ES2338281T3 - Metodo para la elaboracion de carboxilatos de difluormetilpirazolilo. - Google Patents

Metodo para la elaboracion de carboxilatos de difluormetilpirazolilo. Download PDF

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Sebastian Peer Smidt
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Michael Keil
Jochen Dietz
Joachim Rheinheimer
Thomas Grote
Thomas Zierke
Jan Klaas Lohmann
Martin Sukopp
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Abstract

Método para la preparación de carboxilatos de pirazol-4-ilo sustituidos con difluormetilo de la fórmula general (I), **(Ver fórmula)** donde R1 representa alquilo de C1-C8, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4, cicloalcoxi de C3-C8-alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C8 o representa opcionalmente bencilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes Ry1 seleccionados independientemente uno de otro entre alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 o nitro; y R2 representa hidrógeno, alquilo de C1-C4, bencilo o fenilo; los dos sustituyentes mencionados de último pueden estar sin sustituir o sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes Ry2 seleccionados independientemente uno de otro entre halógeno, CN, nitro, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 o haloalcoxi de C1-C4; por el cual se hace reaccionar a) un compuesto de la fórmula general (II) **(Ver fórmula)** en la cual X representa flúor, cloro o bromo, R1 posee uno de los significados previamente indicados y R4 representa alquilo de C1-C8, cicloalquilo de C3-C8, alquenilo de C2-C8, bencilo o fenilo, reacciona con un compuesto de silano de la fórmula general R3nSiCl(4-n), en la cual n representa 1, 2 ó 3 y los sustituyentes R3 se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo de C1-C8 o fenilo, y con un metal que se selecciona entre los metales de los grupos 1, 2, 3, 4 y 12 del sistema periódico y tiene un potencial redox de menos de -0,7 V, respecto de un electrodo patrón de hidrógeno (a 25ºC y 101,325 kPa), y b) la mezcla de reacción del paso a) reacciona con un compuesto de la fórmula general (III) (III)R2HN-NH2 en la cual R2 tiene uno de los significados previamente indicados.

Description

Método para la elaboración de carboxilatos de difluormetilpirazolilo.
La presente invención se refiere a un método para la elaboración de carboxilatos de pirazol-4-ilo sustituidos con difluorometilo.
La WO 92/12970 describe carboxamidas de (3-difluorometil-1-metilpirazol-4-ilo) y su uso como fungicidas. La elaboración se efectúa a partir de un 2,2-difluoraceto acetato, el cual reacciona de manera sucesiva con trietilortoformiato y con metilhidrazina; se obtiene el éster de ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico que se hidroliza después hasta ácido carboxílico. Después de haberse convertido en el cloruro de ácido, este reacciona con una amina adecuada hasta producir la amida correspondiente. El suministro del éster acetoacético 4,4-difluorado necesario como producto de partida (educto) es, no obstante, comparativamente costoso y complicado y representa un obstáculo para este método.
La WO 2005/044804 describe ésteres alquílicos de ácidos carboxílicos heterocíclicos sustituidos con fluorometilo así como su elaboración mediante intercambio de halógeno en los correspondientes ésteres de ácido carboxílico heterocíclicos sustituidos con clorometilo y su posterior procesamiento para producir anilidas de los ácidos carboxílicos heterocíclicos sustituidos con fluorometilo. El uso de productos de fluorización es, no obstante, costoso y requiere requisitos especiales en medidas de seguridad y los aparatos usados.
De esta manera, el problema en el que se fundamenta la presente invención es suministrar métodos alternativos para la elaboración de carboxilatos de (3-difluorometilpirazol-4-ilo) y sus derivados, los cuales provengan de productos cuyo suministro sea menos dispendioso que, por ejemplo, el suministro de 4,4-difluoroacetoacetatos.
De manera sorprendente se ha encontrado que este problema se resuelve mediante la reacción de derivados de acetato sustituidos con 4,4,4-trihalógeno de la fórmula II definida más adelante con clorosilanos en presencia de magnesio u otros metales del grupo 1, 2, 3, 4 ó 12 del sistema periódico y conversión a continuación del producto de reacción con una hidracina o derivado de hidracina.
De esta manera, es objeto de la presente invención un método para la elaboración de carboxilatos de pirazol-4-ilo sustituidos con difluorometilo de la fórmula general I,
1
donde
R^{1} representa alquilo de C_{1}-C_{8}, cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, alcoxi de C_{1}-C_{4}-alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalcoxi de C_{3}-C_{8}-alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{2}-C_{8} y benzilo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{y1} seleccionados independientemente uno de otro entre alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4} o nitro; y
R^{2} representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, bencilo o fenilo; los dos sustituyentes nombrados de último pueden estar sin sustituir o sustituidos opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{y2} independientemente uno de otro entre halógeno, CN, nitro, alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4} o haloalcoxi de C_{1}-C_{4};
en el cual se hace reaccionar
a) un compuesto de la fórmula general II
2
donde X representa flúor, cloro o bromo, R^{1} posee uno de los significados dados previamente y R^{4} representa alquilo de C_{1}-C_{8}, cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, alquenilo de C_{2}-C_{8}, bencilo o fenilo, con un compuesto silano de la fórmula general R^{3}_{n}SiCl_{(4-n)}, donde n representa 1, 2 ó 3 y los sustituyentes R^{3} independientemente uno de otro se seleccionan entre alquilo de C_{1}-C_{8} o fenilo, y con un metal que se selecciona entre los metales del grupo 1, 2, 3, 4 y 12 del sistema periódico y tiene un potencial redox de menos de -0,7 V, respecto de un electrodo patrón de hidrógeno (a 25ºC y 101,325 kPa); y
b) la mezcla de reacción del paso a) con un compuesto de la fórmula general III
(III)R^{2}HN-NH_{2}
en la cual R^{2} posee uno de los significados previamente dados.
El método de acuerdo con la invención está ligado con una serie de ventajas. Proporciona el compuesto pirazol de la fórmula II con un alto rendimiento y, en el caso de la reacción con hidracinas sustituidas III (R^{2} \neq H), con regioselectividad alta. Además, puede prescindirse de materiales de partida costosos, compuestos de difluorometil-carbonilo tales como éster 2,2-difluoroacetoacético y en lugar de estos se emplean los compuestos de trifluorometilcarbonilo y halodifluorometilo, tales como éster 2,2,2-trifluoracetoacético o éster 2-cloro-2,2-difluoracetoacético, que son muy económicos.
Los términos usados en la definición de las variables de los grupos orgánicos son términos colectivos, como por ejemplo la expresión "halógeno", los cuales son representativos para los miembros individuales de estos grupos de unidades orgánicas. El sufijo C_{x}-C_{i} designa en el caso respectivo el número de átomos de carbono posibles.
El término "halógeno" designa respectivamente flúor, bromo, cloro o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo.
Son ejemplos de otros significados: el término "alquilo de C_{1}-C_{6}", tal como aquí se usa y en los términos alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquilamino de C_{1}-C_{6}, di(alquil de C_{1}-C_{6})amino, alquiltio de C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo de C_{1}-C_{6}, alquilsulfoxilo de C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo de C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{6}, y alquilcarboniloxi de C_{1}-C_{6}, designa un grupo hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada, el cual comprende 1 a 6 átomos de carbono, especialmente 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo y sus isómeros. Alquilo de C_{1}-C_{4} comprende, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1,1-dimetiletilo.
El término "haloalquilo de C_{1}-C_{6}", tal como aquí se usa y en las unidades de haloalquilo de haloalcoxi de C_{1}-C_{6}, describe grupos alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, donde los átomos de hidrógeno de estos grupos se han reemplazado parcial o totalmente por átomos de halógeno, por ejemplo haloalquilo de C_{1}-C_{4}, como clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoretilo, etc.
El término "alcoxi de C_{1}-C_{6}" describe grupos alquilo saturados, de cadena recta o ramificada, que comprenden 1 a 6 átomos de carbono, los cuales están ligados por un átomo de oxígeno. Ejemplos comprenden alcoxi de C_{1}-C_{6}, como por ejemplo metoxi, etoxi, OCH_{2}-C_{2}H_{5}, OCH(CH_{3})_{2}, n-butoxi, OCH(CH_{3})-C_{2}H_{5}, OCH_{2}-CH(CH_{3})_{2},
OC(CH_{3})_{3}, n-pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, n-hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi, 1-etil-2-metilpropoxi, etc.
