ES2334705T3 - Dispositivo laser para la formacion de microporos. - Google Patents
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Abstract
Dispositivo (10) para la formación de microporos por rayos láser, para realizar poros en un tejido biológico (1), que comprende: a) una fuente de rayos láser (7) que emite un haz de rayos láser pulsante (4); b) dispositivos ópticos (8a, 8b, 8x) que modifican el haz pulsante para dirigir un haz de rayos láser (4) de menos de 1 mm de anchura sobre el tejido biológico (1); c) un deflector (8f) configurado para dirigir de manera controlable, el haz de rayos láser (4) en varias direcciones; y d) un dispositivo conformador del haz de rayos láser que reconforma la distribución de intensidad de energía del haz de rayos láser (4), caracterizado por e) un controlador (11) de la formación de poros que controla la fuente de rayos láser (7) y el deflector (8f) para crear poros, que consisten en una serie de poros individuales (2) en el tejido biológico (1), de manera que el controlador (11) de la formación de poros está configurado para controlar la fuente de rayos láser (7) para emitir impulsos del haz láser (4), y configurado además para dirigir los impulsos para impactar en uno solo de la serie de poros (2), como mínimo, dos veces.
Description
Dispositivo láser para la formación de
microporos.
La presente invención se refiere a un
dispositivo láser para la formación de microporos.
Muchos medicamentos nuevos y otros ya
existentes, incluyendo las vacunas, células portadoras de antígenos,
anticuerpos terapéuticos, proteínas, péptidos y constituyentes de
ADN, han sido desarrollados para conseguir un mejor y más eficaz
tratamiento de alteraciones y enfermedades. En especial, debido a
avances recientes en biología molecular y biotecnología se dispone
de agentes farmacéuticos cada vez más potentes, tales como insulina
humana recombinante, hormona de crecimiento, hormona estimuladora de
folículos, hormona paratiroides, etanercept y eritropoietina. No
obstante, una limitación significativa en la utilización de estos
nuevos medicamentos es frecuentemente la falta de un sistema eficaz
de suministro del mismo, especialmente en el caso en que el
medicamento necesita ser transportado a través de una o varias
barreras biológicas en proporciones y cantidades terapéuticamente
eficaces.
La mayor parte de medicamentos son administrados
por vía oral. No obstante, muchos medicamentos, en especial los
medicamentos basados en proteínas (por ejemplo, proteínas, péptidos
y/o ácidos nucleicos, etc.) no pueden ser absorbidos de manera
efectiva de este modo debido a su degradación en el aparato
gastrointestinal, mala absorción en la membrana del intestino y/o
primer paso de fraccionamiento por el hígado. Por esta razón, la
biodisponibilidad es muy reducida, de manera que se tienen que
aplicar dosis muy elevadas. Para superar estas dificultades se
puede utilizar la administración parenteral. De manera típica, esta
administración se basa en la inyección del medicamento en el
sistema circulatorio del paciente o en los tejidos musculares o
tejidos intracutáneos o subcutáneos utilizando jeringas o catéteres
estándar. Especialmente en pediatría, se utilizan aplicaciones
intraóseas en casos de emergencia. Desafortunadamente, la inyección
mediante aguja provoca frecuentemente fobia a la aguja, dolores
sustanciales y/o daños en la piel en muchos pacientes. Además, y
especialmente en el caso en el que se requiere, mediante inyección
por aguja, acceso a fluidos corporales durante la administración
del medicamento a largo plazo, se presentan muchas dificultades. Por
ejemplo, las agujas tienden a taponarse cuando se dejan durante un
periodo prolongado en el sistema vascular del paciente. Asimismo, la
movilidad del paciente queda limitada de modo general. Además, las
agujas y catéteres pueden provocar infecciones. Adicionalmente, la
eliminación segura de las agujas es difícil y costosa, y la tasa de
infecciones en el re-estuchado de las agujas es
elevada.
De manera alternativa, se puede utilizar el
suministro transmembrana que usualmente se basa en difusión pasiva
de un medicamento a través de una membrana biológica, tal como la
piel. No obstante, la transmembrana, en particular suministro
transdérmico, frecuentemente no es aplicable de manera amplia, dado
que la piel presenta una barrera relativamente efectiva para
numeroso medicamentos. La capa más externa de la piel, el "estrato
córneo", es principalmente responsable de las bien conocidas
propiedades barrera de la piel. Así, por ejemplo, es esta capa la
que presenta el mayor efecto barrera al flujo transdérmico de
medicamentos u otras moléculas con un peso molecular superior,
aproximadamente a 500 Daltons, en su paso hacia el cuerpo. Asimismo,
las características lipofílicas o hidrofílicas, polaridad y
solubilidad, son importantes factores para la permeabilidad
transdérmica. Una vez que un medicamento alcanza la región dérmica,
que se encuentra por debajo de la capa epidérmica, el medicamento
se difunde rápidamente hacia las capas profundas de los tejidos y
otras partes del sistema mediante la circulación de la sangre. Para
mejorar la tasa de suministro del medicamento a través de la piel se
han utilizado incrementadores químicos, iontoforesis,
electroporación, ultrasonidos y elementos térmicos. No obstante, y
dependiendo del medicamento específico, estas técnicas fallan
frecuentemente en proporcionar un nivel de suministro terapéutico.
Todavía peor, dichas técnicas provocan en algunos casos reacciones
cutáneas indeseables para suministro del medicamento a largo
plazo.
Se han realizado algunos intentos para mejorar
el suministro transdérmico utilizando un láser para perforar la
piel de un paciente, de manera que ello no tenga como resultado el
sangrado. Esta perforación penetra típicamente a través del estrato
córneo, o tanto el estrato córneo como la epidermis. Eso permite el
suministro del medicamento a través de la piel. Un ejemplo de dicho
láser, descrito en el documento EP 1133953, da a conocer un haz
láser con un diámetro de 0,1-1 mm y un haz en forma
de ranura con una anchura de 0,05 a 0,5 mm y una longitud que llega
a 2,5 mm. Desafortunadamente, la tasa de suministro de medicamento a
través de una perforación de este tipo es limitada. Esta
perforación provoca también reacciones de piel poco deseables y la
perforación de la piel provoca frecuentemente dolor. La perforación
requiere una subsiguiente aplicación del medicamento mediante
parche. No obstante, esta administración de medicamentos tiene como
resultado frecuentemente una dosificación del medicamento poco
regular, utilización poco cómoda, y en algunos casos incluso
infecciones.
El documento US 6.328.733 da a conocer un
dispositivo láser para la formación de microporos destinado a crear
una serie de orificios o ranuras en tejidos biológicos, teniendo el
diámetro del punto de haz de salida unas dimensiones aproximadas de
0,5 mm en el plano focal. Las dimensiones y profundidades de los
orificios o ranuras creados son relativamente grandes.
El documento WO 00/78242 da a conocer un
dispositivo láser para la formación de microporos en el estrato
córneo. El objetivo de este dispositivo de formación de microporos
de tipo láser es de recoger fácilmente fluidos intersticiales para
la prueba de analitos presentes en el fluido. Los microporos creados
en este dispositivo láser son, por lo tanto, muy profundos y útiles
para recoger fluidos intersticiales de los microporos. Otro
inconveniente de este dispositivo láser es que si está dotado de un
suministro eléctrico portátil, tal como una batería, el tiempo
total de funcionamiento del dispositivo láser es muy corto.
Por lo tanto, si bien existen varios métodos y
dispositivos conocidos en la técnica para la administración de
medicamentos, todos o casi todos presentan una o varias desventajas.
Entre otras cosas, los métodos y dispositivos actualmente conocidos
no permiten una administración controlada y reproducible de los
medicamentos. Los métodos y dispositivos conocidos en la actualidad
tampoco facilitan un inicio e interrupción rápidos del suministro
del medicamento con una seguridad mejorada, eficacia y comodidad.
Los dispositivos actualmente conocidos presentan también
limitaciones en la formación de microporos. Asimismo, los
dispositivos actualmente conocidos o no son portátiles o bien no
pueden funcionar durante un tiempo razonable si están dotados de un
suministro eléctrico portátil. Por lo tanto, es un objetivo de la
presente invención dar a conocer dispositivos para mejorar el
suministro de moléculas transmembrana, incluyendo medicamentos y
moléculas biológicas, atravesando membranas biológicas, tal como
los tejidos o membranas celulares.
Este problema es solucionado por un dispositivo
láser para la formación de microporos que comprenden las
características de la reivindicación 1. Las reivindicaciones
dependientes 2 a 43 dan a conocer características opcionales.
El dispositivo, de acuerdo con la presente
invención, utiliza un haz láser pulsante y un deflector para dirigir
el haz láser a diferentes lugares de una membrana biológica para
crear microporos, consistiendo en una serie de microporos u
orificios individuales. El dispositivo comprende un dispositivo
conformador de haz láser utilizado para reconformar la distribución
de intensidad de energía del haz láser, en particular conseguir una
distribución de intensidad de borde definido
("hard-edged") y/o conseguir una distribución
de intensidad homogénea del haz, en particular en el alcance focal,
profundidad focal, punto focal o foco sobre la membrana biológica.
Este haz permite la creación de microporos de tamaños muy adecuados
para el suministro de medicamentos. Este haz permite además la
creación de microporos con una energía reducida, lo que permite
constituir un dispositivo generador de microporos portátil,
preferentemente un dispositivo generador de microporos,
preferentemente muy pequeño y accionado por batería. El nivel de
energía láser se encuentra dentro de la gama que corta la membrana
biológica, en particular el estrato córneo y una parte de la
epidermis de la piel. Esto afecta a microporos individuales en la
piel, lo que resulta en un incremento en la permeabilidad de la piel
a diferentes sustancias. Esto permite un suministro transdérmico o
intradérmico de sustancias aplicadas sobre la piel. El dispositivo
generador de microporos es utilizado en un método para incrementar
la proporción de flujo transmembrana de un permeante hacia el
interior de un lugar determinado de un organismo que comprende las
etapas de incrementar la permeabilidad de dicho lugar seleccionado
del organismo con respecto de dicho permeante por medio de formación
de poros en una membrana biológica en dicho lugar seleccionado por
un dispositivo generador de microporos mediante láser que forma una
serie de microporos en dicha membrana biológica, reduciendo, de esta
manera, las características barrera de dicha membrana biológica al
flujo de dicho permeante.
Tal como se utiliza en esta descripción, los
términos "formación de poros", "formación de microporos"
significan la formación de un pequeño orificio o poro o una serie
de orificios o poros a una profundidad deseada en la membrana
biológica o tejido, o a través de los mismos, tal como piel,
membrana mucosa o un órgano de un humano o mamífero, o la capa
externa de un organismo o una planta, para reducir las propiedades
barrera de esta membrana biológica al paso de permeantes o
medicamentos hacia dentro del cuerpo. La microporación a la que se
hace referencia no será menor de 1 micra transversalmente y, como
mínimo, de 1 micra de profundidad.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "microporo", "poro" o "poro individual"
significa una abertura formada por el método de formación de
microporos.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "ablación" significa la retirada controlada de material
que puede incluir células u otros componentes comprendiendo una
parte de una membrana biológica o de un tejido provocado por
cualquiera de las causas siguientes: energía cinética liberada
cuando una parte o la totalidad de los componentes vaporizables de
dicho material han sido calentados hasta el punto de que tenga lugar
la vaporización con la dilatación rápida resultante de volumen
debido a ese cambio de fase que provoca este material, y
posiblemente algún material adyacente a retirar del sitio de la
ablación; descomposición térmica o mecánica de una parte o de la
totalidad de los tejidos en el lugar de formación de los poros al
crear plasma en el lugar de formación de los poros y/o
calentamiento con intermedio de materiales conductores.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "tejido" significa cualquier componente de un organismo
que comprende, sin que ello sea limitativo, células, membranas
biológicas, hueso, colágeno, fluidos y similares que comprenden una
parte del organismo.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "punción" o "micropunción" significa la
utilización de medios mecánicos, hidráulicos, sónicos,
electromagnéticos o térmicos para perforar de forma completa o
parcial una membrana biológica, tal como la piel o capas de la
mucosa de un ser humano, mamífero, ave o tejidos externos de una
planta.
Hasta el punto en que los términos
"ablación" y "punción" consiguen el mismo objetivo de
formación de poros, es decir, crear un orificio o un poro en la
membrana biológica, opcionalmente sin daños significativos para los
tejidos subyacentes, estos términos pueden ser utilizados de manera
intercambiable.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "punción superficial" significa la superficie del
orificio o poro en la superficie externa de la membrana biológica,
que ha sido cortado o perforado.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "transdérmico" o "percutáneo" o
"transmembrana" o "transmucosa" o "transbucal" o
"transtejido" o "transtisular" significa el paso de un
producto permeante hacia dentro de la membrana biológica o tejido,
o a través de los mismos, para suministrar permeantes destinados a
afectar las capas subcutáneas u otros tejidos, tales como músculos,
huesos u otros tejidos subyacentes. En la realización más
preferente, el suministro transdérmico introduce permeantes en la
sangre para conseguir niveles efectivos terapéuticamente en sangre
de un medicamento. En otra realización preferente, el suministro
transdérmico de permeantes pone en marcha la respuesta inmune
mediante las células de Langerhans. Estos términos significan
también el paso de una molécula presente en el cuerpo
("analito") saliendo de la membrana biológica o tejido, de
manera que se puede recoger la molécula de analito en el exterior
del cuerpo.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "intradérmico" significa el paso de un permeante hacia
dentro de la membrana biológica o tejido, o a través de los mismos,
para suministrar el permeante a la capa dérmica para conseguir de
esta manera niveles efectivos terapéuticos o cosméticos en los
tejidos de un medicamento o para almacenar una cantidad de
medicamento durante un cierto tiempo en la membrana o tejido
biológico, por ejemplo, para tratar estados de las capas dérmicas
por debajo del estrato córneo.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "superficie de permeación" significa la superficie del
tejido que rodea el microporo o poro. El término "superficie de
permeación" puede significar la superficie de un microporo o
poro individual, o puede significar la superficie total de
permeación, lo que significa la suma de todas las superficies
individuales de todos los mircoporos o poros individuales.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "superficie de permeación corregida" significa la
superficie de permeación corregida por un factor o una magnitud
específica, por ejemplo, restando la superficie del microporo o
poro que forma parte del estrato córneo.
Tal como se utiliza en esta descripción, los
términos "agente bioactivo", "permeante",
"medicamento" o "agente faramacológicamente activo" o
"sustancia suministrable", o cualquier otro término similar,
significan cualquier material o compuesto químico o biológico
adecuado para su suministro por los métodos previamente conocidos
en la técnica y/o por los métodos indicados en la presente
invención, que inducen el efecto deseado, tal como un efecto
biológico o farmacológico, lo cual puede incluir sin que sirva de
limitación, (1) tener un efecto profiláctico en el organismo e
impedir un efecto biológico no deseado, tal como impedir una
infección, (2) aliviar una pérdida o exceso de sustancias (por
ejemplo, vitaminas, electrolitos, etc.), (3) aliviar un estado
provocado por una enfermedad, por ejemplo, aliviar dolor o
inflamación provocados como resultado de enfermedades, (4) aliviar,
reducir o eliminar por completo la enfermedad del organismo y/o (5)
la colocación dentro de las capas de tejidos viables del organismo
de un compuesto o formulación que puede reaccionar, opcionalmente de
manera reversible, a cambios en la concentración de un analito
específico y procediendo de esta manera a provocar un cambio
medible a la respuesta a este compuesto o formulación con respecto a
la aplicación de energía a esta zona que puede ser
electromagnética, mecánica o acústica. El efecto puede ser local,
tal como proporcionar un efecto anestésico local, puede ser
sistémico, o puede no ser sistémico, por ejemplo, la administración
de un material radiopaco, un medio de contraste o un método para
irrigar un tejido. Esta invención no está destinada solamente a
nuevos productos permeantes o nuevas clases de agentes activos
distintos a la técnica de formación de microporos, si bien se
pueden utilizar ahora sustancias que no son utilizadas típicamente
para suministro transdérmico, transmucosa, transmembrana o
transbucal. Por el contrario, está dirigido a la forma de
suministro de agentes bioactivos o permeantes que existen en la
técnica o que pueden ser establecidos posteriormente como agentes
activos o pasivos y que son adecuados para su suministro mediante la
presente invención.
