KR20220024048A - 고속 및 고종횡비 레이저 절삭 재료 가공을 위한 방법 및 장치 - Google Patents

고속 및 고종횡비 레이저 절삭 재료 가공을 위한 방법 및 장치 Download PDF

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KR20220024048A
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토마스 이. 밀너
니테시 카타
Original Assignee
더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템
리서치 디벨럽먼트 파운데이션
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Abstract

본 발명의 예시적인 양태들은, 조직의 효율적이고 정밀한 절제를 포함하는 절삭 재료 가공 장치 및 방법을 제공한다. 특정 양태는 제1 파장의 제1 펄스 에너지를 조직의 영역으로 지향시키도록 구성된 제1 레이저; 제2 파장의 제2 펄스 에너지를 조직의 영역으로 지향시키도록 구성된 제2 레이저; 및 상기 제1 레이저 및 상기 제2 레이저의 작동을 제어하도록 구성된 제어 시스템을 포함한다.

Description

고속 및 고종횡비 레이저 절삭 재료 가공을 위한 방법 및 장치
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 5월 14일자로 출원된 미국 가특허출원 제62/847,577호에 대해 우선권을 주장하며, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
예를 들면, 레이저를 포함하는 고에너지 광원은 의료 절차에서 조직 절제(ablation)를 위한 장치(apparatus) 및 방법에서 일반적으로 사용된다. 이러한 시스템은 종종 허용되는 수준의 조직 제거 속도, 절단 정밀도 및 비특이적 잔류 손상의 최소화를 제공하지 않는다.
기존의 일반적인 시스템에서, 조직 제거의 높은 정밀도에 중점을 둔 펨토초 및 피코초 펄스 지속 시간 레이저가 고려되어 왔다. 그러나, 이러한 시스템에서의 조직 제거 속도는 만족스럽지 못할 정도로 낮을 수 있다. 보다 더 높은 조직 제거 속도가 필요한 경우, 제거의 정확성 및 비특이적 잔류 손상이 희생될 수 있다.
반대로, 보다 더 높은 조직 제거 속도를 강조하는 시스템에서는 조직 제거의 정확도 및 정밀도가 만족스럽지 않을 수 있다. 이러한 시스템과 관련된 증가된 에너지는 사용자의 적용을 정밀하게 제어하는 능력을 감소시켜 주변 조직의 손상을 초래할 수 있다.
따라서, 기존 시스템 및 방법과 관련된 상기 및 기타 제한을 극복하는 시스템 및 방법이 필요하다.
본 발명의 예시적인 양태들은 조직의 신속하고 정밀한 절제를 위한 시스템 및 방법을 포함한다.
레이저는 절삭 재료 가공(subtractive material processing)에 대해 오랫동안 적용되어 왔다. 레이저 절삭 가공은 공간적으로/시간적으로 빔을 준비하고 상기 빔을 환경으로부터 절삭 가공을 위한 재료 상으로 지향(directing)시켜 개시된다. 레이저 방사선은, 입사 레이저 방사선이 환경-재료 계면을 통과한 후, 재료의 어떠한 깊이에서 재료에 위상 변화(고체에서 기체로, 고체에서 플라즈마로, 고체/액체에서 기체로 또는 고체/액체에서 플라즈마로)를 유도하고 버블을 형성하기에 충분한 펄스 플루언스 레이트 및/또는 펄스 플루언스 에너지를 가지고 있다. 버블은 고온 기체 또는 플라즈마 또는 조합(기체와 플라즈마)을 함유할 수 있고, 주변 물질 및/또는 환경보다 더 큰 일시적인 압력을 발생시킬 수 있으며, 이는 충격파 생성 및 버블 팽창으로 이어질 수 있다.
조직 수술용 레이저 시스템의 개발 과정에서, 본 발명자들은 신속한 조직 절단을 위한 툴륨(Tm) 레이저 시스템을 구축했다. 개발 동안, 본 발명자들은 Tm 레이저를 사용하여 조직을 절단하는 데 한계가 있음에 주목했다. 본 발명자들은 Tm 레이저 방사선을 생체외 및 생체내 조직에 적용하고, 광간섭 단층촬영법(optical coherence tomography, OCT)을 사용하여 버블 형성 및 팽창 과정을 관찰하였다. 본 발명자들은 조직 제거 속도 효율이 일정하지 않고, 조직에 매끈하고 균일한 절단을 항상 제공하지는 않는다는 것을 관찰하였다. Tm 레이저는 본래 신속하고 정밀한 절제의 상충되는 요구 사항을 충족하기 위해 선택되었다. 광-조직 상호 작용의 OCT 이미징은 펄스 Tm 레이저 광이 조직에 들어갈 때 빠르게 팽창하는 증기 버블이 형성되는 것을 밝혀냈다. 본원에 개시된 시스템에 포함된 OCT 이미징은 임의적이며, 본원의 다른 양태는 OCT 이미징을 사용하지 않을 수 있음이 이해된다.
Tm 레이저 절단 효율이 일정하지 않은 이유는 빠르게 팽창하는 증기 버블이 시간 경과에 따라 전개되는 방식 때문인 것으로 생각된다. 증기 버블이 조직의 최표층에 충분한 전단력을 제공할 수 있는 경우, 상기 버블은 조직의 표면을 인열하여 매끈한 레이저 절단이 성취될 것이다. 버블의 팽창/붕괴가 조직을 인열하기에 충분한 전단력을 제공할 수 없으면, 조직 절단이 성취되지 않는다. Tm 단독 레이저 절제의 일정하지 않은 작동은 실제 적용을 문제가 있게 만든다.
본 발명의 예시적인 양태는, 조직 내에 강하게 흡수되는 레이저 파장(예를 들면, 2.94㎛의 Er:YAG 또는 10.6㎛의 CO2)의 추가의 펄스를 제공함으로써 이러한 단점을 해결한다. 강하게 흡수되는 레이저 파장의 추가의 펄스는 조직의 최표층에서 흡수되어 추가의 전단력을 효과적으로 제공하여, 증기 버블의 팽창/붕괴가 조직을 인열할 수 있어 매끈한 절제가 성취될 수 있다. 본 발명자들은 Tm(1.94㎛) 및 Er:YAG(2.94㎛) 방사선을 조합했다. 본 발명의 장치는 일관되고 반복 가능한 신속하고 정밀한 조직 절제를 보여준다.
2개의 레이저 파장을 적용하여 조직의 반복 가능하고 일관된 레이저 절단을 성취했다. 2개의 파장에 대해 적절한 레이저 선량 계측을 적용함으로써 안정적이고 반복 가능한 절단을 성취할 수 있다.
따라서, 예시적인 양태는, 현재 사용 가능한 레이저 시스템을 사용하여 신속하고 정밀한 조직 절단을 가능하게 하는 접근법을 제공한다. 예시적인 양태는 기존의 일부 단일 레이저 시스템에 비해 비용이 증가할 수 있지만, 이러한 비용은 원하는 정확도를 유지하면서 증가된 조직 제거 속도의 효율성에 의해 상쇄되는 것보다 더 클 것으로 생각된다.
예시적인 양태는 비교적 표준인 레이저 시스템을 사용하여 동시의(또는 거의 동시의) 신속하고 정밀한 조직 절단을 가능하게 하는 접근법을 제공한다. 예를 들면, 펨토초 레이저를 사용하면 매우 정밀한 조직 절단이 성취되지만, 조직 제거 속도는 상당히 느리다. 신속한 조직 제거를 위해 고에너지 레이저(예를 들면, 툴륨(Tm) 레이저를 포함함)를 사용하는 이점도 실현되지 않았다. 실험실 실험은, Tm 단독 레이저 절제와 관련된 문제는 절단이 일관되지 않으며, 상당한 조직 손상을 초래할 수 있는 열 폭주 효과를 초래할 수 있음을 시사한다. Tm 단독 시스템에 대한 이전의 시도들은 이러한 역효과로 인해 성공하지 못했다. 본 발명의 예시적인 양태는 강하게 흡수되는 제2 레이저 펄스 에너지도 적용함으로써 Tm 단독 레이저 시스템이 직면하는 문제를 해결할 수 있다. 하나의 특정 양태에서, 제2 레이저는 Er:YAG 레이저로부터 방출된 2.94㎛의 파장을 갖는다.
특정 양태는 절삭 재료 가공을 위한 방법을 포함하며, 상기 방법은 결함 유도(defect-inducing) 단계 및 버블 발생 단계를 포함한다. 예시적인 양태에서, 결함 유도 단계는 환경으로부터 재료 상으로 방사선을 지향시켜, 버블 발생 부위와 상기 환경과 상기 재료 사이의 계면과의 사이에, 재료에서 기계적 모듈러스가 감소된 공간적으로 제한된 영역(spatially confined region)을 생성하고; 버블 발생 단계는 환경으로부터 재료 상으로 펄스 방사선을 지향시켜, 환경-재료 계면 아래에 표면하(subsurface) 버블을 생성한다. 특정 양태에서, 버블 팽창으로 인한 재료 파손(material failure)이 발생하며, 버블 팽창으로 인한 재료 파손은 상기 결함 유도 단계에 의해 생성된 기계적 모듈러스가 감소된 재료 영역에 의해 증대되어 재료 축출(ejection)이 발생한다.
일부 양태에서, 재료는 버블 발생 단계 전에, 버블 발생 단계 동안 또는 버블 발생 단계 후에 냉각된다. 특정 양태에서, 냉각은 대류 냉각이다. 특정 양태에서, 냉각은 증발 냉각이다. 특정 양태에서, 재료는 생물학적 조직이다. 특정 양태에서, 생물학적 조직은 구조적 이질물(structural inhomogeneity)을 포함한다. 일부 양태에서, 구조적 이질물은 상피조직층이다. 특정 양태에서, 버블 발생 단계는 플라즈마를 생성한다. 특정 양태에서, 초고속 레이저에 의해 방출되는 방사선은 재료 내에 버블을 생성한다. 특정 양태에서, 기계적 모듈러스가 감소된 영역은 원추형으로 형성(shaped)되고, 원추 축을 따라 모듈러스 감소가 가장 작다. 일부 양태에서, 결함 유도 단계를 위한 방사선은 버블 발생 단계를 위한 방사선 공급원으로부터 유래된다. 특정 양태에서, 결함 유도 단계를 위한 방사선은 버블 발생 단계를 위한 방사선 공급원을 위한 펌프 방사선으로부터 유래된다. 특정 양태에서, 결함 유도 단계를 위한 방사선은, 비선형 변환 프로세스를 통해 버블 발생 단계를 위한 방사선 공급원으로부터 유래된다.
특정 양태에서, 결함 유도 단계는 0.8 내지 2.3um의 방사선을 사용한다. 특정 양태에서, 버블 유도 단계는 0.4 내지 2.3um의 방사선을 사용한다. 특정 양태에서, 결함 유도 단계는 이테르븀(Yt) 파이버 레이저를 사용한다. 일부 양태에서, 결함 유도 단계는 에르븀(Er):글래스 레이저를 사용한다. 특정 양태에서, 버블 발생 단계는 툴륨(Tm) 레이저를 사용한다. 특정 양태에서, 버블 발생 단계는 홀뮴(Ho):YAG 레이저를 사용한다.
특정 양태는 조직을 절제하는 방법으로서, 상기 방법은 제1 파장의 제1 펄스 에너지를 조직의 영역으로 지향시키는 단계로서, 상기 제1 펄스 에너지가 상기 조직의 영역으로 지향된 후에 상기 조직의 영역 내에 증기 버블이 형성되는, 상기 제1 파장의 제1 펄스 에너지를 조직의 영역으로 지향시키는 단계; 및 제2 파장의 제2 펄스 에너지를 상기 조직의 영역으로 지향시키는 단계로서, 조직 내에 상기 증기 버블이 형성된 후에 상기 제2 펄스 에너지가 상기 조직의 영역으로 지향되고, 상기 제2 펄스 에너지가, 상기 증기 버블을 둘러싼 조직의 기계적 무결성(mechanical integrity)을 파괴하는, 상기 제2 파장의 제2 펄스 에너지를 상기 조직의 영역으로 지향시키는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
일부 양태에서, 제1 파장은 툴륨 레이저에 의해 방출된다. 특정 양태에서, 제2 파장은 에르븀 레이저에 의해 방출된다. 특정 양태에서, 제2 파장은 대략 2.94㎛이다. 특정 양태에서, 제1 파장은 홀뮴 레이저에 의해 방출된다. 일부 양태에서, 제2 파장은 이산화탄소 레이저에 의해 방출된다. 특정 양태는 광간섭 단층촬영법을 통해 버블을 관찰하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 제1 펄스 에너지 및 제2 펄스 에너지를 조직의 영역으로 지향시키는 단계는, 상기 제1 펄스 에너지 및 상기 제2 펄스 에너지를 광자 결정 파이버를 통해 지향시킴을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 펄스 에너지 및 제2 펄스 에너지를 조직의 영역으로 지향시키는 단계는, 상기 제1 펄스 에너지 및 상기 제2 펄스 에너지를 이산화게르마늄 파이버를 통해 지향시킴을 포함한다.