El término "alcoxi de C_{1}-C_{4}-alquilo de C_{1}-C_{4}", tal como se usa aquí, describe radicales alquilo de C_{1}-C_{4}, en los que un átomo de carbono está ligado con un radical de alcoxi de C_{1}-C_{4}. Ejemplos de esto son CH_{2}-OCH_{3}, CH_{2}-OC_{2}H_{5}, n-propoximetilo, CH_{2}-OCH(CH_{3})_{2}, n-butoximetilo, (1-metilpropoxi)metilo, (2-metilpropoxi)metilo, CH_{2}-OC(CH_{3})_{3}, 2-(metoxi)etilo, 2-(etoxi)etilo, 2-(n-propoxi)etilo, 2-(1-metiletoxi)etilo, 2-(n-butoxi)etilo, 2-(1-metilpropoxi)etilo, 2-(2-metilpropoxi)etilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)etilo, 2-(metoxi)propilo, 2-(etoxi)propilo, 2-(n-oropoxi)propilo, 2-(1-metiletoxi)propilo, 2-(n-butoxi)propilo, 2-(1-metilpropoxi)propilo, 2-(2-metilpropoxi)-propilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)propilo, 3-(metoxi)propilo, 3-(etoxi)propilo, 3-(n-propoxi)propilo, 3-(1-metiletoxi)propilo, 3-(n-butoxi)propilo, 3-(1-metilpropoxi)propilo, 3-(2-metilpropoxi)propilo, 3-(1,1-dimetiletoxi)propilo, 2-(metoxi)butilo, 2-(etoxi)-butilo, 2-(n-propoxi)butilo, 2-(1-metiletoxi)butilo, 2-(n-butoxi)butilo, 2-(1-metilpropoxi)butilo, 2-(2-metilpropoxi)butilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)butilo, 3-(metoxi)butilo, 3-(etoxi)butilo, 3-(n-propoxi)butilo, 3-(1-metiletoxi)butilo, 3-(n-butoxi)butilo, 3-(1-metilpropoxi)butilo, 3-(2-metilpropoxi)butilo, 3-(1,1-dimetiletoxi)butilo, 4-(metoxi)butilo, 4-(etoxi)butilo, 4-(n-propoxi)butilo, 4-(1-metiletoxi)butilo, 4-(n-butoxi)butilo, 4-(1-metilpropoxi)butilo, 4-(2-metilpropoxi)butilo, 4-(1,1-dimetiletoxi)butilo, etc.
El término "alquilcarbonilo de C_{1}-C_{6}", tal como se usa aquí, describe un grupo alquilo saturado de cadena recta o ramificada, que comprende 1 a 6 átomos de carbono, que está enlazado en el extremo o en el interior por el átomo de carbono de una unidad carbonilo.
El término "alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{6}", tal como se usa aquí, describe un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que comprende 1 a 6 átomos de carbono que está enlazado por el átomo de carbono de la unidad carbonilo.
El término "alquilcarboniloxi de C_{1}-C_{6}", tal como se usa aquí, describe grupos alquilo saturados de cadena recta o ramificada, que comprenden 1 a 6 átomos de carbono, los cuales están ligados por el átomo de carbono de la unidad carboniloxi.
El término "alquenilo de C_{2}-C_{6}", tal se usa aquí y para las unidades de alquenilo de alqueniloxi de C_{2}-C_{6}, describe radicales de hidrocarburo insaturados, de cadena recta y ramificada los cuales comprenden 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono - carbono, como por ejemplo etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-1-propenilo, 1-etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1-dimetil-2-butenilo, 1,1-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1-butenilo, 3,3-dimetilo-2-butenil, 1-etil-1-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo.
El término "cicloalquilo de C_{3}-C_{14}", tal como aquí se usa, describe radicales hidrocarburos mono-, bi- o policíclicos, los cuales comprenden 3 a 8 átomos de carbono, especialmente 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales monocíclicos comprenden ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Ejemplos de radicales bicíclicos comprenden biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo y biciclo[3.2.1]octilo. Ejemplos de radicales tricíclicos son adamantilo y homoadamantilo.
El enlace doble en el compuesto II y también en las fórmulas A y B definidas a continuación puede tener configuración E o Z (o configuración cis o trans, con respecto a la disposición relativa del grupo OR^{4} y del residuo de trifluoroacetilo).
En una forma preferida de realización del método de acuerdo con la invención, R^{1} en las fórmulas I y II representa alquilo de C_{1}-C_{4} o bencilo, en especial metilo, etilo o isopropilo; R^{1} representa especialmente etilo.
Además, para el método de acuerdo con la invención es ventajoso si R^{4} en la fórmula II se selecciona entre alquilo de C_{1}-C_{4} o bencilo y en especial entre metilo, etilo, isopropilo o bencilo. R^{4} representa especialmente etilo.
En la fórmula II, X representa en particular flúor o cloro. En una forma particularmente preferida de realización de la invención, X representa flúor.
R^{2} representa preferiblemente hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}; R^{2} representa especialmente metilo. Por consiguiente, el compuesto de la fórmula general III se selecciona preferiblemente entre alquilhidrazina de C_{1}-C_{4} o hidrazina; El compuesto de la fórmula general III es especialmente metilhidrazina o hidrato de hidrazina.
Todas las conversiones aquí descritas se realizan en recipientes de reacción usuales para reacciones de este tipo y la reacción puede realizarse tanto continua como discontinuamente. Regularmente, las respectivas reacciones se realizan sin presión. En el caso de solventes con bajo punto de ebullición la respectiva reacción también puede realizarse bajo presión.
Paso a)
Para la realización del paso a) del método de acuerdo con la invención, el compuesto de la fórmula II se hace reaccionar con el compuesto de silano y con un metal del grupo 1, 2, 3, 4 y 12 del sistema periódico que tiene un potencial redox menor de -0,7 V, con referencia a un electrodo patrón de hidrógeno (a 25ºC y 101,325 kPa), preferiblemente con un metal del grupo principal 1, 2 ó 3 del sistema periódico o cinc o especialmente con magnesio.
Sin estar ligado a una teoría se supone que en este caso se obtiene primariamente un enol sililado de la fórmula A el cual se hidroliza de manera intermedia al compuesto B posiblemente dependiendo de las condiciones de reacción seleccionadas o en el caso del método de reacción o en el transcurso de la segunda conversión en el paso b).
3
Los compuestos A son detectables en la solución de reacción y pueden aislarse en algunos casos. Los compuestos A y sus soluciones también son objeto de la presente invención. Respecto de significados preferidos de R^{1}, R^{3} y R^{4} en los compuestos A, rige lo dicho con anterioridad y en lo sucesivo de forma análoga.
La reacción puede realizarse fundamentalmente de manera análoga a la reacción descrita en Organic Letters, 2001, 3(20), 3103-3105, la cual describe la elaboración de 1-etoxi-3-trimetilsililoxi-4,4-difluorobutadieno. Si X representa cloro o flúor, la reacción puede realizarse de manera similar a los métodos descritos en Tetrahedron Letters, 1983, Vol. 24, No.5, 507-510. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 1149-1153, J. Org. Chem. 1995, 60, 5570-5578, J. Org. Chem. 2006, 71, No. 15, 5468-5473 y US 5,618,951.
Ejemplos de metales del grupo 1, 2, 3, 4 y 12 del sistema periódico que tienen un potencial redox de menos de -0,7 V, por ejemplo < -0,7 a -3,0 V, respecto de un electrodo patrón de hidrógeno (a 25ºC y 101,325 kPa) son metales alcalinos, en particular litio, sodio o potasio, metales alcalino térreos, en particular magnesio o calcio, también aluminio, titanio, circonio y cinc. Metales preferidos son sodio, magnesio y cinc; particularmente se prefiere magnesio, más particularmente si Z representa flúor. De manera igualmente particular se prefiere cinc, en especial si X representa cloro o bromo.
Se ha mostrado que es ventajoso si en el paso a) se emplea un compuesto de silano R^{3}_{n}SiCl_{(4-n)}, en la cual n representa 2 ó 3. De manera particularmente preferible, los sustituyentes R^{3} en estos compuestos de silano representan independientemente uno de otro alquilo de C_{1}-C_{4}, en particular metilo, etilo, isopropilo, terc.-butilo. De manera más particular se trata de un compuesto silano en el que n representa 3. Aquí los 3 residuos R^{3} pueden ser iguales o diferentes y se prefieren aquellos compuestos de silano en los que 2 de los residuos R^{3} representan metilo y el residuo restante representa alquilo de C_{1}-C_{4}. En este caso, el compuesto de silano es preferiblemente cloruro de trimetilsililo, cloruro de etildimetilsililo, cloruro de dimetilpropilsililo, cloruro de dimetilisopropilsililo, cloruro de n-butildimetilsililo, cloruro de 2-butildimetilsililo, cloruro de (2-metilpropil)dimetilsililo, o cloruro de terc.-butildimetilsililo y muy particularmente preferible cloruro de trimetilsililo. Ejemplos de compuestos preferidos de silano en los que n representa 2, son dimetildiclorosilano y dietildiclorosilano. En una forma muy particularmente preferida de realización el compuesto de silano R^{3}_{n}SiCl_{(4-n)} es cloruro de trimetilsililo.