Estas sustancias pueden incluir amplios tipos de
compuestos, normalmente suministrados al organismo, incluyendo a
través de superficies y membranas corporales, incluyendo la piel y
también mediante inyección incluyendo agujas, medios hidráulicos o
métodos de hipervelocidad. En general, esto incluye, sin que sea
limitativo: anticuerpos terapéuticos, células que introducen
antígenos (APC), polipéptidos, incluyendo proteínas y péptidos (por
ejemplo, insulina); factores de liberación incluyendo hormonas de
estimulación de folículos (FSH), hormona de liberación de hormona
luteinizante (LHRH); carbohidratos (por ejemplo, heparina); ácidos
nucleicos, vacunas y agentes farmacológicamente activos, tales como
antinfectantes, tales como antibióticos y agentes antivirales;
analgésicos y combinaciones de analgésicos; anoréxicos;
antihelmínticos; antiartríticos; agentes antiasmáticos;
anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiabéticos;
antidiarreicos; antihistamínicos; agentes antiinflamatorios;
preparados antimigraña; antinauseas; antineoplásticos; medicamentos
antiparkinson; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos;
antiespasmódicos; anticolinérgicos; parasimpatomiméticos;
simpatomiméticos; derivados de xantina; preparados cardiovasculares,
incluyendo bloqueadores del canal de potasio y calcio,
beta-bloqueantes, alfa-bloqueantes y
antiarrítmicos; antihipertensivos; diuréticos y antidiuréticos;
vasodilatadores, incluyendo estimulantes coronarios generales,
periféricos y cerebrales del sistema nervioso central;
vasoconstrictores; preparados contra la tos y resfriados,
incluyendo descongestionantes; hormonas, tales como estradiol,
testosterona, progesterona y otros esteroides y derivados y
análogos, incluyendo corticoesteroides; hipnóticos; narcóticos;
inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpatolíticos;
psicoestimulantes; sedantes y tranquilizantes, así como cosméticos y
cosmecéuticos. Por el método de la presente invención se pueden
suministrar permeantes tanto ionizados como no ionizados, igual que
permeantes de cualquier peso molecular, incluyendo sustancias con
pesos moleculares comprendidos entre menos de 10 Daltons y más de
1.000.000 Daltons o nano o micropartículas que tienen pesos
comprendidos hasta 1 mg o superiores.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término cantidad "efectiva" de un permeante significa una
cantidad suficiente de un compuesto para proporcionar el efecto
local o sistémico deseado y su realización con una razonable
proporción de ventaja/riesgo que es esperable en cualquier
tratamiento. El efecto local podría ser también una concentración
local suficiente de un permeante, tal como un material radioopaco o
un medio de contraste o un material para pruebas del riñón.
Tal como se utiliza en esta descripción, los
términos "portadores" o "vehículos" se refieren a
materiales portadores sin actividad farmacéutica significativa para
las cantidades utilizadas que son adecuadas para administración con
otros permeantes e incluyen cualquiera de dichos materiales
conocidos en la técnica, por ejemplo, líquido, gel, disolvente,
líquido diluyente, solubilizante, microesferas, liposomas,
micropartículas, complejos lípidos, incrementador de la permeación
o similares, que son suficientemente no tóxicos para las cantidades
utilizadas y que no interaccionen con el medicamento a administrar
de forma perjudicial. Son ejemplos de portadores adecuados para su
utilización agua, tampones, aceites minerales, siliconas, geles
orgánicos o inorgánicos, emulsiones acuosas, diferentes alcoholes,
azúcares líquidos ciclodextrinas, tensoactivos, lípidos,
micropartículas y nanopartículas, ceras, jalea de petróleo y una
serie de otros aceites, materiales polímeros y liposomas.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "membrana biológica" significa un material de tejido
presente en un organismo vivo que separa un área del organismo de
otra área y, en muchos casos, separa al organismo del ambiente
externo. Por lo tanto, se incluyen piel y membranas mucosas y
bucales, así como las capas externas de una planta. Asimismo, se
incluyen dentro de esta definición las paredes de un órgano,
dientes, huesos o vasos sanguíneos.
Tal como se utiliza en esta descripción, los
términos "membrana mucosa" o "mucosa" se refiere a los
recubrimientos epiteliales de la boca, lengua, orofaringe,
nasofaringe, laringe, conducto respiratorio, conducto urogenital,
conducto gastrointestinal, ano, intestino, ojo, conjuntiva, córnea y
todas las otras superficies accesibles mediante un dispositivo
endoscópico, tal como vejiga, colon, pulmón, vasos sanguíneos,
corazón y similares.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "membrana bucal" comprende la membrana mucosa de la
boca.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "flujo transdérmico" es la velocidad de paso de
cualquier analito a través de la piel de un sujeto o la velocidad
de paso de cualquier agente bioactivo, medicamento, agente
farmacológicamente activo, tinte, partícula o pigmento en la piel y
a través de la piel que separa el organismo de su medio externo.
Los términos "flujo trasnmucosa" y "flujo transbucal" se
refieren a dicho paso a través de la mucosa y de las membranas
bucales y "flujo transmembrana" se refiere al paso a través de
cualquier membrana biológica.
El término "poros individuales" utilizado
en el contexto de la presente solicitud de patente se refiere a un
microporo o a un poro, en general, una vía que se extiende desde la
membrana biológica. La membrana biológica puede ser, por ejemplo,
la piel, extendiéndose entonces el poro individual desde la
superficie de la piel a través de la totalidad o una parte
significativa del estrato córneo. En la realización más preferente,
la vía del poro individual se extiende a través de la totalidad del
estrato córneo y parte de la epidermis, pero no a la dermis, de
manera que no tiene lugar sangrado alguno. En la realización más
preferente, el poro individual tiene una profundidad comprendida
entre 10 \mum (para recién nacidos 5 pm) y 150 \mum.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "microporación inicial" se refiere al número total de
poros creados. "Conjunto de datos de microporación inicial" se
refiere al conjunto de datos con los que se define la microporación
inicial. Los datos de base comprenden, como mínimo, un parámetro
seleccionado entre el grupo que consiste en sección transversal,
profundidad, forma, superficie de permeación, número total de poros
individuales, disposición geométrica de los poros sobre la membrana
biológica, distancia mínima entre los poros y superficie total de
permeación de todos los poros individuales. Preferentemente, el
conjunto de datos de microporación inicial define la forma y
disposición geométrica de todos los poros individuales.
Preferentemente, el conjunto de datos de microporación inicial
define la forma y disposición geométrica de todos los poros
individuales, los cuales a continuación serán creados utilizando el
generador de microporos, de manera que la microporación inicial
creada es definida de manera exacta y puede ser reproducida en
varios lugares de la membrana biológica, también en diferentes
objetos, sujetos o personas.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "dispositivo para conformación del haz" se refiere a un
dispositivo que reconforma la distribución de intensidad de energía
del haz de rayos láser, de manera que el haz de rayos láser pasa a
ser preferentemente de una distribución de tipo de borde definido o
duro ("hard-edge") y/o de intensidad
homogénea.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "distribución de intensidad homogénea de haz" se
refiere a un haz o punto de incidencia del haz que tiene una
distribución homogénea de intensidad de energía o una distribución
de intensidad de energía uniforme en sección transversal. Este haz o
punto de incidencia del haz se consigue utilizando un dispositivo
de conformación del haz láser, incluyendo un homogenizador del haz.
Este homogenizador del haz puede comprender microlentes,
preferentemente un dispositivo de microlentes, utilizando, por
ejemplo, microlentes refractivas, planoconvenxas o elementos ópticos
difractivos (DOE). La óptica de homogenización del haz reconforma
el haz de salida del láser con una distribución de intensidad
típicamente gaussiana en un haz homogéneo que tiene una intensidad
de energía uniforme en sección transversal.
Después de la perforación se aplica una
sustancia, tal como un medicamento, sobre la piel, preferentemente
en forma de un parche transdérmico. El parche transdérmico ofrece
una serie de ventajas clínicas significativas con respecto a otras
formas de dosificación. Dado que el suministro transdérmico del
medicamento ofrece una liberación controlada del medicamento en el
cuerpo del paciente, posibilita un perfil de nivel en sangre
definido con el resultado de reducidos efectos sistémicos
secundarios y en algunos casos una eficacia mejorada con respecto a
otras formas de dosificación. Además, los parches transdérmicos son
de aplicación apropiada para el usuario, cómodos de aplicar,
indoloros y ofrecen dosificación de múltiples días. Por lo tanto,
los parches transdérmicos ofrecen una mejor adaptación al
paciente.
El presente dispositivo de formación de
microporos por láser es utilizado en la formación de poros en la
piel de un paciente para crear poros individuales y para crear una
superficie de permeación dentro de la membrana biológica, por
ejemplo, la piel. La formación de poros se produce por irradiación
de la superficie de los tejidos objetivo con un impulso o impulsos
de energía electromagnética procedente de un láser. Antes del
tratamiento, la longitud de onda, el flujo de energía, (energía del
impulso dividido por el área irradiada), la amplitud temporal del
impulso, las dimensiones del punto de irradiación y la disposición
geométrica de los poros individuales se seleccionan de manera
apropiada para purificar de forma precisa el tejido objetivo, para
eliminar daños no deseados de tejidos sanos de las proximidades y
para crear una superficie de permeación de dimensiones suficientes.
La serie de impulsos láser aplicados permiten la creación de poros
individuales que tienen una forma reproducible de la pared que
rodea los poros individuales y permite preferentemente asimismo la
creación de una forma reproducible del extremo inferior del poro
individual. La superficie de la pared y el extremo inferior son
importantes, en particular la suma de la superficie de la pared y la
superficie del extremo inferior que forman parte de la epidermis o
de la dermis, debido a que esta suma de superficies forma una
superficie de permeación a través de la cual pasa la mayor parte
del permeado hacia dentro de los tejidos, por ejemplo, hacia dentro
de la epidermis y la dermis. En una realización preferente, el
dispositivo de formación de microporos por rayos láser aplica un
haz de rayos láser paralelo o casi paralelo sobre la membrana
biológica, lo que facilita el control de la forma precisa del poro
individual. El término "haz láser paralelo o casi paralelo"
que se utiliza en esta descripción se refiere a un haz de rayos
láser que no enfoca sobre la piel, sino que tiene una divergencia
menor de 3º a 5º para un mínimo del 90% de la energía del haz. El
generador de microporos láser, de acuerdo con la invención, que
utiliza un láser paralelo o casi paralelo, permite la creación de
poros individuales con superficies de permeación altamente
reproducible. En otra realización preferente, el generador de
microporos láser comprende una óptica que enfoca en haz de rayos
láser sobre la membrana biológica. En otra realización, el láser es
ajustado para funcionar de forma multimodal, en la que el haz tiene
múltiples puntos gaussianos para conseguir una mejor distribución
de la intensidad de la energía. En otra realización preferente, el
generador de microporos láser comprende un dispositivo de
conformación de haz láser que reconforma la distribución de
intensidad de energía del haz de rayos láser para conseguir una
distribución de intensidad homogénea del haz, en particular una
distribución de intensidad homogénea en la zona focal. Pueden ser
elementos adecuados de conformación del haz, por ejemplo, elementos
ópticos difractivos (DOE) u homogenizadores refractivos del haz
(ROE). Este tipo de haz permite la creación de microporos de formas
muy adecuadas para suministro de medicamento, en particular
microporos que tienen bordes relativamente definidos. Este haz
permite también el corte de tejido con una energía reducida o
permite ahorrar energía porque se cortan poco o ningún tejido
superfluo y los microporos creados no tienen picos superfluos, sino
que se utiliza la totalidad de la energía del haz para crear un
microporo de forma adecuada. Se pueden añadir otras varias
características para ahorrar, incluso una mayor cantidad de energía
de lo que es necesario para el funcionamiento de un generador de
microporos portátil, por ejemplo, un generador de microporos láser
accionado mediante batería. De manera más preferente, el haz
pulsante tiene una longitud de onda entre 2,8 micras y 3,1 micras o
una longitud de onda menor de 200 nanómetros, porque el agua tiene
un elevado coeficiente de absorción dentro de estos rangos. Este haz
permite también hacer funcionar un generador de microporos con poca
energía o permite ahorrar energía porque la longitud de onda es muy
eficaz, en particular a efectos de cortar piel humana y, por lo
tanto, crear una serie o una gran cantidad de poros con una energía
limitada. De modo más preferente, se utiliza una fuente de rayos
láser con conmutación Q para crear una longitud de onda de 2,8 y
3,1 micras. De modo más preferente, se utiliza un diodo láser de
alto rendimiento para bombear la fuente de rayos láser. De modo más
preferente, el diámetro del haz es menor de 1 mm, de manera que la
energía necesaria por impulso es justamente bastante elevada para
permanecer por encima del umbral de ablación de por ejemplo 1 Joule
por cm cuadrado de piel humana. Preferentemente, se utilizan
impulsos con una amplitud temporal menor de 1 \mus, más
preferentemente entre 50 ns y 150 ns. Esta amplitud temporal reduce
los daños térmicos de los tejidos que rodean un microporo a un
mínimo, porque el tiempo de relajación térmica del agua para
longitudes de onda de 3 micras es aproximadamente 1 \mus. Por lo
tanto, la conducción del calor en la piel es muy baja y solamente
viene proporcionada por elevadas velocidades de repetición de
impulsos. Una amplitud temporal de menos de 150 ns reduce
adicionalmente el calentamiento del tejido que rodea un microporo,
debido al hecho de que la relajación térmica es baja, incluso para
velocidades de reedición de los impulsos elevadas. Otra ventaja de
estas reducidas amplitudes de impulso es la generación parcial de
corte de plasma y la generación de burbujas de cavitación. Estas
burbujas provocan elevadas ondas de presión que desordenan las
uniones intercelulares, lo que aumenta adicionalmente el flujo del
permeante a través del tejido. Otra ventaja de estas amplitudes
reducidas de impulso es la reducción del mecanismo de sellado
celular que reduce el flujo del permeante y la activación de las
células de Langerhans. Los láseres de funcionamiento libre con
amplitudes de impulso superiores a 50 \mus provocan daños
colaterales en los tejidos, tales como sellado celular en el área
adyacente al poro, el área que tiene un profundidad aproximada de
15 a 25 micras. Los láseres con impulsos cortos con velocidades de
repetición bajas y una amplitud del impulso menor de 1 \mus o
elevadas velocidades de repetición con amplitudes de impulso menores
de 150 ns provocan daños colaterales menores de 2 a 4 micras. La
relajación térmica es el proceso por el cual el calor se difunde a
través de los tejidos o el agua por conducción. Cuando la exposición
al láser es menor del tiempo de relajación térmica, existen daños
térmicos mínimos. El tiempo de relajación térmica de la piel podría
ser del orden de 1 ms y el tiempo de relajación térmica del agua
podría ser aproximadamente de 1 \mus. Si se aplica al tejido luz
láser con esta longitud de impulso o mayor, tendría lugar una
elevada transferencia térmica de calor a los tejidos circundantes.
