX,
un quimioesterilizante seleccionado del grupo de sustancias constituidas por afolato [CCN] y TX, bisazir (nombre alternativo) [CCN] y TX, busulfán (nombre alternativo) [CCN] y TX, diflubenzurón (250) y TX, dimatif (nombre alternativo) [CCN] y TX, hemel [CCN] y TX, hempa [CCN] y TX, metepa [CCN] y TX, metiotepa [CCN] y TX, afolato de metilo [CCN] y TX, morzid [CCN] y TX, penflurón (nombre alternativo) [CCN] y TX, tepa [CCN] y TX, tiohempa (nombre alternativo) [CCN] y TX, tiotepa (nombre alternativo) [CCN] y TX, tretamina (nombre alternativo) [CCN] y uredepa (nombre alternativo) [CCN] y TX,
una feromona de insectos seleccionada del grupo de sustancias constituidas por (E)-dec-5-en-1-ilacetato con (E)-dec-5-en-1-ol (nombre IUPAC) (222) y TX, (E)-tridec-4-en-1-ilacetato (nombre IUPAC) (829) y TX, (E)-6-metilhept-2-en-4-ol (nombre IUPAC) (541) y TX, (E y TX, Z)-tetradeca-4 y TX, 10-dien-1-ilacetato (nombre IUPAC) (779) y TX, (2)-dodec-7-en-1-ilacetato (nombre IUPAC) (285) y TX, (Z)-hexadec-11-enal (nombre IUPAC) (436) y TX, (Z)-hexadec-11-en-1-ilacetato (nombre IUPAC) (437) y TX, (Z)-hexadec-13-en-11-in-1-ilacetato (nombre IUPAC) (438) y TX, (Z)-icos-13-en-10-ona (nombre IUPAC) (448) y TX, (Z)-tetradec-7-en-1-al (nombre IUPAC) (782) y TX, (Z)-tetradec-9-en-1-ol (nombre IUPAC) (783) y TX, (Z)-tetradec-9-en-1-ilacetato (nombre IUPAC) (784) y TX, (7E y TX, 9Z)-dodeca-7 y TX, 9-dien-1-ilacetato (nombre IUPAC) (283) y TX, (9Z y TX, 11 E)-tetradeca-9 y TX, 11-dien-1-ilacetato (nombre IUPAC) (780) y TX, (9Z y TX, 12E)-tetradeca-9 y TX, 12-dien-1-ilacetato (nombre IUPAC) (781) y TX, 14-metiloctadec-1-eno (nombre IUPAC) (545) y TX, 4- metilnonan-5-ol con 4-metilnonan-5-ona (nombre IUPAC) (544) y TX, alfamultistriatín (nombre alternativo) [CCN] y TX, brevicomín (nombre alternativo) [CCN] y TX, codlelure (nombre alternativo) [CCN] y TX, codlemona (nombre alternativo) (167) y TX, cuelure (nombre alternativo) (179) y TX, disparlure (277) y TX, dodec-8-en-1-ilacetato (nombre IUPAC) (286) y TX, dodec-9-en-1-ilacetato (nombre IUPAC) (287) y TX, dodeca-8 y TX, 10-dien-1-ilacetato (nombre IUPAC) (284) y TX, dominicalure (nombre alternativo) [CCN] y TX, etilo 4-metiloctanoato (nombre IUPAC) (317) y TX, eugenol (nombre alternativo) [CCN] y TX, frontalín (nombre alternativo) [CON] y TX, gosiplure (nombre alternativo) (420) y TX, grandlure (421) y TX, grandlure I (nombre alternativo) (421) y TX, grandlure II (nombre alternativo) (421) y TX, grandlure III (nombre alternativo) (421) y TX, grandlure IV (nombre alternativo) (421) y TX, hexalure [CCN] y TX, ipsdienol (nombre alternativo) [CCN] y TX, ipsenol (nombre alternativo) [CCN] y TX, japonilure (nombre alternativo) (481) y TX, lineatín (nombre alternativo) [CON] y TX, litlure (nombre alternativo) [CCN] y TX, looplure (nombre alternativo) [CCN] y TX, medlure [CCN] y TX, ácido megatomoico (nombre alternativo) [CCN] y TX, metilo eugenol (nombre alternativo) (540) y TX, muscalure (563) y TX, octadeca2 y TX, 13-dien-1-ilacetato (nombre IUPAC) (588) y TX, octadeca-3 y TX, 13-dien1-ilacetato (nombre IUPAC) (589) y TX, orfralure (nombre alternativo) [CCN] y TX, orictalure (nombre alternativo) (317) y TX, ostramona (nombre alternativo) [CCN] y TX, siglure [CCN] y TX, sordidín (nombre alternativo) (736) y TX, sulcatol (nombre alternativo) [CON] y TX, tetradec-11-en-1-ila^{s}cetato (nombre IUPAC) (785) y TX, trimedlure (839) y TX, trimedlure A (nombre alternativo) (839) y TX, trimedlure B_{1} (nombre alternativo) (839) y TX, trimedlure B2 (nombre alternativo) (839) y TX, trimedlure C (nombre alternativo) (839) y trunc-call (nombre alternativo) [CCN] y TX,
un repelente de insectos seleccionado del grupo de sustancias constituidas por 2-(octiltio)-etanol (nombre IUPAC) (591) y TX, butopironoxil (933) y TX, butoxi(polipropilenglicol) (936) y TX, adipato de dibutilo (nombre IUPAC) (1046) y TX, ftalato de dibutilo (1047) y TX, succinato de dibutilo (nombre IUPAC) (1048) y TX, dietiltoluamida [CCN] y TX, carbato de dimetilo [CCN] y TX, ftalato de dimetilo [CON] y TX, etil-hexanodiol (1137) y TX, hexamida [CCN] y TX, metoquin-butilo (1276) y TX, metilneodecanamida [CON] y TX, oxamato [CCN] y picaridín [CCN] y TX,
un insecticida seleccionado del grupo de sustancias constituidas por 1 y TX, 1- dicloro-1-nitroetano (nombre IUPAC/Chemical Abstracts) (1058) y TX, 1 y TX, 1-dicloro-2 y TX, 2-bis(4-etilfenil)etano (nombre IUPAC) (1056) y TX, 1 y TX, 2-dicloropropano (nombre IUPAC/Chemical Abstracts) (1062) y TX, 1 y TX, 2-dicloropropano con 1 y TX, 3-dicloropropeno (nombre IUPAC) (1063) y TX, 1-bromo-2-cloroetano (nombre IUPAC/Chemical Abstracts) (916) y TX, 2 y TX, 2 y TX, 2-tricloro-1-(3 y TX, acetato de 4-diclorofenil)etilo (nombre IUPAC) (1451) y TX, 2 y TX, fosfato de 2-diclorovinil-2-etilsulfiniletil-metilo (nombre IUPAC) (1066) y TX, 2-(1 y TX, 3-ditiolan-2-il)fenil-dimetilcarbamato (nombre IUPAC/Chemical Abstracts) (1109) y TX, 2-(2-butoxietoxi)etil- tiocianato (nombre IUPAC/Chemical Abstracts) (935) y TX, 2-(4 y TX, 5-dimetil-1 y TX, 3-dioxolan-2-il)fenil-metilcarbamato (nombre IUPAC/Chemical Abstracts) (1084) y TX, 2-(4-cloro-3 y TX, 5-xililoxi)etanol (nombre IUPAC) (986) y TX, fosfato de 2-clorovinil-dietilo (nombre IUPAC) (984) y TX, 2-imidazolidona (nombre IUPAC) (1225) y TX, 2-isovalerilindan-1 y TX, 3-diona (nombre IUPAC) (1246) y TX, 2-metil(prop-2-inil)aminofenil-metilcarbamato (nombre IUPAC) (1284) y TX, laurato de 2-tiocianatoetilo (nombre IUPAC) (1433) y TX, 3-bromo-1-cloroprop-1-eno (nombre IUPAC) (917) y TX, 3-metil-1-fenilpirazol-5-ildimetilcarbamato (nombre IUPAC) (1283) y TX, 4-metil(prop-2-inil)amino-3 y TX, 5-xilil-metilcarbamato (nombre IUPAC) (1285) y TX, 5 y TX, 5-dimetil-3-oxociclohex-1-enil-dimetilcarbamato (nombre IUPAC) (1085) y TX, abamectina (1) y TX, acefato (2) y TX, acetamiprid (4) y TX, acetión (nombre alternativo) [CCN] y TX, acetoprol [CCN] y TX, acrinatrín (9) y TX, acrilonitrilo (nombre IUPAC) (861) y TX, alanicarb (15) y TX, aldicarb (16) y TX, aldoxicarb (863) y TX, aldrín (864) y TX, aletrín (17) y TX, alosamidina (nombre alternativo) [CCN) y TX, aliloxicarb (866) y TX, alfa-cipermetrín (202) y TX, alfa-ecdisona (nombre alternativo) [CON] y TX, fosfuro de aluminio (640) y TX, amiditión (870) y TX, amidotioato (872) y TX, aminocarb (873) y TX, amitón (875) y TX, amitón-hidrógeno-oxalato (875) y TX, amitraz (24) y TX, anabasina (877) y TX, atidatión (883) y TX, AVI 382 (código de compuesto) y TX, AZ 60541 (código de compuesto) y TX, azadiractín (nombre alternativo) (41) y TX, azametifós (42) y TX, azinfós-etilo (44) y TX, azinfós-metilo (45) y TX, azotoato (889) y TX, delta endotoxinas de Bacillus thuringiensis (nombre alternativo) (52) y TX, hexafluorosilicato de bario (nombre alternativo) [CCN] y TX, polisulfuro de bario (nombre IUPAC/Chemical Abstracts) (892) y TX, bartrín [CCN] y TX, Bayer 22/190 (código de desarrollo) (893) y TX, Bayer 22408 (código de desarrollo) (894) y TX, bendiocarb (58) y TX, benfuracarb (60) y TX, bensultap (66) y TX, beta-ciflutrín (194) y