특정 양태는 장치로서, 제1 파장의 제1 펄스 에너지를 조직의 영역으로 지향시키도록 구성된 제1 레이저; 제2 파장의 제2 펄스 에너지를 조직의 영역으로 지향시키도록 구성된 제2 레이저; 및 상기 제1 레이저 및 상기 제2 레이저의 작동을 제어하도록 구성된 제어 시스템을 포함한다. 특정 양태에서, 제어 시스템은, 제1 펄스 에너지가 조직의 영역으로 지향된 후에 증기 버블이 상기 조직의 영역에 형성되도록 상기 제1 펄스 에너지의 지속 시간을 제어하도록 구성되고; 상기 제어 시스템은, 상기 제1 펄스 에너지와 제2 펄스 에너지 사이에 지연 시간 기간이 존재하도록 상기 제1 레이저 및 상기 제2 레이저의 작동을 제어하도록 구성되고; 상기 제어 시스템은, 상기 제2 펄스 에너지가 상기 증기 버블의 기계적 무결성을 파괴하도록 상기 제2 펄스 에너지의 지속 시간을 제어하도록 구성된다.
일부 양태에서, 제1 파장은 툴륨 레이저에 의해 방출된다. 특정 양태에서, 제2 파장은 에르븀 레이저에 의해 방출된다. 특정 양태에서, 제2 파장은 대략 2.94㎛이다. 특정 양태에서, 제1 파장은 홀뮴 레이저에 의해 방출된다. 일부 양태에서, 제2 파장은 이산화탄소 레이저에 의해 방출된다. 특정 양태는 제1 펄스 에너지 및 제2 펄스 에너지를 조직의 영역으로 지향시키도록 구성된 도관(conduit)을 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 도관은 광자 결정 파이버를 포함한다. 특정 양태에서, 도관은 이산화게르마늄 파이버를 포함한다.
특정 양태는 조직을 절제하는 방법으로서, 이테르븀 레이저로부터의 에너지를 지향시켜, 잘라내는(resected) 조직의 영역 내의 혈관의 사전 응고를 제공하는 단계; 이테르븀 레이저로부터의 에너지를 지향시켜, 상기 조직을 잘라내기 전에 상기 잘라내는 조직의 영역의 온도를 증가시키는 단계; 툴륨 레이저로부터의 에너지를 지향시켜, 상기 잘라내는 조직의 영역으로부터 조직을 잘라내는 단계; 및 툴륨 레이저로부터의 에너지를 지향시켜, 잘라낸 후의 응고를 제공하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 특정 양태는 이테르븀 레이저로부터의 에너지를 지향시켜 잘라내는 조직의 영역 내의 혈관의 사전 응고를 제공하는 단계와, 이테르븀 레이저로부터의 에너지를 지향시켜 상기 잘라내는 조직의 영역의 온도를 증가시키는 단계와의 사이에 지연 기간을 추가로 포함한다.
이하에서, 용어 "커플링된"은 반드시 직접적이지 않고 반드시 기계적으로가 아닐지라도 연결된 것으로 정의된다.
청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용되는 경우의 단어 "a" 또는 "an"의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만, "하나 이상" 또는 "적어도 하나"의 의미와도 일치한다. 용어 "약"은 일반적으로 명시된 값 + 또는 - 5%를 의미한다. 청구범위에서 용어 "또는"의 사용은, 본원 명세서가 대안 및 "및/또는"만을 나타내는 정의를 지지하더라도, 대안만을 나타내거나 대안이 상호 배타적임을 명시적으로 나타내지 않는 한 "및/또는"을 의미하는 데 사용된다.
용어 "포함하다(comprise)"(및 포함하다의 임의의 형태, 예를 들면 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"), "가지다(have)"(및 가지다의 임의의 형태, 예를 들면, "가지다(has)" 및 "갖는(having)"), "포함하다(include)"(및 포함하다의 임의의 형태, 예를 들면, "포함하다(includes)" 및 "포함하는(including)") 및 "함유하다(contain)"(및 함유하다의 임의의 형태, 예를 들면, "함유하다(contains)" 및 "함유하는(containing)")은 개방형 연결 동사이다. 그 결과, 하나 이상의 단계 또는 요소를 "포함하는", "갖는", "포함하는" 또는 "함유하는" 방법 또는 장치는, 하나 이상의 단계 또는 요소를 지니지만 상기 하나 이상의 단계 또는 요소만 지니는 것으로 제한되지 않는다. 마찬가지로, 하나 이상의 특징적인 구성을 "포함하는", "갖는", "포함하는" 또는 "함유하는" 방법의 단계 또는 장치의 요소는 하나 이상의 특징적인 구성을 지니지만 상기 하나 이상의 특징적인 구성만 지니는 것으로 제한되지 않는다. 또한, 특정 방식으로 구성된 장치 또는 구조는 적어도 상기 방식으로 구성되지만 열거되지 않은 방식으로 구성될 수도 있다.
본원에서 사용되는 용어 "절단하다"(및 관련 용어, 예를 들면, "절단하는" 등) 및 "기계적 무결성을 파괴하다"(및 관련 어구, 예를 들면, "기계적 무결성을 파괴하는")는 조직의 분자 결합을 파괴하는 과정을 나타내는데 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "광원"은 예를 들면 레이저를 포함하는 전자기 방사선의 임의의 공급원을 포함하는 것으로 이해된다. "제1 광원" 및 "제2 광원"이 단일 레이저로부터 유래할 수 있다는 것도 이해된다. 예를 들면, 파라미터들의 제1 세트(예를 들면 파장, 진폭, 연속파 또는 연속 펄스 모드) 하에 작동하도록 구성된 레이저는 "제1 광원"으로 간주될 수 있지만, 파라미터들의 제2 세트 하에 작동하도록 구성된 동일한 레이저가 "제2 광원"으로 간주될 수 있다.
본 발명의 다른 목적, 특징적인 구성 및 이점은 이하의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 특정 실시예는, 본 발명의 사상 및 범위 내의 다양한 변경 및 변형이 상기 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이기 때문에, 본 발명의 특정한 양태를 나타내면서 예시의 방식으로만 제공되는 것으로 이해되어야 한다.
본 특허 또는 특허출원 파일은 컬러로 작성된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)이 포함된 본 특허 또는 특허출원 간행물의 사본은 요청 및 필요한 수수료 지불시 특허청에서 제공한다.
이하의 도면은 본 명세서의 일부를 형성하며, 본원의 특정 측면을 추가로 입증하기 위해 포함된다. 본 발명은 이들 도면 중 하나를 본원에 제시된 특정 양태의 상세한 설명과 함께 참조하여 보다 더 잘 이해될 수 있다.
도 1은 예시적인 양태에 따른 장치의 개략도를 도시한다.
도 2는 예시적인 양태에 따른 방법의 순서도를 도시한다.
도 3은 도 1의 양태의 제1 광원으로부터의 에너지 펄스로 인한 버블의 이미지를 도시한다.
도 4는 제2 광원으로부터의 제2 펄스 에너지가 조직으로 지향된 후를 나타낸 조직의 이미지를 도시한다.
도 5는 조직에서 보다 더 어두운 영역으로 나타낸 절제된 영역을 갖는 조직의 정면도를 도시한다.
도 6은 조직에서 보다 더 어두운 영역으로 나타낸 절제된 영역을 갖는 조직의 정면도를 도시한다.
도 7은 절제 전의 조직의 단면도를 도시한다.
도 8은 본원의 예시적인 양태에 따른 절제 후의 도 7의 조직의 단면도를 도시한다.
도 9는 본원의 예시적인 양태에 따른 돼지 피부에 형성된 절제된 구멍의 정면도를 도시한다.
도 10은 본원의 예시적인 양태에 따른 돼지 피부에 형성된 절제된 구멍의 정면도를 도시한다.
도 11은 본원의 예시적인 양태에 따른 공동 정렬된 이테르븀 및 툴륨(Yt/Tm) 빔을 갖는 OCT 가이딩 레이저 수술 장치의 개략도를 도시한다.
도 12는 Yt/Tm 레이저 조합이 사용되어 잘라냄/절제에 이은 잘라냄/절제-후의 응고 전에 혈관의 사전 응고 및 조직의 예열을 제공하는 방법에서 사용되는 측면의 개요를 제공한다.
도 13은 본원에 따른 절차의 다양한 측면에서의 Yt 및 Tm 레이저 진폭 대 시간의 개략도를 제공한다.
도 14는 본원에 기재된 Yt/Tm 레이저 적용을 사용한 마우스 뇌 수술의 제1 실시예의 결과를 보여준다.
도 15는 본원에 기재된 Yt/Tm 레이저 적용을 사용한 마우스 뇌 수술의 제2 실시예의 결과를 보여준다.
도 16은 본원에 기재된 Yt/Tm 레이저 적용을 사용한 마우스 뇌 수술의 제3 실시예의 결과를 보여준다.
도 17은 (A) 피부 조직에 해당하는 샘플 층상 재료를 도시한다. 다양한 레이저에 대한 침투 깊이 및 버블 형성 가능성이 있는 위치를 재료 (피부) 층 및 이의 두께와 비교하여 강조 표시한다. (B) 균질한 재료에서의 블로우-오프(blow-off) 과정.
도 18은 성공적인 재료 제거(B)의 경우의 층상 구조에서의 버블 형성 및 파절(A)을 도시한다.
도 19는 재료의 고유한 이질물을 따라 이동하는 파절을 초래하는 층상 구조에서의 버블 형성을 도시한다. (A) 버블 형성 및 후속 파절. (B) 다음 중 하나의 경우에서 발생하는 동공 형성: 파절이 표면에 도달하지 않거나, 또는 파절이 재료를 완전히 전단할 수 없어 블로우-오프 사건이 발생하지 않는다.
도 20은 (A) Tm 레이저 조사 전 젤라틴 팬텀의 OCT 정면 이미지를 도시한다. 흑색 선은 Tm 절제를 위해 선택되고 OCT 시스템에 의해 제어되는 강조 표시된 영역을 도시한다. (B) 라인 컷(1mm 및 400㎛)이 생성된 균질 젤라틴 팬텀을 Tm 레이저가 조사한 후의 OCT 정면 이미지. (C) (B)에서 강조 표시된 백색 점선의 단면 이미지. 스케일 바는 200㎛이다.
도 21은 균질한 젤라틴 샘플에 포매된 팬텀 혈관을 표면에 대해 일정 각도로 절단하기 전 및 후에 대해 OCT 이미징으로부터 얻은 정면 및 단면 이미지를 도시한다. (A) 조직 팬텀의 표면에 대해 일정 각도로 포매된 혈관의 정면 이미지. (B) 레이저 절단 후의 정면 이미지. (C 및 D) 절단 전 및 후의 혈관의 단면 이미지. 백색 화살표는 정면 및 단면 이미지에서의 혈관의 위치를 나타낸다. 스케일 바는 200㎛이다.
도 22는 (I) 증기 버블 형성, 및 버블 발생 응력이 조직의 기계적 성질을 극복하여 재료를 축출하여 블로우-오프 사건을 제공할 수 있다는 후속 불확실성의 예시를 도시한다. 좌측 하단 이미지에서 갈색 강조 표시된 부분은 블로우-오프가 발생하지 않은 경우에 관찰되는 탄화(charring)의 표시이다. (예를 들면, 돼지 피부 샘플). (II) 본질적으로 인접한 위치의 동일한 조직 샘플(돼지 피부에서 얻은 균일하게 절단된 조각)에서의 일관되지 않은 절제. (A)에서, 버블 발생 전단 응력은 재료를 축출하기에 충분한 미세 균열 및 파절을 재료 표면에 유도할 수 없는 반면, (B)에서는 표면에 미세 균열 및 파절이 발생하여 재료의 블로우-오프 사건이 초래된다. 스케일 바는 250㎛이다.