A causa de los cortos impulsos aplicados que en una realización
preferente se encuentra por debajo del tiempo de relajación térmica
de la piel o el agua, el tejido no sufre daños. Ambos efectos
permiten la reducción de la energía necesaria por impulso. Estas
medidas técnicas, solas o en combinación entre sí, permiten
construir un dispositivo de formación de poros por rayos láser que
necesita solamente poca energía para crear una microporación
inicial sobre la membrana biológica, comprendiendo la microporación
inicial preferentemente entre 100 y 10.000 poros individuales. La
frecuencia de repetición de poros de la fuente láser es
preferentemente superior a 200 Hz, más preferentemente superior a 1
kHz. Esto significa que el tiempo total para crear la microporación
inicial completa necesita preferentemente menos de 10 segundos. La
ventaja de este corto periodo de tiempo es que la capacidad térmica
de los elementos del porador láser, por ejemplo, los elementos
electrónicos del cuerpo envolvente, se puede utilizar para almacenar
el calor generado durante la formación y creación de la
microporación inicial. Dado que el periodo de tiempo para crear la
microporación inicial es tan reducido, los elementos no se
sobrecalientan y se pueden enfriar después de que se ha terminado
la microporación inicial. Por lo tanto, en una realización
preferente, el dispositivo de realización de microporos por rayos
láser no requiere refrigeración activa, tal como un ventilador, que
disipa energía adicionalmente. El dispositivo formador de poros
mediante rayos láser que comprende la fuente de rayos láser, la
óptica, el deflector, el dispositivo conformador del haz de rayos
láser y el controlador de formación de los poros puede ser montado
dentro de un cuerpo envolvente dimensionado, conformado y con el
peso apropiado para acoplarse de manera confortable en la mano del
usuario del dispositivo formador de poros. De manera más preferente,
el dispositivo formador de poros comprende también una fuente de
potencia dispuesta dentro del cuerpo envolvente. La fuente de
potencia puede consistir en una batería, por ejemplo una batería
recargable o sustituible, pero también puede consistir en otro tipo
de fuentes de potencia tales como células de combustible,
condensadores de potencia o elementos fotovoltaicos. Dependiendo de
los elementos que se combinan, el dispositivo formador de poros por
rayos láser soportado manualmente puede crear con una única fuente
de suministro de potencia aproximadamente, un centenar de
microporos iniciales, comprendiendo, por ejemplo, en cada uno de los
microporos 100 poros individuales. Después de ello, la fuente de
potencia tiene que ser recargada.
En una realización preferente, el dispositivo
formador de microporos por rayos láser es utilizado para dirigir,
como mínimo, dos impulsos del haz láser al mismo poro. El deflector
está constituido o controlado de manera tal que se dirigen al mismo
poro un segundo, tercero o más haces de rayos láser. Esta
utilización del mismo poro como objetivo múltiple permite también
utilizar un haz de rayos láser de energía relativamente reducida.
Esto tiene sentido porque la máxima profundidad de penetración
óptima en, por ejemplo, de unas 2 a 4 micras en la piel humana con
longitudes de onda de unas 3 micras. Por lo tanto, es muy ineficaz
para crear poros profundos de 70 a 200 micras con un único impulso
de rayos láser: Esta utilización múltiple del mismo objetivo ayuda
a ahorrar energía y a conseguir un dispositivo generador de poros
por rayos láser más reducido, que funciona con un suministro de
potencia portátil. Poros profundos, del orden de 70 a 200 micras,
son necesarios para velocidades de permeación más elevadas, por
ejemplo, para permeantes lipofílicos y permeantes hidrofílicos
grandes a través de la epidermis pasando por los vasos sanguíneos de
la dermis. El haz láser puede ser dirigido hasta diez veces o
incluso hasta cincuenta veces al mismo poro, de manera que el haz es
dirigido preferentemente de forma consecutiva al mismo poro para
"taladrar" de este modo microrificios en la membrana biológica.
El haz puede ser también redirigido a uno solo de una serie de
poros después de impactar, como mínimo, con uno de dicha serie de
otros poros.
En una realización preferente, el dispositivo
generador de poros por rayos láser comprende medios que analizan
una característica, por ejemplo, la profundidad del poro individual.
Este bucle de realimentación puede consistir, por ejemplo, en un
espectrógrafo para detectar, basándose en la luz reflejada o en la
fluorescencia de los tejidos intactos o tejidos evaporados o
expansiones de los tejidos, si el extremo inferior del poro
individual se encuentra dentro del estrato córneo, dentro de la
epidermis o dentro de la dermis. En una realización adicional, el
bucle de realimentación puede estar constituido por un sistema de
medición de impedancia para detectar y analizar la disminución de
la impedancia de la piel provocada por la formación de los poros. En
otra realización, el bucle de realimentación puede comprender
sistemas de medición, tales como microscopia confocal, triangulación
láser, medición del tiempo de desplazamiento, interferómetros,
tomografía de coherencia óptica, proyección lineal o dispositivo de
escaneado láser. En una realización adicional, el bucle de
realimentación puede comprender varias fuentes de luz que iluminan
los poros, por ejemplo, iluminan los poros desde el exterior de los
mismos y analizan la sombra generada dentro del poro. Este bucle de
realimentación puede ser también un dispositivo para medir la
profundidad del poro individual, por ejemplo, un dispositivo que
comprende un haz de rayos láser que escanea el extremo inferior o
la totalidad de la estructura 3D del poro individual. Es
particularmente ventajoso analizar una característica del poro
individual cada vez que un haz láser ha sido emitido hacia dentro
del poro individual. Esta estrategia proporciona información
continuada con respecto a la profundidad real de cada uno de los
poros individuales. El análisis de los poros puede ser llevado a
cabo, por ejemplo, después de cada impulso o, por ejemplo, por
muestreo aleatorio a velocidades útiles para análisis estadístico
para calcular las características de los tejidos adyacentes.
En la realización más preferente, el bucle de
realimentación está acoplado de forma operativa a un controlador de
formación de poros que acciona la fuente de rayos láser. El
controlador de formación de poros compara la característica medida
de un poro individual con un valor predeterminado y deja de emitir
otros impulsos láser en el poro individual si la característica del
poro individual corresponde al valor prefijado. De manera más
preferente, se controla la profundidad del poro individual. Esto
permite la creación de un poro individual similar a perforar un
orificio en un material por el hecho de que la profundidad del
orificio, por ejemplo, del poro, se mide de manera repetida. La
exactitud de la profundidad final del poro individual se puede
mejorar, por ejemplo, si se aplica energía láser reducida por cada
impulso, lo que provoca una menor cantidad de membrana biológica
cortada por cada impulso. La energía láser puede ser variada como
función de la profundidad del poro individual, por ejemplo, para
aplicar energía láser más reducida durante las descargas finales,
para crear un poro individual con una profundidad final precisa.
Esto crea un poro individual para el cual se sabe que la superficie
de permeación es exacta o muy exacta. Por lo tanto, la superficie
total de permeación de los poros individuales puede ser
determinada. Adicionalmente, es posible saber la profundidad a la
que se inicia la epidermis, por ejemplo, utilizando el
espectrógrafo. Por lo tanto, el grosor del estrato córneo puede ser
medido, teniendo en cuenta esta información, se puede calcular un
poro con una superficie de permeación corregida. Esta superficie de
permeación corregida comprende, por ejemplo, solamente la superficie
de permeación de la epidermis. Esto es importante porque la
velocidad de flujo transdérmico, que depende del medicamento
aplicado, depende frecuentemente de la magnitud de la superficie de
permeación que permite un paso elevado de medicamentos, por
ejemplo, hacia dentro del área inferior de la dermis y de la sangre.
Conociendo la superficie de permeación corregida, lo que significa
la superficie de permeación de la epidermis y/o de la dermis,
permite controlar mejor o predecir el suministro transdérmico de
medicamento al cuerpo del paciente, por ejemplo, para controlar o
predecir mejor la liberación del medicamento en el cuerpo del
paciente. El método, según la presente invención, permite, por lo
tanto, el control o predicción del flujo transdérmico a través de la
piel o membrana biológica.
En una realización, se pueden utilizar datos
estadísticos para estimar la profundidad de un poro. Para, como
mínimo, uno de los parámetros del láser, tales como longitud de
onda, longitud del impulso, intensidad, forma del haz o diámetro
del haz, se puede identificar la profundidad de corte por impulso de
láser aplicado, por ejemplo, por análisis estadístico de una serie
de poros creados en función de dichos parámetros del láser.
Basándose en los parámetros del láser aplicados durante la formación
de los poros, la profundidad cortada por impulso puede ser
calculada, y sabiendo el número de impulsos aplicado al mismo poro
se puede estimar la profundidad total del poro formado. Este método
permite, sin necesidad de un bucle de realimentación, estimar la
profundidad de los poros creados.
En una realización, la anchura del haz de rayos
láser y/o la densidad de energía del haz de rayos láser pueden ser
moduladas permitiendo modular la anchura del poro individual, así
como la profundidad cortada por cada impulso.
El dispositivo para la formación de microporos
por rayos láser utiliza preferentemente una fuente de rayos láser
seleccionada opcionalmente entre el grupo que consiste en Er:YAG,
Er/Pr:YAG, CO2 pulsante, Ho:YAG, Er:YAP, Er/Cr:YSGG, Ho:YSGG,
Er:YSGG, Er:GGSG, Er:YLF, Tm:YAG, CrTmEr:YAG, Ho/Nd:YAG, CTE:YAG,
láseres de diodo, láseres de fibra, OPO y OPA, liberan electrones
del láser para calentar el tejido o para crear un plasma del
tejido.
El dispositivo formador de microporos por rayos
láser utiliza preferentemente una fuente de rayos láser que tiene
una longitud de onda comprendida entre 0,05 micras (micrometros) y
15 micras, preferentemente entre 2 y 10 micras, en particular entre
2,8 micras y 3,1 micras o 3,15 micras. De modo más preferente, se
utiliza una longitud de onda de 2,95 micras porque en ellas se
produce la absorción máxima de agua en la gama intermedia de
infrarrojos.
El dispositivo generador de microporos por rayos
láser utiliza preferentemente un aparato óptico que genera un haz
de rayos láser que tiene una anchura entre 0,05 y 0,5 mm. En
realizaciones preferente, el haz de rayos láser tiene forma
circular, elíptica o rectangular, siendo la achura de un haz láser
circular su diámetro, la anchura del láser rectangular una de las
longitudes del rectángulo o de la elipse.
El dispositivo de formación de microporos por
rayos láser utiliza preferentemente una fuente de rayos láser que
tiene una amplitud temporal de impulsos comprendida entre 1 ns y
1000 \mus, en particular entre 1 ns y 1 \mus, y de manera más
preferente entre 10 ns y 50 ns o 50 ns y 150 ns.
El dispositivo para la realización de microporos
por rayos láser utiliza también preferentemente una fuente de rayos
láser que tiene una densidad de energía del haz de rayos láser entre
1 mJ/cm^{2} y 100000 J/cm^{2}, en particular entre
10 mJ/cm^{2} y 5 J/cm^{2}.
10 mJ/cm^{2} y 5 J/cm^{2}.
Una ventaja del dispositivo de formación de
microporos por rayos láser, según la presente invención, es que la
superficie destruida sobre la membrana biológica es reducida, lo que
provoca pocos o ningún daño en los terminales nerviosos libres. El
dispositivo de realización de microporos por rayos láser, según la
invención, no provoca dolor, prácticamente ningún daño irreversible
del sistema nervioso y solamente efectos menores a largo plazo.
Dado que la superficie destruida es pequeña, los daños en los
melanocitos son despreciables. Esto difícilmente provoca anomalías
en la pigmentación que, por una parte, es un problema estético y,
por otra, los melanocitos son un factor de protección importante
para impedir cáncer de piel provocado por la radiación de UV (luz
solar, lámparas).
El dispositivo para la preparación de microporos
destinado a la formación de poros en una membrana biológica puede
comprender o puede formar parte de un sistema integrado de
administración de medicamentos, por ejemplo, tal como el sistema
que se da a conocer en la solicitud PCT Nº PCT/EP2005/051702
(WO2006/111199) del mismo solicitante presentado el 18 de abril del
2005 y titulada "Microporator for porating a biological membrane
and integrated permeant administering system" (Dispositivo para
la formación de microporos para formar poros en una membrana
biológica y sistema de administración permeante integrado). La
membrana biológica puede ser dotada de poros de acuerdo con un
método, por ejemplo, el que se da a conocer en la solicitud de
patente PCT Nº PCT/EP2005/051703 (WO2006/111200) del mismo
solicitante presentado el 18 de abril del 2005 y titulada "Method
for creating a permeation surface" (Método para la creación de
una superficie de permeación). El dispositivo para la formación de
microporos destinado a perforar una membrana biológica puede
comprender o puede formar parte de un sistema para la
administración transmembrana de un agente permeante, por ejemplo,
tal como en el sistema dado a conocer en la solicitud de patente
PCT Nº PCT/EP20 06/050574 (WO2006/111429) del mismo solicitante
presentado el 31 de enero del 2006 y titulada "A system for
transmembrane administration of a permeant and method for
administering a permeant"(Sistema para la administración
transmembrana de un permeante y método para la administración de un
permeante).
La presente invención será mejor comprendida y
se apreciarán sus ventajas por los técnicos en la materia al hacer
referencia a los dibujos adjuntos que se incorporan a título de
referencia. Si bien los dibujos muestran ciertos detalles de
ciertas realizaciones, la invención que se da a conocer no queda
limitada solamente a las realizaciones mostradas.
Si no se desprende de otro modo del contexto,
todos los rangos comprenden los puntos finales de los mismos.
La figura 1 muestra una sección esquemática de
un poro de piel dotado de poros mediante láser;
La figura 1a muestra una sección esquemática de
tres poros de piel dotados de poros mediante láser;
La figura 2 muestra un dispositivo para la
realización de microporos mediante láser;
Las figuras 2a-2g muestran otros
dispositivos para la formación de microporos mediante láser;
La figura 2h muestra una vista, según la
dirección A, de una placa dotada de una serie de aberturas;
La figura 2i muestra otro dispositivo para la
formación de microporos mediante láser;
La figura 2k muestra un detalle del dispositivo
láser, según la figura 2i;
Las figuras 2l, 2m muestran un perfil de rayos
láser;
La figura 2n muestra un detalle de una
abertura;
Las figuras 2o, 2p muestran un haz de láser
paralelo o casi paralelo;
La figura 2q muestra una vista lateral de un
poro;
Las figuras 2r, 2s muestran una vista lateral de
otros poros;
La figura 2t muestra una vista frontal de la
placa que se ha mostrado en la figura 2i;
La figura 2u muestra otro dispositivo para la
formación de microporos por rayos láser;
Las figuras 2v, 2w muestran dos fuentes de rayos
láser;
La figura 2x muestra un homogenizador de haz en
detalle;
La figura 3 muestra un dispositivo opcional de
medición de distancia;
La figura 3a muestra una vista en planta de la
piel, un poro y haces de rayos láser del dispositivo de medición de
distancia;
La figura 3b muestra una vista en sección del
antebrazo y un dispositivo formador de microporos por rayos láser
situado sobre el mismo;
La figura 4a muestra la sección de una punta
adecuada para un dispositivo de formación de microporos;
La figura 4b muestra la superficie frontal de la
punta;
La figura 4c muestra una vista en perspectiva de
la punta;
La figura 4d muestra el extremo frontal de otra
punta;
Las figuras 5a-5c son vistas en
perspectiva de ejemplos de formas apropiadas de microporos;
Las figuras 5d-5f muestran una
vista en planta de la piel con un conjunto de microporos.