TX, beta-cipermetrín (203) y TX, bifentrín (76) y TX, bioaletrín (78) y TX, bioaletrín-S-ciclopentenilo isómero (nombre alternativo) (79) y TX, bio-etanometrín [CCN] y TX, biopermetrín (908) y TX, bioresmetrín (80) y TX, bis(2-cloroetil) éter (nombre IUPAC) (909) y TX, bistriflurón (83) y TX, bórax (86) y TX, brofenvalerato (nombre alternativo) y TX, bromfenvinfós (914) y TX, bromocicleno (918) y TX, bromo-DDT (nombre alternativo) [CCN] y TX, bromofós (920) y TX, bromofós-etilo (921) y TX, bufencarb (924) y TX, buprofezín (99) y TX, butacarb (926) y TX, butatiofós (927) y TX, butocarboxim (103) y TX, butonato (932) y TX, butoxicarboxim (104) y TX, butilpiridabén (nombre alternativo) y TX, cadusafós (109) y TX, arseniato de calcio [CCN] y TX, cianuro de calcio (444) y TX, polisulfuro de calcio (nombre IUPAC) (111) y TX, canfeclor (941) y TX, carbanolato (943) y TX, carbaril (115) y TX, carbofurán (118) y TX, disulfuro de carbono (nombre IUPAC/Chemical Abstracts) (945) y TX, tetracloruro de carbono (nombre IUPAC) (946) y TX, carbofenotión (947) y TX, carbosulfán (119) y TX, cartap (123) y TX, hidrocloruro de cartap (123) y TX, cevadina (nombre alternativo) (725) y TX, clorbicicleno (960) y TX, clordano (128) y TX, clordecona (963) y TX, clordimeform (964) y TX, hidrocloruro de clordimeform (964) y TX, cloretoxifós (129) y TX, clorfenapir (130) y TX, clorfenvinfós (131). y TX, clorfluazurón (132) y TX, clormefós (136) y TX, cloroformo [CCN] y TX, cloropicrina (141) y TX, clorfoxim (989) y TX, clorprazofós (990) y TX, clorpirifós (145) y TX, clorpirifós-metilo (146) y TX, clortiofós (994) y TX, cromafenozida (150) y TX, cinerín 1 (696) y TX, cinerín II (696) y TX, cinerines (696) y TX, cisresmetrín (nombre alternativo) y TX, cismetrín (80) y TX, clocitrín (nombre alternativo) y TX, cloetocarb (999) y TX, closantel (nombre alternativo) [CCN] y TX, clotianidín (165) y TX, acetoarsenito de cobre [CCN] y TX, arseniato de cobre [CCN] y TX, oleato de cobre [CCN] y TX, coumafós (174) y TX, coumitoato (1006) y TX, crotamitón (nombre alternativo) [CCN] y TX, crotoxifós (1010) y TX, crufomato (1011) y TX, criolita (nombre alternativo) (177) y TX, CS 708 (código de desarrollo) (1012) y TX, cianofenfós (1019) y TX, cianofós (184) y TX, ciantoato (1020) y TX, cicletrín [CON] y TX, cicloprotrín (188) y TX, ciflutrín (193) y TX, cihalotrín (196) y TX, cipermetrín (201) y TX, cifenotrín (206) y TX, ciromazina (209) y TX, citioato (nombre alternativo) [CCN] y TX, d-Iimoneno (nombre alternativo) [CCN] y TX, d-tetrametrín (nombre alternativo) (788) y TX, DAEP (1031) y TX, dazomet (216) y TX, DDT (219) y TX, decarbofurán (1034) y TX, deltametrín (223) y TX, demefión (1037) y TX, demefión-O (1037) y TX, demefión-S (1037) y TX, demetón (1038) y TX, demetón-metilo (224) y TX, demetón-O (1038) y TX, demetón-O-Metilo (224) y TX,' demetón-S (1038) y TX, demetón-S-metilo (224) y TX, demetón-S-metilsulfona (1039) y TX, diafentiurón (226) y TX, dialifós (1042) y TX, diamidafós (1044) y TX, diazinón (227) y TX, dicaptón (1050) y TX, diclofentión (1051) y TX, diclorvós (236) y TX, diclifós (nombre alternativo) y TX, dicresil (nombre alternativo) [CCN] y TX, dicrotofós (243) y TX, diciclanil (244) y TX, dieldrín (1070) y TX, 5-metilpirazol-3-il-fosfato de dietilo (nombre IUPAC) (1076) y TX, diflubenzurón (250) y TX, dilor (nombre alternativo) [CCN] y TX, dimeflutrín [CON] y TX, dimefox (1081) y TX, dimetán (1085) y TX, dimetoato (262) y TX, dimetrín (1083) y TX, dimetilvinfós (265) y TX, dimetilán (1086) y TX, dinex (1089) y TX, dinexdiclexina (1089) y TX, dinoprop (1093) y TX, dinosam (1094) y TX, dinoseb (1095) y TX, dinotefurán (271) y TX, diofenolan (1099) y TX, dioxabenzofós (1100) y TX, dioxacarb (1101) y TX, dioxatión (1102) y TX, disulfotón (278) y TX, diticrofós (1108) y TX, DNOC (282) y TX, doramectina (nombre alternativo) [CON] y TX, DSP (1115) y TX, ecdisterona (nombre alternativo) [CCN] y TX, El 1642 (código de desarrollo) (1118) y TX, emamectina (291) y TX, emamectina-benzoato (291) y TX, EMPC (1120) y TX, empentrín (292) y TX, endosulfán (294) y TX, endotión (1121) y TX, endrín (1122) y TX, EPBP (1123) y TX, EPN (297) y TX, epofenonano (1124) y TX, eprinomectina (nombre alternativo) [CCN] y TX, esfenvalerato (302) y TX, etafós (nombre alternativo) [CON] y TX, etiofencarb (308) y TX, etión (309) y TX, etiprol (310) y TX, etoato-metilo (1134) y TX, etoprofós (312) y TX, formiato de etilo (nombre IUPAC) [CCN] y TX, etil-DDD (nombre alternativo) (1056) y TX, dibromuro de etileno (316) y TX, dicloruro de etileno (nombre químico) (1136) y TX, óxido de etileno [CCN] y TX, etofenprox (319) y TX, etrimfós (1142) y TX, EXD (1143) y TX, famfur (323) y TX, fenamifós (326) y TX, fenazaflor (1147) y TX, fenclorfós (1148) y TX, fenetacarb (1149) y TX, fenflutrín (1150) y TX, fenitrotión (335) y TX, fenobucarb (336) y TX, fenoxacrim (1153) y TX, fenoxicarb (340) y TX, fenpiritrín (1155) y TX, fenpropatrín (342) y TX, fenpirad (nombre alternativo) y TX, fensulfotión (1158) y TX, fentión (346) y TX, fentión-etilo [CCN] y TX, fenvalerato (349) y TX, fipronil (354) y TX, flonicamida (358) y TX, flubendiamida (CAS. Reg. No.: 272451-657) y TX, flucofurón (1168) y TX, flucicloxurón (366) y TX, flucitrinato (367) y TX, fluenetil (1169) y TX, flufenerim [CCN] y TX, flufenoxurón (370) y TX, flufenprox (1171) y TX, flumetrín (372) y TX, fluvalinato (1184) y TX, FMC 1137 (código de desarrollo) (1185) y TX, fonofós (1191) y TX, formetanato (405) y TX, hidrocloruro de formetanato (405) y TX, formotión (1192) y TX, formparanato (1193) y TX, fosmetilán (1194) y TX, fospirato (1195) y TX, fostiazato (408) y TX, fostietán (1196) y TX, furatiocarb (412) y TX, furetrín (1200) y TX, gammacihalotrín (197) y TX, gamma-HCH (430) y TX, guazatina (422) y TX, acetatos de guazatina (422) y TX, GY-81 (código de desarrollo) (423) y TX, halfenprox (424) y TX, halofenozida (425) y TX, HCH (430) y TX, HEOD (1070) y TX, heptaclor (1211) y TX, heptenofós (432) y TX, heterofós [CCN] y TX, hexaflumurón (439) y TX, HHDN (864) y TX, hidrametilnón (443) y TX, cianuro de hidrógeno (444) y TX, hidropreno (445) y TX, hiquincarb (1223) y TX, imidacloprid (458) y TX, imiprotrín (460) y TX, indoxacarb (465) y TX, yodometano (nombre IUPAC) (542) y TX, IPSP (1229) y TX, isazofós (1231) y TX, isobenzán (1232) y TX, isocarbofós (nombre alternativo) (473) y TX, isodrín (1235) y TX, isofenfós (1236) y TX, isolán o (1237) y TX, isoprocarb (472) y TX, O-(metoxiaminotiofosforil)salicilato de isopropilo (nombre IUPAC) (473) y TX, isoprotiolano (474) y TX, isotioato (1244) y TX, isoxatión (480) y TX, ivermectina (nombre alternativo) [CCN] y TX, jasmolín I (696) y TX, jasmolín II (696) y TX, yodofenfós (1248) y TX, hormona juvenil I (nombre alternativo) [CCN] y TX, hormona juvenil II (nombre alternativo) [CCN] y TX, hormona juvenil III (nombre alternativo) [CCN] y TX, kelevano (1249) y TX, kinopreno (484) y TX, lambdacihalotrín (198) y TX, arseniato de plomo [CCN] y TX, lepimectina (CCN) y TX, leptofós (1250) y