도 23은 Tm 레이저 버블 발생 단독으로 인한 일관되지 않은 블로우-오프를 극복하기 위한 전략을 예시한다. 상기 방법은 재료를 제거하기 위한 나노초 Tm 레이저 버블 생성 펄스 전/동안의 결함 유도 단계로의 조직의 기계적 성질의 변형을 포함한다. 점탄성 모듈러스의 기울기는 미세 균열을 강화하고, 표면에서의 재료 파손을 도와 블로우-오프 사건(C)을 발생시키는 버블 발생 펄스에 응답하여 표면에 파절을 유도하는 결함 유도 펄스의 적용(B)으로 성취된다.
도 24는 온도 증가 및 상응하는 모듈러스 변화의 함수로서 연골에서의 결함 유도 단계(Yt, 1.07um, 120um 스팟 크기)에 이은 버블 발생 단계(Tm 레이저, 1.94um, 60um 스팟 크기)에 대한 조직 제거 속도를 도시한다. 사용된 펄스 지속 시간의 경우, (Diaz et.al.[1]로부터의) Ω>1(적색 화살표) 및 Ω>0.1(주황색 화살표)의 아레니우스 적분 임계값이다. 상기 값들은 방사선 스팟의 온도가 하나의 열 완화 시간까지 일정하게 유지된다는 보수적인 추정치를 가정하여 계산되었다.
도 25는 온도 및 상응하는 전단 모듈러스 변화의 함수로서 돼지 피부에서의 결함 유도 단계(Yt, 1.07um, 120um 스팟 크기)에 이은 버블 발생 단계(Tm 레이저, 1.94um, 60um 스팟 크기)에 대한 조직 제거 속도를 도시한다. 사용된 펄스 지속 시간의 경우, Ω=1(적색 화살표) 및 0.1(주황색 화살표)의 (Diller et.al.[2]로부터의) 아레니우스 적분 임계값이다. 이들은 방사선 스팟의 온도가 하나의 열 완화 시간까지 일정하게 유지된다는 보수적인 추정치를 가정하여 계산되었다.
도 26은 OCT를 사용하여 이미징된 돼지 피부에서의 결함 유도 단계(Yt, 1.07um, 120um 스팟 크기)에 이은 버블 발생 단계(Tm 레이저, 1.94um, 60um 스팟 크기)를 사용한 절삭 레이저 가공을 도시한다. (A) Yt-레이저(1.07um, 120um 스팟 크기) 결함 유도 단계를 사용한 레이저 방사선에 이은 버블 발생(Tm 레이저, 1.94um, 60um 스팟 크기) 전 및 후의 정면 이미지. (B) 다른 생체외 돼지 피부 조직 시편에서의 조직 제거의 단면 이미지. (C) 여러 위치에서의 격자 패턴의 다중 방사선.
도 27은 (A) 대조군 마우스(#C1)의 수술 전 혈관조영; (B) 대조군 마우스(#C1)의 수술 후 혈관조영을 도시한다. (C) Yt-레이저(1.07um, 120um 스팟 크기) 결함 유도에 이은 Tm-레이저(1.94um, 60um 스팟 크기) 버블 생성에 의해 생성된 절단의 수술 후 B-스캔. 절단은 약 5회의 상기 결함 유도 단계 및 버블 발생 단계의 순차 적용; 및 (D) 해당하는 B-스캔 매칭 OCT 계측의 조직학이 필요했다.
도 28은 도 27의 단면에 인접한 위치에서의 Yt-레이저(1.07um, 120um 스팟 크기) 결함 유도에 이은 Tm-레이저(1.94um, 60um 스팟 크기) 버블 형성에 의해 생성된 절단의 수술 후 OCT B-스캔(좌측)을 도시한다. 절단은 약 5회(도 27 참조)의 결함 유도 단계 및 버블 발생 단계의 순차 적용; 도 27(대조군 마우스 #C1)에 인접한 위치에서의 공동 등록된 H&E 염색 조직 섹션(우측)을 필요했다.
도 29는 생체내 수술을 위해 단일 파이버 내로 커플링된 결함 유도 방사선(Yt, 1.07um) 및 버블 발생 방사선(Tm, 1.94um)을 사용하는 절삭 조직 가공을 위한 생체적합성 파이버(200um 코어 크기)의 구현을 도시한다.
도 30은 도 29의 생체적합성 유리 파이버 구현을 사용한 생체내 수술을 도시한다. A) 수술-전 혈관조영 이미지; B) 수술-후 혈관조영 이미지; C) 생체적합성 유리 파이버를 사용하는 수술의 강조 표시된 위치에서의 B-스캔 강도 이미지.
도 31은 재료를 추출하기 위한 공간 패터닝 절차(단계 A)를 성취하기 위한 전략의 예시를 도시한다. 상기 방법은 단펄스 레이저 조사 전/동안 컨디셔닝 펄스로 조직을 변형하여 버블을 생성하는 단계(단계 B)를 포함한다. 모듈러스 구배는 액시콘 결함 유도 채널을 따라 재료의 파손을 돕는 파절을 채널링하는 컨디셔닝 펄스로 액시콘 형상(B)에서 성취되어 블로우-오프 사건(녹색 화살표)(C)을 초래한다.
본원의 예시적인 양태는 조직의 효율적이고 정밀한 절제를 제공하는 장치 및 방법을 포함한다. 본원에 기술된 양태는 단지 예시적인 것이며, 다른 양태가 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
이제 도 1을 참조하면, 시스템(50)의 예시적인 일 양태는 제1 광원(100), 제2 광원(200), 및 제1 광원 및 제2 광원(200 및 300)의 작동을 제어하도록 구성된 제어 시스템(300)을 포함한다. 도시된 양태에서, 제1 광원(100)은 제1 파장의 제1 펄스 에너지(110)를 조직의 영역(500)으로 지향시키는 레이저로서 구성될 수 있다. 또한, 제2 광원(200)은 제2 파장의 제2 펄스 에너지(210)를 본 양태의 조직의 영역(500)으로 지향시키는 레이저로서 구성될 수 있다. 특정 양태에서, 시스템(50)은, 제1 펄스 및 제2 펄스(110 및 210) 에너지를 제1 광원 및 제2 광원(100 및 200)으로부터 조직의 영역(500)으로 전송하도록 구성된 도관(400)을 포함할 수 있다. 광원(100 및 200)으로부터의 에너지(410)(예를 들면, 제1 펄스(110) 에너지 및 제2 펄스(210) 에너지)는 조직의 영역(500)으로 지향되어, 이때 입사될 수 있다.
특정 양태에서, 도관(400)은 조직의 영역(500)에 근접하게 배치될 수 있는 원위 말단부(405)를 갖는 카테터로서 구성될 수 있다. 일부 양태에서, 도관(400)은 광자 결정 파이버를 포함할 수 있고, 특정 양태에서 도관(400)은 이산화게르마늄 파이버를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 파이버 또는 파이버들은 압출물 내로 하우징되고 밀봉될 수 있어, 조직 접촉의 위험이 적절하게 완화될 수 있다.
도 1에 도시된 양태의 작동 동안, 제어 시스템(300)은 광원(100)으로부터의 제1 펄스 에너지(110) 및 광원(200)으로부터의 제2 펄스 에너지(210)의 지속 시간을 제어하도록 구성된다. 또한, 제어 시스템(300)은 제1 펄스 에너지(100)와 제2 펄스(210) 에너지 사이에 지연 시간 기간이 존재하도록, 제1 광원(100) 및 제2 광원(200)의 작동을 제어하도록 구성된다.
특정 양태에서, 제어 시스템(300)은, 제1 펄스(110) 에너지가 조직의 영역(500)으로 지향된 후에 조직의 영역(500) 내에 증기 버블(500)이 형성되도록, 제1 펄스(110) 에너지의 지속 시간을 제어하도록 구성된다. 또한, 제어 시스템(300)은 증기 버블(500) 위에 놓인 조직의 기계적 무결성을 감소시키거나 파괴하도록, 제2 펄스(210) 에너지의 지속 시간을 제어하도록 구성된다.
하나의 파장의 제1 에너지 펄스로 증기 버블을 형성하고 제2 파장의 제2 에너지 펄스로 상기 증기 버블 위에 놓인 조직의 기계적 무결성을 감소시키거나 파괴하는 능력은, 기존 시스템에 비해 상당한 이점을 제공한다. 예를 들면, 조직 절제는 단일 파장 시스템보다 더 정밀하게 제어되어 보다 더 효율적으로 수행될 수 있다. 특히, 펨토초 레이저를 사용하는 단일 파장 시스템은 정밀한 조직 제거를 제공할 수 있지만 속도가 매우 느리다. 이는 상당한 체적의 조직 절제가 필요한 절차에 필요한 광범위한 시간으로 이어질 수 있다. 반대로, 툴륨 레이저를 사용하는 단일 파장 시스템은 보다 신속한 조직 제거를 제공할 수 있지만 정밀한 제어가 불가능하다. 이는 제거 또는 절제를 목적으로 하지 않는 건강한 조직에 손상을 줄 수 있다. 본원의 예시적인 양태는, 조직에 증기 버블을 형성하기 위한 제1 파장 및 (예를 들면, 상기 증기 버블을 덮고 있는 조직 층을 절제함으로써) 상기 증기 버블 위에 놓인 조직의 기계적 무결성을 감소 및/또는 파괴하기 위한 제2 파장을 사용함에 의한 조직을 정밀하고 효율적으로 절제하는 능력을 제공한다.
이제 도 2를 참조하면, 순서도(600)는 예를 들면 도 1에 도시된 장치(50)를 포함하여 예시적인 양태에 따른 장치를 사용하는 방법의 단계들의 개요를 포함한다. 순서도(600)는 제1 파장의 제1 펄스 에너지를 조직의 영역으로 지향시킴을 포함하는 제1 단계(610)에 이어, 제1 펄스 에너지가 조직의 영역에 지향된 후에 상기 조직의 영역에 증기 버블을 형성하는 제2 단계(620)를 포함한다. 다음으로, 순서도(600)는 버블이 형성된 후에 제2 파장의 제2 펄스 에너지를 조직의 영역으로 지향시키는 단계(630)를 포함한다. 마지막으로, 단계(640)는 증기 버블의 기계적 무결성을 감소 및/또는 파괴함을 포함한다.
순서도(600)는 예시적인 방법의 단계들에 대한 일반적인 개요만을 제공한다는 것이 이해된다. 예를 들면 광간섭 단층촬영법을 통해 버블을 관찰하는 단계를 포함하는 추가의 단계가 특정 양태에 포함될 수 있다.
다음으로 도 3을 참조하면, 제1 광원으로부터의 에너지 펄스의 결과인 버블(500)의 이미지가 도시된다. 도 4는 제2 광원으로부터 제2 펄스 에너지가 도 3에 도시된 동일한 조직의 영역으로 지향된 후의 결과를 도시한다. 도 4에 도시된 바와 같이, 절제된 영역(550)은 버블(500) 위에 놓이는 조직의 기계적 무결성이 감소되거나 파괴되었을 때 발생한다.
도 5 및 6은 조직에서 보다 더 어두운 영역으로 도시된 절제된 영역을 갖는 조직의 정면도 이미지를 제공한다. 도면에서 확인할 수 있듯이, 절제된 영역이 잘 제한되어 있으며, 정밀하게 제어할 수 있다.
도 7 및 8은 본원에 따라 조직 절제가 수행되기 전 및 후의 조직의 단면도를 제공한다. 다시 단면도에 도시된 절제된 영역이 잘 한정되어 있다.
도 9 및 10은 본원에 개시된 장치 및 방법을 사용하여 돼지 피부에 형성된 절제된 구멍의 정면도를 제공한다. 도면에서 확인할 수 있듯이, 구멍은 직경이 30㎛ 미만이고, 깊이가 약 200㎛ 및 225㎛이다.
작동 원리에 대한 추가의 기술 및 설명은 이하의 실시예 및 결과에 대한 논의에서도 확인할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본원의 바람직한 양태를 입증하기 위해 포함된다. 하기 실시예에 개시된 기술이 본 발명의 실시에서 잘 기능하기 위해 본 발명자가 발견한 대표 기술을 따르고, 따라서 이의 실시를 위한 바람직한 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 발명에 비추어 개시되는 특정 양태에서 많은 변경이 이루어질 수 있고, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 비슷하거나 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있음을 인식해야 한다.