La figura 5e muestra una sección esquemática de
piel con poros con un contenedor de medicamento fijado a la
superficie de la piel;
Las figuras 6a-6b muestran la
superficie de permeación de todos los microporos a lo largo del
tiempo;
La figura 7 muestra una superficie de permeación
determinada y una superficie de permeación creada;
La figura 8 muestra el suministro transdérmico
de un medicamento a lo largo del tiempo en combinación con una
superficie de permeación;
Las figuras 9a-9b muestran la
concentración de suero de un medicamento a lo largo del tiempo con
la misma cantidad de medicamento pero distintas superficies de
permeación;
La figura 10a muestra esquemáticamente la
distribución de intensidades de un haz con y sin conformación del
haz;
La figura 10b muestra un poro creado sin
conformación del haz;
La figura 10c muestra un poro creado con
conformación del haz;
La figura 10d muestra un poro creado con
conformación del haz.
La figura 1 muestra una vista en sección de las
dos capas superiores de la membrana biológica (1), piel humana, que
tiene una superficie (1e) y que comprende un estrato córneo (1a),
una capa de epidermis o epidermis (1b) y una capa de dermis o
dermis (1c). La capa más externa de la piel, el estrato córneo (1a)
es una capa de células muertas, usualmente entre 10 y 20 micras
(\mum) de espesor, lo cual depende de las diferencias entre
individuos, pudiendo tener en si mismo el estrato córneo un grosor
solamente de unos 5 \mum, por ejemplo, en un niño recién nacido.
El estrato córneo (1a) contiene queratinocitos hidrofílicos rodeados
por una matriz extracelular hidrofóbica de lípidos, principalmente
ceramida. Debido al carácter único de la estructura y composición,
el estrato córneo (1a) presenta la mayor barrera al flujo
transdérmico de medicamentos u otras moléculas hacia dentro del
cuerpo y de fluidos corporales y de otros analitos hacia fuera del
mismo. El estrato córneo (1a) es renovado continuamente por el
desprendimiento de células córneas con un ciclo promedio de
2-3 semanas.
Por debajo del estrato córneo (1a) se encuentra
la capa viable de epidermis o capa epidérmica (1b) que habitualmente
tiene entre 50 y 150 \mum de espesor. La epidermis contiene
terminales de nervios libres, pero no contiene vasos sanguíneos y
metabolitos de intercambio libre por difusión hacia y desde la
dermis (1c) situada inmediatamente por debajo de la epidermis (1b).
La epidermis contiene extremos libres de nervios, hasta unos 1000
por cm^{2}. La dermis (1c) tiene un grosor de 1 a 3 mm y contiene
vasos sanguíneos, linfáticos y nervios. Cuando un medicamento
alcanza la capa dérmica, el medicamento se prefundirá de manera
general a través del sistema circulatorio.
La figura 1 muestra también un haz de láser (4)
paralelo o casi paralelo, enfocado a la piel (1), que tiene forma
circular, con un diámetro (D) y que actúa sobre la superficie de la
piel (1). El haz láser (4) puede tener también otras formas,
preferentemente forma rectangular. El impacto del haz láser (4)
sobre la piel (1) provoca una ablación del tejido. Una primera
descarga del haz láser (4) provoca un poro individual (2) con un
extremo inferior (3a). La primera descarga efectúa una punción
superficial (B), llamado también punto (B), en la superficie externa
de la piel (1) con las dimensiones aproximadas
(D/2)^{2}*\pi, que corresponde a la magnitud de la
superficie externa de la membrana biológica que ha sido cortada o
puncionada. Una segunda descarga del haz láser (4) en el mismo
lugar provoca un incremento de profundidad del poro individual (2)
hasta el extremo inferior (3b) y una tercera y cuarta descargas al
mismo lugar provocan un incremento adicional de profundidad en los
extremos inferiores (3c) y (3d). La superficie total del tejido (1)
que rodea el poro individual (2) corresponde a la superficie de
permeación (A) que es la suma de la superficie inferior y de la
superficie de la pared lateral. No hay tejido (1) en la superficie
de punción (B), por lo tanto, la superficie de punción (B) no forma
parte de la superficie de permeación (A).
Dependiendo principalmente de las propiedades
del tejido, la densidad de energía del haz de láser pulsante (4) y
la anchura del impulso temporal del haz de láser (4), el incremento
o disminución de profundidad por impulso varía. Si se utiliza un
haz láser enfocado (4), el haz láser (4) debe tener preferentemente
una distribución de intensidad homogénea dentro de un cuadro
perpendicular a la dirección de propagación del haz. El haz láser
(4) debe tener, preferentemente, por lo menos en el área de la
profundidad focal una distribución de intensidad de energía
homogénea. La utilización de un haz láser (4) con distribución de
intensidad homogénea o alternativamente la utilización de un haz
láser no enfocado (4) con haz láser paralelo o casi paralelo (4)
tiene la ventaja, tal como se ha mostrado en la figura 1, de que la
superficie de permeación (A) del poro individual (2) tiene
habitualmente una forma precisa, por ejemplo, forma cilíndrica y que
el fondo del poro (2) tiene una forma precisa y preferentemente
plana. En la realización más preferente, el haz de rayos láser (4)
es accionado de manera tal que el extremo inferior (3c) del poro
individual (2) alcanza la epidermis (1b), pero no alcanza la dermis
(1c).
Debido al proceso natural de renovación de la
piel, las células que constituyen la epidermis (1b) y el estrato
córneo (1a) crecen desde la capa basal. La capa basal es la capa de
piel situada entre la epidermis (1b) y la dermis (1c). Usualmente
se renuevan de 3 a 15 \mum al día. Después de unos 14 días las
células mueren y constituyen el estrato córneo. Después de otro
periodo aproximado de 14 días, las células se desprenden en forma
de escamas de la piel. De este modo se puede decir que el extremo
inferior (3d) de cada poro individual (2) se desplaza en dirección
al estrato córneo con una velocidad aproximada de 3 a 15 \mum/día,
reduciendo por lo tanto la superficie de permeación (A). La
superficie de permeación corregida, que es la superficie de
permeación de la epidermis (1b) solamente, sin la superficie del
estrato córneo (1a), pasa a ser la dimensión de la superficie de la
perforación, lo que significa la superficie del orificio en el
estrato córneo (1a) tan pronto como mueren las células del extremo
inferior (3d), debido a una muerte celular programada genéticamente
y pasa a ser la primera capa del estrato córneo (1a). El orificio
restante en el estrato córneo (1a) será cerrado después de los ya
mencionados 14 días. Este mecanismo conocido de crecimiento y muerte
celular no se describirá de manera detallada. El crecimiento
constante de las células aumentan el grosor del startum corneum y.
por lo tanto, aumentan significativamente las características
barrera del resto del orificio y regeneran el estrato córneo. Al
final, el poro individual (2) ha desaparecido debido al crecimiento
celular y los tejidos previamente eliminados son regenerados por
células nuevas.
La figura 1a muestra tres poros (2). El poro (2)
de la parte media es perpendicular con respecto a la superficie de
la piel (1), mientras que los poros (2) a la izquierda y a la
derecha penetran con un ángulo \alpha dentro de la piel (1),
teniendo el ángulo \alpha un valor comprendido entre 0º y 70º. La
ventaja de esta disposición del poro (2) es que la longitud total
de dicho poro (2) puede ser muy larga sin que el poro (2) entre en
la dermis (1c). El poro (2) a la izquierda o a la derecha puede
tener, por ejemplo, el doble de longitud que el poro (2) de la
parte media, incluyendo una superficie de permeación más grande
(A).
La figura 2 muestra un dispositivo (10) para la
formación de microporos por rayos láser que comprende una fuente de
rayos láser conmutada Q (7) y un dispositivo (8) de conformación y
guiado del haz láser. La fuente de láser (7) tiene una fuente de
luz (7c) para excitación óptica de un material con actividad láser
(7b) y un conjunto de espejos reflectantes (7d, 7e). La fuente de
láser (7) comprende una cavidad láser (7a) que contiene un cristal
láser (7b), YAG dopado preferentemente con Er y opcionalmente y de
manera adicional con Pr, que es bombeado por el excitador (7c),
siendo el excitador (7c) un diodo láser emisor único o un conjunto
de dispositivos de diodo láser emisores únicos, tales como barras
emisoras o apilamientos de barras emisoras. La fuente de rayos
láser (7) comprende además un resonador óptico formado por un espejo
de alta reflectancia (7d) dispuesto de forma posterior al cristal
láser (7b) y un espejo de acoplamiento de salida (7e) posicionado
de forma anterior al cristal láser (7b), así como un absorbedor
saturable (7f) dispuesto de forma posterior al cristal láser. El
absorbedor saturable (7f) funciona como conmutador (Q). Una lente de
enfoque (8a) y una lente divergente (8b) están dispuestas más allá
del espejo de acoplamiento de salida (7e), para crear un haz de
rayos láser paralelo o casi paralelo (4) o un haz de rayos láser
enfocado (4). En vez de las lentes (8a, 8b) el dispositivo de
formación de microporos (10) podría comprender diferentes medios
ópticos (8a, 8b) que, por ejemplo, enfocan el haz láser (4) sobre
la superficie de la piel (1). La lente divergente (8b) puede ser
desplazada por un motor (8c) en la dirección indicada. Se permite el
ensanchamiento o estrechamiento del haz láser (4) porque permite el
cambio de la anchura del haz láser (4) y la fluencia de energía del
haz láser (4). Un absorbedor variable (8d) impulsado por un motor
(8e) está dispuesto más allá de la lente divergente (8b) para
variar la fluencia de energía del haz láser (4). Un dispositivo (7h,
8y) de conformación del haz láser que reconforma la distribución de
intensidad de energía del haz láser (4) queda incluido también, tal
como se da a conocer en las figuras 2k o 2u. Un deflector (8f), un
espejo impulsado por el dispositivo de accionamiento
x-y (8g) está dispuesto más allá del absorbedor (8d)
para dirigir el haz de láser (4) en diferentes direcciones, para
crear poros individuales (2) sobre la piel (1) en diferentes
posiciones. Un dispositivo de control (11) está conectado por cable
(11a) con la fuente de rayos láser (7) elementos de impulsión (8c,
8e, 8g), sensores y otros elementos que no se dan a conocer en
detalle.
En una realización preferente, el dispositivo
(10) de formación de poros por rayos láser comprende también un
bucle de realimentación (13), respectivamente un mecanismo de
realimentación. En la figura 2, el bucle de realimentación (13)
comprende un aparato (9) para medir la profundidad del poro
individual (2) y comprende, preferentemente, un emisor (9a) con una
óptica que produce un haz de rayos láser (9d) y un receptor con
óptica (9b). El haz de rayos láser (9d) tiene una anchura menor que
el diámetro del poro individual (2), por ejemplo, cinco veces más
pequeño, de manera que el haz de láser (9d) puede alcanzar el
extremo inferior del poro individual (2). El espejo deflector (8f)
dirige el haz del emisor (9a) al poro individual (2) para medir y
guiar el haz reflejado (9d) en regreso al receptor (9b). Este
dispositivo (9) de medición de distancia, que puede ser construido
en diferentes formas, permite la medición de la posición del extremo
inferior, es decir, la profundidad del poro individual (2). En una
realización preferente, la profundidad del poro individual (2) es
medida cada vez después de que un haz láser pulsante (4) ha sido
emitido hacia el poro individual (2), permitiendo controlar el
efecto de cada impulso láser sobre la profundidad del poro
individual (2). El bucle de realimentación (13) puede ser
construido de diferentes maneras para que sea capaz de medir una
señal de realimentación de un poro individual (2). El bucle de
realimentación (13) puede comprender, por ejemplo, un emisor (9a) y
un receptor (9b), construido como espectrógrafo (14), para detectar
cambios en el espectro de la luz reflejada por el extremo inferior
del poro individual (2). Esto permite, por ejemplo, detectar si el
extremo inferior real (3a, 3b, 3c, 3d) del poro individual (2)
forma parte del estrato córneo (1a) o de la epidermis (1b). El
dispositivo (10) de formación de poros por láser comprende también
una memoria de formación de poros (12) que contiene datos
específicos de los poros individuales (2), en particular el conjunto
de datos de microporos individuales. El dispositivo de formación de
poros (10) por rayos láser, crea preferentemente los poros
individuales (2), tal como se ha prescrito en la memoria de
formación de poros (12). El dispositivo (10) de formación de poros
comprende también uno o varios dispositivos
entrada-salida (15) o interfaces (15) para
posibilitar el intercambio de datos con el dispositivo de formación
de poros (10), en particular para posibilitar la transferencia de
los parámetros de los poros individuales (2), el conjunto de datos
de formación de poros inicial, en la memoria (12), o conseguir
datos, tales como la profundidad real o la superficie total (Ai) de
un poro individual específico (2i). El dispositivo (15) de
entrada-salida puede ser un lector de tarjetas, un
escáner, un interfaz cableado o, por ejemplo, una conexión sin
cables, tal como Bluetooth.
El dispositivo de formación de poros puede
comprender además uno o varios dispositivos de
entrada-salida o interfaces de usuario (15) para
intercambiar manualmente datos, tales como datos de sustancias,
individuos u otros muchos. El interfaz de usuario puede comprender,
por ejemplo, pantallas, botones, control de voz o un sensor de la
huella dactilar.
Hay diferentes formas de constituir una fuente
de rayos láser (7). Dicha fuente (7) de rayos láser puede estar
construida, por ejemplo, como diodo láser con óptica que crea un haz
(4) de anchura fija, por ejemplo, una anchura de 250 \mum. La
fuente de rayos láser (7) puede comprender también de manera
ventajosa un absorbedor (8d). En una versión simple, el dispositivo
de formación de poros por láser (10) puede comprender solamente la
fuente de rayos láser (7) con un sistema de lentes incorporado y un
espejo deflector (8f) para dirigir el haz de láser (4) en
diferentes direcciones. En vez del absorbedor (8d), la intensidad
del haz de rayos láser (4) puede ser modulada directamente al
activar el diodo láser (7) de manera correspondiente. Tal como se
da a conocer en la figura 2a, la posición del diodo láser (7) se
puede modular por un dispositivo de accionamiento a motor (8g) para
dirigir el haz de rayos láser (4) a diferentes localizaciones sobre
la piel (1). En vez del absorbedor (8d) dispuesto después de las
lentes divergentes (8b), el absorbedor (8d) puede estar dispuesto
también dentro de la fuente de rayos láser (7), por ejemplo, después
del acoplamiento de salida (7e) y antes de que el haz (4) abandone
la fuente de rayos láser (7).
En vez del absorbedor (8d), se puede utilizar un
diafragma variable para seleccionar una pequeña parte de la
totalidad del haz de rayos láser. Para conseguir la distribución de
intensidad de luz homogénea preferente del haz, un homogenizador
del haz, tal como elementos ópticos difractivos (DOE) (por ejemplo,
lentes supergaussianas o bien obleas atacadas a diferentes niveles)
u otras ópticas, tales como microlentes o conjuntos de microlentes
(MLA), que puede ser dispuesto entre el tejido objetivo y la fuente
de rayos láser. La fuente de rayos láser puede ser también un
delgado disco láser. El diodo láser puede ser también un conjunto de
diodos láser o un apilamiento de diodos láser que pueden
suministrar mucha más energía que un diodo láser único.