TX, lindano (430) y TX, lirimfós (1251) y TX, lufenurón (490) y TX, litidatión (1253) y TX, m-cumenil-metilcarbamato (nombre IUPAC) (1014) y TX, fosfuro de magnesio (nombre IUPAC) (640) y TX, malatión (492) y TX, malonobén (1254) y TX, mazidox (1255) y TX, mecarbam (502) y TX; mecarfon (1258) y TX, menazón (1260) y TX, mefosfolán (1261) y TX, cloruro mercurioso (513) y TX, mesulfenfós (1263) y TX, metaflumizona (CCN) y TX, metam (519) y TX, metam-potasio (nombre alternativo) (519) y TX, metamsodio (519) y TX, metacrifós (1266) y TX, metamidofós (527) y TX, fluoruro de metanosulfonilo (nombre IUPAC/Chemical Abstracts) (1268) y TX, metidatión (529) y TX, metiocarb (530) y TX, metocrotofós (1273) y TX, metomil (531) y TX, metopreno (532) y TX, metoquin-butilo (1276) y TX, metotrín (nombre alternativo) (533) y TX, metoxiclor (534) y TX, metoxifenozida (535) y TX, bromuro de metilo (537) y TX, isotiocianato de metilo (543) y TX, metilcloroformo (nombre alternativo) [CCN] y TX, cloruro de metileno [CCN] y TX, metoflutrín [CCN] y TX, metolcarb (550) y TX, metoxadiazona (1288) y TX, mevinfós (556) y TX, mexacarbato (1290) y TX, milbemectina (557) y TX, milbemicina-oxima (nombre alternativo) [CCN] y TX, mipafox (1293) y TX, mirex (1294) y TX, monocrotofós (561) y TX, morfotión (1300) y TX, moxidectina (nombre alternativo) [CCN] y TX, naftalofós (nombre alternativo) [CCN] y TX, naled (567) y TX, naftaleno (nombre IUPAC/Chemical Abstracts) (1303) y TX, NC-170 (código de desarrollo) (1306) y TX, NC-184 (código de compuesto) y TX, nicotina (578) y TX, sulfato de nicotina (578) y TX, nifluridida (1309) y TX, nitenpiram (579) y TX, nitiazina (1311) y TX, nitrilacarb (1313) y TX, complejo 1:1 nitrilacarb cloruro de zinc (1313) y TX, NNI-0101 (código de compuesto) y TX, NNI-0250 (código de compuesto) y TX, nornicotina (nombre tradicional) (1319) y TX, novalurón (585) y TX, noviflumurón (586) y TX, O-5-dicloro-4-yodofenil-O-etilo-etilfosfonotioato (nombre IUPAC) (1057) y TX, O,O-dietilo 0-4-metil-2-oxo-2H-chromen-7-ilfosforotioato (nombre IUPAC) (1074) y TX, O,O-dietil-O-6-metil-2-propilpirimidin-4-il-fosforotioato (nombre IUPAC) (1075) y TX, O,O,O',O'-tetrapropil-ditiopirofosfato (nombre IUPAC) (1424) y TX, ácido oleico (nombre IUPAC) (593) y TX, ometoato (594) y TX, oxamil (602) y TX, oxidemetón-metilo (609) y TX, oxideprofós (1324) y TX, oxidisulfotón (1325) y TX, pp'-DDT (219) y TX, para-diclorobenceno [CCN] y TX, paratión (615) y TX, paration-metilo (616) y TX, penflurón (nombre alternativo) [CCN] y TX, pentaclorofenol (623) y TX, laurato de pentaclorofenilo (nombre IUPAC) (623) y TX, permetrín (626) y TX, aceites de petróleo (nombre alternativo) (628) y TX, PH 60-38 (código de desarrollo) (1328) y TX, fenkaptón (1330) y TX, fenotrín (630) y TX, fentoato (631) y TX, forato (636) y TX, fosalona (637) y TX, fosfolán (1338) y TX, fosmet (638) y TX, fosniclor (1339) y TX, fosfamidón (639) y TX, fosfina (nombre IUPAC) (640) y TX, foxim (642) y TX, foxim-metilo (1340) y TX, pirimetafós (1344) y TX, pirimicarb (651) y TX, pirimifós-etilo (1345) y TX, pirimifós-metilo (652) y TX, isómeros de policlorodiciclopentadieno (nombre IUPAC) (1346) y TX, policloroterpenos (nombre tradicional) (1347) y TX, arsenito de potasio [CCN] y TX, tiocianato de potasio [CCN] y TX, praletrín (655) y TX, precoceno I (nombre alternativo) [CCN] y TX, precoceno II (nombre alternativo). [CCN] y TX, precoceno III (nombre alternativo) [CCN] y TX, primidofós (1349) y TX, profenofós (662) y TX, proflutrín [CCN] y TX, promacil (1354) y TX, promecarb (1355) y TX, propafós (1356) y TX, propetamfós (673) y TX, propoxur (678) y TX, protidatión (1360) y TX, protiofós (686) y TX, protoato (1362) y TX, protrifenbute [CCN] y TX, pimetrozina (688) y TX, piraclofós (689) y TX, pirazofós (693) y TX, piresmetrín (1367) y TX, piretrina I (696) y TX, piretrina II (696) y TX, piretrinas (696) y TX, piridabén (699) y TX, piridalil (700) y TX, piridafentión (701) y TX, pirimidifeno (706) y TX, pirimitato (1370) y TX, piriproxifeno (708) y TX, quassia (nombre alternativo) [CCN] y TX, quinalfós (711) y TX, quinalfós-metilo (1376) y TX, quinotión (1380) y TX, quintiofós (1381) y TX, R-1492 (código de desarrollo) (1382) y TX, rafoxanida (nombre alternativo) [CCN] y TX, resmetrín (719) y TX, rotenona (722) y TX, RU 15525 (código de desarrollo) (723) y TX, RU 25475 (código de desarrollo) (1386) y TX, riania (nombre alternativo) (1387) y TX, rianodina (nombre tradicional) (1387) y TX, sabadilla (nombre alternativo) (725) y TX, schradán (1389) y TX, sebufós (nombre alternativo) y TX, selamectina (nombre alternativo) [CCN] y TX, SI-0009 (código de compuesto) y TX, SI-0205 (código de compuesto) y TX, SI-0404 (código de compuesto) y TX, SI-0405 (código de compuesto) y TX, silafluofeno (728) y TX, SN 72129 (código de desarrollo) (1397) y TX, arsenito de sodio [CCN] y TX, cianuro de sodio (444) y TX, fluoruro de sodio (nombre IUPAC/Chemical Abstracts) (1399) y TX, hexafluorosilicato de sodio (1400) y TX, pentaclorofenóxido de sodio (623) y TX, selenato de sodio (nombre IUPAC) (1401) y TX, tiocianato de sodio [CCN] y TX, sofamida (1402) y TX, espinosad (737) y TX, espiromesifeno (739) y TX, espirotetrmat (CCN) y TX, sulcofurón (746) y TX, sulcofuron-sodio(746) y TX, sulfluramida (750) y TX, sulfotep (753) y TX, fluoruro de sulfurilo (756) y TX, sulprofós (1408) y TX, aceites de alquitrán (nombre alternativo) (758) y TX, tau-fluvalinato (398) y TX, tazimcarb (1412) y TX, TDE (1414) y TX, tebufenozida (762) y TX, tebufenpirad (763) y TX, tebupirimfós (764) y TX, teflubenzurón (768) y TX, teflutrín (769) y TX, temefós (770) y TX, TEPP (1417) y TX, teraletrín (1418) y TX, terbam (nombre alternativo) y TX, terbufós (773) y TX, tetracloroetano [CCN] y TX, tetraclorvinfós (777) y TX, tetrametrín (787) y TX, theta-cipermetrín (204) y TX, tiacloprid (791) y TX, tiafenox (nombre alternativo) y TX, tiametoxam (792) y TX, ticrofós (1428) y TX, tiocarboxima (1431) y TX, tiociclam (798) y TX, tiociclam- hidrógeno-oxalato (798) y TX, tiodicarb (799) y TX, tiofanox (800) y TX, tiometón (801) y TX, tionazín (1434) y TX, tiosultap (803) y TX, tiosultap-sodio (803) y TX, thuringiensina (nombre alternativo) [CCN] y TX, tolfenpirad (809) y TX, tralometrín (812) y TX, transflutrín (813) y TX, transpermetrín (1440) y TX, triamifós (1441) y TX, triazamato (818) y TX, triazofós (820) y TX, triazurón (nombre alternativo) y TX, triclorfon (824) y TX, triclormetafós-3 (nombre alternativo) [CCN] y TX, tricloronat (1452) y TX, trifenofós (1455) y TX, triflumurón (835) y TX, trimetacarb (840) y TX, tripreno (1459) y TX, vamidotión (847) y TX, vaniliprol [CCN] y TX, veratridina (nombre alternativo) (725) y TX, veratrina (nombre alternativo) (725) y TX, XMC (853) y TX, xililcarb (854) y TX, YI-5302 (código de compuesto) y TX, zeta-cipermetrín (205) y TX, zetametrín (nombre alternativo) y TX, fosfuro de zinc (640) y TX, zolaprofós (1469) y ZXI 8901 (código de desarrollo) (858) y TX,