Preferiblemente se emplea el compuesto de silano en cantidades al menos equimolares o en exceso con respecto al compuesto II y la cantidad de compuesto de silano regularmente no sobrepasa de 5 mol, en particular 3,5 mol, por mol del compuesto II. Preferiblemente se emplea 1,1 a 3,5 mol, en particular alrededor de 1,2 a 2,5 mol de los compuestos del silano por mol del compuesto II.
Regularmente se emplea el compuesto silano en una cantidad de al menos 0,8 mol, por mol de metal. Preferiblemente el compuesto silano se usa en cantidades al menos equimolares o en exceso, con respecto al metal y por lo regular no se requiere un exceso mayor, por ejemplo de más de 200% molar, respecto de la cantidad de metal. Preferiblemente se usan 0,8 a 3 mol, en particular aproximadamente 0,9 a 3 mol y especialmente 1 a 2 mol del compuesto de silano por mol de metal.
Respecto del compuesto II se usa el metal regularmente en una cantidad al menos equimolar, por ejemplo en una cantidad de 1 a 5 mol, con frecuencia 1,1 a 4 mol y especialmente 1,5 a 3 mol, por mol del compuesto II.
Preferiblemente el paso a) se realiza en ausencia en gran medida de agua, es decir en un solvente orgánico seco. Aquí y en lo sucesivo seco significa que el solvente tiene un contenido de agua de menos de 500 ppm y en particular no más de 100 ppm. Ejemplos de solventes orgánicos adecuados son solventes polares apróticos, por ejemplo éteres cíclicos o acíclicos como éter dietílico, éter terc.-butilmetílico (MTBE), éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano, amidas cíclicas o acíclicas, por ejemplo N-alquilolactamas de C_{1}-C_{4} como N-metilpirrolidona o N-di(alquilo de C_{1}-C_{4})amidas de ácidos carboxílicos de C_{1}-C_{4} alifáticos como dimetilformamida o dimetilacetamida o derivados de urea apróticos, es decir N,N,N',N'-tetraalquilureas o ureas N,N'-dialquiladas cíclicas, como N,N,N',N'-tetra(alquilo de C_{1}-C_{4})alquilureas, 1,3-di(alquilo de C_{1}-C_{4})hexahidropirimidina-2-ona o 1,3-di(alquilo de C_{1}-C_{4})imidazolina-2-ona, por ejemplo tetrametilurea, 1,3-dimetilhexahidropirimidin-2-ona (dimetilpropilenurea) o 1,3-dimetilimidazolin-2-ona (DMI), así como mezclas de los solventes previamente nombrados. También son adecuadas mezclas de los solventes polares apróticos previamente nombrados con solventes apolares, apróticos, por ejemplo con hidrocarburos aromáticos o (ciclo)alifáticos tales como tolueno, xileno, hexano, ciclohexano y similares y en estas mezclas preferiblemente el solvente polar aprótico constituye al menos 50% en volumen, en particular al menos 70% en volumen de la cantidad total de solvente. Preferiblemente, la reacción se efectúa en un solvente polar aprótico que se selecciona entre amidas cíclicas o acíclicas, en particular N-alquilolactamas de C_{1}-C_{4} como N-metilpirrolidona, N-di(alquilo de C_{1}-C_{4})amidas de ácidos carboxílicos de C_{1}-C_{4} alifáticos tales como dimetilformamida o dimetilacetamida, y derivados aróticos de urea tales como N,N,N',N'-tetra(alquilo de C_{1}-C_{4})alquilureas, 1,3-di(alquilo de C_{1}-C_{4})hexahidropirimidin-2-ona o 1,3-di(alquilo de C_{1}-C_{4})imidazolin-2-ona, por ejemplo tetrametilurea, 1,3-dimetilhexahidropirimidin-2-ona (dimetilpropilenurea) o 1,3-dimetilimidazolin-2-ona (DMI) y mezclas de estos solventes. Solventes particularmente preferidos son lo compuestos de urea apróticos y especialmente DMI.
Preferiblemente la reacción se realiza en el paso a) a temperaturas de -10 a +60ºC. Preferiblemente se tiene cuidado para que no se sobrepase de una temperatura de reacción de 50ºC, en particular 30ºC.
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La reacción se efectúa en una forma usual, poniendo en contacto los reactivos unos con otros, es decir el compuesto II, el compuesto de silano y el metal, preferiblemente en un solvente adecuado en un recipiente de reacción; por lo regular se pone el metal en el recipiente de reacción y opcionalmente el compuesto de silano. Es ventajoso si al menos una parte del compuesto de silano, por ejemplo al menos 20%, en particular al menos 50% y el metal se encuentran en un solvente adecuado para la reacción, preferiblemente seco, orgánico, en el recipiente de reacción, antes de añadir el compuesto II.
En un procedimiento preferido se pone el metal y el compuesto de silano en un solvente preferiblemente orgánico, seco, adecuado para la reacción. El metal se emplea de manera típica en forma de partículas, por ejemplo en forma de virutas, polvos o gránulos. El orden en que se disponen los componentes en este caso es de menor importancia. Opcionalmente se lleva a cabo una activación del metal. Luego se añade, opcionalmente enfriando para evacuar el calor de la reacción, el compuesto de la fórmula II en forma pura o como solución; la velocidad de adición se selecciona preferentemente de forma tal que las temperaturas indicadas con anterioridad se mantienen lo más posible y en especial no se sobrepasen. Si se usa una solución del compuesto de la fórmula II, la concentración del compuesto II está de manera típica en el intervalo de 10 a 90% en peso, respecto del peso total de la solución. En el caso del solvente usado para la solución, se trata de manera típica del solvente usado para la reacción.
En un procedimiento más, también preferido, se dispone el metal en un solvente orgánico apropiado para la reacción, seco de preferencia, opcionalmente se lleva a cabo una activación y luego se añade sucesivamente primero el compuesto de silano y después el compuesto II al recipiente de reacción, donde el compuesto de silano y el compuesto II puede añadirse en forma pura o como solución en el solvente deseado para la reacción.
En un procedimiento más, también preferido, se pone el metal en un solvente orgánico, preferiblemente seco, adecuado para la reacción, se realiza opcionalmente la activación y se adiciona opcionalmente una parte del compuesto de silano, por ejemplo 1 a 30%, y luego se añade el compuesto de silano o bien la cantidad residual del compuesto de silano y el compuesto II, juntos o a través de corrientes separadas, en el recipiente de reacción, en donde el compuesto de silano y el compuesto II pueden añadirse en forma pura o como solución en el solvente deseado para la reac-
ción.
Alternativamente, también se puede disponer el compuesto II y el metal en un solvente apropiado para la reacción y para ello, añadir el compuesto de silano en forma pura o como solución en el solvente apropiado para la reac-
ción
Dependiendo de la reactividad de los compuestos II, del compuesto de silano, del metal y de la temperatura de reacción el tiempo para la adición del compuesto II o del compuesto de silano se encuentra regularmente en el intervalo de 5 a 240 minutos, con frecuencia en el intervalo de 10 a 120 minutos, preferible en el intervalo de 20 a 60 minutos. Opcionalmente después de esto puede seguir una fase post-reacción que se encuentra regularmente en el intervalo de 10 minutos hasta 360 minutos, con frecuencia en el intervalo de 15 minutos hasta 240 minutos y especialmente en el intervalo de 20 minutos hasta 180 minutos. El tiempo total requerido para una reacción completa (duración de adición + fase de reacción posterior eventual) se encuentra regularmente en el intervalo de 20 minutos hasta 10 horas, con frecuencia en el intervalo de 30 minutos hasta 6 h y preferiblemente en el intervalo de 1 hasta 5 horas. La conversión del compuesto II es regularmente cuantitativa o casi cuantitativa (> 95% conversión).
Ha logrado buenos resultados activar el metal puesto en el recipiente de reacción antes de la adición del compuesto II o del compuesto de silano, por ejemplo mediante tratamiento con ultrasonido o de manera química, por ejemplo mediante tratamiento con bromo, yodo, triclorometano o dibromometano.