La frecuencia de repetición de impulso de la
fuente de láser (7) se encuentra dentro de una gama de 1 Hz a 1
MHz, preferentemente dentro de 100 Hz a 100 kHz, y más
preferentemente dentro de 500 Hz a 10 kHz. Dentro de una aplicación
del dispositivo de formación de poros por láser (10) entre 2 y 1
millón de poros individuales (2) pueden ser producidos en la
membrana biológica (1), preferentemente de 10 a 10000 poros
individuales (2), y de manera más preferente de 10 a 1000 poros
individuales (2), teniendo cada uno de dichos poros (2) una anchura
en un rango comprendido entre 0,05 mm y 0,5 mm o superior a 1 mm, y
cada uno de los poros (2) puede tener una profundidad en un rango
entre 5 \mum y 200 pm, pero el extremo inferior del poro
individual (2) se encontrará preferentemente dentro de la epidermis
(1b). En caso necesario, el dispositivo de formación de poros (10)
es capaz también de crear poros con una profundidad superior a 200
\mum.
El dispositivo para la formación de poros (10)
por rayos láser comprende también un mecanismo de interconexión, de
manera que se emita solamente un impulso láser cuando está dirigido
a la piel (1). El bucle de realimentación (13) podría ser
utilizado, por ejemplo, para detectar que el impulso es dirigido
sobre la piel (1). Los expertos en la materia apreciarán que hay
numerosas formas de crear un mecanismo de interconexión, y todas
estas formas quedan previstas. Una realización se describe en la
figura 4a.
La profundidad del poro individual (2) se puede
medir antes y después de aplicar un impulso láser, y debido al
hecho de que el estrato córneo, la epidermis y la dermis tienen
diferentes propiedades, por ejemplo una diferente cantidad de agua,
dependiendo del cambio de la cantidad de la ablación por impulso
láser aplicado, si se utiliza la misma energía por impulso, se
puede determinar si el extremo inferior del poro se encuentra en el
estrato córneo, la epidermis o la dermis. En una realización
preferente, el grosor del estrato córneo (1a), o si es necesario la
epidermis (1b), se pueden determinar basándose en informaciones con
respecto al cambio de la cantidad de ablación en profundidad por
impulso. En otra realización, las capas de tejidos pueden ser
diferenciadas por medios espectroscópicos.
La figura 2 da a conocer un haz láser individual
(4) que crea un poro individual cilíndrico (2). El poro individual
(2) puede tener otras formas, por ejemplo, por el hecho de que el
haz láser (4) no tiene forma circular sino elíptica, cuadrada o
rectangular. El poro individual (2) puede estar conformado también
por un movimiento apropiado del deflector (8f), que permite la
creación de poros individuales (2) con una amplia variedad de
formas.
La figura 3 muestra un aparato (9) de medición
de distancia en detalle. El emisor (9a) emite un haz de rayos láser
(9d) que atraviesa un espejo semitransparente (9c) y un deflector
(9e), que es reflejado en el extremo inferior del poro individual
(2), y vuelve a través del deflector (9e), llega reflejado al espejo
semitransparente (9c) y entra en el receptor (9b). La anchura (L1)
del haz de rayos láser (9d) es menor que el diámetro interno (D)
del poro individual (2), por ejemplo, cinco veces menor. El espejo
deflector (9e) es capaz de desviar el haz de rayos láser (9d) en
diferentes direcciones y, tal como se ha dado a conocer, en
diferentes poros individuales (2). En una realización preferente,
el haz láser (9d) es desviado también sobre la superficie de la
piel (1), por ejemplo en tres posiciones (X), cuyo valor medio
define un valor de referencia. Basado en este valor de referencia,
la profundidad (H) de cada poro individual (2) puede ser medida de
manera muy precisa, por ejemplo, con una resolución de 0,5 \mum.
En una realización preferente se utiliza tecnología de
desplazamiento de fase para medir con precisión la distancia (a,b,H)
entre el emisor (9a) y el punto desde el que se desea medir la
distancia.
En otra realización, el aparato (9) de medición
de distancia no solamente es capaz de medir la profundidad del poro
individual (2), sino también de medir otras características de dicho
poro individual (2), en particular, el aparato puede escanear la
forma geométrica del poro individual (2) en su conjunto. Esto se
puede realizar, por ejemplo, mediante la desviación apropiada del
haz de rayos láser (9d) utilizando el deflector (9e). Por lo tanto,
la forma de las paredes laterales del poro (2) en su conjunto, lo
que significa la forma y también las dimensiones de la superficie
de permeación (A), se pueden medir con exactitud.
Esta disposición permite el control de la forma
de uno o varios poros individuales (2) en detalle. El poro
individual (2) se puede prologar perpendicularmente a la superficie
de la piel (1), tal como se indica en la parte derecha de la figura
3. El poro individual (2) se puede extender también de forma oblicua
con respecto a la superficie de la piel, tal como se da a conocer en
el lado izquierdo de la figura 3.
En una realización preferente, el bucle de
realimentación (9, 13) está acoplado operativamente al controlador
(11) de formación de poros, el cual, por ejemplo, puede comparar la
profundidad del poro individual (2) con un valor predeterminado, de
manera que no se dirige ningún impulso adicional de láser (4) al
poro individual (2) si la característica de dicho poro individual
(2), por ejemplo su profundidad, es superior o igual a un valor
predeterminado. Esto permite la creación de poros individuales (2)
con una profundidad predeterminada.
La figura 3b muestra una sección de un
antebrazo. Un dispositivo (10) generador de microporos por rayos
láser está fijado de manera desmontable al antebrazo utilizando la
cinta elástica (10a) que comprende un conector (10b). Esta fijación
permite la supresión o reducción del movimiento relativo entre el
dispositivo (10) generador de microporos y el área del antebrazo
sobre la que está dispuesta la parte frontal de dicho generador (10)
de microporos.
El dispositivo (10) de formación de microporos
por rayos láser necesita preferentemente un rango de tiempo entre
menos de 1 segundo y aproximadamente 10 segundos para crear todos
los poros individuales (2), dependiendo del número total de poros
(2). Por lo tanto, puede ser ventajoso conectar el dispositivo
generador de microporos (10) con el cuerpo, tal como se da a
conocer en la figura 3b, para impedir movimiento relativo entre el
dispositivo generador de microporos (10) y la piel (1) durante la
aplicación del haz de rayos láser (4). Usualmente, esta conexión no
es necesaria porque el tiempo total que requiere el haz láser (4)
para crear todos los poros individuales (2) es menor de 1 segundo.
La posibilidad de que un movimiento relativo entre el generador de
microporos (10) y la piel (1) pueda tener lugar durante este
periodo de tiempo es muy reducida. Si ocurre un movimiento relativo
que pueda ser detectado por el bucle de realimentación (9), dicho
bucle de realimentación (9) puede ser utilizado para escanear la
posición de los poros creados (2) en la piel (1), y basándose en la
posición conocida de este modo de los poros creados (2), crear el
resto de poros (2). Por lo tanto, se puede crear un modelo preciso
de poros (2) aunque tenga lugar un cierto movimiento relativo entre
el dispositivo generador de microporos (10) y la piel (1) durante
la generación de los poros.
La figura 2b muestra otra realización de un
dispositivo (10) generador de microporos por rayos láser que
comprende una única fuente de rayos láser (7), preferentemente un
diodo láser, y un dispositivo de conformación y guiado del haz de
rayos láser que comprende también las lentes ópticas (8a, 8b) que
guían el haz de rayos láser (4) a una pluralidad de fibras ópticas
(8h), dividiendo, de esta manera, el haz de rayos láser (4) en una
serie de haces individuales de rayos láser (4a, 4b, 4c, 4d). El
dispositivo conformador del haz de rayos láser que reconforma la
distribución de intensidad de energía no se da a conocer en detalle.
Todas las fibras ópticas (8h) forman en conjunto un deflector (8f)
que dirige los haces láser individuales (4a, 4b, 4c, 4d) en varias
direcciones. Un haz individual (4a, 4b, 4c, 4d) sale de cada fibra
óptica (8h). El final de la fibra óptica (8h) puede ser desplazado
por un dispositivo de accionamiento (8g), desplazando, por lo tanto,
los haces individuales (4). La fibra óptica (8h) está dirigida a la
piel (1) para crear un poro individual (2) en la misma. Un cristal
protector (8i) puede ser dispuesto entre la fibra óptica (8h) y la
superficie de la piel (1). El cristal protector (8i) puede
comprender además interruptores ópticos (8k) que individualmente
permiten interrumpir, atenuar o dejar pasar los haces láser
individuales (4a-4d).
La figura 2c muestra otra realización de un
generador (10) de microporos por rayos láser que comprende una
serie de fuentes individuales de rayos láser (7), preferentemente
diodos láser, accionado cada uno de ellos individualmente por un
motor (8g), de manera que el haz (4) de cada fuente de rayos láser
(7) puede ser dirigido individualmente a la superficie de la piel
para crear una serie de poros individuales (2). El dispositivo de
conformación del haz de las fuentes de rayos láser (7) no se da a
conocer en detalle.
La figura 2d muestra otra realización de un
dispositivo generador de microporos (10) por rayos láser que
comprende una fuente única de rayos láser (7), preferentemente un
diodo láser, y lentes ópticas (8b, 8a) que guían el haz de rayos
láser (4) hacia dentro de una serie de fibras ópticas (8h),
dividiendo de esta manera el haz de rayos láser (4) en una serie de
haces láser individuales (4a, 4b, 4c, 4d). Todas las fibras óptica
(8h) conjuntamente forman un deflector (8f) que dirige los haces
láser individuales (4a, 4b, 4c, 4d) en diferentes direcciones. En
contraste con la realización según la figura 2b, el dispositivo
generador de microporos (10) por rayos láser no comprende motor
(8g) y cristal protector (8i). La disposición de los microporos (2)
sobre la piel es predeterminada por el deflector (8f). Este
generador de microporos (10) por rayos láser puede ser construido
sin partes móviles, lo que permite la construcción de un aparato
(10) muy económico y robusto. El generador de microporos (10) por
rayos láser puede ser utilizado, por ejemplo, solamente una vez, lo
que significa un dispositivo (10) generador de microporos de un
solo uso. En otra realización, las fibras ópticas son algo
flexibles, de manera que la disposición final de los microporos
sobre la piel (1) se puede variar cambiando la dirección de las
fibras ópticas individuales (8h).
La figura 2e muestra otra realización de un
dispositivo (10) generador de microporos por rayos láser que
comprende una fuente de rayos láser única (7) y una óptica (8) que
guía el haz de rayos láser (4) a una serie de fibras ópticas (8h),
dividiendo de esta manera el haz de rayos láser (4) en una serie de
haces láser individuales (4a, 4b, 4c, 4d). Todas las fibras ópticas
(8h) conjuntamente forman un deflector (8f) que dirige los haces
láser individuales (4a, 4b, 4c, 4d) en varias direcciones. El
extremo de salida de cada una de las fibras ópticas (8h) tiene una
superficie orientada individualmente, de manera tal que los haces
láser individuales (4a, 4b, 4c, 4d) que salen de la fibra óptica
(8h) forman un conjunto de haces láser individuales, por ejemplo,
paralelos (4a, 4b, 4c, 4d).
La figura 2f muestra otra realización de un
generador (10) de microporos por rayos láser que comprende una
fuente única de rayos láser (7), una óptica (8) y un deflector (8f)
que divide el haz de rayos láser (4) en una serie de haces láser
individuales (4a, 4b, 4c, 4d) dirigidos en diferentes direcciones.
La óptica (8) comprende, por ejemplo, un conjunto de microlentes
que forman un deflector (8f). Este generador de microporos (10)
puede ser fabricado de manera muy económica y es apropiado por una
sola utilización.
La figura 2g muestra otra realización de un
generador de microporos (10) por rayos láser que comprende una
fuente de rayos láser(7), una óptica (8) para ensanchar el
haz (4) y una placa de orificios (16) con una serie de aberturas
(16a) para formar una serie de haces láser individuales (4a, 4b, 4c,
4d). Los haces láser individuales (4a, 4b, 4c, 4d) pueden ser
paralelos o pueden estar dirigidos en diferentes direcciones. La
figura 2h muestra una vista frontal de la placa de orificios (16)
en la dirección (A), tal como se muestra en la figura 2g,
comprendiendo una serie de aberturas (16a), generando cada abertura
(16a) un haz láser individual (4a).
La fuente de láser (7) indicada en las figuras
2b a 2h puede ser una fuente de láser (7), por ejemplo, tal como se
da a conocer en la figura 2, o un diodo láser con una óptica
colimadora.
La figura 2i muestra otra realización de un
generador (10) de microporos por rayos láser con una fuente de
rayos láser (7) conmutada Q que comprende un cristal láser (7b), un
diodo láser (7c) de bombeo o excitador y un espejo de acoplamiento
de entrada (7g), que es un espejo dicroico, un espejo (7e) de
acoplamiento de salida y un absorbedor saturable (7f), para crear
un haz láser (4). El absorbedor saturable (7f) funciona como
conmutador Q. Se pueden utilizar otros conmutadores Q tales como
cristales electroópticos, cristales acusticoópticos, o conmutadores
Q rotativos. El generador de microporos (10) por rayos láser
comprende además una placa de orificios (16) con siete aberturas
(16a) de diferente diámetro en el rango de 0,05 a 0,5 mm. La figura
2t muestra una vista frontal de la placa de orificios (16). En cada
uno de los orificios (16a) se puede disponer una óptica opcional.
El diámetro del haz (4), emitido a la superficie de la piel (1),
depende del diámetro de la respectiva abertura (16a) dispuesta en
la vía de trayectoria del haz (4). La placa de orificios (16) se
puede hacer girar de manera que el diámetro del haz emitido (4a)
puede ser determinado posicionando la abertura (16a) con el
diámetro apropiado en la trayectoria del haz (4). En una realización
preferente, la distancia entre la abertura (16a) y la piel (1) se
encuentra entre 50 y 60 mm.
La figura 2k muestra la placa de orificios (16),
llamada también revolver, a mayor escala. El revolver (16)
comprende de cinco a diez aberturas (16a) de diferente diámetro. Un
motor (17) impulsa el revolver para situar la abertura apropiada
(16a) en la trayectoria del haz (4), de manera que se puede escoger
el diámetro del haz (4a).
La figura 2l muestra una representación gráfica
de un perfil (4ad) de intensidad de haz láser del haz (4) saliendo
de la fuente láser (7). El perfil de intensidad tiene una
distribución gausiana. El eje vertical muestra la intensidad
normalizada del láser y el eje horizontal indica la situación en el
haz (4) con respecto al centro axial óptico del haz (4). En una
realización preferente, el dispositivo (8y) de conformación del haz
que reconforma la distribución de intensidad de energía del haz
láser es un homogenizador (7h, 8y) que modifica la distribución de
energía del haz láser (4) para conseguir una intensidad homogénea o
distribución de energía homogénea del haz (4), pudiendo ser una
lente supergausiana (7h) posicionada en la trayectoria del haz (4),
que provoca un perfil de intensidad, aproximadamente rectangular, de
energía del haz (4a). El dispositivo (7h, 8y) de conformación del
haz puede comprender uno o dos dispositivos de microlentes,
utilizando, por ejemplo, microlentes refractivas
plano-convexas. Por ejemplo, un dispositivo llamado
"homogenizador de imagen" consiste habitualmente en dos
conjuntos de microlentes similares, con igual paso de las lentes. El
primer conjunto de microlentes es utilizado para medir el haz
incidente en múltiples haces secundarios. El segundo conjunto de
microlentes, en combinación con una lente esférica posicionada por
detrás, actúa como conjunto de lentes objetivo que superpone las
imágenes de cada uno de los haces individuales en el primer
conjunto sobre un plano de homogeneización. El plano de
homogeneización, que está situado en una distancia de longitud
focal por detrás de las lentes esféricas, es un punto de haz que
tiene distribución homogénea de energía. La figura 2m muestra tres
puntos de haz que tienen dichos perfiles de intensidad de energía
rectangulares o tres haces (4aa, 4ab, 4ac) con diferente diámetro.