이제 도 11을 참조하면, 이테르븀 및 툴륨(Yt/Tm) 빔이 함께 정렬된 OCT 가이딩 레이저 수술 장치가 도시되어 있다. 본 실시예에서 마하-젠더(Mach-Zehnder) 파이버 간섭계는 순환기(CR) 및 균형 감지(BD)를 사용하여 분산 보상(CM)된다. Tm/Yt 및 OCT 빔은 시준기(RC)를 통해 전달되어 이색성(di-chromic) 거울(DM)과 결합되는 광파이버이다.
도 11에 도시된 장치를 사용하여, 본원에 개시된 방법의 효과를 입증하기 위한 실험을 수행하였다. 특히, 혈액 특이적 응고를 위해 이테르븀 파이버 레이저(1,070nm)를 사용하여 대조군 마우스에서 3회의 뇌 수술을 수행했는데, 이는 혈액에서의 흡수가 주변의 본래의 조직보다 차등적으로 더 높기 때문이다. 또한, 툴륨 나노초 파이버 레이저는 이의 조직 흡수율이 높아 뇌 조직을 제거하는 데 사용되었다.
일반적으로, Yt/Tm 레이저 조합은 잘라냄/절제 전에 혈관의 사전 응고 및 조직의 예열을 제공한 다음 잘라냄/절제-후 응고를 제공하는 데 사용되었다. 본 발명의 방법에서 사용된 측면의 개요가 도 12에 제공된다. 방법(105)은, 조직이 제거되면 출혈을 피하기 위해, 에너지가 Yt 레이저로부터 지향되어 잘라내는 영역 내의 혈관의 사전 응고를 제공하는 제1 측면(115)을 포함한다. 이는 (예를 들면, 이테르븀 레이저로부터의 에너지를 지향시켜 조직을 잘라내기 전에 잘라내는 조직의 영역의 온도를 증가시킴으로써) Yt 레이저에 의한 영역의 예열을 포함하는 측면(125)이 이어진다. 예열은 Tm 나노초 조직 잘라냄을 돕기 위해 수행된다. 도 12에 도시된 양태에서, 상기 절차는 측면(135)에서 Tm 레이저에 의한 조직의 잘라냄을 제공한다. 특정 양태에서, Yt 레이저는 잘라냄 후의 출혈을 최소화하거나 제거하기 위해, Tm 잘라냄 동안 계속 방출될 수 있다. 또한, 본 발명의 절차는 방법(105)의 측면(145)에서 Tm 레이저를 사용하여 국소 조직 제거 후의 출혈을 감소 또는 예방하기 위한 잘라낸 후의 응고를 제공한다.
특정 양태에서, Yt 파이버 레이저를 사용하는 초기 응고 단계는 전체 혈관 크기의 분포를 응고시키도록 최적화될 수 있다. 예를 들면, 표적 영역의 모든 혈관 크기(예를 들면, 정맥 및 세동맥)를 응고시키기 위해 선량 계측을 조정할 수 있다. (조직의 전단 모듈러스 및 점도를 변형하기 위한 컨디셔닝 단계로서) Yt 레이저를 사용하는 절차의 예열 측면은 예시적인 방법의 중요한 측면이다. 상기 측면에서, Yt 레이저는 표적 조직을 단백질 변성(혈관 외부)이 막 발생하려는 지점(혈관 주변 조직에 대한 아레니우스 속도 프로세스에 따라 다름)까지 일시적으로 가열하는 데 사용될 수 있다. 예열 단계 동안 혈관을 둘러싼 단백질이 변성되면 Tm 잘라냄의 효율성이 감소된다. 따라서, Tm 레이저는 본원에 개시된 예열 측면으로 잘라냄을 보다 더 효율적으로 수행한다.
도 13은 본원에 따른 절차의 다양한 측면에서의 Yt 및 Tm 레이저 진폭 대 시간의 개략도를 제공한다. 특히, 도 13은 도면에 나타낸 잘라냄/절제-전 응고 기간, 지연 기간, 절제 기간 및 잘라냄/절제-후 기간 동안의 Yt 및 Tm 레이저 적용을 예시한다.
도 14는 본원에 기재된 Yt/Tm 레이저 적용을 사용한 마우스 뇌 수술의 제1 실시예의 결과를 도시한다. 좌측 이미지는 수술 전의 혈관 혈관조영을 도시한다. 중앙 상단의 이미지는 수술 후의 혈관 혈관조영을 도시하고, 중앙 하단의 이미지는 이미지들의 중첩을 도시한다. 중앙(적색) 부분은 활동 정지된(예를 들면, 잘라낸/절제된) 혈관계를 나타낸다. 우측 이미지는 수술 후 조직의 단면이다.
도 15는 본원에 기재된 Yt/Tm 레이저 적용을 사용한 마우스 뇌 수술의 제2 실시예의 결과를 도시한다. 좌측 이미지는 수술 전의 혈관 혈관조영이고, 우측 이미지는 수술 후의 혈관 혈관조영이다.
도 16은 본원에 기재된 Yt/Tm 레이저 적용을 사용한 마우스 뇌 수술의 제3 실시예의 결과를 도시한다. 좌측 이미지는 수술 전의 혈관 혈관조영이고, 우측 이미지는 수술 후의 혈관 혈관조영이다. 도면의 하단 중앙 부분의 이미지는 수술 후 조직의 단면이다.
이제 도 17을 참조하면, 레이저 유도 버블 발생, 및 가스 및/또는 플라즈마 생성으로 인한 압력 증가로 인해 급격한 버블 팽창이 발생한다. 일부 전단 응력을 지지할 수 있는 탄성 재료(즉, 순수한 액체가 아님)에서, 버블 내에 함유된 고온 가스 및/또는 플라즈마에 저장된 자유 에너지는 버블이 팽창함에 따라 주변 재료에 저장된 탄성 에너지로 변환된다. 레이저 생성된 버블의 급격한 팽창 및/또는 붕괴 동안, 기존 재료의 이질물은 파손될 수 있고 미세 균열로 성장하고 확대될 수 있는 후보 위치이다. 여러 유형의 재료의 이질물이 다양한 재료에서 인식된다(예를 들면 피부, 패널 A 도 17). 예시적인 재료의 이질물은 예를 들면 구조적 계면, 원자 또는 분자 계면, 상 계면, 예를 들면, 액체/기체, 단백질/액체, 단백질/기체, 밀도 구배 및 엔트로피 결함 또는 구배를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 레이저 유도 응력이 충분한 크기이면, 재료의 이질물에서 미세 균열 성장이 개시되어 연쇄적으로 보다 더 큰 스케일의 파절이 될 수 있다. 파절이 되는 연쇄적인 미세 균열은 일반적으로 재료의 이질물 경계를 따라 개시되어 재료를 통해 전파된다. 파절이 환경/재료 계면(즉, 공기-재료 또는 액체-재료)을 향해 전파되어 환경/재료 계면을 분리하거나 분배하고(part), 버블 위에 있는 재료가 충분한 모멘텀을 갖는 경우, 파절된 영역 근처의 재료가 "블로우-오프"될 수 있어, 그 결과 절삭 레이저 재료 가공의 설계 목표인 재료의 "절단"을 초래한다(패널 B, 도 17 및 18). 따라서, 레이저 절삭 가공의 과정은 레이저 방사선을 환경으로부터 재료로 입사시킴, 재료 내에서 충분한 플루언스 및/또는 플루언스 레이트를 구현하여 재료 내에서 빠르게 팽창하는 버블을 생성함, 하나 이상의 재료의 이질물을 유발하여 레이저 유도 응력으로 인한 미세 균열로 성장시킴으로 구성된다. 버블 유도된 미세 균열 성장은 환경-재료 계면에 대해 수직인 전파 구성 요소를 가질 수 있는 재료의 파절으로 발전 및 연쇄되어, 최종적으로 버블을 둘러싸고 있는 재료의 일부가 환경 내로 축출되는 블로우-오프 사건을 초래한다(도 18). 일부 경우에는, 미세 균열 성장이 파절을 발생시키기에 불충분하거나 파절이 재료/환경 계면으로 전파되지 않아, 재료의 블로우-오프 사건이 발생하지 않는다(도 19). 다른 재료의 경우, 생물학적 조직의 경우와 마찬가지로 기존에 폭넓게 퍼져 있는 재료의 이질물이 존재한다. 버블 생성이 구조층에 또는 구조층 아래에 있는 경우, 파절의 전파는 하부 구조 경계를 따라 진행될 수 있고 환경/재료 계면까지 전파되지 않아, 블로우-오프 사건이 발생하지 않는다(패널 B, 도 19). 블로우-오프 사건이 발생하지 않는 경우, 레이저 절삭 가공이 이루어지지 않고, 표적 재료의 성질에 악영향을 미칠 수 있다.
보다 더 효율적인 레이저 절삭 가공 및 보다 더 높은 재료 제거 속도를 위해, 재료 내에 더 깊은 버블 형성이 필요하고, 버블 위에 있는 더 많은 체적의 재료가 블로우-오프되어 입사 레이저 펄스당 보다 더 많은 재료가 제거될 수 있다. 그러나, 재료에서 보다 더 깊은 위치에 버블이 생성될 수 있는 경우, 버블 팽창으로 인한 미세 균열의 성장은 더욱 예측할 수 없게 된다. 보다 더 깊은 위치에서의 버블 형성의 경우, 버블 팽창으로 인한 미세 균열을 생성하여 결국에는 계면의 법선을 따라 환경-재료 계면까지 어느 정도 전파되어 재료의 블로우-오프 사건을 초래하는 파절을 생성하기에 충분해야 한다. 재료의 블로우-오프 사건을 초래하는 보다 더 깊은 버블 형성의 경우, 팽창하는 버블을 발생하는 데 필요한 펄스 플루언스 또는 펄스 플루언스 레이트를 고려해야 한다. 예를 들면, 펄스 플루언스 또는 펄스 플루언스 레이트가 너무 낮은 경우, 재료의 보다 더 깊은 위치에 팽창하는 버블이 생성될 수 있지만, 미세 균열의 성장이 환경-재료 계면으로 전파되는 파절을 생성하기에 불충분하여 블로우-오프 사건이 발생하지 않을 수 있다. 또한, 증가된 펄스 에너지를 적용하여 보다 강력한(energetic) 버블을 생성할 수 있지만, 기존 재료의 이질물이 미세 균열 및 파절을 환경/재료 계면과 평행하게 또는 이로부터 멀어지게 재지향시켜 블로우-오프 사건이 발생하지 않게 할 수 있다.
파절이 재료/환경 계면까지 전파되지 않고 재료/환경 계면이 분배 또는 파괴되는 경우, 적어도 세 가지 사건이 레이저 절삭 가공을 손상시킬 수 있다. 첫째, 재료가 블로우-오프되지 않기 때문에 의도한 재료 절삭 사건이 발생하지 않는다. 둘째, 표면하 레이저-재료 상호 작용부터 발생된 열 에너지가 재료 내부에 포획되어, 국소적인 비특이적 용융, 분자 전개, 결합 파괴 및 화학적 변형을 초래할 수 있다. 셋째, 생성된 열 손상, 용융 및 분자 변화는 나머지 재료의 기능적 성질, 광학적 성질, 기계적 성질 및 화학적 성질을 변형하여 후속 레이저 펄스 적용으로의 재료 절삭을 방지할 뿐만 아니라 의도한 적용의 경우 재료에 해로운 영향을 미칠 수도 있다.
생물학적 재료에서, 적외선 레이저 방사선(0.8 내지 2.6um)이 사용되어 조직 내에 환경-재료 계면 아래 80um보다 더 깊은 위치에 버블을 생성할 수 있지만, 환경-재료 계면까지의 미세 균열 성장 및 파절 전파는 절삭 가공을 위한 블로우-오프 사건을 생성하기에 예측할 수 없거나 불충분할 수 있다. Er:YAG(2.940um) 또는 CO2(10.6um) 레이저를 표적으로 하는 물과 같은 특정 발색단을 표적으로 하는 일부 레이저 공급원은 표면 버블 발생 및 정밀한 조직 제거를 허용하지만, 높은 종횡비 절단을 성취할 수 없고 높은 재료 제거 속도를 제공하지 않는다. 반대로, 표적 재료 내에 방사선의 보다 더 깊은 침투를 제공하는 레이저 시스템은 보다 더 깊은 위치에서의 버블 발생을 허용하지만, 미세 균열 및 파절의 발생이 예측하기 어렵고 재료 플로우 오프 사건을 일으키지 않을 가능성이 더 높다. 블로우-오프 사건이 발생하지 않으면, 후속 레이저 펄스의 작용에 대한 예측 가능성이 희생되고 재료 기능이 손실될 수 있다. 비특이적 열 손상은 예를 들면 신경 조직에 대한 비특이적 열 손상이 환자의 장애를 초래할 수 있는 일부 레이저 의료 수술 절차에서 특히 문제가 된다.