Para seguir la conversión puede realizarse un procesamiento de la mezcla de reacción y un aislamiento del producto de reacción del paso a). Para el aislamiento cuantitativo de compuestos de la fórmula A regularmente se trabaja en condiciones débilmente básicas o anhidras para evitar una hidrólisis prematura. Cuando se procesa adicionando agua tiene lugar una hidrólisis hacia el compuesto B y se obtiene el compuesto B, opcionalmente en mezcla con el compuesto A. Preferiblemente se evita una hidrólisis prematura del compuesto A.
No se requiere un aislamiento de los compuestos formados para la reacción en el paso b). Más bien se mostró ventajoso prescindir de un aislamiento de los productos de reacción. Por ello, en una forma de realización preferida del procedimiento según la invención, la posterior reacción en la etapa b) se lleva a cabo sin previo aislamiento del producto de reacción A. Con preferencia, antes de la reacción posterior, se elimina por destilación el compuesto de silano excedente, de manera parcial o en especial en gran medida, es decir al menos hasta una cantidad residual de menos del 10% en moles, respecto del compuesto II empleado, o completamente, por ejemplo, por destilación. Opcionalmente, también se eliminan otros componentes volátiles de la mezcla de reacción, por ejemplo, el solvente, en forma parcial o en especial en forma total.
Los compuestos de la fórmula general II empleados en el paso a) se encuentran disponibles comercialmente o pueden prepararse, por ejemplo, de manera análoga a la reacción descrita en Journal of Medicinal Chemistry, 2000, Vol. 43, No. 21 para el acetato (2-etoximetilen-4,4,4-trifluor)acético a partir de un acetato tris(halo)acético VII y un ortoformiato VIII adecuado, por lo regular un tri-(alquilo de C_{1}-C_{4})ortoformiato. La reacción se representa en el siguiente esquema:
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En este esquema, X, R^{1} y R^{4} tienen los significados previamente mencionados. Un ortoformiato apropiado para ello es en especial trietilortoformiato (R^{4} = etilo). Por lo general, la reacción de VII con VIII se lleva a cabo de modo que el alcanol de C_{1}-C_{4} formado en la reacción se elimina del equilibrio de la reacción, por ejemplo, destilándolo o enlazándolo químicamente, por ejemplo, llevando a cabo la reacción en presencia de un anhídrido de un ácido carboxílico, por ejemplo, de un ácido alcanocarboxllico de C_{2}-C_{4}, tal como anhídrido de ácido acético.
Regularmente, para la reacción se emplea el compuesto VIII en exceso, respecto de la estequiometria de la reacción. En especial, se emplean 1, 1 a 5 moles y en especial 1,2 a 2 moles de ortoformiato VIII, respecto de 1 mol de compuesto VII.
La reacción de VII con VIII se realiza usualmente a temperatura elevada, con frecuencia en el rango de 80 a 180ºC, en especial en el rango de 100 a 150ºC. Opcionalmente como catalizador puede añadirse un ácido, por ejemplo, un ácido sulfónico orgánico como ácido p-toluenosulfónico. En una forma de realización preferida, la reacción de VII se realiza con el ortoformiato VIII en anhídrido acético.
Regularmente puede purificarse el compuesto II antes de emplearlo en el procedimiento según la invención, en especial puede separarse de los materiales de partida VII y/o VIII que no reaccionaron. Esto se puede realizar de manera simple, por ejemplo, por destilación por fraccionamiento.
Paso b)
La preparación del pirazol-4-ilcarboxilato sustituido con difluorometilo de la fórmula general I en el paso b) del procedimiento según la invención se realiza por reacción del producto de reacción de la etapa a), opcionalmente después de un aislamiento o purificación de los compuestos obtenidos en este caso, o en especial por reacción de la solución de reacción obtenida en la etapa a), con preferencia después de la separación del compuesto de silano en exceso, con un compuesto de hidrazina de la fórmula IV.
La reacción en la etapa b) puede llevarse a cabo básicamente de manera análoga a la reacción descrita en el documento WO 92/12970 de 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-il)etilcarboxilato con metilhidrazina.
Preferiblemente se emplea hidrazina o un derivado de hidrazina de la fórmula general III, en cantidades al menos equimolares o en exceso, y no es necesario por lo regular un mayor exceso de compuesto III, por ejemplo, más del 20% en moles, respecto de un mol del compuesto II empleado en la etapa a). Preferiblemente, se emplean 1,0 a 1,2 moles, en especial aproximadamente 1,01 a 1,1 moles del compuesto de hidrazina III por mol de compuesto II.
Con preferencia se trata, en el caso del compuesto de hidrazina de la fórmula III, de una alquilohidrazina de C_{1}-C_{4} o hidrazina o hidrato de hidrazina; en especial se trata, en el caso del compuesto de la fórmula general III, de metilhidrazina o de hidrato de hidrazina.
Para la reacción del producto de reacción del paso a) con el compuesto de hidrazina III se procede, por lo general, de forma tal que se mezcla el producto de reacción del paso a), preferiblemente añadiendo el producto de reacción, opcionalmente en forma de una solución en un solvente orgánico, por ejemplo, en forma de la solución de reacción, opcionalmente después de separar el compuesto de silano en exceso, al compuesto de hídrazina de la fórmula III. Preferiblemente, se coloca el compuesto de hidrazina de la fórmula III como solución en un solvente orgánico o una mezcla de solvente/agua. De modo alternativo, también puede procederse de forma tal que se añade el compuesto de hidrazina de la fórmula III, preferiblemente como solución en un solvente orgánico o mezcla de solvente/agua, al producto de reacción del paso a) o una solución del mismo en un solvente orgánico o mezcla de solvente/agua.
Los solventes orgánicos apropiados para la reacción en la etapa b) son, por ejemplo:
- solventes polares próticos, por ejemplo alcoholes alifáticos preferentemente con 1 a 4 átomos de carbono, como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol o terc.-butanol,
- hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xilenos, cumeno, clorobenceno, nitrobenceno o terc.-butilbenceno,
- solventes polares apróticos, por ejemplo éteres cíclicos o acíclicos tales como éter dietílico, éter terc.-butilmetílico (MTBE), tetrahidrofurano (THF) o dioxano, amidas cíclicas o acíclicas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o tetrametilurea, o nitrilos alifáticos como acetonitrilo o propionitrílo,
- así como mezclas de los solventes previamente mencionados.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en un solvente polar prótico, en especial en un alcanol de C_{1}-C_{4} y con preferencia especial en metanol, etanol, o en acetonitrilo, o en una mezcla de un solvente polar prótico con un solvente polar aprótico o en una mezcla de estos solventes con agua.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en el paso b) en presencia de agua. En este caso, son suficientes cantidades de agua ya escasas del 0,1% en volumen, respecto de la cantidad media de solución total (solvente orgánico + agua). Regularmente, la cantidad de agua no supera el 50% en volumen, con frecuencia el 30% en volumen, en especial el 15% en volumen, respecto de la cantidad total de solvente orgánico + agua y con frecuencia está en el rango del 0,1 al 50% en volumen, preferiblemente en el rango del 0,5 al 30% en volumen, en especial en el rango del 1 al 15% en volumen, respecto de la cantidad total de solvente orgánico + agua. En una forma de realización de especial preferencia de la invención, se lleva a cabo la reacción en el paso b) en una mezcla de alcanol de C_{1}-C_{4} y agua y en especial en una mezcla de metanol-agua. Respecto de las relaciones de volumen de alcanol a agua, rige lo dicho con anterioridad.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de -80 a +100ºC. Por lo general, el límite de temperaturas superior es el punto de ebullición del solvente correspondiente en el caso de una reacción sin presión. Con preferencia, una temperatura de reacción no supera los 60ºC y en especial los 40ºC. A menudo se realiza la reacción por razones prácticas a temperatura ambiente. En una forma de realización especial, antes de la reacción se establece primero una temperatura de -60 a 0ºC, en especial de -60 a -20ºC y luego se calienta en el curso de la reacción hasta una temperatura de 0 a 60ºC, en especial de 10 a 40ºC.
En función de la temperatura de reacción, el tiempo de reacción necesario para una reacción completa está típicamente en el intervalo de 1 hasta 48 horas y preferiblemente en el intervalo de 4 hasta 24 horas.
El procesamiento de la mezcla de reacción y la obtención del compuesto de pirazol de la fórmula general I se realizan de la manera usual; por ejemplo, por separación del solvente, por destilación o mediante un procesamiento de extracción acuoso o por una combinación de estas medidas. Una purificación más puede realizarse, por ejemplo, por cristalización o por cromatografía. Aunque con frecuencia el producto se obtiene ya en una pureza que hacen innecesarios más procedimientos de purificación.