Los tres haces (4aa, 4ab, 4ac) tienen, por lo tanto, lo que se
llama distribución de intensidad con borde duro o definido. Este
perfil es llamado también perfil de sombrero de copa o perfil de
parte superior plana. Bordes más definidos y variaciones más
pequeñas del perfil de sombrero de copa de los haces (4aa, 4ab,
4ac) pueden ser conseguidos, por ejemplo, mediante números de
Fresnel más elevados debido a la difracción de Fresnel en los
conjuntos de microlentes. La figura 2m muestra que el haz láser
(4a) tiene una densidad de energía aproximadamente constante en la
parte superior plana con respecto al centro axial óptico del haz.
Habitualmente los homogenizadores de imagen consisten en dos
conjuntos de microlentes similares con idéntico paso de las lentes.
Las aberturas de lentes de forma cuadrada generan una distribución
plana de la parte superior o distribución de sombrero de copa en el
plano de Fourier. Otras formas, tales como microlentes circulares o
hexagonales, generarán una parte superior plana circular o
hexagonal. También se pueden utilizar homogenizadores de imagen que
consisten en dos conjuntos de microlentes distintos, creando
distribuciones de intensidad con diferentes formas, tales como de
forma rectangular o lineal en la parte superior plana. La
distribución de intensidad varía en la parte superior plana en
preferentemente menos de 10%.
La figura 2n muestra una sección del dispositivo
revolver (16) con una abertura (16a) más pequeña que el haz láser
(4), de manera que el haz láser (4a) que pasa tiene un diámetro
reducido. Dado que el haz láser (4) tiene una densidad de energía
casi constante, la intensidad de energía de un haz láser (4a) que
pasa por la abertura (16a) es aproximadamente la misma,
independiente del diámetro del haz láser (4a).
Las figuras 2o y 2p muestran un haz de rayos
láser (4a) al cual se hace referencia como haz láser paralelo o
casi paralelo. El haz láser (4a) tiene una dirección de propagación
según el vector (vpd) del haz de láser (4a) y un vector de
divergencia (vd) de la divergencia principal del haz láser (4a). El
ángulo \beta entre el vector de dirección (vpd) y el vector de
divergencia (vd) es menos de 3º a 5º, preferentemente menos de 1º y
más preferentemente menos de 0,5º. Esto significa que el haz láser
paralelo o casi paralelo (4a) tiene una divergencia menor de 3º a
5º. El diámetro del haz láser paralelo o casi paralelo (4a) puede
resultar más ancho al propagarse en el vector de dirección (vpd),
tal como se muestra en la figura 2o, o puede resultar más estrecho,
tal como se muestra en la figura 2p. El haz láser paralelo o casi
paralelo (4a) muestra las propiedades indicadas en las figuras 2o y
2p como mínimo dentro de un cierto rango de foco, extendiéndose el
foco o rango de foco en la dirección del vector de dirección de
propagación (vpd) en un rango aproximado de 1 cm a 5 cm,
preferentemente de 2 cm a 3 cm.
La figura 2q muestra una representación
esquemática de una vista lateral de un poro (2) producido en la piel
(1) por el haz láser (4a). El haz láser (4a) tiene una densidad de
energía homogénea, que puede ser alcanzada por la utilización de
óptica, por ejemplo, lentes gausianas, o por generación de un haz
láser multimodal. El haz láser (4a) tiene un perfil del tipo
llamado de sombrero de copa. El haz láser (4a) es casi homogéneo
con respecto a la divergencia y distribución de energía. Este haz
láser (4a) provoca, por lo tanto, una ablación definida de la piel
(1) con respecto a profundidad y forma. En contraste, un haz láser
(4) sin densidad homogénea de energía y/o un láser sin haz de rayos
láser paralelo o casi paralelo (4) puede provocar un poro (2) en la
piel (1) tal como se da a conocer en las figuras 2r y 2s. El haz
láser (4) habitualmente utilizado tiene un perfil de intensidad
gausiana tal como se indica en la figura 2l. Este haz crea poros
(2), tal como se muestra en la figuras 2r y 2s, comprendiendo una
parte muy profunda en la zona media. Este haz láser (4) es muy
adecuado para un dispositivo generador de poros por láser, tal como
se da a conocer en el documento WO00/78242, porque el objetivo de
este dispositivo generador de poros por rayos láser es el de reunir
fácilmente los fluidos intersticiales. Por lo tanto, el aspecto más
importante es que el poro es profundo, con un pico en la parte
media, tal como se muestra en las figuras 2r y 2s, mientras que la
forma del poro creado (2) no tiene importancia. Este haz de rayos
láser (4) puede crear poros (2) que perjudican la capa sensible
entre la epidermis y la dermis, mientras que tiene lugar sangrado y
dolor. Estos poros (2) no tienen importancia para el suministro de
medicamento por vía transdérmica. El haz láser (4a) que se muestra
en la figura 2q tiene la ventaja de que la forma del poro (2) desde
la parte superior a la parte inferior se mantiene igual o similar,
de manera que preferentemente se genera un poro muy exacto y
reproducible (2). El haz de rayos láser (4a) de la figura 2q
muestra también un ahorro de energía porque los poros creados (2) no
tienen picos en la parte media, sino que la energía total del haz
se utiliza para crear un microporo conformado de manera adecuada.
Por lo tanto, se requiere mucha menos energía para crear la
microporación inicial, que permite utilizar un impulso láser con
energía más reducida y que permite utilizar una fuente de suministro
portátil, tal como una batería para activar el generador de poros
por rayos láser y construir un generador de poros por rayos láser de
tipo manual.
La figura 10a muestra un haz láser (4ad) con una
distribución (I) de intensidad gausiana en función del radio (r),
teniendo el haz (4ad) una intensidad máxima I_{max}. Este haz
láser llamado de modalidad única es utilizado frecuentemente, dado
que proporciona la mayor concentración de energía y crea, por
ejemplo, orificios profundos. El efecto de un dispositivo
conformador de haz láser, que reconforma la distribución de
intensidad de energía del haz láser (4), se muestra
esquemáticamente con un haz láser (4ae) que tiene una distribución
de intensidad I_{h} homogénea y de borde definido. En realidad,
estos haces láser (4ad, 4ae) son figuras geométricas
tridimensionales. El volumen de estas figuras tienen sentido físico
de energía de los haces láser (4ad, 4ae). Se indican por (E1, E2,
E3 y E4) diferentes partes de las figuras. Estas partes podrían ser
interpretadas como partes de la energía del haz. (E3) es el
"cilindro" de energía efectivo y corresponde a la energía del
haz láser reconformado (4ae). (E1) es un vértice de función de
Gauss en un exceso de energía con respecto a la intensidad (Ih) del
haz de láser reconformado (4ae). (E1) es una pérdida de energía y
conduce también a efectos perjudiciales con respecto a la forma de
los microporos creados. (E2 y E4) son las colas de la función de
Gauss que son pérdidas de energía y conducen también a efectos
perjudiciales, por ejemplo, con respecto a la forma de los
microporos creados o con respecto al sobrecalentamiento de tejidos.
Desde el punto de vista de crear poros, conformados de manera
precisa, y/o ahorrar energía para crear poros y/o evitar daños de la
membrana biológica, solamente es de interés la energía de la parte
(E3), mientras que la energía de las partes (E1, E2 y E4) son
pérdidas. En otras palabras, utilizando un haz de rayos láser (4ad)
con una distribución de intensidad gausiana cuando se crean poros
en una membrana biológica tienen el efecto de que, por ejemplo,
aproximadamente el 40% de la energía es eficaz para crear la parte
(E3) y, por ejemplo, aproximadamente 60% de la energía se pierde
debido a efectos perjudiciales. Desde luego este ejemplo se basa en
la interpretación geométrica simplificada basada en la figura 10a,
pero muestra claramente el efecto de pérdida de energía láser y
muestra claramente el efecto de utilizar un dispositivo de
conformación del haz que reconforma la distribución de intensidad
de energía del haz de láser. Una fuente de láser habitual tiene una
distribución de intensidad del haz de una función de Gauss. El
dispositivo de conformación del haz, que reconforma la distribución
de intensidad de energía del haz láser, provoca una distribución de
intensidad de borde definido o "duro", lo que usualmente
significa una pendiente más marcada en el lado y/o una superficie
superior plana, de manera que el perfil muestra un borde definido.
Muy frecuentemente se utiliza un homogenizador del haz para crear
una distribución aproximadamente homogénea, llamada también de
parte superior plana o en sombrero de copa, que tiene una forma
similar a un rectángulo, tal como se da a conocer en la figura 2m.
Esta conformación del haz puede ser conseguida por sistemas ópticos
diseñados especialmente, por ejemplo, los llamados
homogenizadores.
La figura 10b muestra un poro (2) en la piel (1)
creado con un haz (4) sin conformación del haz, teniendo el haz (4)
un perfil de intensidad de Gauss (4ad). La figura 10c muestra un
poro (2) en la piel (1) creado con un haz (4) utilizando
conformación del haz, teniendo el haz (4) un perfil de intensidad
(4ac) en forma de sombrero de copa. El poro creado (2) es
cilíndrico o casi cilíndrico. La figura 10b muestra también una
línea de trazos (2r) que corresponde aproximadamente a la forma del
poro (2) que se muestra en la figura 10c. En comparación con el
poro (2) creado en la figura 10b, el haz de rayos láser (4) aplicado
en la figura 10b corta en exceso un volumen de tejido marcado (1d)
que necesita también energía adicional. Por lo tanto, para crear un
poro (2), tal como se da a conocer en la figura 10c, se necesita
menos energía que para el poro (2) que se da a conocer en la figura
10b. El poro que se da a conocer en la figura 10b tiene, por
ejemplo, la desventaja adicional de que dicho poro (2) provoca
dolor. La figura 10d muestra un poro (2) en la piel (1) creado con
un haz (4) que utiliza conformación del haz, teniendo el haz (4) un
perfil de intensidad en forma de sombrero de copa (4af) que incluye
un rebaje (4ag). El rebaje (4ag) muestra una disminución de la
energía máxima del haz (4). El rebaje puede tener hasta 30% menos
energía que la energía máxima del haz (4), preferentemente 10%, 20%
o 30% menos de energía. Tal como se da a conocer, el perfil de
intensidad (4af) tiene también una distribución de intensidad con
borde definido ("borde duro").
De manera más preferente, el haz láser (4a)
tiene una longitud de onda entre 2,8 y 3,1 micras y una amplitud
temporal de impulso entre 50 ns y 150 ns. Una ventaja de este tipo
de haz láser (4a) es que el efecto de activar o calentar tejidos
adyacentes a los poros creados (2) es muy bajo, lo que provoca menos
destrucción de células. Utilizando un diodo láser convencional, que
tiene una longitud de onda entre 700 y 1200 nm, conduciría a una
formación muy ineficaz de poros (2), porque los lípidos serían
calentados hasta 500ºC, lo que conduce a un fuerte incremento de
las zonas con daños en los tejidos adyacentes. Como contraste,
utilizando una longitud de onda entre 2,8 y 3,1 micras,
difícilmente se calientan los lípidos. Otra ventaja es que la
medición de la profundidad del poro (2) es fácil y precisa, porque
el extremo inferior del poro (2) puede ser detectado fácilmente.
Como contraste, los poros (2) que se han mostrado en las figuras 2r
y 2s no tienen un fondo claro. Por lo tanto es difícil e incluso no
es posible medir la profundidad del poro (2).
La figura 2u muestra otro dispositivo para la
formación de microporos (10) por rayos láser que comprende una
fuente de láser (7) y un dispositivo (8) de conformación y guiado
del haz láser. La fuente de láser (7) comprende un conjunto de
diodos láser (7c), preferentemente una serie de emisores de diodo
láser dispuestos linealmente, llamados también barras de diodos
láser, que además pueden ser apiladas conjuntamente para formar los
llamados apilamientos de diodos láser, para conseguir una mayor
potencia de salida. Los diodos láser (7c) son calentados
preferentemente mediante un elemento termoeléctrico (7i) para
mantener la temperatura de los diodos láser (7c) a un nivel
aproximadamente constante debido a diferentes temperaturas ambiente
entre 10º y 40º. La longitud de onda emitida de los diodo láser
(7c) depende de la temperatura. El elemento termoeléctrico (7i)
puede ser utilizado para mantener la longitud de onda emitida en un
valor constante o para cambiar la longitud de onda emitida al
cambiar la temperatura de los diodos (7c). La luz emitida de los
diodos láser (7c) pasa a través de las lentes (7i, 7l) y un espejo
dicroico e impacta sobre el punto de impacto (7q), un cristal (7n)
láser rotativo, por ejemplo, un disco Er:YAG. El cristal láser
(7n), que tiene la forma de un disco, está montado sobre un montaje
de cristal láser (7t) tal como, por ejemplo, de cobre y conectado
con un dispositivo de accionamiento (7o) con eje rotativo (7p). El
motor (7o) impulsa el montaje de cristal láser (7t) de manera que el
cristal láser (7n) gira alrededor del eje (7p). El cristal láser
(7n) es bombeado ópticamente por el haz de la barra o apilamiento
de diodos láser (7c), de manera que el cristal de láser (7n) emite
un haz láser que es reflejado entre el espejo dicroico (7m) a
través del conmutador Q (7r) y el acoplador de salida (7s) y que
pasa parcialmente por el acoplador de salida (7s) debido a sus
propiedades de transmisión para longitud de onda del haz láser de
un reducido porcentaje al dispositivo (8) de conformación y guía del
láser. El diodo láser (7c) puede tener, por ejemplo, una longitud
de onda de 965 nm y el haz láser (4) que sale de la fuente láser
puede tener, por ejemplo, una longitud de onda aproximada de 2,94
micras (\mum).
El haz láser (4) acoplado de la fuente de láser
(7) puede tener, por ejemplo, un diámetro del haz de 1 mm. El haz
de salida es ensanchado por las lentes (8b, 8a) para conseguir un
haz preferentemente paralelo (4b) que tiene, por ejemplo, 4 mm.
Después de las lentes (8a), se dispone un homogenizador (8y) del haz
y una lente esférica (8x) sobre un soporte común, impulsado por el
dispositivo de impulsión (8c) para enfocar el haz de láser (4)
sobre la superficie (1). El haz (4) es desviado por los espejos (8f)
que son desplazados por dispositivos de impulsión (8g), por
ejemplo, motores paso a paso, y un dispositivo de control (11). El
área dentro de la que se puede dirigir el haz (4) sobre la
superficie (1) puede tener, por ejemplo, un diámetro total de 20
mm. El haz (4) que impacta con la superficie (1) del microporo (2)
tiene preferentemente un diámetro de menos de 600 \mum. Un
divisor de haz (8z) puede ser utilizado si, por ejemplo, otro haz de
láser (9d) es dirigido a la superficie (1), tal como se muestra en
la figura 2 o si, por ejemplo, se utiliza un dispositivo de
formación de imágenes para conseguir una vista detallada de la
superficie (1) o para analizar la geometría del poro o analizar
espectrográficamente la fluorescencia de tejidos o apéndices
("plume") de tejidos. La longitud de la trayectoria del haz
láser (4) entre la fuente de láser (7), lo que significa después de
salir de la fuente (7) en el acoplador de salida (7s), y la
superficie (1) se encuentra preferentemente dentro de un rango que
alcanza 10 cm.
\newpage
El dispositivo (10) para la formación de
microporos por rayos láser comprende un suministro de potencia
(10c), tal como una batería, batería recargable, batería
sustituible, célula de combustible, célula fotovoltaica y otras. El
suministro de potencia (10c) está dispuesto dentro del cuerpo
envolvente (10d) del dispositivo generador de microporos (10).