본 발명의 양태는 재료 내에 일시적이고 공간적으로 제한된 점탄성 이질물을 생성함으로써 높은 종횡비로 일관되고 높은 재료 제거 속도를 허용하여, 팽창하는 버블이 상대적으로 깊은 위치에서 생성될 때, 미세 균열 성장 및 파절 전파가 안정적이고 반복적으로 전파되어 블로우-오프 사건을 발생할 수 있는 방법 및 다양한 레이저 시스템을 개시한다. 재료에 생성된 일시적인 점탄성 이질물은, 버블 팽창으로 인한 미세 균열 및 파절의 발생이 환경-재료 계면에 대한 법선을 따라 구성 요소와 함께 전파되어 나머지 재료에 대한 안정적이고 일관된 최소한의 잔류 비특이적 손상이 있는 블로우-오프 사건을 초래하도록 설계될 수 있다. 따라서, 레이저 절삭 시스템 및 방법과 관련된 기존의 한계를 극복하는 방사선 공급원, 시스템 및 방법이 개시된다.
생물학적 조직에 적용하기 위한 레이저 재료 제거 시스템의 개발 과정에서, 본 발명자들은 신속한 조직 절단을 위한 툴륨(Tm) 레이저 시스템을 구성했다. 개발 노력의 목적은 Tm 레이저 광의 (CO2 또는 Er:YAG에 비해) 조직에서의 보다 더 깊은 침투를 활용하여(도 17, 패널 A) 보다 더 높은 체적 조직 제거 속도를 실현하여, 다양한 레이저 수술 절차를 위한 신속하고도 정밀한 조직 제거의 상충되는 요구 사항을 충족하는 것이었다. 개발 동안 본 발명자들은 조직을 절단하거나 제거하기 위해 단펄스(100ns) Tm 레이저를 사용하는 데 있어 심각한 한계 및 예측 불가능성을 관찰했다. 재료 제거 과정을 조사하기 위해, 본 발명자들은 수많은 생체외 및 생체내 조직에 Tm 레이저를 적용하고, 광간섭 단층촬영법(OCT) 이미징을 사용하여 절제 과정을 조사했다([3 및 4]). 본 발명자들은 Tm 방사선과 많은 재료 및 조직의 상호 작용, 버블 발생 및 재료 반응이 일관되지 않고 항상 블로우-오프 사건을 제공하지는 않는다는 것을 관찰했다. Tm 조직 방사선 동안 기록된 OCT 이미지는, 조직 제거가 일관되지 않았고, Tm 레이저가 피부, 근육, 뇌 및 지방을 포함한 생체외 및 생체내 조직 모두에 대해 매끈하고 균일한 절제를 제공할 수 없음을 나타낸다. 또한, 본 발명자들은 많은 조직에서 비특이적 열 손상이 블로우-오프 사건의 유무에 관계없이 발생함을 관찰하였다.
절제 과정의 OCT 이미징은 충분한 플루언스의 펄스 Tm 레이저 광이 표적 조직에 들어갈 때 빠르게 팽창하는 증기 버블이 형성됨을 확인했다. 상기 설명한 바와 같이, 레이저 재료 제거 공정은 충격파 전파, 버블 형성, 팽창 및 붕괴가 포함되어 재료에 큰 전단 응력이 발생한다[5]. 충격파 형성, 버블 팽창 및 붕괴를 수반하는 응력은 재료의 이질물과 상호 작용하며, 정도가 충분한 경우 미세 균열이 성장하고 파열이 전파된다. 생체외 및 생체내 조직 둘 다에서의 관찰은, 충분한 플루언스의 Tm 레이저 조사가 가스 충전된 버블을 조직에 생성할 수 있지만, 후속 버블 팽창 및 붕괴는 예측할 수 없는 미세 균열 및 파절을 생성함을 확인했다. 대부분의 경우, 파절이 조직 계면까지 전파되지 않고 블로우-오프 사건 및 재료 축출이 발생하지 않았다. 피부와 같은 일부 조직에서는, 버블 유도 파절이 상피-조직 경계를 따라 전파되어 공기-조직 계면에 도달하지 않고 블로우-오프 사건 및 물질 배출이 발생하지 않았다. 이러한 경우 조직에서 광범위한 비특이적 잔류 열 손상이 관찰되었다.
이 시점에서, 다양한 생체외 및 생체내 조직과 비교하여 펄스 Tm 레이저 방사선과 젤라틴 팬텀의 상호 작용에서 관찰된 차이점에 주목하는 것이 중요하다. 젤라틴 팬텀을 사용한 실험은 실제 조직의 레이저 절삭 가공에서 재료의 이질물이 미치는 영향을 강조한다. 젤라틴 팬텀과 조직의 몇 가지 차이점은 다음을 포함한다: 젤라틴 팬텀은 다양한 유형의 비균질성을 가진 대부분의 조직과 달리 고유의 비균질성이 거의 없는 보다 더 균질한 재료이다. 많은 조직에는, 기능을 지지하고 버블 생성에 대한 응답으로 기계적 파손에 영향을 줄 수 있는 구조적 이질물이 존재한다. 젤라틴 팬텀에서는, 생체외 및 생체내 조직에서 재료를 일관되게 제거하지 않는 Tm 펄스 방사선을 적용하면, 기체 충전된 버블이 일관되게 생성되어 파절이 공기-젤라틴 계면으로 전파되어 블로우-오프 사건 및 재료 제거가 발생했다(도 20 및 21).
젤라틴 팬텀을 사용한 Tm 레이저 절제 실험은 생물학적 조직과 같은 이종 재료의 레이저 절삭 가공에서 조직 비균질성이 갖는 중요성을 보여준다. 레이저 유도 버블은 젤라틴 팬텀 및 조직 둘 다에서 발생될 수 있지만, 후속 미세 균열 및 파절 전파가 매우 상이할 수 있다. 균질한 젤라틴 팬텀에서, 재료의 블로우-오프를 사용한 표면으로의 미세 균열 및 파절 전파가 제어되고 예측 가능했다. 대조적으로, 조직의 경우 미세 균열이 관찰될 수 있지만, 파절 생성 및 전파는 매우 예측할 수 없었고 빈번하게는 재료의 블로우-오프 사건을 일으키지 않았다. 또한, 조직에서 Tm 펄스 에너지 및/또는 플루언스를 증가시켜 보다 강력한 버블을 생성하는 것은 일관되고 반복 가능한 블로우-오프의 원하는 효과를 생성하지 못했다.
예를 들면 조직에서, 펄스 지속 시간 및 에너지가 물에 대한 엔트로피 조건을 충족하고[6] 잔류 표면 기화가 거의 발생하지 않는 감금[6]에도 불구하고, OCT를 통해 관찰할 수 있는 바와 같이 레이저 생성 증기 버블의 붕괴는 다양한 시나리오를 초래했다. 두 가지의 이러한 시나리오는 다음과 같다: 1) 조직 표면까지 전파되어 재료 축출을 초래하는 파절을 사용하여 미세 균열 및 인장 및/또는 전단 파손을 야기하기에 충분한 버블 유도 인장 및 전단 응력(도 22, 패널 I, IIB); 또는 2) 파절 형성을 유발하기에 충분한 버블 유도 인장 및 전단 응력이 계면 법선을 따르는 충분한 구성 요소가 없어, 표면 근처의 재료 파손이 발생하지 않아 조직 내부에 포획된 뜨거운 파편을 남기고 심각한 잔류 손상이 유발됨(도 22, 패널 IIA). 불행히도, 시나리오 1은 일관되지 않고 예측할 수 없었으며, 조직 절단에 반복적으로 적용할 수 없었다.
본 발명자들은, 표적 재료에 일시적인 점탄성 이질물을 생성함에 의해, 버블 팽창으로 인한 미세 균열 및 파절 발생이 보다 예측 가능한 방식으로 환경-재료 계면까지 안정적이고 일관되게 전파되어 블로우-오프 사건이 발생할 수 있게 하는 레이저 절삭 가공을 돕는 신규한 접근법을 개시한다. 이러한 혁신적인 접근법은 흡수된 레이저 방사선(버블 생성에 사용되는 것과는 별개임)를 사용하여 표적 재료의 점탄성 모듈러스를 감소시켜 일시적인 이질물을 생성하며, 상기 이질물은 버블 발생에 대한 반응으로 미세 균열, 파절 발생 및 재료의 블로우-오프의 선호하는 지향에 대한 제어 수단을 제공할 수 있다. 이러한 접근법은 버블 발생이 불균질한 재료 내의 보다 더 깊은 위치를 표적으로 하는 경우와 특히 관련되는데, 이러한 경우 본래의 재료의 불균질성이 선호하는 미세 균열 및 파절 발생의 지향을 역으로 규정할 수 있기 때문이다. 일부 경우에는, 본래의 재료의 이질물이 (통계적 의미에서도) 알려지지 않아 버블 발생에 대한 반응으로의 미세 균열 및 파절 전파가 무작위 방식으로 전파되어, 레이저 절삭 가공이 일관되지 않고 신뢰할 수 없게 될 수 있다. 다른 경우에는, 기존의 본래의 재료의 이질물이 잘 알려져 있고 방향이 매우 예측 가능할 수 있지만, 이러한 기존 경계를 따르는 미세 균열 및 파절 발생은 버블 유도 블로우-오프 사건과 반대로 작용할 수 있다. 예를 들면, 일부 생물학적 조직에서, 상피조직 경계는 1차 재료의 이질물을 나타낼 수 있으며, 환경/재료 계면과 평행한 자연적인 방향을 가질 수 있다. 이러한 생물학적 재료에서 상피층 바로 아래 또는 근처의 위치에 레이저 유도 버블 발생이 발생하면, 생성된 미세 균열 및 파절 전파가 상피조직 경계를 따라 진행될 가능성이 보다 더 높다. 이 경우, 레이저 유도 버블 발생은 상피조직 경계를 따라 파절을 형성할 수 있으며, 블로우-오프 사건은 발생하지 않는다.
펄스 레이저 방사선은 표적 재료 내에 공간적으로 제어된 일시적인 점탄성 이질물을 생성하는 데 사용될 수 있다. 많은 재료에서, 점탄성 모듈러스는 온도 의존성이며, 펄스 레이저 방사선의 흡수에 의해 유도될 수 있는 온도 증가와 함께 감소된 정도를 나타낸다([7 및 8]). 버블 발생 위치 근처의 공간적으로 제한된 영역 내의 재료의 점탄성 모듈러스가 감소됨으로써, 상기 재료 내에 일시적인 이질물이 생성된다. 온도가 증가하고 점탄성 모듈러스가 감소되는 재료 영역에서, 충격파에 의해 생성되는 변형률(수학식 1, 상기 식에서 G는 전단 모듈러스임), 및 팽창 및 붕괴 버블이 증가한다. 점탄성 모듈러스가 감소된 재료 영역에서, 변형률 및 변형률의 공간적 구배가 더 커지면 보다 더 광범위한 미세 균열이 발생하며, 상기 미세 균열은 설계상 표면에 대해 수직인 계면을 따라 구성 요소와 함께 전파되는 재료 파절로 보다 더 쉽게 연쇄되어 재료 축출 및 블로우-오프 사건이 발생할 수 있다. 따라서, 펄스 레이저 방사선은 표적 재료 내에 공간적으로 제어되는 일시적인 점탄성 이질물을 생성하는 데 사용될 수 있으며, 이는 표면에 파절 전파를 지시하여 블로우-오프 사건을 제공한다. 표적 재료의 점탄성 성질을 시공간적으로 제어하여 감소시켜 변형률, 미세 균열 발생 및 파절 전파를 증가시키는 이러한 개념은, 생물학적 조직과 같은 다양한 비균질 물질뿐만 아니라 중합체 가공, 재료 가공 및 관련 산업 공정과 같은 다른 재료 제거 절차에도 적용될 수 있다.