un molusquicida seleccionado del grupo de sustancias constituidas por óxido de bis(tributilestaño) (nombre IUPAC) (913) y TX, bromoacetamida [CCN] y TX, arseniato de calcio [CCN] y TX, cloetocarb (999) y TX, acetoarsenito de cobre [CCN] y TX, sulfato de cobre (172) y TX, fentín (347) y TX, fosfato férrico (nombre IUPAC) (352) y TX, metaldehído (518) y TX, metiocarb (530) y TX, niclosamida (576) y TX, niclosamida-olamina (576) y TX, pentaclorofenol (623) y TX, pentaclorofenóxido de sodio (623) y TX, tazimcarb (1412) y TX, tiodicarb (799) y TX, óxido de tributilestaño (913) y TX, trifenmorf (1454) y TX, trimetacarb (840) y TX, acetato de trifenilestaño (nombre IUPAC) (347) e hidróxido de trifenilestaño (nombre IUPAC) (347) y TX,
un nematocida seleccionado del grupo de sustancias constituidas por AKD-3088 (código de compuesto) y TX, 1 y TX, 2-dibromo-3-cloropropano (nombre IUPAC/Chemical Abstracts) (1045) y TX, 1 y TX, 2-dicloropropano (nombre IUPAC/Chemical Abstracts) (1062) y TX, 1 y TX, 2-dicloropropano con 1 y TX, 3-dicloropropeno (nombre IUPAC) (1063) y TX, 1 y TX, 3-dicloropropeno (233) y TX, 3 y TX, 4- diclorotetrahidrotiofeno 1 y TX, 1-dióxido (nombre IUPAC/Chemical Abstracts) (1065) y TX, 3-(4-clorofenil)-5-metilrodanina (nombre IUPAC) (980) y TX, 5-metil-6-tioxo-1 y TX, 3 y TX, ácido 5-tiadiazinan-3-ilacético (nombre IUPAC) (1286) y TX, 6-isopentenilaminopurina (nombre alternativo) (210) y TX, abamectina (1) y TX, acetoprol [CCN] y TX, alanicarb (15) y TX, aldicarb (16) y TX, aldoxicarb (863) y TX, AZ 60541 (código de compuesto) y TX, benclotiaz [CCN] y TX, benomil (62) y TX, butilpiridabén (nombre alternativo) y TX, cadusafós (109) y TX, carbofurán (118) y TX, disulfuro de carbono (945) y TX, carbosulfán (119) y TX, cloropicrina (141) y TX, clorpirifós (145) y TX, cloetocarb (999) y TX, citoquininas (nombre alternativo) (210) y TX, dazomet (216) y TX, DBCP (1045) y TX, DCIP (218) y TX, diamidafós (1044) y TX, diclofentión (1051) y TX, diclifós (nombre alternativo) y TX, dimetoato (262) y TX, doramectina (nombre alternativo) [CCN] y TX, emamectina (291) y TX, emamectina-benzoato (291) y TX, eprinomectina (nombre alternativo) [CCN] y TX, etoprofós (312) y TX, dibromuro de etileno (316) y TX, fenamifós (326) y TX, fenpirad (nombre alternativo) y TX, fensulfotión (1158) y TX, fostiazato (408) y TX, fostietán (1196) y TX, furfural (nombre alternativo) [CCN] y TX, GY-81 (código de desarrollo) (423) y TX, heterofós [CON] y TX, yodometano (nombre IUPAC) (542) y TX, isamidofós (1230) y TX, isazofós (1231) y TX, ivermectina (nombre alternativo) [CCN] y TX, cinetina (nombre alternativo) (210) y TX, mecarfón (1258) y TX, metam (519) y TX, metampotasio (nombre alternativo) (519) y TX, metam-sodio(519) y TX, bromuro de metilo (537) y TX, isotiocianato de metilo (543) y TX, milbemicina-oxima (nombre alternativo) [CCN] y TX, moxidectina (nombre alternativo) [CON] y TX, composición de Myrothecium verrucaria (nombre alternativo) (565) y TX, NC-184 (código de compuesto) y TX, oxamil (602) y TX, forato (636) y TX, fosfamidón (639) y TX, fosfocarb [CCN] y TX, sebufós (nombre alternativo) y TX, selamectina (nombre alternativo) [CCN] y TX, spinosad (737) y TX, terbam (nombre alternativo) y TX, terbufós (773) y TX, tetraclorotiofeno (nombre IUPAC/Chemical Abstracts) (1422) y TX, tiafenox (nombre alternativo) y TX, tionazín (1434) y TX, triazofós (820) y TX, triazurón (nombre alternativo) y TX, xilenoles [CCN] y TX, YI-5302 (código de compuesto) y zeatín (nombre alternativo) (210) y TX,
un inhibidor de la nitrificación seleccionado del grupo de sustancias constituidas por etilxantato de potasio [CCN] y nitrapirin (580) y TX,
un activador de las plantas seleccionado del grupo de sustancias constituidas por acibenzolar (6) y TX, acibenzolar-S-metilo (6) y TX, probenazol (658) y extracto de Reinoutria sachalinensis (nombre alternativo) (720) y TX,
un rodenticida seleccionado del grupo de sustancias constituidas por 2-isovalerilindan-1 y TX, 3-diona (nombre IUPAC) (1246) y TX, 4-(quinoxalin-2-ilamino)bencenosulfonamida (nombre IUPAC) (748) y TX, alfa-clorhidrina [CCN] y TX, fosfuro de aluminio (640) y TX, antu (880) y TX, óxido arsenioso (882) y TX, carbonato de bario (891) y TX, bistiosemi (912) y TX, brodifacoum (89) y TX, bromadiolona (91) y TX, brometalin (92) y TX, cianuro de calcio (444) y TX, cloralosa (127) y TX, clorofacinona (140) y TX, colecalciferol (nombre alternativo) (850) y TX, coumaclor (1004) y TX, coumafuril (1005) y TX, coumatetralil (175) y TX, crimidina (1009) y TX, difenacoum (246) y TX, difetialona (249) y TX, difacinona (273) y TX, ergocalciferol (301) y TX, flocoumafeno (357) y TX, fluoroacetamida (379) y TX, flupropadina (1183) y TX, hidrocloruro de flupropadina (1183) y TX, gamma-HCH (430) y TX, HCH (430) y TX, cianuro de hidrógeno (444) y TX, yodometano (nombre IUPAC) (542) y TX, lindano (430) y TX, fosfuro de magnesio (nombre IUPAC) (640) y TX, bromuro de metilo (537) y TX, norbormida (1318) y TX, fosacetim (1336) y TX, fosfina (nombre IUPAC) (640) y TX, fósforo [CCN] y TX, pindona (1341) y TX, arsenito de potasio [CCN] y TX, pirinurón (1371) y TX, scillirosida (1390) y TX, arsenito de sodio [CCN] y TX, cianuro de sodio (444) y TX, fluoroacetato de sodio (735) y TX, estricnina (745) y TX, sulfato de talio [CCN] y TX, warfarina (851) y fosfuro de zinc (640) y TX,
un sinergista seleccionado del grupo de sustancias constituidas por 2-(2-butoxietoxi)-etil-piperonilato (nombre IUPAC) (934) y TX, 5-(1 y TX, 3-benzodioxo1-5-y1)-3-hexilciclohex-2-enona (nombre IUPAC) (903) y TX, farnesol con nerolidol (nombre alternativo) (324) y TX, MB-599 (código de desarrollo) (498) y TX, MGK 264 (código de desarrollo) (296) y TX, butóxido de piperonilo (649) y TX, piprotal (1343) y TX, isómero de propilo (1358) y TX, S421 (código de desarrollo) (724) y TX, sesamex (1393) y TX, sesasmolín (1394) y sulfóxido (1406) y TX,
un repelente de animales seleccionado del grupo de sustancias constituidas por antraquinona (32) y TX, cloralosa (127) y TX, naftenato de cobre [CCN] y TX, oxicloruro de cobre (171) y TX, diazinón (227) y TX, diciclopentadieno (nombre químico) (1069) y TX, guazatina (422) y TX, acetatos de guazatina (422) y TX, metiocarb (530) y TX, piridin-4-amina (nombre IUPAC) (23) y TX, tiram (804) y TX, trimetacarb (840) y TX, naftenato de zinc [CCN] y ziram (856) y TX,
un virucida seleccionado del grupo de sustancias constituido por imanina (nombre alternativo) (CCN) y ribavirina (nombre alternativo) [CCN] y TX,
y un protector de las lesiones seleccionado del grupo de sustancias constituido por óxido mercúrico (512) y TX, octilinona (590) y tiofanato-metilo (802) y TX,