El paso b) del procedimiento según la invención proporciona los compuestos de la fórmula general I con rendimientos que van de buenos a muy buenos, por lo regular de al menos el 70%.
Otro objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula general IV
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en donde R^{2} tiene uno de los significados previamente indicados. El procedimiento para la preparación del compuesto IV comprende
i) la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con el procedimiento según la invención, tal como se describió y
ii) una hidrólisis del compuesto I.
La hidrólisis se puede llevar a cabo bajo catálisis ácida o básica o de otra manera.
El compuesto I se puede emplear como tal, es decir, después del aislamiento. Sin embargo, también es posible emplear para la hidrólisis la mezcla de reacción obtenida en el paso b), opcionalmente tras separar los componentes volátiles como solventes, sin más purificación.
Para la hidrólisis básica del compuesto I se trata de manera típica el compuesto de la fórmula I con un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, con preferencia con una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino, en especial una solución acuosa de NaOH o una solución acuosa de KOH, hasta la hidrólisis completa del éster, preferiblemente calentando.
En el caso de la hidrólisis básica, la relación molar del compuesto de la fórmula I hacia la base está típicamente en el rango de 0,8:1 a 1:10 y en especial aproximadamente equimolar (es decir está en el rango de 0,9:1 a 1,2:1), pero también puede ser ventajoso un mayor exceso de base de hasta 5 moles por mol de compuesto 1, por ejemplo.
Usualmente, la hidrólisis básica se lleva a cabo en un diluyente o solvente. Los diluyentes o solventes apropiados también son, además de agua, solventes orgánicos que son estables respecto del álcali, así como sus mezclas con agua. Los ejemplos de solventes orgánicos estables al álcali son en especial los alcanoles de C_{1}-C_{4} previamente mencionados, así como los éteres acíclicos y cíclicos previamente mencionados. Preferiblemente, la hidrólisis se lleva a cabo en fase acuosa, es decir, en agua o una mezcla de agua con uno de los solventes orgánicos mencionados, y el contenido de solvente orgánico en la fase acuosa típicamente no supera, por lo general, el 30% en volumen, respecto de la cantidad total de agua y solvente orgánico.
Preferiblemente, la hidrólisis básica se lleva a cabo a temperaturas de 20 a 100ºC. Por lo regular, el límite superior de temperaturas es el punto de ebullición del solvente utilizado en la reacción sin presión. Preferiblemente, no se supera una temperatura de reacción de 100ºC y en especial de 90ºC. Especialmente ventajoso resultó trabajar a una temperatura superior al punto de ebullición del componente alcohólico del éster. A modo de ejemplo, se realiza la hidrólisis a partir de un compuesto de la fórmula general 1, en donde R^{1} es etilo, preferentemente a una temperatura de al menos 80ºC; por ejemplo, en el rango de 80 a 100ºC. El tiempo de reacción depende, en este caso, de la temperatura de reacción, la concentración y la estabilidad del correspondiente compuesto éster. En general, las condiciones de reacción se seleccionan de modo tal que el tiempo de reacción esté en el rango de 1 a 12 h, en especial en el rango de 2 a 8 h.
La hidrólisis ácida del compuesto I se puede realizar por analogía a las conocidas hidrólisis ácidas de ésteres, es decir, en presencia de cantidades catalíticas o estequiométricas de un ácido y agua (ver, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd Ed., 334-338, McGraw-Hill, 1977 y la literatura allí citada). A menudo se realiza la reacción en una mezcla de agua y un solvente orgánico aprótico, por ejemplo, un éter como se mencionó con anterioridad. Los ejemplos de ácidos son ácidos halohídricos, ácido sulfúrico, ácidos sulfónicos orgánicos como ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, así como resinas de intercambio iónico ácidas, y similares.
Los catalizadores de hidrólisis apropiados son, también, yoduros de metal alcalino, tales como yoduro de litio, trimetilyodosilano o mezclas de trimetilclorosilano con yoduros de metal alcalino como yoduro de litio, de sodio o de potasio.
El aislamiento del ácido IV se realiza luego mediante procedimientos de separación usuales como, por ejemplo, precipitación por regulación del valor pH o extracción.
Los compuestos de la fórmula general I según la invención son apropiados ventajosamente para la síntesis de un gran número de compuestos interesantes como principio activo, como por ejemplo, para preparar 3-difluorometilpirazol-4-carboxamidas de la fórmula V definida a continuación:
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En la cual
R^{2} posee el significado indicado previamente;
R^{5} se selecciona entre halógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquiltio de C_{1}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, haloalcoxi de C_{1}-C_{6} o haloalquiltio de C_{1}-C_{6};
m representa 0, 1, 2, 3 ó 4 y en especial representa 0 ó 1;
R^{6} se selecciona entre alquilo de C_{1}-C_{8}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alqueniloxi de C_{2}-C_{6}, alquiniloxi de C_{2}-C_{6}, y los 6 residuos previamente nombrados pueden estar sin sustituir o parcial o totalmente halogenados y/o pueden tener 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes R^{ay}; R^{ay} independientemente uno de otro se selecciona entre ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, carboxilo, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alqueniloxi de C_{2}-C_{6}, alquiniloxi de C_{2}-C_{6}, haloalcoxi de C_{1}-C_{6}, alquiltio de C_{1}-C_{6}, alquilamino de C_{1}-C_{6}, di(alquilo de C_{1}-C_{6})amino, alquilsulfonilo de C_{1}-C_{6}, alquilsulfoxilo de C_{1}-C_{6}, formilo, alquilcarbonilo de C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{6}, formiloxi y alquilcarboniloxi de C_{1}-C_{6}; cicloalquilo de C_{3}-C_{14} o fenilo, que están sin sustituir o pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 residuos R^{ax}; R^{ax} independientemente uno de otro se selecciona entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, carboxilo, alquilo de C_{1}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alqueniloxi de C_{2}-C_{6}, alquiniloxi de C_{2}-C_{6}, haloalcoxi de C_{1}-C_{6}, alquiltio de C_{1}-C_{6}, alquilamino de C_{1}-C_{6}, di(alquilo de C_{1}-C_{6})amino, alquilsulfonilo de C_{1}-C_{6}, alquilsulfoxilo de C_{1}-C_{6}, formilo, alquilcarbonilo de C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{6}, formiloxi y alquilcarboniloxi de C_{1}-C_{6}.
En la fórmula V, R^{6} se selecciona preferiblemente entre alquilo de C_{1}-C_{8}, haloalquilo de C_{1}-C_{8}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, haloalcoxi de C_{1}-C_{6}, fenilo y ciclopropilo, y fenilo y ciclopropilo pueden estar sustituidos de la manera mencionada previamente. De acuerdo con una forma de realización de particular preferencia, R^{6} es fenilo que eventualmente puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 radicales R^{ax}; R^{ax} se selecciona en especial entre halógeno, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquiltio de C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo de C_{1}-C_{6}, alquilsulfoxilo de C_{1}-C_{6}, haloalquiltio de C_{1}-C_{6}, haloalquilsulfonilo de C_{1}-C_{6} y haloalquilsulfoxilo de C_{1}-C_{6}. R^{5} representa en especial halógeno.
El procedimiento comprende la preparación del pirazolcarboxilato de la fórmula I de acuerdo con el procedimiento descrito aquí y su reacción con un compuesto de amino de la fórmula VI
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en donde m, R^{5} y R^{6} tienen los significados previamente mencionados; o
la preparación del ácido pirazol-4-carboxílico de la fórmula IV de acuerdo con los procedimientos aquí descritos, opcionalmente la conversión del ácido pirazol-4-carboxílico IV en su halogenuro de ácido carboxílico IVa
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en donde R^{2} tiene el significado antes mencionado y Hal es halógeno, en especial cloro, y la posterior reacción del ácido pirazol-4-carboxílico de la fórmula IV o de su halogenuro de ácido carboxílico IVa con un compuesto de amino de la fórmula VI.
Los métodos apropiados para la preparación de anilidas por reacción de ácidos carboxílicos o ésteres de ácido carboxílico con aminas aromáticas son conocidos por el experto en la materia a partir del estado de la técnica citado al comienzo, por ejemplo, así como de J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd Ed., 382 y siguientes, McGraw-Hill, 1977 y Organikum, 21. edición, Wiley-VCH, Weinheim 2001, p. 481-484 y la literatura allí citada, y pueden transferirse a la preparación según la invención de los compuestos V de forma análoga.