[수학식 1]
Figure pct00001
표적 재료 내에 공간적으로 제어되는 일시적인 점탄성 이질물이 생성되어 버블 생성에 대한 응답으로 파절 전파를 제어하고 진행할 수 있지만, 효과적인 구현을 위한 방법론에 대한 물리적 제약이 인식된다. 중합체 또는 단백질 기반 재료에서, 일시적인 온도 증가는 점탄성 모듈러스를 감소시킬 수 있지만([7 및 8]), 장시간 기간에 걸친 연장된 온도 증가는 단백질 변성을 초래할 수 있으며, 이는 점탄성 모듈러스를 증가시킨다. 따라서, 점탄성 모듈러스를 감소시키기 위한 시간-적분된 온도 증가가 과도하거나 너무 길면, 버블 팽창 및 붕괴로 인해 감소된 변형률이 미세 균열 형성을 제한할 수 있다. 따라서, 본 발명자들이 개시하는 방법론은 각각 결함 유도 단계(단계 A) 및 버블 형성 단계(단계 B)로 개시되는 2개의 단계를 포함한다. 버블 형성 단계(단계 B)는 재료 내의 표면하 위치에 빠르게 팽창하는 버블을 생성한다. 결함 유도 단계(단계 A)와 버블 발생 단계(단계 B) 사이의 시간적 관계는 중요한 고려 사항이며, 표적 재료의 시간 종속적인 광학 성질, 기계적 성질, 화학적 성질 및 열적 성질에 따라 달라진다. 본원의 목적을 위해, 본 발명자들은 버블 발생 단계(단계 B)가 시간 t=0에서 개시되고, 레이저 펄스 지속 시간 τB와 연관되는 것으로 간주한다. 결함 유도 단계(단계 A)는 시간 tA,1에서 개시되어 시간 tA,2까지 계속되는 것으로 가정되며, 상기 시간은 버블 형성 레이저 펄스의 개시를 기준으로 한다. 결함 유도 단계(ΔtA = tA,2 - tA,1) 동안 레이저 방사선의 하나 이상의 침착이 표적 재료 상에 입사되어 유도된 점탄성 결함의 크기 및 공간적 범위를 제어할 수 있다. 결함 유도 단계와 버블 발생 단계 사이의 시간적 관계를 미세 조정하면 재료 제거의 최적 효율이 가능하다.
일부 적용에서는, 상업적 제약으로 인해 단계 A 및 단계 B를 완료하기 위한 광원 선택이 제한된다. 이 경우, 단계 A를 완료하기 위한 방사선은 단계 B를 완료하는 데 사용되는 레이저 공급원으로부터 유래될 수 있다. 예를 들면, 결함 유도 단계(단계 A)에 대한 방사선은 버블 발생 단계(단계 B)에 사용되는 레이저용 펌프 광원으로부터 유도될 수 있다. 현대의 레이저 공급원은, 펌프 공급원으로서 매우 밝은 파이버 레이저 또는 레이저 다이오드를 빈번하게 사용하여 결함 유도를 위한 방사선이 상기 레이저 또는 레이저 다이오드로부터 유래될 수 있게 한다. 예를 들면, 결함 유도 단계(단계 B)를 위한 방사선을 발생시키기 위한 접근법은 버블 발생 레이저에 대한 펌프 공급원을 직접 사용할 수 있다. 다르게는, 결함 유도 단계는 버블 발생 단계(단계 B)에 사용되는 레이저로부터의 펌프 광 및/또는 레이저 방출의 파장을 이동시키기 위해 비선형 변환 프로세스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 라만 파이버 레이저는, 적외선 스펙트럼의 넓은 파장 범위에 걸쳐 레이저 방사선을 발생시키고, 결함 유도 단계(단계 A)를 위한 공급원에 대한 파장 이동을 성취하기 위한 후보 접근법을 제시하는 데 사용될 수 있다.
가스[9][10], 플라즈마[11][12] 또는 이들의 조합([10])을 함유하는 레이저 발생 버블이 형성될 수 있다. 버블 형성 단계에서 사용되는 레이저 파장(λB)은 표적 재료에서의 선형 및/또는 비선형 흡수 과정을 사용하여 선택될 수 있다. 플라즈마 버블 형성의 경우, 재료의 비선형 또는 다광자 흡수 성질이 고려된다. 버블 형성 레이저 파장(들)(λB)의 선택은 광원의 가용성에 따라서도 결정된다. 물을 함유한 재료(예를 들면, 조직)에서의 선형 흡수 과정을 표적으로 하는 쉽게 사용할 수 있는 레이저 파장은 툴륨/Ho:YAG(1.94um/2.01um)이다. 비선형 흡수 과정을 적어도 부분적으로 사용하여 버블 발생을 제공하는 단펄스(피코초 내지 펨토초) 레이저를 사용할 수 있다. 버블 발생을 위한 비선형 흡수 과정의 실질적인 유용성은 광 흡수로 인한 재료의 상 변화가 재료의 표적 영역에 대해 매우 공간적으로 국한된다는 것이다. 표적 재료에서 선형 또는 비선형 흡수 과정을 사용하는 버블 형성 단계(단계 B)를 위한 레이저 선량 계측[스팟 크기, 펄스 지속 시간, 입사 플루언스]은 당업계에 공지되어 있으며[12], 버블 발생이 표적하는 재료의 표면하 깊이(zo)에서의 충분한 플루언스(J/cm2) 또는 플루언스 레이트(W/cm2)를 실현하도록 구성될 수 있다. 단계 B의 레이저 선량 계측은 산란(μs), 이방성(g) 및 흡수(μa)를 포함하는 재료 광학 성질을 고려해야 한다. 비균질 산란 조직에서의 버블 발생은 다양한 광학 청소(clearing) 접근 방법을 사용하여 보다 더 깊은 위치에서 성취되어, 재료의 산란 강도를 감소시킬 수 있다[12].
결함 유도 단계(단계 A)의 목적은, 버블 발생 단계(단계 B)에 대한 응답으로 증가된 미세 균열 및 신뢰할 수 있는 파절 전파가 재료/환경 계면에 대하여 발생하도록, 제어된 이질물을 재료 내에 생성하는 것이다. 일 양태에서, 결함 유도 단계(단계 A)는 일반적으로 표적 재료 영역 내의 버블 발생 궤적(zo)과 재료/환경 계면(z = 0) 사이의 깊이(z)에서의 광 흡수(μa) 과정을 사용하여 재료 온도(ΔTA)를 일시적으로 증가시킨다. 상기 양태에서, 재료 컨디셔닝 단계(단계 A)를 위한 레이저 파장(λA) 및 선량 계측[스팟 크기, 펄스 지속 시간, 입사 플루언스]의 선택은, 다음 수학식 2에 따라 버블 생성(단계 B)의 궤적을 둘러싼 재료 영역의 광 플루언스(Φ), 및 열 용량(C) 및 질량 밀도(ρ)를 포함한 재료 열 설정을 고려해야 한다.
[수학식 2]
Figure pct00002
단계 A에서의 레이저 발생된 재료 온도 증가(ΔTA)는 재료 점탄성 모듈러스를 감소시켜 변형률 및 미세 균열 형성을 증가시켜 재료/환경 계면까지의 파절 전파를 보장하기에 충분해야 한다. 동시에, 단계 A에서의 레이저 발생된 재료 온도 증가(ΔTA)는 미세 균열 확장 및 파절 전파를 제한할 수 있는 상당한 재료의 상 변화(예를 들면 열 변성)가 발생하지 않도록 (버블 생성 및 팽창 시간에 비해) 충분히 짧아야 한다.
생물학적 조직에서, 너무 긴 시간 기간(ΔtA)에 걸친 너무 큰 온도 증가(ΔTA)는 단백질 변성을 초래하며, 유도된 결함을 역으로 변형할 수 있다. 아레니우스 적분 및 관련된 손상 파라미터(Ω, 수학식 3)는 결함 유도 단계 동안 발생하는 단백질 변성 수준의 척도를 제공한다. 과도한 단백질 변성(Ω~1)은 전단 모듈러스 증가와 관련이 있으며, 결함 유도 단계의 시간 기간(ΔtA)에 대한 선택을 제한하는 또 다른 시간적 고려 사항이다.
[수학식 3]
Figure pct00003
레이저-조직 열 상호 작용 분야에서, 분자당 아레니우스 활성화 에너지(Ea) 및 반응 속도(Ao) 및 조직 손상에 대한 임계 온도는, 조직 유형[13 및 14], 온도 증가(ΔTA)의 규모 및 지속 시간, 및 조직의 공간 분포에 따라 다양하다. 예를 들면, 피부에서의 손상 임계 온도는 일반적으로 50 내지 60℃인 반면, 근육에서는 60 내지 70℃이다. 일시적으로, 손상에 대한 상기 임계 온도는 펄스 지속 시간이 10배 감소할 때마다 5℃씩 증가한다. 이는 임의의 조직 손상(아레니우스 손상 적분 값이 나타냄) 전에 조직을 보다 더 높은 온도로 가열할 수 있는 능력을 고려할 때, 결함 유도 시간 지속 시간(ΔtA)을 감소시키기 위해 단펄스 레이저를 사용하는 것이 바람직함을 시사한다. 단펄스 레이저를 사용하여 결함 유도 시간 지속 시간(ΔtA)을 감소시킴으로써 일부 재료에서 보다 더 높은 온도가 달성될 수 있으며, 점탄성 모듈러스가 추가로 크게 감소하여 결과적으로 파절 전파를 보다 더 잘 제어할 수 있다. 아레니우스 손상이 전단 모듈러스의 증가와 관련이 있으므로, 과도한 분자 변성(Ω~1)을 피하면서 점도 및 벌크/전단 모듈러스를 감소시켜 변형률 및 미세 균열 확장을 증가시키기에 충분히 짧은 컨디셔닝 시간 지속 시간(ΔtA)을 설계하는 것이 바람직하다.
또 다른 시간적 고려 사항은 버블 팽창 및 붕괴 동안 재료 내에서의 결함 유도이다. 이 경우, tA,2는 버블 팽창 및/또는 붕괴 시간 내로 확장된다. 순차 변형률 임펄스는 결함 유도를 증대시킬 수 있으며, 버블을 둘러싼 재료에 흡수되고 점탄성 모듈러스를 빠르게 감소시키고 미세 균열 및 파절 전파의 비선형 성장을 증폭시키는 짧은 지속 시간 레이저 펄스(예를 들면, ns)를 전달하여 성취할 수 있다. 다른 시간적 영향은 하나의 측면 위치에서의 순차적인 재료의 블로우-오프 사건과 관련이 있다. 순차적인 재료의 블로우-오프 사건을 성취하기 위해, 이전의 블로우-오프 사건에서 잔류한 재료의 성질(예를 들면, 온도)을 후속 결함 유도 단계에서 처리해야 한다. 따라서, 이전 블로우-오프 사건의 잔류 효과는 후속 결함 유도 단계로 넘어갈 수 있으며, 후속 결함 유도 사건의 필요한 온도 증가(ΔTA)를 감소시킬 수 있다.
결함 유도 단계가 각각의 블로우-오프 사건을 증대시키고 잔류 흡수된 레이저 방사선을 제거하는 데 도움이 되지만, 블로우-오프 사건 동안 그리고 이후의 추가의 열 에너지가 냉각에 의해 재료로부터 제거될 수 있다. 절삭 가공을 겪는 표적 재료의 비특이적 잔류 열 변화는 냉각 접근법을 사용하여 완화될 수 있다. 냉각은 버블 발생 단계(단계 B) 이전에, 버블 팽창 및 붕괴 동안, 또는 재료의 블로우-오프 이후에 개시될 수 있다. 예를 들면, 상 변화를 수반하는 증발, 대류 및 전도를 포함하는 다양한 냉각 접근법이 당업계에 인지되어 있다. 전도를 사용하는 접근법은, 전도되는(즉, 절삭 레이저 가공을 겪는 재료로부터) 중간 열이 블로우-오프 사건 또는 후속 결함 유도 사건을 실질적으로 방해하지 않도록 구성되어야 한다. 수동 또는 강제 가스 대류 냉각은 블로우-오프 사건 또는 후속 결함 유도 사건을 방해하지 않으면서 블로우-오프 재료의 증대된 대류 제거의 이점을 제공한다. 상 변화를 동반한 증발은 일반적으로 전도 또는 대류 냉각 접근법에 비해 보다 더 높은 열 전달 계수를 갖지만, 상 변화 재료의 체류 시간은 임의의 필요한 후속 결함 유도 단계의 적용 시간을 연장할 수 있다.