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y fungicidas seleccionados del grupo constituido por Azaconazol (60207-31-0) y TX, Bitertanol [70585-36-3] y TX, Bromuconazol [116255-48-2] y TX, Ciproconazol [94361-06-5] y TX, Difenoconazol [119446-68-3] y TX, Diniconazol [83657-243] y TX, Epoxiconazol [106325-08-0] y TX, Fenbuconazol [114369-43-6] y TX, Fluquinconazol [136426-54-5] y TX, Flusilazol [85509-19-9] y TX, Flutriafol [76674-21-0] y TX, Hexaconazol [79983-71-4] y TX, Imazalil [35554-44-0] y TX, Imibenconazol [86598-92-7] y TX, Ipconazol [125225-28-7] y TX, Metconazol [125116-23-6] y TX, Miclobutanil [88671-89-0] y TX, Pefurazoato [101903-30-4] y TX, Penconazol [66246-88-6] y TX, Protioconazol [17892870-6] y TX, Pirifenox [88283-41-4] y TX, Procloraz [67747-09-5] y TX, Propiconazol [60207-90-1] y TX, Simeconazol [149508-90-7] y TX, Tebuconazol [107534-96-3] y TX, Tetraconazol [112281-77-3] y TX, Triadimefón [43121-43-3] y TX, Triadimenol [55219-65-3] y TX, Triflumizol [99387-89-0] y TX, Triticonazol [131983-72-7] y TX, Ancimidol [12771-68-5] y TX, Fenarimol [60168-88-9] y TX, Nuarimol [63284-71-9] y TX, Bupirimato [41483-43-6] y TX, Dimetirimol [5221-53-4] y TX, Etirimol [23947-60-6] y TX, Dodemorf [1593-77-7] y TX, Fenpropidina [67306-00-7] y TX, Fenpropimorf [67564-91-4] y TX, Espiroxamina [118134-30-8] y TX, Tridemorf [81412-43-3] y TX, Ciprodinil [121552-61-2] y TX, Mepanipirim [110235-47-7] y TX, Pirimetanil [53112-28-0] y TX, Fenpiclonil [74738-17-3] y TX, Fludioxonil [131341-86-1] y TX, Benalaxil [71 626-1 1-4] y TX, Furalaxil [57646-30-7] y TX, Metalaxil [57837-19-1] y TX, R-Metalaxil [70630-17-0] y TX, Ofurace [58810-48-3] y TX, Oxadixil [77732-09-3] y TX, Benomil [17804-35-2] y TX, Carbendazim [10605-21-7] y TX, Debacarb [62732-91-6] y TX, Fuberidazol [3878-19-1] y TX, Tiabendazol [148-79-8] y TX, Chlozolinato [84332-86-5] y TX, Diclozolina [24201-58-9] y TX, Iprodiona [36734-19-7] y TX, Miclozolina [5486461-8] y TX, Procimidona [32809-16-8] y TX, Vinclozolina [50471-44-8] y TX, Boscalid [188425-85-6] y TX, Carboxín [5234-68-4] y TX, Fenfuram [24691-803] y TX, Flutolanil [66332-96-5] y TX, Mepronil [55814-41-0] y TX, Oxicarboxín [5259-88-1] y TX, Pentiopirad [183675-82-3] y TX, Tifluzamida [130000-40-7] y TX, Guazatina [108173-90-6] y TX, Dodina [2439-10-3] [11265-2] (base libre) y TX, Iminoctadina [13516-27-3] y TX, Azoxistrobín [13186033-8] y TX, Dimoxistrobín [149961-52-4] y TX, Enestroburín {Proc. BCPC y TX, Int. Congr. y TX, Glasgow y TX, 2003 y TX, 1 y TX, 93} y TX, Fluoxastrobín [361377-29-9] y TX, Kresoxim-metilo [143390-89-0] y TX, Metominostrobín [133408-50-1] y TX, Trifloxistrobín [141517-21-7] y TX, Orisastrobín [248593-16-0] y TX, Picoxistrobín [117428-22-5] y TX, Piraclostrobín [175013-18- 0] y TX, Ferbam [14484-64-1] y TX, Mancozeb [8018-01-7] y TX, Maneb [12427-38-2] y TX, Metiram [9006-42-2] y TX, Propineb [12071-83-9] y TX, Tiram [137-26-8] y TX, Zineb [12122-67-7] y TX, Ziram [137-30-4] y TX, Captafol [2425-06-1] y TX, Captán [133-06-2] y TX, Diclofluanid [1085-98-9] y TX, Fluoroimida [41205-21-4] y TX, Folpet [133-07-3 ] y TX, Tolilfluanid [731-27-1] y TX, Mezcla de Burdeos [8011-63-0] y TX, hidróxido de cobre [20427-59-2] y TX, oxicloruro de cobre [1332-40-7] y TX, sulfato de cobre [7758-98-7] y TX, óxido de cobre [1317-39-1] y TX, Mancobre [53988-93-5] y TX, Oxina-cobre [10380-28-6] y TX, Dinocap [131-72-6] y TX, Nitrotal-isopropilo [10552-74-6] y TX, Edifenfós [17109-49-8] y TX, Iprobenfós [26087-47-8] y TX, Isoprotiolano [50512-35-1] y TX, Fosdifeno [36519-00-3] y TX, Pirazofós [13457-18-6] y TX, Tolclofosmetilo [57018-04-9] y TX, Acibenzolar-S-metilo [135158-54-2] y TX, Anilazina [10105-3] y TX, Bentiavalicarb [413615-35-7] y TX, Blasticidin-S [2079-00-7] y TX, Quinometionato [2439-01-2] y TX, Cloroneb [2675-77-6] y TX, Clorotalonil [1897-45-6] y TX, Ciflufenamida [180409-60-3] y TX, Cimoxanil (57966-95-7J y TX, Diclona [117--80-6J y TX, Diclocimet [139920-32-4] y TX, Diclomezina [62865-36-5] y TX, Diclorán [99-30-9] y TX, Dietofencarb [87130-20-9] y TX, Dimetomorf [110488-70-5] y TX, SYP-LI90 (Flumorf) [211867-47-9] y TX, Ditianón [3347-22-6] y TX, Etaboxam [162650-77-3] y TX, Etridiazol [259315-9) y TX, Famoxadona [131807-57-3] y TX, Fenamidona [161326-34-7] y TX, Fenoxanil [115852-48-7] y TX, Fentín [668-34-8] y TX, Ferimzona [8926964-7) y TX, Fluazinam [79622-59-6] y TX, Fluopicolida [239110-15-7] y TX, Flusulfamida [106917-52-6] y TX, Fenhexamida [126833-17-8] y TX, Fosetil-aluminio [39148-24-8] y TX, Himexazol [10004-44-1] y TX, Iprovalicarb [14092317-7] y TX, IKF-916 (Ciazofamid) [120116-88-3] y TX, Kasugamicina [6980-18-3] y TX, Metasulfocarb [66952-49-6] y TX, Metrafenona [220899-03-6] y TX, Pencicurón [66063-05-6] y TX, Ftalida [27355-22-2] y TX, Polioxinas [11113-80-7] y TX, Probenazol [27605-76-1] y TX, Propamocarb [25606-41-1] y TX, Proquinazid [189278-12-4] y TX, Piroquilón [57369-32-1] y TX, Quinoxifeno [124495-18-7] y TX, Quintozeno [82-68-8] y TX, Azufre [7704-34-9] y TX, Tiadinil [223580-51-6] y TX, Triazóxido [72459-58-6] y TX, Triciclazol [4181478-2] y TX, Triforina [26644-46-2] y TX, Validamicina [37248-47-8] y TX, Zoxamida (RH7281) [156052-68-5] y TX, Mandipropamida [374726-62-2] y TX, el compuesto de fórmula F-1
286
en donde Ra_{5} es trifluorometilo o difluorometilo (WO 2004/058723) y TX; el compuesto de fórmula F-2
287
en donde Ra_{6} es trifluorometilo o difluorometilo (WO 2004/058723) y TX; el compuesto racémico de fórmula F-3 (sin)
288
en donde Ra_{7} es trifluorometilo o difluorometilo (WO 2004/035589) y TX, la mezcla racémica de fórmula F-4 (anti)
289 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Ra_{7} es trifluorometilo o difluorometilo (WO 2004/035589) y TX, el compuesto de fórmula F-5
290 
\vskip1.000000\baselineskip
que es una mezcla epímera de compuestos racémicos de fórmulas F-3 (sin) y F-4 (anti), donde la relación de compuestos racémicos de fórmula F-3 (sin) a compuestos racémicos de fórmula F-4 (anti) es de 1000:1 a 1:1000 y en donde Ra_{7} es trifluorometilo o difluorometilo (WO 2004/035589) y TX, el compuesto de fórmula F-6
291 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Ra_{6} es trifluorometilo o difluorometilo (WO 2004/035589 y TX, el compuesto racémico de fórmula F-7 (trans)
292 
\newpage
en donde Ra_{9} es trifluorometilo o difluorometilo (WO 03/074491) y TX, el compuesto racémico de fórmula F-8 (cis)
293
en donde Ra_{9} es trifluorometilo o difluorometilo (WO 03/074491) y TX, el compuesto de fórmula F-9
294
que es una mezcla de los compuestos racémicos de fórmulas F-7 (trans) y F-8 (cis), en donde la relación del compuesto racémico de fórmula F-7 (trans) al compuesto racémico de fórmula F-8 (cis) es 2:1 a 100:1; y en donde Ra_{9} es trifluorometilo o difluorometilo (WO 03/074491) y TX,
el compuesto de fórmula F-10
295
en donde R_{10} es trifluorometilo o difluorometilo (WO 2004/058723) y TX, el compuesto racémico de fórmula F-11 (trans)
296
en donde R_{11} es trifluorometilo o difluorometilo (WO 03/074491) y TX, el compuesto racémico de fórmula F-12 (cis)
297
en donde R_{11} es trifluorometilo o difluorometilo (WO 03/074491) y TX, el compuesto de fórmula F-13
298
que es una mezcla racémica de las fórmulas F-11 (trans) y F-12 (cis), y en donde R_{11} es trifluorometilo o difluorometilo (WO 03/074491) y TX, y el compuesto de fórmula F-14
299
(WO 2004/058723) y TX, y el compuesto de fórmula F-15
300
y TX.