La figura 2x muestra un ejemplo de un
dispositivo (8y) conformador del haz de rayos láser, un
homogenizador (8y) del haz, de manera más detallada. El
homogenizador de haz (8y) consiste en dos dispositivos de
microlentes con igual paso de las lentes. Se utilizan aberturas de
lentes de forma cuadrada para generar, desde el haz láser (4b), una
distribución de intensidad con la parte superior plana en el plano
de Fourier (FP) que es también un punto focal (FP). La lente
esférica (8x) enfoca al haz (4) sobre el punto focal ((FP)) donde el
haz tiene forma de cuadrado. El haz (4) tiene, por ejemplo, una
profundidad de foco de 1 mm aproximadamente en el punto focal
(FP).
En contraste con la fuente láser (7) que se ha
mostrado en la figura 2u, en la que el cristal de láser (7n) es
giratorio, la fuente de láser (7) de la figura 2v utiliza un
elemento lineal (7n), preferentemente un cristal Er:YAG, que es
soportado, por ejemplo, en un montaje de aluminio (7t) y que es
desplazado en dirección lineal (7p) mediante un dispositivo de
impulsión (7o).
Ambas fuentes láser (7) indicadas en las figuras
2u y 2v son accionadas preferentemente mediante impulsos de
nanosegundos facilitados a velocidades entre 200 Hz y hasta 20 kHz.
El cristal móvil de láser (7n) permite superar el problema del
periodo de vida del terminal del cristal (7n), lo que habitualmente
limita la tasa de repetición máxima. Al desplazar o posicionar
permanentemente el cristal láser (7n) durante el funcionamiento de
la fuente láser (7), los impulsos sucesivos emitidos por el láser
LED (7c) no impactan sobre la misma área del cristal (7n) y, por lo
tanto, la vida útil del terminal del cristal de láser (7n) no afecta
la tasa máxima de repetición con la que el cristal (7n) puede
seguir emitiendo un impulso láser. Esto permite la creación de una
salida de alta frecuencia, un haz láser (4), por ejemplo en un rango
que alcanza 20 kHz, y con una longitud de onda, por ejemplo, de
2,94 \mum y con una longitud de onda de bombeo, por ejemplo, de
965 nm.
La figura 2w muestra otra fuente de láser (7)
que comprende una barra de diodos láser o apilamiento (7c) que
bombea, por ejemplo, un cristal láser (7n) dopado con Nd con
impulsos de nanosegundos. A lo largo de la trayectoria del haz (4),
están dispuestos: lentes (7k, 7l), un espejo dicroico (7m), un
cristal láser (7n), un conmutador Q (7r), dos o más espejos
altamente reflectantes (7u) para plegado del haz, otro espejo
dicroico (7m), un cristal óptico no lineal (7v) (NLO) y un
acoplador de salida (7s). El cristal NLO (7v) puede ser obligado a
girar alrededor de un eje (7w). El oscilador paramétrico óptico
resonante de forma única (OPO) (7v) con cristal único NLO es
bombeado por el láser conmutado Q, por ejemplo, dopado con Nd. El
girar el cristal NLO (7v) alrededor del eje (7w) tiene como
resultado una salida libre OPO ajustable (por ejemplo,
2,6-3,2 \mum), de manera que se utilizan
preferentemente 2,95 \mum.
La figura 4a muestra una punta de un solo uso
(8n) que es montada opcionalmente en el cuerpo envolvente (81) del
láser del dispositivo generador de microporos (10) por rayos láser y
que está posicionada en las proximidades del lugar de ablación. La
punta (8n) forma un contenedor con una pared cilíndrica y un cristal
protector (8i). El contenedor recoge los tejidos cortados y otros
materiales liberados en la ablación. La punta (8n) puede ser
conformada a efectos de inserción fácil en el dispositivo generador
de microporos (10). El cristal protector (8i) es un medio por lo
menos parcialmente transparente para el haz láser (4) y puede estar
realizado en cristal, policarbonato u otro medio que es por lo
menos parcialmente transparente para el haz láser (4). La punta (8n)
que se ha mostrado comprende elementos de contacto eléctrico (8o,
8q) que están conectados por un cable eléctrico (8p). Los elementos
del contacto (8q) están conectados con los elementos de contacto
(8m) del cuerpo envolvente (8l) del láser. Esta disposición permite
la medición de la impedancia de la piel (1) entre los elementos de
contacto (8o). La punta puede comprender, además, una tira adhesiva
que opcionalmente es termosensible.
La disposición es utilizada preferentemente como
mecanismo de interconexión para asegurar que la punta (8n) está
dispuesta sobre la piel, antes de que la fuente de láser (7) sea
activada. La punta (8n) puede comprender asimismo sensores, por
ejemplo, sensores para medir la humedad, temperatura o valor del pH
de la piel. Asimismo estos sensores pueden ser utilizados como
mecanismo de interconexión. Dado que en una realización preferente
se utiliza un haz láser paralelo o casi paralelo que podría provocar
daños si no se manipula de manera apropiada, es de la mayor
importancia que el haz de rayos láser (4) sea activado solamente
cuando la punta (8n) está colocada sobre la piel. Tal como se ha
mostrado en las figuras 4b y 4c, la punta de un solo uso (8n) puede
comprender un mecanismo de seguridad (8s) que permita la utilización
de la punta (8n) solamente una vez. El mecanismo de seguridad (8s)
comprende dos elementos de contacto (8t, 8u), con contactos
acoplados en el cuerpo (8l) del láser, y un elemento de fusión (8v)
que se evapora después de que se ha aplicado una corriente o se
rompe mecánicamente o es un dispositivo electrónico, por ejemplo, un
microchip, que puede ser reprogramado. Después de terminar la
formación de poros, este cambio es aplicado al mecanismo de
seguridad (8s). La situación del mecanismo de seguridad (8s) es
controlada por el generador de poros (10) por rayos láser, de manera
que la punta (8n) puede ser utilizada solamente una vez. La punta
(8n) puede comprender medios (8w) para estirar la piel (1) por
delante de la punta (8), por ejemplo, un anillo elástico tal como se
ha mostrado en la figura 4d. Cuando la punta (8n) es presionada
sobre la piel (1), este anillo elástico empuja la piel (1) hacia
fuera en dirección radial, de manera que la piel es estirada dentro
del anillo elástico y la superficie de la piel es principalmente
plana.
La figura 5a muestra un conjunto de poros
individuales (2) en la piel (1). Todos los poros individuales (2)
tienen aproximadamente la misma forma y profundidad.
La figura 5b muestra los poros individuales
(2a-2f) de diferentes formas, que pueden ser creados
por soporte del controlador de formación de poros (11) que controla
el generador de poros por rayos láser (10). Para producir los poros
individuales mostrados en la figura 5b, como mínimo, se tiene que
variar la sección transversal del haz láser (4). En una realización
preferente, el dispositivo generador de microporos (10) por rayos
láser varía la sección transversal y/o la densidad de energía en
cada uno de los haces láser (4) pulsantes consecutivos, lo que
permite la creación de poros individuales (2) con numerosas formas
distintas. Si la capa cortada por cada impulso (4) del haz de láser
es muy pequeña, se pueden crear incluso poros individuales de forma
cónica (2g, 2h, 2i), tal como se muestra en la
figura 5c.
figura 5c.
La figura 5d muestra una vista en planta de la
piel, que tiene un conjunto regular de poros individuales (2) que
colectivamente forman una microporación. La microporación de la
membrana biológica, después de que el dispositivo generador de
microporos (10) ha terminado la formación de poros, se llama
"microporación inicial". La memoria de formación de poros (12)
contiene el conjunto de datos de la microporación inicial que
define, la microporación inicial. El conjunto de datos de la
microporación inicial comprende cualesquiera parámetros adecuados,
incluyendo: anchura, profundidad y forma de cada poro, número total
de los poros individuales (2), disposición geométrica de los poros
(2) sobre la membrana biológica, distancia mínima entre los poros
(2), y otros. El generador de microporos (10) de rayos láser crea
los poros (2), tal como se ha definido por el conjunto de datos de
microporación inicial. Esto permite también la disposición de los
poros individuales (2) en diferentes formas sobre la piel (1), tal
como se da a conocer, por ejemplo, por la figura 5f.
La figura 5e da a conocer un parche transdérmico
(5) que comprende un contenedor de medicamentos (5a) y una fijación
(5b), que está acoplada sobre la piel (1), estando dispuesto el
contenedor de medicamentos (5a) por encima de un área que comprende
poros individuales (2). El área puede tener una superficie, que
depende del número y separación de los poros individuales (2), en un
rango comprendido entre 1 mm^{2} y 1600 mm^{2}. Siendo
preferente 20 x 20 mm, por ejemplo en una superficie de 400
mm^{2}.
Para cada poro individual (2i), la superficie de
la pared interior de la superficie del extremo inferior son de
importancia, en particular la superficie de permeación (Ai) que es
la suma de ambas superficies mencionadas. En una realización
preferente, el generador (10) de poros por rayos láser comprende el
aparato (9) de medición de distancia que facilita la determinación
de la superficie de permeación (Ai) de manera muy exacta. En otra
realización preferente, el inicio de la epidermis es estimado por
determinación, en primer lugar, del grosor del estrato córneo. Esto
permite a su vez la determinación de una superficie de permeación
corregida (Ai) para cada poro individual (2), lo que establece la
superficie de permeación efectiva de la epidermis (1b), o lo que
permite incrementar la profundidad del poro individual (2i) por el
grosor del estrato córneo. Esta superficie de permeación (Ai) puede
ser calculada fácilmente para cada poro individual (2i). Si el poro
individual (2i) tiene la forma, por ejemplo, de un cilindro, la
superficie de permeación (Ai) corresponde a la suma D*\pi*H y
(D/2)^{2}*\pi, siendo (D) el diámetro del poro individual
(2) y siendo (H) la profundidad total del poro individual (2) o la
profundidad del poro individual (2) dentro de la epidermis (1b). La
superficie efectiva de permeación (Ai) en el poro (2)
frecuentemente no corresponde con exactitud a la forma geométrica
definida por (D) y (H), porque la superficie del poro (2) puede ser
de tipo basto o puede comprender elementos accesorios, lo que
significa que la superficie de permeación efectiva es mayor que la
superficie de permeación calculada (Ai). La superficie de
permeación (Ai) es, como mínimo, una estimación razonable de la
superficie de permeación efectiva. Usualmente, existe solamente
poca o ninguna diferencia entre la superficie de permeación (Ai) y
la superficie de permeación efectiva del poro (2). La superficie
total de permeación (A) de (n) poros individuales (2i) es entonces
la suma (A) de todas las superficie de permeación (Ai) de todos los
poros individuales (2i).
Cada uno de los poros individuales (2) de la
epidermis tiene un crecimiento celular usualmente de 10 a 15 \mum
por día, creciendo las células desde el extremo inferior del poro
individual (2) en la dirección (Z) del estrato córneo (1a). Este
crecimiento celular provoca que la superficie de permeación (Ai) de
cada poro individual (2i), es decir, la superficie total de
permeación (A) de todos los poros individuales (2), disminuya en
función del tiempo.
Dependiendo del número total de poros
individuales (2), que se pueden encontrar en un rango que llega a
100 o 1000 o incluso 10000 o más, la forma geométrica de los poros
individuales (2), y teniendo en cuenta el efecto de crecimiento
celular, la superficie de permeación total en función del tiempo
puede variar en una amplio rango. La superficie de permeación total
en función del tiempo puede ser objeto de predicción y puede ser
calculada por una elección apropiada del número de poros (2) y su
forma geométrica y un retrasador de regeneración añadido
opcionalmente (vendaje oclusivo, diferentes sustancia químicas,
etc.).
Las figuras 6a y 6b muestran ejemplos de la
superficie de permeación total (A) como función del tiempo. Las
figuras 6a y 6b muestran la superficie total de permeación corregida
A(t) que es la superficie de permeación total A(t) de
la epidermis (1a) solamente. El generador de microporos (10) por
rayos láser permite la microporación de una membrana biológica (1)
por la creación de un conjunto de microporos (2) en dicha membrana
biológica (1), de manera que el número de microporos (2) y la forma
de estos microporos (2) son seleccionados apropiadamente, de manera
que la suma de los microporos (2) que forman una superficie de
permeación inicial, y que la superficie de permeación A(t)
de la superficie de permeación inicial, disminuye según una función
determinada a lo largo del tiempo debido al crecimiento celular de
los microporos (2).
\newpage
El conjunto de datos de microporación inicial,
de acuerdo con la figura 6a, comprende tres grupos de microporos
cilíndricos (2) con diferentes formas:
- -
- un primer grupo que consiste en 415 poros con un diámetro de 250 \mum, una profundidad de 50 \mum y una superficie de permeación (A1) que es función del tiempo.
- -
- un segundo grupo que consiste en 270 poros con un diámetro de 250 pm, una profundidad de 100 \mum y una superficie de permeación (A2) que es función del tiempo.
- -
- un tercer grupo que consiste en 200 poros con un diámetro de 250 \mum, una profundidad de 150 \mum y una superficie de permeación (A3) que es función del tiempo.
La superficie total de permeación (A), como
función del tiempo, es la suma de las tres superficies de permeación
(A1, A2 y A3).
Todos los poros individuales (2i), lo que
significa la microporación inicial, son creados dentro de un corto
periodo de tiempo, por ejemplo, dentro de un rango de tiempo de una
fracción de segundo hasta unos pocos segundos, de manera que
empezando con el tiempo de poración (TP), la suma de todos los poros
creados (2i) forman una superficie de permeación inicial, los
cuales, debido al crecimiento celular, disminuyen en función del
tiempo. En el tiempo (TC) todos los poros individuales (2i) están
cerrados, lo que significa que las características barrera aumentan
significativamente.
El conjunto de datos de microporación inicial,
de acuerdo con la figura 6b, consiste también en tres grupos de
microporos cilíndricos (2) con diferentes formas:
- -
- un primer grupo que consiste en 4500 poros con un diámetro de 50 \mum, una profundidad de 50 \mum y una superficie de permeación (A1) que es función del tiempo.
- -
- un segundo grupo que consiste en 2060 poros con un diámetro de 50 \mum, una profundidad de 100 \mum y una superficie de permeación (A2) que es función del tiempo.
- -
- un tercer grupo que consiste en 1340 poros con un diámetro de 50 \mum, una profundidad de 150 \mum y una superficie de permeación (A3) que es función del tiempo.
La superficie total de permeación (A) es la suma
de las tres superficies de permeación (A1, A2 y A3).
Dependiendo del número de poros (2) y de su
forma, en particular el diámetro y profundidad de los poros (2), la
función a lo largo del tiempo de la superficie total de permeación
(A) se puede variar dentro de un amplio rango. Esto pone en
evidencia que la poración de los poros individuales (2) no solamente
determina la superficie de permeación inicial, sino también la
función de la superficie de permeación total (A) a lo largo del
tiempo. Las figuras 6a y 6b muestran la superficie de permeación
total (A) a lo largo de un periodo de tiempo de 9 días, empezando
con una superficie de permeación inicial de 90 mm^{2}. La
superficie de permeación (A) disminuye dentro de 9 días a un valor
muy pequeño o a cero. Dependiendo de la forma de los poros
individuales (2), el periodo de tiempo puede ser mucho más
reducido, por ejemplo, solo 1 día, o incluso más corto, por ejemplo
unas pocas horas.
Casi cualquier superficie de permeación
A(t), como función del tiempo, puede ser establecida por una
selección apropiada del número y forma de los poros individuales
(2). La figura 7 muestra una función determinada (AG) de una
superficie de permeación en función del tiempo. La figura 7 muestra
también la superficie de permeación de diferentes grupos (A1, A2,
A3, A4, A5,...) de poros individuales (2) a lo largo del tiempo.