공간 패터닝(격자 패턴 조사)은 단계 A 및 B에서 사용 가능하여 상기 격자점들에서 재료를 제거할 수 있다. 결함 유도 단계의 온도 증가의 공간적 분포의 제어 및 버블 유도 단계의 적용에 의해 잘라냄이 이루어질 수 있는 공간 패턴의 과잉을 구상할 수 있다. 결함 유도 단계의 온도 증가를 공간적으로 패터닝함으로써, 미세 균열 확장 및 파절 전파가 표적 재료 내의 선택된 영역에 대해 공간적으로 제한될 수 있다. 예를 들면, 결함 유도 단계에 대한 액시콘의 사용이, 파절 전파 및 재료의 블로우-오프가 공간적으로 제어되고 원뿔 영역으로 제한되도록, 표면 제한된 원뿔 영역을 발생시키도록 구성될 수 있다([15 및 16]). 초단펄스 레이저를 사용한 버블 발생 및 다광자 흡수 및 플라즈마 발생과 조합된 액시콘 구성은 상대적으로 큰 조직 체적에 대한 최소한의 열 변형으로 재료의 블로우-오프를 제공할 수 있다. 이러한 구성은 조직 수확 또는 현미경 생검에 유용할 수 있으므로, 수확된 조직을 특성 확인하는 진단 스크리닝 접근법을 적용할 수 있다. 광학(예를 들면 라만), 질량 분석 또는 무선 주파수 접근법을 사용하여 조직을 신속하게 스크리닝하는 현미경 생검은 암 수술에 도움이 될 수 있다.
다음은 조직 잘라냄에서의 상기 요인들, 및 수술을 위한 생체외 및 생체내 조직에서 시험된 전단 모듈러스의 제어된 시간적 감소를 갖는 예시적인 공동-선형 양태를 고려한다.
이터븀(Yt) 파이버 레이저(1.07㎛)를 사용하여, 버블 발생 펄스를 위한 방사선과 공동 정렬된 레이저 펄스를 적용함에 의해 절삭 레이저 가공을 위한 표적 재료 내에 시간-공간 제어된 이질물을 유도하여 결함 유도 단계(단계 A)를 시험했다. 버블 발생 단계(단계 B)는 결함 발생을 위해 Yt 파이버 레이저에 의해 방출되는 방사선(1.07um)과 공동 정렬된 툴륨 파이버 레이저(1.94um 파장)를 사용했다. 환경/재료 계면에서, Yt 파이버 레이저로부터 방출된 광은, 버블 발생 광원(본 실시예에서는, 툴륨 파이버 레이저)으로부터 방출된 광보다 약간 더 큰 측면 영역을 조사했다. 흡수된 Yt 레이저 광은 표적 재료의 온도를 높이고 재료의 점탄성 모듈러스를 감소시켜, Tm 레이저에 의한 버블 발생이 재료의 블로우-오프 사건을 확실하게 발생시키게 한다. 상기 접근법은 도 22에 도시되어 있다. 레이저(Yt) 발생된 일시적인 결함은 갈색 영역으로 도시되어 있다. 이러한 방식에서의 재료(이 경우, 조직) 제거 속도는 버블 발생 광원(이 경우, 지난 몇 년 동안 상대적으로 작은 15W의 값(Ahmadi et al. 2017; Katta et al., 2017.)에서 66.7배 증가인 1kW로의 수 오더(order) 규모가 증가한 툴륨 파이버 레이저)의 평균 출력에 의해서만 제한된다. 다양한 조직 유형에서의 결함 유도 단계에서 상이한 온도 증가(ΔTA)가 유도되었다(표 1). 상기 수학식 2가 Yt 레이저 선량 계측을 평가하기 위해 적용되어 지정된 온도를 달성하였다.
Figure pct00004
여기서, μa는 1.07um(약 0.1cm-1)에서의 흡수 계수에 해당하고, 플루언스는 120㎛의 스팟 크기에 대해 계산되었고, ρ 및 C는 조직 밀도 및 비열이다(둘을 곱하면 약 0.004J/mm3/K가 얻어진다). Yt 레이저의 펄스 지속 시간 및 피크 전력은, ΔTA = 10, 20, 32.5, 65, 85 C의 계산된 온도 증가를 제공하도록 버블 발생 레이저 방사선(Tm 레이저)이 조직에 들어가기 직전에 조정되었다. Yt 레이저 모듈의 한계 피크 전력은 3,000W(10% 최대 듀티 사이클, 평균 300W)였고, 반복 속도 및 펄스 지속 시간은 온도 증가 요구 사항에 따라 50us/100us/125us로 고정되었고, 반복 속도는 10% 듀티 사이클 제한을 제공하도록 조정되었다(50/100/125us에 대해 각각 2,000Hz, 1,000Hz 및 800Hz).
Figure pct00005
돼지 피부(n=2, 샘플당 4개 위치) 및 돼지 연골(n=2, 샘플당 4개 위치) 샘플을 사용하여, Yt 파이버 레이저(1.07um)를 사용하는 결함 유도 단계(단계 A)를 먼저, 이어서 Tm 레이저(1.94um, 300uJ 펄스 에너지, 100ns 펄스 지속 시간, 5ms의 지속 시간 동안 50kHz 반복 속도)를 사용하는 버블 발생(단계 B)을 수행하여 이중 파장 Yt/Tm 레이저의 구성을 시험했다. 결함 유도 단계와 버블 발생 단계 사이의 시간 지연은, Tm 펄스 레이저 방사선이 Yt 레이저 결함 유도 단계(즉, tA2 = 0)를 즉시 따르도록 고정되었다. 방법 섹션에서 언급한 바와 같이, Yt 레이저의 펄스 지속 시간 및 피크 전력은 다양한 온도 증가(ΔTA, 표 1)를 제공하도록 버블 발생 Tm 레이저 방사선이 조직 내로 들어가기 전에 조정되었다. 도 24 및 25는 Yt 레이저 조사로 인해 결함 유도 단계(단계 A)에서 유도된 상이한 ΔTA에 대해 얻어진 Tm 레이저 버블 발생에 대한 체적 조직 제거 속도를 보여준다. ΔTA = 30 내지 50℃의 결함 유도 온도 증가는 고정된 Tm 버블 발생 펄스 에너지에 대해 보다 더 높은 조직 제거 속도를 제공했다. 보다 더 높은 결함 유도 온도 증가는 덜 효과적인 조직 제거 속도를 초래했다. 계측된 조직 Tm 제거 속도는 상기 실시예에서 모델링 결과[4]에서 계산된 값에 가깝다. 피부보다 기계적으로 더 단단한(즉, 보다 더 높은 모듈러스) 연골은 유사한 수분 함량(% 수분 함량)(균질한 젤라틴 팬텀에 대해 [4]에서 얻은 70% 수분 함량 조직의 시뮬레이션 결과로부터)을 갖고 있지만 피부보다 전반적으로 더 낮은 제거 속도를 나타냈다. 이전에 보고된 연골(예를 들면 특히 연조직의 전단 모듈러스)의 벌크 모듈러스의 온도 의존성 연구[7, 8, 18]에서, 결함 유도 단계(단계 A)는 60 내지 70℃의 범위의 온도에 상응하는 전단 모듈러스 감소의 불균일한 영역을 생성하여, 조직 표면으로의 미세 균열 및 파절 전파를 강화하여 Tm 레이저 버블 발생 단계(단계 B) 직후의 재료의 블로우-오프를 돕는다. 아레니우스 적분(Ω)의 보수적 추정은 열 이완 시간까지 일정한 온도 상승을 가정하여 계산되었고, 도 24(돼지 연골) 및 도 25(돼지 피부)(적색 화살표 Ω>1 및 주황색 화살표 Ω>0.1)에 두 조직에 대해 강조 표시되었다. 실제 실행에서, 이러한 추정치는, 결함 유도 레이저 방사선 스팟을 둘러싼 조직 내로의 열 확산으로 인해 덜 보수적일 것이다(Ω=0.1 및 Ω=1에 대한 임계 온도는 도 24 및 25에 제시된 것보다 높을 것이다). 높은 종횡비의 돼지 피부 조직 제거(도 26)는 결함 유도 단계(단계 A, Yt 레이저)에 이어 버블 발생 단계(단계 B, Tm 레이저)를 반복적으로 순차 적용하여 이루어질 수 있다.
수술-전 혈관 네트워크의 이미지(패널 A, 도 27)는 매끈한 응고 마진을 보여주는 응고 후 혈관조영 이미지(패널 B)에 중첩되었다. Yt 레이저 결함 유도 단계(단계 A)에 이어 Tm 레이저 버블 발생(단계 B)을 사용한 응고-후 절삭 재료 가공은 수술 부위가 무혈 상태로 유지되는 동시에 수술 동안 일관된 재료의 블로우-오프 및 절단을 초래했다. 조직학에서 측정된 OCT 일치 값을 사용하여 결함 유도 단계 및 버블 발생 단계를 사용하여 수직 채널의 차원이 조직에 생성되었다(도 27 및 28). 결함 유도 단계(단계 A)에 이어 버블 발생(단계 B)을 통해 관찰되는 열 손상이 거의 없는 수직 채널을 생성할 수 있다.
레이저 결함 유도 단계(단계 A)에 이은 버블 발생 단계(단계 B)의 방법론이, Yt 레이저 방사선(1.07um) 및 Tm 레이저 방사선(1.94um) 둘 다를 단일 다중 모드 광파이버 내로 커플링함으로써, 파이버 카테터를 사용하는 생체내 수술 적용에 대해서도 시험되었다. Tm 레이저 방사선의 경우, 광파이버 팁에서의 플루언스 레이트가 개방 공기 벌크 광학 시스템에 비해 10배 감소했지만, 플루언스 값은 버블 발생에 대한 임계값보다 약간 높았다. 코어 크기가 10㎛인 파이버에서 나오는 Tm 광은 광파이버 팁에서 감소된 플루언스 레이트(80 내지 90%의 커플링 효율)로 200㎛ 코어 직경 파이버에 커플링된 반면, Yt 광(50㎛ 파이버)은 약 70%의 약간 낮은 효율로 커플링되었다(도 29, 하단).
200㎛ 코어 파이버를 사용하는 조직 절삭 가공을 위한 생체내 생체적합성 유리 파이버 구현은, 버블 발생 단계(단계 B)의 플루언스 레이트를 낮춰, 재료의 블로우-오프 및 수술을 위한 성공적인 조직 제거를 제공한다(도 30). 수술-후 혈관조영 이미지(패널 B, 도 30)는 Yt 레이저(1.07um) 혈관 응고의 확대도를 수술-전 혈관조영(패널 A, 도 30)과 비교하여 보여준다. 뮤린 뇌 조직(#C7)의 제거는 더 낮은 버블 발생 플루언스 레이트로 인해 개방 공기 시스템에서보다 더 오랜 시간이 소요되어, 조직 제거 속도가 더 낮아졌다.