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Las referencias entre corchetes detrás de los ingredientes activos, v.g. [3878-19-1] se refieren al número en Chemical Abstracts Register. Los compuestos de fórmulas A-1 a A-26 se describen en WO 03/015518 o en WO 04/067528. Las parejas de mezcla descritas anteriormente son conocidas. Donde los ingredientes activos se incluyen en "The Pesticide Manual" [The Pesticide Manual- A World Compendium; Thirteenth Edition; Editor: C. D. S. Tomlin; The British Crop Protection Council], se describen en esta memoria bajo el número de entrada dado entre paréntesis redondos anteriormente en esta memoria para el compuesto particular; por ejemplo, el compuesto "abamectina" se describe bajo el número de entrada (1). Donde se añade "[CCN]" anteriormente en esta memoria al compuesto particular, el compuesto en cuestión está incluido en el " Compendium De Pesticida Common Names", que está accesible en internet [A. Wood; Compendium De Pesticida Common Names, Copyright ©1995-2004]; por ejemplo, el compuesto "acetoprol" se describe en la dirección de internet http://www.alanwood.net/pesticides/acetoprole.html.
La mayoría de los ingredientes activos arriba descritos se designan anteriormente en esta memoria por un denominado "nombre común", utilizándose el "nombre común ISO" relevante u otro "nombre común" en casos individuales. Si la designación no es un "nombre común", la naturaleza de la designación utilizada en su lugar se da entre paréntesis redondos para el compuesto particular; en tal caso, se utiliza en nombre IUPAC, el nombre IUPAC/Chemical Abstracts, un "nombre químico", un "nombre tradicional", un "nombre compuesto" o un "código de desarrollo" o, si no se utiliza ninguna de dichas designaciones ni un "nombre común", se emplea un "nombre alternativo". "CAS Reg. No" significa el Número del Chemical Abstracts Register.
La mezcla de ingredientes activos de los compuestos de fórmula I seleccionada de las Tablas T1 a T120 con los ingredientes activos arriba descritos comprende un compuesto seleccionado de las Tablas T1 a T120 y un ingrediente activo como se describe anteriormente, preferiblemente en una relación de mezcla de 100:1 a 1:6000, en especial de 50:1 a 1:50, más especialmente en una relación de 20:1 a 1:20, aún más especialmente de 10:1 a 1:10, muy especialmente de 5:1 a 1:5, dándose preferencia especial a una relación de 2:1 a 1:2, y siendo preferida asimismo una relación de 4:1 a 2:1, sobre todo en una relación de 1:1, o 5:1, o 5:2, o 5:3, o 5:4, o 4:1, o 4:2, o 4:3, o 3:1, o 3:2, o 2:1, o 1:5, o 2:5, o 3:5, o 4:5, o 1:4, o 2:4, o 3:4, o 1:3, o 2:3, o 1:2, o 1:600, o 1:300, o 1:150, o 1:35, o 2:35, o 4:35, o 1:75, o 2:75, o 4:75, o 1:6000, o 1:3000, o 1:1500, o 1:350, o 2:350, o 4:350, o 1:750, o 2:750, o 4:750. Debe entenderse que dichas relaciones de mezcla incluyen, por una parte, relaciones en peso y también, por otra parte, relaciones molares.
Las mezclas que comprenden un compuesto de fórmula I seleccionado de las Tablas T1 a T120 y uno o más ingredientes activos como se han descrito arriba pueden aplicarse, por ejemplo, en una forma "de mezcla preparada", una mezcla de pulverización combinada compuesta de formulaciones separadas de los componentes de ingredientes activos individuales, tal como una "mezcla de tanque", y en un uso combinado de los ingredientes activos individuales cuando se aplican de manera secuencial, es decir, uno tras otro con un periodo razonablemente corto, tal como unas cuantas horas o unos cuantos días. El orden de aplicación de los compuestos de fórmula I seleccionados de las Tablas T1 a T120 y los ingredientes activos como se han descrito arriba, no es esencial para la práctica de la presente invención.
Las composiciones pueden comprender también otros adyuvantes sólidos o líquidos, tales como estabilizadores, por ejemplo aceites vegetales no epoxidados o epoxidados (por ejemplo aceite de coco, aceite de colza o aceite de soja epoxidados), antiespumantes, por ejemplo aceite de silicona, conservantes, reguladores de la viscosidad, aglomerantes y/o agentes de adherencia, fertilizantes u otros ingredientes activos para el logro de efectos específicos, por ejemplo bactericidas, fungicidas, nematocidas, activadores de las plantas, molusquicidas o herbicidas.
Las composiciones de acuerdo con la invención se preparan de una manera conocida per se, en ausencia de adyuvantes, por ejemplo por molienda, cribado y/o compresión de un ingrediente activo sólido y en presencia de al menos un adyuvante, por ejemplo por mezcla íntima y/o molienda del ingrediente activo con el adyuvante (adyuvantes). Estos procesos para la preparación de las composiciones y el uso de los compuestos I para la preparación de estas composiciones son también objeto de la invención.
Los métodos de aplicación para las composiciones, es decir los métodos de represión de las plagas del tipo arriba mencionado, tales como pulverización, atomización, espolvoreo, aplicación a brocha, acondicionamiento, dispersión o vertido -que deben seleccionarse para adaptarlos a las finalidades propuestas de las circunstancias prevalecientes- y el uso de las composiciones para la represión de las plagas del tipo arriba mencionado son otros objetos de la invención. Tasas de concentración típicas están comprendidas entre 0,1 y 1000 ppm, con preferencia entre 0,1 y 500 ppm, de ingrediente activo. La tasa de aplicación por hectárea es generalmente 1 a 2000 g de ingrediente activo por hectárea, en particular 10 a 1000 g/ha, preferiblemente 10 a 600 g/ha.
Un método de aplicación preferido en el campo de la protección de las cosechas es la aplicación al follaje de las plantas (aplicación foliar), siendo posible seleccionar la frecuencia y la tasa de aplicación para adaptarlas a riesgo de infestación con la plaga de que se trate. Alternativamente, el ingrediente activo puede alcanzar las plantas a través del sistema radical (acción sistémica), por inundación del locus de las plantas con una composición líquida o por incorporación del ingrediente activo en forma sólida en el locus de las plantas, por ejemplo en el suelo, por ejemplo en la forma de gránulos (aplicación al suelo). En el caso de las cosechas de arroz en cáscara, tales gránulos pueden dosificarse en el campo inundado del arrozal.
Las composiciones de acuerdo con la invención son adecuadas también para la protección de material de propagación, por ejemplo semillas, tales como frutos, tubérculos o granos, o plantas de vivero, contra plagas del tipo arriba mencionado. El material de propagación puede tratarse con las composiciones antes de la plantación, por ejemplo puede tratarse la semilla antes de la siembra. Alternativamente, las composiciones pueden aplicarse a los granos de las semillas (recubrimiento), sea por impregnación de los granos en una composición líquida o por aplicación de una capa de una composición sólida. Es asimismo posible aplicar las composiciones cuando el material de propagación se planta en el sitio de aplicación, por ejemplo en el surco de siembra durante la siembra con sembradora.
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Ejemplos Biológicos (% = porcentaje en peso, a no ser que se especifique otra cosa) Ejemplo B1 Actividad contra Cydia pomonella
Se atraviesan cubos de dieta de Cydia estándar (de 1,5 cm de anchura) con un mondadientes y se sumergen en parafina líquida (aprox. 80ºC). Una vez que la cubierta de parafina se ha endurecido, se aplica una emulsión acuosa que contiene 400 ppm de ingrediente activo utilizando un pulverizador De Vilbis (25 ml, 1 bar). Una vez que se ha secado el recubrimiento de pulverización, se introducen los cubos en recipientes de plástico que se pueblan luego con dos individuos de Cydia pomonella recién eclosionados (primera etapa entre mudas). Los recipientes se cierran luego con una cápsula de plástico. Después de 14 días de incubación a 26ºC y 40-60% de humedad relativa, se determina la tasa de supervivencia de las orugas así como la regulación de su crecimiento. En este test, los compuestos enumerados en la Tabla P anterior exhiben una actividad satisfactoria. En particular, los compuestos T7.1.7, T23.1.17 y T23.1.2 tienen una actividad superior a 80%.