Por ejemplo, pueden hacerse reaccionar pirazolcarboxilatos de la fórmula I, en especial aquellos con R^{1}=metilo o etilo, directamente con el compuesto de anilina VI en el sentido de una aminólisis de un éster de ácido carboxílico. De modo alternativo, puede hacerse reaccionar el ácido pirazolcarboxílico de la fórmula IV directamente con el compuesto de anilina VI en el sentido de una aminólisis de un ácido carboxílico.
Con frecuencia se procederá de modo tal que el ácido pirazolcarboxílico de la fórmula IV se convierta primero en su halogenuro de ácido, por ejemplo, su cloruro de ácido y luego se haga reaccionar el halogenuro de ácido IVa con el compuesto de anilina VI.
Dependiendo de la vía de síntesis seleccionada, la reacción de acoplamiento del ácido carboxílico IV o del derivado de ácido carboxílico I o IVa y el derivado de anilina VI puede llevarse a cabo eventualmente en presencia de catalizadores, agentes de condensación, agentes de enlace con ácidos y/o con separación de agua, por ejemplo, por destilación azeotrópica.
En general, la reacción del halogenuro del ácido carboxílico IVa se lleva a cabo con el compuesto de anilina VI en un solvente inerte. Los solventes apropiados son hidrocarburos alifáticos como pentano, hexano, ciclohexano y éter de petróleo, hidrocarburos aromáticos como tolueno, o-, m- y p-xileno, hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y clorobenceno, éteres como éter dietílico, éter diisopropílico, éter terc.-butilmetílico, dioxano, anisol y tetrahidrofurano, nitrilos como acetonitrilo y propionitrilo, cetonas como acetona, metiletilcetona, dietilcetona y terc.-butilmetilcetona, alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y terc.-butanol, así como cloruro de metileno, dimetilsulfóxido y dimetilformamida, con preferencia especial tolueno, cloruro de metileno y tetrahidrofurano. También pueden usarse mezclas de los solventes mencionados.
La reacción de IVa con VI se realiza usualmente en presencia de una base. Como bases se tienen en cuenta compuestos en general inorgánicos como hidróxidos de metal alcalino y alcalinotérreo tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de calcio, óxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como óxido de litio, óxido de sodio, óxido de calcio y óxido de magnesio, hidruros de metal alcalino y alcalinotérreo tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio, amidas de metal alcalino como amida de litio, amida del sodio y amida de potasio, carbonatos de metal alcalino y alcalinotérreo como carbonato de litio y carbonato de calcio, así como hidro-carbonatos de metal alcalino como hidrocarbonato de sodio, además bases orgánicas, por ejemplo, aminas terciarias como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina y N-metilpiperidina, piridina, piridinas sustituidas como colidina, lutidina y 4-dimetilaminopiridina, así como aminas bicíclicas. Se usan de manera particularmente preferida trietilamina y piridina.
Las bases se emplean en general en cantidades equimolares, respecto del compuesto IVa. Pero también pueden emplearse en un exceso del 5% en moles al 30% en moles, con preferencia del 5% en moles al 10% en moles, o -en el caso del uso de aminas terciarias- opcionalmente como solventes.
Los productos de partida, o eductos, IVa y VI se hacen reaccionar en general en cantidades equimolares entre sí. Puede ser ventajoso para el rendimiento emplear IVa en un exceso del 1% en moles al 20% en moles, con preferencia del 1% en moles al 10% en moles, respecto de VI.
Esta reacción de los haluros del ácido pirazolcarboxílico IVa con los compuestos de anilina VI se realiza usualmente a temperaturas de -20ºC a 100ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
La reacción de los ácidos pirazolcarboxílicos IV con los compuestos de anilina VI se realiza usualmente en presencia de un agente de deshidratación. Como agentes de deshidratación se tienen en cuenta, por ejemplo, 1,1'-carbonildiimidazol, cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforillo, carbodiimidas tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, sales de fosfonio tales como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de bromotripirrolidino-fosfonio, hexafluorofosfato de bromotris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de clorotripirrolidinofosfonio, sales de uronio y tiuronio tales como hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N, N, N', N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de S-(1-óxido-2-piridil)-N, N,N',N'-tetrametiltiuronio, tetrafluoroborato de O-(2-oxo-1(2H)piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de O-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]N,N,N',N'-tetrametiluronio, sales de carbenio tales como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)dipirrolidinocarbenio, hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)dipiperidinocarbenio, tetrafluorborato de O-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, tetrafluorborato de cloro-N',N'-bis(tetrametilen)formamidinio, hexafluorofosfato de clorodipirrolidinocarbenio, tetrafluoroborato de cloro-N,N,N',N'-bis(pentametilen)formamidinio, sales de imidazolio tales como tetrafluoroborato de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolidinio, con preferencia 1,1'carbonildiimidazol, cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida.
Siempre que la reacción de los ácidos pirazolcarboxílicos IV con los compuestos de anilina VI se realice en presencia de un agente de deshidratación, se usa con preferencia una base orgánica. Como bases orgánicas se tienen en cuenta, por ejemplo, aminas terciarias tales como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina y N-metilpiperidina, piridina, piridinas sustituidas tales como colidina, lutidina y 4-dimetilaminopiridina, así como aminas bicíclicas. Se usan con preferencia especial trietilamina y piridina. Las bases se emplean en general en exceso del 10% en moles al 200% en moles, con preferencia del 50% en moles al 150% en moles, respecto del compuesto IV.
Los eductos IV y VI se hacen reaccionar en general en cantidades aproximadamente equimolares entre sí. Puede ser ventajoso para el rendimiento usar uno de los compuestos en un exceso del 1% en moles al 20% en moles, con preferencia del 1% en moles al 10% en moles. Los agentes de deshidratación se emplean en general en exceso del 5% en moles al 100% en moles, con preferencia del 5% en moles al 60% en moles, respecto del compuesto IV.
La reacción de IV con VI se realiza usualmente en un solvente. Los solventes apropiados son hidrocarburos alifáticos tales como pentano, hexano, ciclohexano y éter de petróleo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, o-, m- y p-xileno, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y clorobenceno, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, éter ter.-butilmetílico, dioxano, anisol y tetrahidrofurano, nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo, cetonas tales como acetona, metiletilcetona, dietilcetona y ter.-butilmetilcetona, así como dimetilsulfóxido y dimetilformamida, con preferencia especial cloruro de metileno, tolueno y tetrahidrofurano. También pueden usarse mezclas de los solventes mencionados.
A continuación se explicará por medio de ejemplos la preparación de ésteres de ácido pirazol-4-ilcarboxílico, sustituidos con difluorometilo y su posterior procesamiento.
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Ejemplo de preparación 1
Preparación de éster etílico de ácido 2-etoximetilen-4,4,4-trifluoro-3-oxobutírico
En un matraz de cuatro cuellos de 500 mL con agitador se mezclaron 78,3 g (0,425 moles) de trifluoracetoacetato (éster etílico del ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxobutírico), 103,3 g (0,638 moles) de trietilortoformiato y 130,0 g (1,275 moles) de anhídrido de ácido acético y se calentó durante 6 horas a 120ºC. Luego se separaron a presión normal primero los componentes de bajo punto de ebullición y luego se destiló el producto al vacío a través de una columna. Se obtuvieron así 91,8 g (rendimiento del 90%) del compuesto del título en forma de un líquido incoloro con una pureza> 98%.
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Ejemplo de preparación 2
Preparación de éster isopropílico del ácido 2-isopropoxi metilen-4, 4,4-trifluoro-3-oxobutírico
La preparación se realizó análogamente al ejemplo de preparación 1 usando éster isopropílico del ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxobutírico y triisopropilortoformiato.
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Ejemplo 1
Preparación de éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico
En un matraz de tres cuellos de 500 ml equipado con agitador magnético y termómetro se colocaron virutas de magnesio (4,9 g, 0,20 moles), cloruro de trimetilsililo (TMS-CI: 21,8 g, 0,20 mmol) y dimetilformamida anhidra (DMF, 240 ml). Tras activar el magnesio por ultrasonido, se añadió en baño de hielo éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4,4-trifluoro-3-oxobutírico (25,3 g, 0,10 moles) durante un período de 30 min, y se mantuvo la temperatura de reacción en un rango de 0 a 10ºC. Al cabo de otros 60 min, se eliminó el cloruro de trimetilsililo excedente a presión reducida. En un segundo matraz de tres cuellos de 500 ml se colocó a -50ºC una solución acuosa de metilhidrazina (37%, 20,8 g, 0,12 moles) y etanol (320 ml). A esto se añadió durante un período de 60 min la solución de reacción enfriada de la primera reacción, y se mantuvo el enfriamiento. Después de otras 2 horas a -50ºC, se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se siguió agitando durante otras 10 horas. La mezcla de reacción contenía según el análisis de GC éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico (isómero a) en mezcla con éster etílico del ácido 2-difluorometil-1-metilpirazol-3-carboxílico (isómero b) con una relación de isómeros a : b de 82 : 18.