Cada grupo está definido por el número de poros, el diámetro y la
profundidad. Todos los poros individuales (2) tienen forma
cilíndrica. Combinando las superficies de permeación individuales
(A1, A2, A3, A4, A5,...) de todos los grupos se consigue una
superficie de permeación A(t), cuya función es muy similar a
la función determinada (A_{G}). Los diferentes grupos de poros
individuales, su número y su forma se pueden determinar por métodos
matemáticos conocidos por los técnicos en la materia.
La figura 5e muestra un parche (5) que contiene
medicamentos (5a) y que está fijado sobre la piel (1) por encima de
los poros individuales (2). La figura 8 muestra la concentración en
suero (S) de este medicamento, como función de tiempo en la sangre.
El medicamento entra en la superficie de permeación por difusión
pasiva. La cantidad de medicamento que entra en la superficie de
permeación queda determinada principalmente por la superficie de
permeación A(t) a lo largo del tiempo. Por lo tanto, la
concentración en suero, como función del tiempo, se puede
determinar por una poración apropiada de la piel (1) con una
microporación inicial en el tiempo (TP).
Las figuras 9a-9b muestran la
administración de la misma cantidad de medicamento, por ejemplo, 100
mg de ácido acetilsalicílico, estando dispuesto el medicamento
sobre la piel (1), tal como se muestra en la figura 5e. Dependiendo
de la superficie de permeación A(t), como función del tiempo,
el nivel de concentración en suero, así como el periodo de tiempo
dentro del que el medicamento queda liberado, se pueden prescribir.
En la figura 9a se escoge la superficie de permeación A(t)
de manera tal que la concentración máxima en suero es
aproximadamente de 25 g/l a lo largo de un periodo de tiempo corto
de unas dos horas.
La figura 9b muestra una aplicación rápida
(turbo) del medicamento con una concentración máxima de suero
aproximada de 30 g/l durante un corto periodo de tiempo de unas dos
horas. Una ventaja de la invención es que, con aplicación
transdérmica (TD), la concentración en suero alcanza un valor casi
constante, en contraste con la aplicación oral (OA), que muestra
una fuerte fluctuación. Otra ventaja es que la misma cantidad de
medicamento, por ejemplo el mismo parche aplicado sobre la piel
(1), provoca una diferente concentración en suero dependiendo
solamente de la función de una superficie de permeación (A) a lo
largo del tempo. Esto permite la administración del mismo
medicamento en diferentes maneras. Esto permite también la
administración del mismo medicamento de forma individual, por el
hecho de que la superficie de permeación es creada dependiendo de
parámetros individuales de la persona a la que se aplica el
medicamento.
Esto permite también utilizar el dispositivo
para la generación de microporos para tratar enfermedades. La
utilización del dispositivo para la formación de microporos para
tratar una enfermedad comprende: la aplicación de haces repetidos
de energía a cada uno de una serie de puntos de la piel del paciente
con el objetivo de producir poros que tengan las características
dimensionales deseadas para el suministro transdérmico de un
medicamento previsto para inducir el efecto deseado; y aplicar el
medicamento a los poros de forma que el medicamento es absorbido en
la piel a través de los poros en una cantidad eficaz para inducir el
efecto deseado. El efecto deseado es habitualmente tratar o curar
la enfermedad. El haz de energía comprende un láser, pero en vez de
ello también puede comprender un haz para crear plasma. La
característica dimensional comprende usualmente una profundidad de
poro, cuya profundidad de poro está comprendida entre 5 \mum y 200
\mum. La utilización de la microporación produce, como mínimo,
diez de los poros del paciente, cada uno de los cuales tiene, como
mínimo, 1 \mum de sección transversal y, como mínimo,
1 \mum de profundidad. La utilización del dispositivo para la formación de microporos comprende la disposición de una realimentación entre un impulso anterior y un impulso posterior con respecto a la característica dimensional, y alterar automáticamente el último impulso como función de la realimentación. La etapa de aplicación del medicamento a los poros comprende preferentemente la aplicación del medicamento mediante un parche.
1 \mum de profundidad. La utilización del dispositivo para la formación de microporos comprende la disposición de una realimentación entre un impulso anterior y un impulso posterior con respecto a la característica dimensional, y alterar automáticamente el último impulso como función de la realimentación. La etapa de aplicación del medicamento a los poros comprende preferentemente la aplicación del medicamento mediante un parche.
El dispositivo de formación de microporos (10)
puede ser usado también para simples tratamientos cosméticos, de
manera que la membrana biológica (1), por ejemplo la piel, es dotada
de poros de manera que tiene una serie de poros individuales (2).
Estos poros (2) inician un crecimiento celular en la epidermis, de
manera que estos poros (2), después de un cierto tiempo, se llenan
de las células de nueva generación. El único objetivo consiste en
embellecer la piel del humano o del animal a efectos cosméticos. El
tratamiento cosméticos, que crea n conjunto de microporos, puede
ser repetido varias veces, por ejemplo cada diez días, para provocar
un crecimiento celular en muchas zonas.
El bucle de realimentación (13), el aparato
correspondiente (9) para medir la profundidad de un poro individual
(2), así como el controlador (11) de la formación de los poros
pueden ser utilizados con cualquier tipo de dispositivo de
formación de microporos (10), no solamente con el dispositivo (10)
que utiliza un haz láser, tal como se ha dado a conocer en la
presente invención, sino también con un dispositivo de formación de
microporos (10) que utiliza medios mecánicos, hidráulicos, sónicos,
electromagnéticos, eléctricos o térmicos para perforar de manera
total o parcial una membrana biológica, tal como la piel o capas de
la mucosa de un humano o un mamífero, o las capas de tejidos
externos de una planta.
Claims (44)
1. Dispositivo (10) para la formación de
microporos por rayos láser, para realizar poros en un tejido
biológico (1), que comprende:
a) una fuente de rayos láser (7) que emite un
haz de rayos láser pulsante (4);
b) dispositivos ópticos (8a, 8b, 8x) que
modifican el haz pulsante para dirigir un haz de rayos láser (4) de
menos de 1 mm de anchura sobre el tejido biológico (1);
c) un deflector (8f) configurado para dirigir de
manera controlable, el haz de rayos láser (4) en varias direcciones;
y
d) un dispositivo conformador del haz de rayos
láser que reconforma la distribución de intensidad de energía del
haz de rayos láser (4), caracterizado por
e) un controlador (11) de la formación de poros
que controla la fuente de rayos láser (7) y el deflector (8f) para
crear poros, que consisten en una serie de poros individuales (2) en
el tejido biológico (1), de manera que el controlador (11) de la
formación de poros está configurado para controlar la fuente de
rayos láser (7) para emitir impulsos del haz láser (4), y
configurado además para dirigir los impulsos para impactar en uno
solo de la serie de poros (2), como mínimo, dos veces.
2. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según la reivindicación 1, en el que la fuente de
rayos láser (7) comprende un diodo láser (7c).
3. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según la reivindicación 1 ó 2, en el que el dispositivo
conformador del haz de rayos láser está configurado para
reconformar la distribución de intensidad de energía del haz de
rayos láser (4) para formar una distribución de intensidad con borde
definido ("hard-edged").
4. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según la reivindicación 3, en el que el dispositivo
conformador del haz comprende un homogenizador del haz (8y, 7h)
configurado para formar una distribución de intensidad homogénea
del haz de rayos láser (4).
5. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según la reivindicación 4, en el que los elementos
ópticos (8a, 8b, 8x) están configurados para enfocar el haz de rayos
láser (4) sobre el tejido biológico (1), y en el que el haz de
rayos láser (4) tiene una distribución de intensidad homogénea en el
foco.
6. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según la reivindicación 4 ó 5, en el que la
distribución de intensidad del haz de rayos láser (4) tiene forma
de sombrero de copa.
7. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el
que la distribución de intensidad homogénea del haz de rayos láser
(4) varía menos del 10%.
8. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según la reivindicación 3, en el que el dispositivo de
conformación del haz es configurado para reconformar el haz (4) para
la realización de un rebaje en el centro de la distribución de
intensidad.
9. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
en el que el haz pulsante (4) tiene una longitud de onda dentro de
un rango de 2 micras a 10 micras.
10. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según la reivindicación 9, en el que el haz pulsante
(4) tiene una longitud de onda comprendida entre 2,8 micras y 3,1
micras.
11. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el
que el haz pulsante (4) tiene una longitud de onda menor de 200
manómetros.
12. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
en el que los impulsos tienen una amplitud temporal comprendida
entre 1 ns y 1 \mus.
13. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según la reivindicación 12, en el que los impulsos
tienen una amplitud temporal comprendida entre 10 ns y 150.
14. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
en el que la frecuencia de repetición de impulsos de la fuente láser
(7) es superior a 200 Hz, preferentemente superior a 1 kHz.
\newpage
15. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
en el que la fuente de rayos láser (7) comprende un conmutador Q
(7f) y un cristal láser (7b) bombeado por el diodo láser (7c).
16. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
en el que el dispositivo generador de poros por rayos láser está
configurado para permitir la formación de poros en el tejido
biológico (1) sin refrigeración activa.
17. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según la reivindicación 16, en el que, como mínimo,
uno de dicho generador de poros y controlador está configurado para
realizar poros en el tejido biológico (1) en menos de 10
segundos.
18. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
en el que la fuente de rayos láser (7), los elementos ópticos (8a,
8b), el deflector (8f), el dispositivo (7h, 8y) conformador del haz
de rayos láser y el controlador (11) de formación de los poros
están, como mínimo, parcialmente dispuestos dentro de un cuerpo
envolvente dimensionado y conformado para su acoplamiento en una
mano del usuario del dispositivo para la formación de poros por
rayos láser.
19. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según la reivindicación 18, que comprende una fuente
de suministro de potencia autónoma (10c) dentro del cuerpo
envolvente, que está configurada para activar el generador de poros
por rayos láser.
20. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
en el que los elementos ópticos (8a, 8b) están configurados para
producir haz láser (4) paralelo o casi paralelo sobre el tejido
biológico (1).
21. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
que comprende un mecanismo de realimentación (13) configurado para
analizar una característica de, como mínimo, uno de los poros de la
serie de poros (2).
22. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según la reivindicación 21, en el que el mecanismo de
realimentación (13) está configurado para analizar características
después de varios impulsos sucesivos.
23. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según la reivindicación 21 ó 22, en el que el
mecanismo de realimentación (13) comprende un espectrógrafo (13)
configurado para evaluar espectrográficamente, como mínimo, uno de
los poros de la serie de poros (2).
24. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en
el que el mecanismo de realimentación (13) está configurado para
medir la profundidad del poro individual (2).
25. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según la reivindicación 24, en el que el bucle de
realimentación (13) comprende un segundo haz láser (9d) que tiene
una anchura menor que el haz láser (4).
26. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según la reivindicación 24 ó 25, en el que el bucle de
realimentación (13) comprende un dispositivo (9e) configurado para
desviar el segundo haz láser (9d) hacia dentro de un poro
individual de la serie de poros (2) y sobre un lugar de referencia
(X) sobre la superficie del tejido biológico (1).
27. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, en
el que el bucle de realimentación (13) está operativamente acoplado
al controlador (11) de formación de poros, y en el que el
controlador (11) está configurado para comparar una característica
de un poro individual de la serie de poros (2) con un valor
predeterminado, e impide que otro impulso del haz láser (4) sea
dirigido a dicho poro individual (2) si la característica del poro
individual (2) es, como mínimo, tan grande como un valor
predeterminado, o si la característica del poro individual (2) se
encuentra dentro de un rango predeterminado.
28. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según la reivindicación 27, en el que el valor
predeterminado es la profundidad del poro (2) que tiene un valor
entre 5 \mum y 200 \mum.
29. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
que comprende además elementos ópticos (8a, 8b, 8x) configurados
para conformar el haz de rayos láser (4) de manera que tenga una
anchura comprendida entre 0,05 y 0,5 mm.
30. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en
el que el haz de rayos láser (4) tiene una densidad de energía
comprendida entre 100 mJ/cm^{2} y 5 J/cm^{2}.
31. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
que comprende además elementos ópticos (8a, 8b, 8x) configurados
para modular la anchura del haz de rayos láser (4).
32. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
en el que un dispositivo de absorción (8d) queda dispuesto a lo
largo de la trayectoria del haz (4), y en el que el dispositivo de
absorción está configurado para modular la densidad de energía del
haz de rayos láser (4).
33. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
que comprende además una memoria de la formación de poros (12) que
está programada para almacenar parámetros para, como mínimo, uno de
la serie de poros (2), incluyendo, como mínimo, un parámetro
seleccionado entre el grupo que consiste en: sección transversal,
profundidad, forma y superficie de permeación, y en el que el
dispositivo de control (11) comprende además, como mínimo, uno de
dos: un bucle de realimentación (13), elementos ópticos (8a, 8b,
8x), un dispositivo conformador del haz (8y) y un dispositivo de
absorción (8d) que conforma el poro individual (2) de acuerdo con
los parámetros de la memoria (12) de formación de poros.
34. Dispositivo para la formación de poros por
rayos láser, según la reivindicación 33, en el que la memoria (12)
de la formación de poros está programada además para comprender un
parámetro seleccionado entre el grupo que consiste en: el número de
poros individuales (2), disposición geométrica de los poros (2)
sobre la membrana biológica, distancia mínima entre los poros (2) y
superficie total de permeación de todos los poros individuales
(2).
35. Dispositivo para la formación de microporos
por rayos láser, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34,
para su utilización en un método para el tratamiento de una
enfermedad que comprende:
aplicar haces repetidos de energía a cada uno de
una serie de puntos de la piel de un paciente con el objetivo de
producir poros que tengan características dimensionales deseadas
para el suministro transdérmico de un medicamento previsto para
inducir un efecto deseado; y
aplicar el medicamento a los poros de manera tal
que el medicamento es absorbido en la piel a través de los poros en
una cantidad eficaz para inducir el efecto deseado.
36. Dispositivo para la formación de microporos
por rayos láser, según la reivindicación 35, en el que el haz de
energía comprende un láser.
37. Dispositivo para la formación de microporos
por rayos láser, según la reivindicación 35, en el que la
característica dimensional comprende la profundidad de los
poros.
38. Dispositivo para la formación de microporos
por rayos láser, según la reivindicación 37, en el que la
profundidad de los poros está comprendida entre 5 \mum y 200
\mum.
39. Dispositivo para la formación de microporos
por rayos láser, según la reivindicación 35, que comprende además
la producción, como mínimo, de 10 de los poros en el paciente, cada
uno de los cuales tiene, como mínimo, 1 \mum transversalmente y,
como mínimo, 1 \mum de profundidad.
40. Dispositivo para la formación de microporos
por rayos láser, según la reivindicación 35, que comprende además
la disposición de realimentación entre un impulso anterior y un
impulso posterior con respecto a la característica dimensional y
altera automáticamente el último impulso en función de la
realimentación.
41. Dispositivo para la formación de microporos
por rayos láser, según la reivindicación 35, en el que la etapa de
aplicar el medicamento a los poros comprende la aplicación del
medicamento en la piel mediante un parche.
42. Dispositivo para la formación de microporos
(10) por rayos láser, según una de las reivindicaciones 1 a 34,
para su utilización en un método para crear una serie de poros en un
tejido biológico.
43. Dispositivo para la formación de microporos
(10) por rayos láser, según una de las reivindicaciones 1 a 34,
para su utilización en la administración de un permeante o de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad.
44. Combinación para la utilización en la
administración de un permeante o medicamento que comprende un
dispositivo para la formación de microporos por rayos láser, según
una de las reivindicaciones 1 a 34, y que comprende un permeante o
un medicamento, en particular un parche transdérmico que contiene un
permeante o medicamento.
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