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Ejemplo B2 Actividad contra Diabrotica balteata
Se pulverizan plantas jóvenes de maíz con una mezcla de pulverización en emulsión acuosa que comprende 400 ppm de ingrediente activo y, después que el recubrimiento de pulverización se ha secado, se pueblan con 10 larvas (segunda etapa entre mudas) de Diabrotica balteata y se introducen en un recipiente de plástico. Seis días más tarde, se determina la reducción porcentual en la población (% de actividad) por comparación del número de larvas muertas entre las plantas tratadas y las plantas sin tratar.
En particular, los compuestos T1.1.17, T3.1.7.1, T1.1.2, T1.1.8, T1.1.71, T22.1.8, T117.1.14, T23.1.88, T3.1.38, T5.1.38, T5.1.56, T3.1.53, T3.1.71, T5.1.71, T8.1.43, T8.1.1, T8.1.37, T8.1.18, T8.1.84, T8.1.82, T8.1.5, T8.1.2, T8.1.3, T8.1.9, T8.1.38, T8.1.123, T8.1.125, T8.1.22, T8.1.34, T8.1.52, T8.1.14 y T8.1.7 exhiben una actividad superior a 80%.
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Ejemplo B3 Actividad contra Heliothis virescens (aplicación foliar)
Se pulverizan plantas jóvenes de soja con una mezcla de pulverización en emulsión acuosa que comprende 400 ppm de ingrediente activo y, después que el recubrimiento de pulverización se ha secado, se pueblan con 10 orugas (primera etapa entre mudas) de Heliothis virescens y se introducen en un recipiente de plástico. Seis días después, se determina la reducción porcentual en la población y en el daño por alimentación (% de actividad), por comparación del número de orugas muertas y el daño por alimentación entre las plantas tratadas y las plantas sin tratar.
En este test, los compuestos enumerados en la Tabla P anterior exhiben actividad satisfactoria. En particular, los compuestos T7.1.7, T7.1.4, T7.1.1, T23.1.2 y T23.1.17 tienen una actividad superior a 80%.
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Ejemplo B4 Actividad contra Heliothis virescens (aplicación a los huevos)
Huevos de Heliothis virescens, que han sido depositados sobre algodón, se pulverizan por una mezcla de pulverización en emulsión acuosa que comprende 400 ppm de ingrediente activo. Después de 8 días, se evalúan el porcentaje de tasa de eclosión de los huevos y la tasa de supervivencia de las orugas (% actividad), en comparación con lotes de control sin tratar.
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En este test, los compuestos enumerados en la Tabla P anterior exhiben actividad satisfactoria. En particular, los compuestos
1001 
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Ejemplo B5 Actividad contra Myzus persicae (aplicación foliar)
Se infectan plantas jóvenes de guisante con Myzus persicae, se pulverizan subsiguientemente con una mezcla de pulverización que comprende 400 ppm de ingrediente activo y se incuban luego a 20ºC. Tres y seis días después, se determina la reducción porcentual en la población (% de actividad) por comparación del número de pulgones muertos entre las plantas tratadas y sin tratar.
En este test, los compuestos enumerados en la Tabla P anterior exhiben actividad satisfactoria. En particular, los compuestos T23.1.8, T23.1.2, T116.1.17, T23.1.17, T3.1.38, T8.1.37 y T8.1.84 exhiben una actividad superior a 80%.
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Ejemplo B6 Test de Insecticidas Sistémicos para Myzus persicae
Se infectan plantas jóvenes de guisante con Myzus persicae, y se introducen luego sus raíces en una mezcla de pulverización que comprende 400 ppm de ingrediente activo. Las plantas jóvenes se incuban luego a 20ºC. Tres y seis días después, se determina la reducción porcentual en la población (% de actividad) por comparación del número de pulgones muertos entre las plantas tratadas y sin tratar.
En este test, los compuestos enumerados en la Tabla P anterior exhiben actividad satisfactoria. En particular, los compuestos T1.1.2 T35.1.8, T23.1.2 y T7.1.1 tienen una actividad superior a 80%.
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Ejemplo B7 Actividad contra Plutella xilostella
Se pulverizan plantas jóvenes de col con una mezcla de pulverización en emulsión acuosa que comprende 400 ppm de ingrediente activo y, después que el recubrimiento de pulverización se ha secado, se pueblan con 10 orugas (tercera etapa entre mudas) de Plutella xilostella y se introducen en un recipiente de plástico. Tres días después, se determina la reducción porcentual en la población y en el daño por alimentación (% de actividad) por comparación del número de orugas muertas y el daño por alimentación entre las plantas tratadas y sin tratar.
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En este test, los compuestos enumerados en la Tabla P anterior exhiben actividad satisfactoria. En particular, los compuestos
1002 
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Ejemplo B8 Actividad contra Spodoptera littoralis
Se pulverizan plantas jóvenes de soja con una mezcla de pulverización en emulsión acuosa que comprende 400 ppm de ingrediente activo y, después que se ha secado el recubrimiento de pulverización, se pueblan con 10 orugas (primera etapa entre mudas) de Spodoptera littoralis y se introducen en un recipiente de plástico. Tres días más tarde, se determina la reducción porcentual en la población y en el daño por alimentación (% de actividad) por comparación del número de orugas muertas y el daño por alimentación entre las plantas tratadas y sin tratar.
En este test, los compuestos enumerados en la Tabla P anterior exhiben actividad satisfactoria. En particular, los compuestos
1003 
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Ejemplo B9 Test de Insecticidas Sistémicos para Spodoptera littoralis (oruga de las hojas de algodón)
Plantas jóvenes de maíz de cuatro días (Zea mais, variedad Stoneville) se introducen individualmente en viales que contienen 24 ml de agua en la cual el producto químico está diluido a 12,5 ppm. Se dejan crecer las plantas jóvenes durante 6 días. A continuación, se cortan las hojas y se introducen en una cápsula Petri (5 cm de diámetro), se inoculan con 12 a 15 larvas de la primera etapa entre mudas de S. littoralis y se incuban durante 4 días en una cámara de cultivo (25ºC, 50% h.r., fotoperiodo de 18:6 L:D). Se cuenta el número de insectos vivos y se calcula el porcentaje de individuos muertos. Los tests se condujeron con una réplica. En este test, los compuestos enumerados en la Tabla P anterior exhiben actividad satisfactoria. En particular los compuestos
1004 
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Ejemplo B10 Actividad contra Frankliniella occidentalis
Discos de hojas de habichuela sobre agar en cápsulas Petri o plantas de habichuela en una cámara de pulverización se tratan con soluciones de test diluidas. Después del secado, se cortan discos de las hojas y se ponen en copas de plástico sobre la superficie de una capa de agar y se infestan con una población mixta. Seis días (discos de hojas) o 14 días (plantas) después de la infestación, se comprueban las muestras en cuanto a reducción de la población tratada y se comparan con la población sin tratar. En este test, los compuestos enumerados en la Tabla P anterior exhiben actividad satisfactoria. En particular, el compuesto 7.1.7 tiene una actividad superior a 80%.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
301 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
G_{1}, G_{2}, G_{3} y G_{4} forman junto con los dos átomos de carbono a los cuales están unidos G_{1} y G_{4}, un sistema de anillos aromáticos; en donde
G_{1} es nitrógeno, azufre, oxígeno, un enlace directo o C-R_{5a};
G_{2} es nitrógeno, azufre, oxígeno, un enlace directo o C-R_{5b};
G_{3} es nitrógeno, azufre, oxígeno, un enlace directo o C-R_{5c};
G_{4} es nitrógeno, azufre, oxígeno, un enlace directo o C-R_{5d}; con las salvedades de que
a) al menos 1 sustituyente G representa nitrógeno, azufre u oxígeno,
b) no más de 1 sustituyente G puede formar al mismo tiempo un enlace directo,
c) no más de 2 sustituyentes G pueden ser oxígeno o azufre, y
d) 2 sustituyentes G como oxígeno y/o azufre están separados por al menos un átomo de carbono;
cada uno de R_{1a}, R_{1b}, R_{5a}, R_{5b}, R_{5c} y R_{5d}, que pueden ser iguales o diferentes, representa hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, CHO, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquinilo C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfoximino C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{4}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{6}, alcoxicarboniloxi C_{2}-C_{6}, alquilaminocarboniloxi C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarboniloxi C_{3}-C_{6}, alcoxiimino C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, trialquilsililo C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo o fenoxi; o fenilo, bencilo o fenoxi mono-, di- o trisustituido con halógeno, ciano, nitro, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquinilo C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{4}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{6}, alcoxicarboniloxi C_{2}-C_{6}, alquilaminocarboniloxi C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarboniloxi C_{3}-C_{6}, trialquilsililo C_{3}-C_{6} o haloalquilsulfoniloxi C_{1}-C_{4};
cada uno de R_{2} y R_{3}, que pueden ser iguales o diferentes, representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, o cicloalquilo C_{3}-C_{8}; o alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, o cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{4}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6} y alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilamino C_{3}-C_{6};
D es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo; o fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo mono-, di- o trisustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4} o haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4};
\newpage
o D es un grupo
302
o D es adicionalmente fenilo si Z_{1} es azufre;
R_{4}, R_{10}, R_{17}, y R_{19}, independientemente unos de otros, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4} o haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4};
R_{5}, R_{6}, R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{15}, R_{16} y R_{18}, independientemente unos de otros, son alquilo C_{1}-C_{6}, o alquilo C_{1}-C_{6} mono-, di- o trisustituido con halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{4} o cicloalquilamino C_{3}-C_{6}; o son fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo; o son fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo mono-, di- o trisustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4} o haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4};
R_{7}, R_{9}, R_{13}, y R_{14}, independientemente unos de otros, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6} o haloalquenilo C_{3}-C_{6};
R_{20} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, o cicloalquilo C_{2}-C_{6}; o es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, o cicloalquilo C_{2}-C_{6} sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfoximino C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, trialquilsililo C_{2}-C_{6}, bencilo, fenoxi y
un sistema de anillos de 3 a 10 miembros, monocíclico o bicíclico condensado que puede ser aromático, parcialmente saturado o totalmente saturado, siendo posible que dichos bencilo, fenoxi y sistema de anillos de 3 a 10 miembros, monocíclico o bicíclico condensado esté sustituido a su vez con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{2}-C_{6}, halógeno, ciano, nitro, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfoximino C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{6}, cicloalquilamino C_{2}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{4}-cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6} y trialquilsililo C_{2}-C_{6};
o R_{20} es alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{2}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6} o alquilcarbonilo C_{2}-C_{6};
cada uno de Z_{1} y Z_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representa oxígeno o azufre;
y sales/isómeros/enantiómeros/tautómeros/N-óxidos agronómicamente aceptables de dichos compuestos.