결함 유도 및 버블 발생 빔의 공동-선형 전파가 성공적으로 입증되었으며, 상기 제시된 결과로부터 유도될 수 있는 몇 가지 다른 양태가 인식된다. 상기 언급한 바와 같이, 조직의 경우, 파장을 선택하면 결함 유도 단계(단계 A) 및 버블 발생 단계(단계 B)에 대한 여러 레이저 파장 조합이 가능하다. 생물학적 조직의 수술을 위한 일부 레이저 조합은 Yt(단계 A, 1.07um)/Tm(단계 B, 1.94um), Yt(단계 A, 1.07um)/Ho(단계 B, 2.06um), Er:Glass(단계 A, 1.55um)/Tm(단계 B, 1.94um), Er:글래스(단계 A, 1.55um)/Ho(단계 B, 2.06um), Tm(단계 A, 1.94um)/Ho(단계 B, 2.06um), 대역 내 Tm/Ho[19](1.9um에서의 단계 A 대역 내 펌핑, 단계 B 출력 레이저 펄스 2um)를 포함한다. 레이저 조직 상호 작용 분야의 숙련가는 다른 사용 가능한 레이저 조합을 인식할 수 있다. 상기 조합의 경우, 결함 유도 및 버블 발생 둘 다에 대한 Yt/Tm 단계와 유사한 방식으로 시간적 강도 및 타이밍 설계가 완료된다. 상기 2um IR 영역 이외에도 2um 중적외선 스펙트럼 영역에서 다른 조합이 구상될 수 있다. 또한, 버블 발생 단계를 위해 IR 레이저(예를 들면 Tm 또는 Ho 또는 파장 동조된 Tm)를 사용하는 대신, 일 양태는, 선형 흡수가 거의 없지만 플라즈마 및 버블을 발생시키기 위한 초점 근처의 비선형 흡수에 대해 충분한 플루언스를 갖는 단펄스 레이저(피코초 내지 펨토초) 공급원을 사용한다. 비선형 버블 발생 단계를 사용하는 상기 접근법은 비가역적 손상이 버블이 생성되는 영역에 국한되기 때문에 수확된 조직을 보다 더 잘 보존할 수 있다. 단펄스 레이저 방사선(피코초 내지 펨토초)를 사용하는 버블 유도 단계를 보완하는 것은 공간적으로 패터닝된 온도 증가를 생성하는 결함 유도 단계이다. 결함 유도 단계의 공간 패터닝은 미세 균열 팽창 및 파절 전파가 표적 재료의 선택된 영역에 대해 공간적으로 제한되게 한다. 예를 들면, 결함 유도 단계를 위한 액시콘의 사용은, 파절 전파 및 재료의 블로우-오프가 공간적으로 제어되고 원뿔 영역으로 제한되도록, 표면 제한된 원뿔 영역을 발생시키도록 구성될 수 있다(도 31). 단펄스 레이저를 사용하는 버블 발생 및 다광자 흡수 및 플라즈마 발생과 결합된 액시콘 구성은 상대적으로 큰 조직 체적에서 최소한의 열 변형으로 재료의 블로우-오프를 제공할 수 있다. 상기 구성은 조직 수확 또는 현미경 생검에 유용할 수 있으므로, 수확된 조직을 특성 확인하는 진단 스크리닝 접근법을 적용할 수 있다.
다른 공간 패터닝 양태는, 결함 유도 단계와 함께 상대적으로 큰 버블 발생 펄스 에너지가 환경/재료 계면에 분포될 수 있는 결함 유도 빔 및 버블 발생 빔의 공동-선형 전파를 갖는 레이저 방사선 부위들의 어레이(스캐닝 또는 렌즈릿 어레이)를 허용한다. 결함 유도 레이저 방사선의 공간적 패터닝 및 (절제 시간까지의 또는 버블이 팽창 및/또는 붕괴될 때까지의) 점탄성 모듈러스 감소의 깊이 분포는 제어된 채널을 따라 미세 균열 발생 및 파절 전파를 허용하여, 패터닝된 방사선의 상기 채널을 따른 잘라냄을 가속한다. 공간 패터닝(격자 패턴 방사선)은 결함 유도 단계에 대해서만 사용 가능하며, 전체 영역이 버블 발생 광원(패널 C, 도 26 스캐닝 또는 렌즈-렛 어레이를 통함)에 의해 조사되는 동안 상기 격자 점에서만 재료의 블로우-오프를 허용한다. 결함 유도 단계에서 사용되는 레이저 방사선의 공간적 패터링을 제어함으로써, 재료의 블로우-오프가 이루어질 수 있는 공간 패터닝 기하학적 구조의 과잉을 상상할 수 있다.
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Claims (39)

  1. 절삭 재료 가공을 위한 방법(method for subtractive material processing)으로서,
    결함 유도(defect-inducing) 단계 및
    버블 발생 단계를 포함하고,
    상기 결함 유도 단계는, 환경으로부터 재료 상으로 방사선을 지향(direct)시켜, 버블 발생 부위와, 상기 환경과 상기 재료 사이의 계면과의 사이에, 재료에서 기계적 모듈러스가 감소된 공간적으로 제한된 영역(spatially confined region)을 생성하고;
    상기 버블 발생 단계는, 환경으로부터 상기 재료 상으로 펄스 방사선을 지향시켜, 환경-재료 계면 아래에 표면하(subsurface) 버블을 생성하고;
    버블 팽창으로 인한 재료 파손(material failure)이 발생하며, 버블 팽창으로 인한 재료 파손은 상기 결함 유도 단계에 의해 생성된 기계적 모듈러스가 감소된 재료 영역에 의해 증대되어 재료 축출(ejection)이 발생하는, 절삭 재료 가공을 위한 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 재료는 상기 버블 발생 단계 전에, 상기 버블 발생 단계 동안 또는 상기 버블 발생 단계 후에 냉각되는, 절삭 재료 가공을 위한 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 냉각이 대류 냉각인, 절삭 재료 가공을 위한 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 냉각이 증발 냉각인, 절삭 재료 가공을 위한 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 재료가 생물학적 조직인, 절삭 재료 가공을 위한 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 생물학적 조직이 구조적 이질물(structural inhomogeneity)을 포함하는, 절삭 재료 가공을 위한 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 구조적 이질물이 상피조직층인, 절삭 재료 가공을 위한 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 버블 발생 단계가 플라즈마를 생성하는, 절삭 재료 가공을 위한 방법.
  9. 제8항에 있어서, 초고속 레이저에 의해 방출되는 방사선이 재료 내에 상기 버블을 생성하는, 절삭 재료 가공을 위한 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 기계적 모듈러스가 감소된 영역이 원추형으로 형성(shaped)되고, 원추 축을 따라 모듈러스 감소가 가장 작은, 절삭 재료 가공을 위한 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 결함 유도 단계를 위한 방사선이 상기 버블 발생 단계를 위한 방사선 공급원으로부터 유래되는, 절삭 재료 가공을 위한 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 결함 유도 단계를 위한 방사선이 상기 버블 발생 단계를 위한 방사선 공급원을 위한 펌프 방사선으로부터 유래되는, 절삭 재료 가공을 위한 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 결함 유도 단계를 위한 방사선이, 비선형 변환 프로세스를 통해 상기 버블 발생 단계를 위한 방사선 공급원으로부터 유래되는, 절삭 재료 가공을 위한 방법.
  14. 제5항에 있어서, 상기 결함 유도 단계가 0.8 내지 2.3um의 방사선을 사용하는, 절삭 재료 가공을 위한 방법.
  15. 제5항에 있어서, 상기 버블 유도 단계가 0.4 내지 2.3um의 방사선을 사용하는, 절삭 재료 가공을 위한 방법.
  16. 제5항에 있어서, 상기 결함 유도 단계가 이테르븀(Yt) 파이버 레이저를 사용하는, 절삭 재료 가공을 위한 방법.
  17. 제5항에 있어서, 상기 결함 유도 단계가 에르븀(Er):글래스 레이저를 사용하는, 절삭 재료 가공을 위한 방법.
  18. 제5항에 있어서, 상기 버블 발생 단계가 툴륨(Tm) 레이저를 사용하는, 절삭 재료 가공을 위한 방법.
  19. 제5항에 있어서, 상기 버블 발생 단계가 홀뮴(Ho):YAG 레이저를 사용하는, 절삭 재료 가공을 위한 방법.
  20. 조직을 절제(ablating)하는 방법으로서,
    제1 파장의 제1 펄스 에너지를 조직의 영역으로 지향시키는 단계로서, 상기 제1 펄스 에너지가 상기 조직의 영역으로 지향된 후에 상기 조직의 영역 내에 증기 버블이 형성되는, 상기 제1 파장의 제1 펄스 에너지를 조직의 영역으로 지향시키는 단계 및
    제2 파장의 제2 펄스 에너지를 상기 조직의 영역으로 지향시키는 단계로서,
    조직 내에 상기 증기 버블이 형성된 후에 상기 제2 펄스 에너지가 상기 조직의 영역으로 지향되고,
    상기 제2 펄스 에너지가, 상기 증기 버블을 둘러싼 조직의 기계적 무결성(mechanical integrity)을 파괴하는, 상기 제2 파장의 제2 펄스 에너지를 상기 조직의 영역으로 지향시키는 단계를 포함하는, 조직을 절제하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 제1 파장이 툴륨 레이저에 의해 방출되는, 조직을 절제하는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 제2 파장이 에르븀 레이저에 의해 방출되는, 조직을 절제하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 제2 파장이 대략 2.94㎛인, 조직을 절제하는 방법.
  24. 제20항에 있어서, 상기 제1 파장이 홀뮴 레이저에 의해 방출되는, 조직을 절제하는 방법.
  25. 제20항에 있어서, 상기 제2 파장이 이산화탄소 레이저에 의해 방출되는, 조직을 절제하는 방법.
  26. 제20항에 있어서, 광간섭 단층촬영법(optical coherence tomography)을 통해 상기 버블을 관찰하는 단계를 추가로 포함하는, 조직을 절제하는 방법.
  27. 제20항에 있어서, 상기 제1 펄스 에너지 및 상기 제2 펄스 에너지를 상기 조직의 영역으로 지향시키는 단계가, 상기 제1 펄스 에너지 및 상기 제2 펄스 에너지를 광자 결정 파이버를 통해 지향시킴을 포함하는, 조직을 절제하는 방법.
  28. 제20항에 있어서, 상기 제1 펄스 에너지 및 상기 제2 펄스 에너지를 상기 조직의 영역으로 지향시키는 단계가, 상기 제1 펄스 에너지 및 상기 제2 펄스 에너지를 이산화게르마늄 파이버를 통해 지향시킴을 포함하는, 조직을 절제하는 방법.
  29. 제1 파장의 제1 펄스 에너지를 조직의 영역으로 지향시키도록 구성된 제1 레이저;
    제2 파장의 제2 펄스 에너지를 조직의 영역으로 지향시키도록 구성된 제2 레이저 및
    상기 제1 레이저 및 상기 제2 레이저의 작동을 제어하도록 구성된 제어 시스템을 포함하는 장치(apparatus)로서,
    상기 제어 시스템은, 상기 제1 펄스 에너지가 상기 조직의 영역으로 지향된 후에 증기 버블이 상기 조직의 영역에 형성되도록, 상기 제1 펄스 에너지의 지속 시간을 제어하도록 구성되고;
    상기 제어 시스템은, 상기 제1 펄스 에너지와 상기 제2 펄스 에너지 사이에 지연 시간 기간이 존재하도록, 상기 제1 레이저 및 상기 제2 레이저의 작동을 제어하도록 구성되고;
    상기 제어 시스템은, 상기 제2 펄스 에너지가 상기 증기 버블의 기계적 무결성을 파괴하도록, 상기 제2 펄스 에너지의 지속 시간을 제어하도록 구성되는, 장치.
  30. 제29항에 있어서, 상기 제1 파장이 툴륨 레이저에 의해 방출되는, 장치.
  31. 제29항에 있어서, 상기 제2 파장이 에르븀 레이저에 의해 방출되는, 장치.
  32. 제31항에 있어서, 상기 제2 파장이 대략 2.94㎛인, 장치.
  33. 제29항에 있어서, 상기 제1 파장이 홀뮴 레이저에 의해 방출되는, 장치.
  34. 제29항에 있어서, 상기 제2 파장이 이산화탄소 레이저에 의해 방출되는, 장치.
  35. 제29항에 있어서, 상기 제1 펄스 에너지 및 상기 제2 펄스 에너지를 상기 조직의 영역으로 지향시키도록 구성된 도관(conduit)을 추가로 포함하는, 장치.
  36. 제35항에 있어서, 상기 도관이 광자 결정 파이버를 포함하는, 장치.
  37. 제35항에 있어서, 상기 도관이 이산화게르마늄 파이버를 포함하는, 장치.
  38. 조직을 절제하는 방법으로서,
    이테르븀 레이저로부터의 에너지를 지향시켜, 잘라내는(resected) 조직의 영역 내의 혈관의 사전 응고를 제공하는 단계;
    이테르븀 레이저로부터의 에너지를 지향시켜, 상기 조직을 잘라내기 전에 상기 잘라내는 조직의 영역의 온도를 증가시키는 단계;
    툴륨 레이저로부터의 에너지를 지향시켜, 상기 잘라내는 조직의 영역으로부터 조직을 잘라내는 단계 및
    툴륨 레이저로부터의 에너지를 지향시켜, 잘라낸 후의 응고를 제공하는 단계를 포함하는, 조직을 절제하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 이테르븀 레이저로부터의 에너지를 지향시켜 상기 잘라내는 조직의 영역 내의 혈관의 사전 응고를 제공하는 단계와, 이테르븀 레이저로부터의 에너지를 지향시켜 상기 잘라내는 조직의 영역의 온도를 증가시키는 단계와의 사이에 지연 기간을 추가로 포함하는, 조직을 절제하는 방법.
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