Luego se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. El residuo se extrajo en 100 ml de acetato de etilo y se lavó tres veces con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, cuyo valor pH se había establecido por adición de ácido clorhídrico concentrado a pH 2. La fase orgánica se liberó del solvente a presión reducida, El residuo sólido se recristalizó en hexano. Se obtuvo éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico en forma de polvo cristalino incoloro (15,3 g, 70% de rendimiento, 95% de pureza; pureza de isómeros a:b = 94:6).
^{1}H-NMR (d^{6}-DMSO, 400 MHz): \delta = 1,27 (t, 3 H, J = 7,1 Hz), 3,92 (s, 3 H), 4,23 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 7,21 (t, 1H, J=53 Hz), 8,41 ppm (s, 1 H).
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Ejemplo 1a-1e
Ensayos para preparar éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico en distintos solventes en el caso de la reacción del compuesto intermediario A con metilhidrazina
Análogamente al ejemplo 1, se hicieron reaccionar éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4,4-trifluoro-3-oxobutírico, Mg y TMS-Cl en DMF y se eliminó el exceso de TMS-Cl a presión reducida. A continuación, se hizo reaccionar la preparación con solución acuosa de metilhidrazina (37%) en diferentes solventes para dar éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico. La siguiente tabla 1 muestra las mezclas isoméricas obtenidas según el solvente y la relación en cantidad de los reactivos.
TABLA 1
9
Ejemplo 2
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Preparación de ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico
La preparación se realizó análogamente al ejemplo 1, en donde a diferencia del ejemplo 1 en lugar de una recristalización en hexano se siguió procesando el residuo sólido obtenido después de elaboración extractiva acuosa y eliminación del acetato de etilo de la siguiente manera:
Se mezcló el residuo sólido con 16 g de un hidróxido de sodio acuoso al 50% en peso y 100 ml de etanol y se calentó a reflujo la mezcla bajo agitación durante 4 h. Luego se eliminó el solvente a presión reducida y el residuo acuoso obtenido se llevó con ácido clorhídrico al 10% a pH 1. En este caso, el ácido dicarboxílico se produjo como sólido que se aisló por filtración, De esta manera, se obtuvo ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico en forma de polvo de color marrón claro.
^{1}H-NMR (d^{6}-DMSO, 400 MHz): \delta = 3,92 (s, 3 H), 7,21 (t, 1 H, J=53 Hz), 8,34 ppm (s, 1 H).
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Ejemplo 3
Preparación de éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico
En un matraz de tres cuellos de 500 ml equipado con agitador magnético y termómetro se colocaron virutas de magnesio (4,9 g, 0,20 moles). Tras activar el magnesio por causticación con yodo y posterior adición de N-metilpirrolidona anhidra (NMP, 240 ml) y cloruro de trimetilsililo (21,8 g, 0,20 mmol) se añadió éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4,4-trifluoro-3-oxobutírico (25,3 g, 0,10 moles) durante un período de 30 min a una temperatura en el rango de 30 a 40ºC. Tras otros 120 min se eliminó el cloruro de trimetilsililo excedente a presión reducida. En un segundo matraz de tres cuellos de 500 ml se colocó a -50ºC una solución acuosa de metilhidrazina (37%, 20,8 g, 0,12 moles) y etanol (320 ml). A esto se añadió durante un período de 60 min la solución de reacción enfriada de la primera reacción, y se mantuvo el enfriamiento. Después de otras 2 horas a -50ºC, se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 10 horas. La mezcla de reacción contenía según el análisis de GC éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico (isómero a) en mezcla con éster etílico del ácido 2-difluorometil-1-metilpirazol-3-carboxílico (isómero b) con una relación de isómeros a:b de 84:16. Luego se concentró la mezcla de reacción a presión reducida.
Como producto se obtuvo una solución de éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico en NMP, que se puede purificar por extracción o cristalización análogamente al ejemplo 1 o se puede saponificar análogamente al ejemplo 2 por cocción con hidróxido de sodio al ácido.
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Ejemplo 4
Preparación de ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico
En un matraz de tres cuellos de 500 ml equipado con agitador magnético y termómetro se colocaron virutas de magnesio (4,9 g, 0,20 moles), cloruro de trimetilsililo (32,6 g, 0,30 mmol) y 1,3-dimetil-2-imidazolidinona anhidra (DMI, 160 ml). Tras activar el magnesio con yodo se añadió en baño de hielo éster metílico del ácido 2-metoximetilen-4,4,4-trifluoro-3-oxobutírico (21,3 g, 0,10 moles) durante un período de 30 min, y se mantuvo la temperatura de reacción en un rango de 20 a 30ºC. Tras otros 60 min a temperatura ambiente, se eliminó el cloruro de trimetilsililo excedente a presión reducida. En un segundo matraz de tres cuellos de 500 ml se colocó a -50ºC una solución acuosa de metilhidrazina (37%, 14,8 g, 0,12 moles) y metanol (320 ml). A esto se añadió durante un período de 60 min la solución de reacción enfriada de la primera reacción, y se mantuvo el enfriamiento. Tras otras 2 horas a -50ºC se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 10 horas. La mezcla de reacción contenía según el análisis de GC éster metílico del ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico (isómero a) en mezcla con éster metílico del ácido 2-difluorometil-1-metilpirazol-3-carboxílico (isómero b) con una relación de isómeros a:b de 90: 10. Luego se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. El residuo se mezcló con 120 g de hidróxido de sodio al 10% y se agitó durante 4 h a 100ºC. Tras acidificar la solución acuosa con ácido clorhídrico a pH 1 y extraer varias veces con MTBE, se obtuvo una solución orgánica que contenía 13,4 g del compuesto del título (rendimiento del isómero a: 71%). El compuesto del título se aisló por cristalización en forma de sólido de color marrón claro.
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Ejemplo 5
Preparación de éster isopropílico del ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico
En un matraz de tres cuellos de 500 ml equipado con agitador magnético y termómetro, se colocaron virutas de magnesio (4,9 g, 0,20 moles), cloruro de trimetilsililo (21,8 g, 0,20 mmol) y dimetilformamida anhidra (DMF, 250 ml). Tras activar el magnesio por ultrasonido, se añadió en baño de hielo éster isopropílico del ácido 2-isopropoximetilen-4,4,4-trifluoro-3-oxobutírico (26,8 g, 0,10 moles) durante un período de 30 min, y se mantuvo la temperatura de reacción en un rango de 0 a 10ºC. Tras otros 60 min se eliminó el cloruro de trimetilsililo excedente a presión reducida. En un segundo matraz de tres bocas de 500 ml se colocó a -50ºC una solución acuosa de metilhidrazina (37%, 20,8 g, 0,12 moles) y etanol (320 ml). A esto se añadió durante un período de 60 min la solución de reacción enfriada de la primera reacción, y se mantuvo el enfriamiento. Tras otras 2 horas a -50ºC se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 10 horas. La mezcla de reacción contenía según el análisis de GC éster isopropílico del ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico (isómero a) en mezcla con éster isopropílíco del ácido 2-difluorometil-1-metilpirazol-3-carboxílico (isómero b) con una relación de isómeros a:b de
83:17.
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Ejemplo 6
Cloruro de ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico
Se calentó una solución de 293 g de ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico, preparada análogamente al Ejemplo 2, en 700 g de tolueno hasta 90ºC y a esto se añadieron en un lapso de 3,5 h 260 g de cloruro de tionilo. Se dejó enfriar y se concentró la mezcla al vacío, se mezcló el residuo con 100 ml de tolueno y se concentró al vacío otra vez. El residuo se destiló a través de una columna con cuerpos de relleno a una presión de 0,8 mbar y una temperatura de la parte superior (cabeza) de 109ºC, y se obtuvo 298,4 g del cloruro de ácido con una pureza del 99% (rendimiento del 92,1%).