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2. Un compuesto de fórmula I, en donde
cada uno de R_{1a}, R_{1b}, R_{5a}, R_{5b}, R_{5c}, y R_{5d}, que pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, CHO, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquinilo C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfoximino C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{4}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{6}, alcoxicarboniloxi C_{2}-C_{6}, alquilaminocarboniloxi C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarboniloxi C_{3}-C_{6}, alcoxiimino C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, trialquilsililo C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo o fenoxi; o fenilo, bencilo o fenoxi mono-, di- o trisustituido con halógeno, ciano, nitro, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquinilo C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{4}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{6}, alcoxicarboniloxi C_{2}-C_{6}, alquilaminocarboniloxi C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarboniloxi C_{3}-C_{6} o trialquilsililo C_{3}-C_{6}.
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3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 representada por la fórmula Ib
303
en donde
G_{1}, G_{2}, G_{3} y G_{4} tienen el significado dado anteriormente para la fórmula I en la reivindicación 1;
R_{101} es halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, especialmente trifluorometilo, cloro, bromo u O-CH_{2}-CF_{3};
R_{102} es halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, especialmente metilo, cloro o bromo; y
R_{103} es metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, CH_{2}-CH_{3}H_{5}, C(CH_{2}CH_{2})-C_{3}H_{5}, C(CH_{3})_{2}CH_{2}SCH_{3}, C(CH_{3})_{2}CH_{2}S(O)CH_{3}, C(CH_{3})_{2}CH_{2}S(O)_{2}CH_{3}.
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4. Una composición plaguicida, que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula I o, en caso apropiado, un tautómero del mismo, en cada caso en forma libre o en forma de sal utilizable en agroquímica, como ingrediente activo y al menos un adyuvante.
5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4 para reprimir insectos o individuos representativos Del orden Acarina.
6. Un método para reprimir plagas, que comprende aplicar una composición de acuerdo con la reivindicación 4 para las plagas.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6 para reprimir insectos o individuos representativos Del orden Acarina.
8. Un método de acuerdo con la reivindicación 6 para la protección del material de propagación de las plantas contra el ataque de las plagas, que comprende tratar el material de propagación o el sitio en el que se planta el material de propagación.
9. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, proceso que comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVII
304
en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4} y R_{1a} tienen los significados dados bajo la fórmula I en la reivindicación 1, R_{99} es alquilo C_{1}-C_{4} y X_{2} es un grupo lábil, en presencia de un catalizador de Pd^{0} o Cu(I) y un disolvente inerte, con un compuesto de fórmula XVIII
\vskip1.000000\baselineskip
305 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde D tiene el significado dado bajo la fórmula I en la reivindicación 1, para dar un compuesto de fórmula XI
\vskip1.000000\baselineskip
306
en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{1a}, R_{99} y D tienen los significados dados bajo la fórmula I en la reivindicación 1 y R_{99} es alquilo C_{1}-C_{4},
y reacción posterior del compuesto de fórmula XI en presencia de una base y un disolvente inerte para dar un compuesto de fórmula XII
\vskip1.000000\baselineskip
307
en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{1a} y D tienen los significados dados bajo la fórmula I en la reivindicación 1, y conversión subsiguiente del compuesto de fórmula XII en presencia de R_{20}-NH_{2} en donde R_{20} tiene el significado dado bajo la fórmula I en la reivindicación 1, y un agente de acoplamiento para dar el compuesto de fórmula I; o
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVII
\vskip1.000000\baselineskip
308
en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4} y R_{1a} tienen los significados dados bajo la fórmula I en la reivindicación 1, en presencia de un catalizador de Pd^{0} o Cu(I) y en un disolvente inerte, con un compuesto de fórmula XIX
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309 
\newpage
en donde D tiene el significado dado bajo la fórmula I en la reivindicación 1, para dar el compuesto de fórmula XVI
310
en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, D y R_{1a} tienen los significados dados bajo la fórmula I en la reivindicación 1 y R_{99} es alquilo C_{1}-C_{4},
seguido por reacción del compuesto de fórmula XVI con un agente oxidante para dar un compuesto de fórmula XI
311
en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{1a} y D tienen los significados dados bajo la fórmula I en la reivindicación 1 y R_{99} es alquilo C_{1}-C_{4},
seguido por reacción del compuesto de fórmula XI en presencia de una base y un disolvente inerte para dar un compuesto de fórmula XII
312
en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{1a} y D tienen los significados dados bajo la fórmula I en la reivindicación 1, y conversión subsiguiente del compuesto de fórmula XII en presencia de R_{20}-NH_{2}, en donde R_{20} tiene el significado dado bajo la fórmula I en la reivindicación 1, y un agente de acoplamiento, para dar el compuesto de fórmula I; o
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula X
313
en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4} y R_{1a} tienen los significados dados bajo la fórmula I en la reivindicación 1 y R_{99} es alquilo C_{1}-C_{4},
con un compuesto de fórmula XV
314
en donde X_{1} es un grupo lábil y D tiene el significado dado bajo la fórmula I en la reivindicación 1, en presencia de una base y un disolvente inerte para dar un compuesto de fórmula XVI
315
en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, D y R_{1a} tienen los significados dados bajo la fórmula I en la reivindicación 1 y R_{99} es alquilo C_{1}-C_{4},
seguido por reacción del compuesto de fórmula XVI con un agente oxidante para dar un compuesto de fórmula XI
316
en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, D y R_{1a} tienen los significados dados bajo la fórmula I en la reivindicación 1 y R_{99} es alquilo C_{1}-C_{4},
y saponificación posterior del compuesto de fórmula XI en presencia de una base y un disolvente inerte para dar un compuesto de fórmula XII
317
en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, D y R_{1a}, tienen los significados dados bajo la fórmula I en la reivindicación 1, y conversión del compuesto de fórmula XII en presencia de R_{20}-NH_{2}, en donde R_{20} tiene el significado dado bajo la fórmula I en la reivindicación 1, y un agente de acoplamiento, para dar el compuesto de fórmula I; o
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXV
318
en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4} y R_{1a} tienen los significados dados bajo la fórmula I en la reivindicación 1, R_{104} es C(O)-alquilo C_{1}-C_{4} y R_{105} es B(OH)_{3}, ZnCl o Sn(n-Bu)_{3},
en presencia de un catalizador de Pd^{0} con un compuesto de fórmula XXVI
319
en donde X_{5} es un grupo lábil, y D es como se defina bajo la fórmula I en la reivindicación 1, para dar un compuesto de fórmula XXI
320
en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, D y R_{1a} tienen los significados dados bajo la fórmula I en la reivindicación 1, seguido por reacción del compuesto de fórmula XXI en presencia de un agente oxidante para dar un compuesto de fórmula XII
321
en donde G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, D y R_{1a} tienen los significados dados bajo la fórmula I en la reivindicación 1, y conversión del compuesto de fórmula XII en presencia de un compuesto de fórmula R_{20}-NH_{2}, en donde R_{20} es como se defina bajo la fórmula I en la reivindicación 1, y un agente de acoplamiento, para dar el compuesto de fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de fórmula IVa
322
en donde R_{1a}, R_{5a}, R_{5b} y R_{5c} son como se defina bajo la fórmula I en la reivindicación 1.
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