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Ejemplo 7
Ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico-N-(3'4'-dicloro-5-fluorbifenil-2-il)amida
En un matraz de cuatro cuellos de 2 L con agitador y embudo de goteo se disolvieron 208 g (0,788 moles) de 2-amino-3',4'-dicloro-5-fluorobifenilo (pureza del 97%) y 82,1 g (1,04 moles) de piridina en 1100 ml de tolueno seco, se calentó hasta 45ºC y a esto se añadieron en un lapso de 30 min 155 g (0,788 moles) del cloruro de ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico preparado en el Ejemplo 6 a través del embudo de goteo. Se enjuagó el embudo de goteo con una pequeña cantidad de tolueno y se agitó durante 1 h a 75ºC. Luego se extrajo en el calor sucesivamente con 270 ml de un ácido clorhídrico acuoso al 5% en peso, 270 ml de una solución acuosa al 10% en peso de hidrocarbonato de sodio y 270 ml de agua desionizada. La fase orgánica se enfrió bajo agitación hasta temperatura ambiente. En este caso, se obtuvo el producto en forma de sólido que se filtra por succión a través de un filtro de vidrio y se lavó con un poco de tolueno frío (0ºC), El sólido se secó luego al vacío. Se obtuvieron así 264 g del compuesto del título en forma de sólido blanco con una pureza > 99%.
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De forma análoga al ejemplo 7 se prepararon las anilidas de ácido pirazol-4-carboxílico de la fórmula general V (R^{2} = CH_{3}) indicadas en la tabla 2:
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10
TABLA 2
11

Claims (16)

1. Método para la preparación de carboxilatos de pirazol-4-ilo sustituidos con difluormetilo de la fórmula general (I),
12
donde
R^{1} representa alquilo de C_{1}-C_{8}, cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, alcoxi de C_{1}-C_{4}-alquilo de C_{1}-C_{4}, cicloalcoxi de C_{3}-C_{8}-alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{2}-C_{8}
o representa opcionalmente bencilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{y1} seleccionados independientemente uno de otro entre alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4} o nitro; y
R^{2} representa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, bencilo o fenilo; los dos sustituyentes mencionados de último pueden estar sin sustituir o sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{y2} seleccionados independientemente uno de otro entre halógeno, CN, nitro, alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de C_{1}-C_{4} o haloalcoxi de C_{1}-C_{4};
por el cual se hace reaccionar
a) un compuesto de la fórmula general (II)
13
en la cual X representa flúor, cloro o bromo, R^{1} posee uno de los significados previamente indicados y R^{4} representa alquilo de C_{1}-C_{8}, cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, alquenilo de C_{2}-C_{8}, bencilo o fenilo,
reacciona con un compuesto de silano de la fórmula general R^{3}_{n}SiCl_{(4-n)},
en la cual n representa 1, 2 ó 3 y los sustituyentes R^{3} se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo de C_{1}-C_{8} o fenilo, y
con un metal que se selecciona entre los metales de los grupos 1, 2, 3, 4 y 12 del sistema periódico y tiene un potencial redox de menos de -0,7 V, respecto de un electrodo patrón de hidrógeno (a 25ºC y 101,325 kPa), y
b) la mezcla de reacción del paso a) reacciona con un compuesto de la fórmula general (III)
(III)R^{2}HN-NH_{2}
en la cual R^{2} tiene uno de los significados previamente indicados.
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2. Método según la reivindicación 1, en el que el metal es magnesio.
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3. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en el cual se emplea un compuesto de silano de la fórmula general
R^{3}_{n}SiCl_{(4-n)},
en la cual n representa 2 ó 3.
4. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en el cual en el compuesto de silano los sustituyentes R^{3} se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo de C_{1}-C_{4}.
5. Método según la reivindicación 3 ó 4, en el cual el compuesto de silano se selecciona entre cloruro de trimetilsililo, cloruro de etildimetilsililo, cloruro de dimetilpropilsililo, cloruro de dimetilisopropilsililo, cloruro de n-butildimetilsililo, cloruro de 2-butildimetilsililo, cloruro de (2-metilpropil)dimetilsililo, dimetildiclorosilano, dietildiclorosilano y cloruro de terc.-butildimetilsililo.
6. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en el cual R^{4} en la fórmula II se selecciona entre alquilo de C_{1}-C_{4} o bencilo.
7. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en el cual la reacción en el paso a) se efectúa esencialmente de manera anhidra.
8. Método según la reivindicación 7, en el cual se realiza la reacción en el paso a) en un solvente seleccionado entre N-alquilo(de C_{1}-C_{4})lactamas, N-di(alquilo de C_{1}-C_{4})amidas de ácidos carboxílicos de C_{1}-C_{4} alifáticos, N,N,N',N'-tetra(alquilo de C_{1}-C_{4})alquilureas, 1,3-di(alquilo de C_{1}-C_{4})hexahidropirimidin-2-ona y 1,3-di(alquilo de C_{1}-C_{4})imidazolin-2-ona.
9. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en el cual se realiza la reacción en el paso b) en presencia de agua.
10. Método según la reivindicación 9, en el cual se realiza la reacción en el paso b) en una mezcla de alcanol de C_{1}-C_{4} y agua.
11. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en el cual en las fórmulas I y II R^{1} representa alquilo de C_{1}-C_{4} o bencilo.
12. Método según una de las reivindicaciones precedentes, en el cual el compuesto de la fórmula general (III) se selecciona entre alquilo(de C_{1}-C_{4})hidrazinas e hidrato de hidrazina.
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13. Método para la preparación de un ácido pirazol-4-carboxílico de la fórmula general (IV)
14
en la cual R^{2} tiene uno de los significados previamente indicados, que comprende
i) la preparación de un compuesto de la fórmula I según un método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 10, y
ii) una hidrólisis del compuesto I para producir ácido carboxílico IV.
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14. Método según la reivindicación 13, en el cual la hidrólisis básica se efectúa en presencia de una solución de hidróxido de metal alcalino o de hidróxido de metal alcalino térreo.
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15. Método para la preparación de anilidas de ácido pirazol-4-carboxílico de la fórmula general (V),
15
en la cual
R^{2} tiene el significado previamente indicado;
R^{5} se selecciona entre halógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquiltio de C_{1}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, haloalcoxi de C_{1}-C_{6} ó haloalquiltio de C_{1}-C_{6};
m representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{6} se selecciona entre alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alqueniloxi de C_{2}-C_{6}, alquiniloxi de C_{2}-C_{6},
y los 6 residuos previamente mencionados están sin sustituir o pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o pueden tener 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes R^{ay}; R^{ay} se seleccionan independientemente uno de otro entre ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, carboxilo, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alqueniloxi de C_{2}-C_{6}, alquiniloxi de C_{2}-C_{6}, haloalcoxi de C_{1}-C_{6}, alquiltio de C_{1}-C_{6}, alquilamino de C_{1}-C_{6}, di(alquilo de C_{1}-C_{6})amino, alquilo(de C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquilo(de C_{1}-C_{6})sulfoxilo, formilo, alquilcarbonilo de C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{6}, formiloxi y alquilcarboniloxi de C_{1}-C_{6}; cicloalquilo de C_{3}-C_{14} o fenilo, los cuales están sin sustituir o pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 residuos R^{ax}, y R^{ax} se seleccionan independientemente uno de otro entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, carboxilo, alquilo de C_{1}-C_{6}, haloalquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, alqueniloxi de C_{2}-C_{6}, alquiniloxi de C_{2}-C_{6}, haloalcoxi de C_{1}-C_{6}, alquiltio de C_{1}-C_{6}, alquilamino de C_{1}-C_{6}, di(alquilo de C_{1}-C_{6})amino, alquilsulfonilo de C_{1}-C_{6}, alquilsulfoxilo de C_{1}-C_{6}, formilo, alquilcarbonilo de C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{6}, formiloxi y alquilcarboniloxi de C_{1}-C_{6};
que comprende:
i) la preparación de un carboxilato de pirazol de la fórmula I mediante un método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 10 y la reacción del carboxilato de pirazol de la fórmula I con un compuesto amino de la fórmula VI
16
en la cual m, R^{5} y R^{6} tienen los significados previamente nombrados; o
ii) preparación de un ácido pirazol-4-carboxílico de la fórmula IV mediante un método de acuerdo con la reivindicación 11, opcionalmente la transferencia del ácido pirazol-4-carboxílico IV a su haluro de ácido carboxílico y la posterior reacción del ácido pirazol-4-carboxílico de la fórmula IV o de su haluro de ácido carboxílico con un compuesto de amino de la fórmula VI.
16. Compuesto de la fórmula A
17
en la cual R^{1} y R^{4} tienen uno de los significados indicados para la fórmula II y R^{3} se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo de C_{1}-C_{8} o fenilo.
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