JP2022532341A - 高速および高アスペクト比レーザサブトラクティブ材料処理のための方法および装置 - Google Patents

Abstract

組織の効率的かつ精密なアブレーションを含むサブトラクティブ材料処理を提供する本開示の装置および方法の例示的実施形態。ある実施形態は、第１の波長における第１のエネルギーのパルスを組織の領域に向けるように構成された第１のレーザと、第２の波長における第２のエネルギーのパルスを組織の領域に向けるように構成された第２のレーザと、第１のレーザおよび第２のレーザの動作を制御するように構成された制御システムとを含む。ある実施形態において、制御システムは、蒸気泡が、第１のエネルギーのパルス記組織の領域に向けられた後、組織の領域の中に形成されるように、第１のエネルギーのパルスの持続時間を制御するように構成されている。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、その内容が参照することによって本明細書に組み込まれる２０１９年５月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／８４７，５７７号の優先権を主張する。

（発明の背景）
高エネルギー光源（例えば、レーザを含む）が、医療手技における組織アブレーションのための装置および方法で一般的に使用されている。そのようなシステムは、多くの場合、許容レベルの組織除去率、切断の精度、および非特異的残留損傷の最小化を提供しない。

典型的な既存のシステムでは、フェムト秒およびピコ秒のパルス持続時間レーザが、考慮され、組織除去における高い精度に重点が置かれている。しかしながら、そのようなシステムにおける組織除去率は、不満足に低くあり得る。より高い組織除去率が所望される場合、除去の精度および非特異的残留損傷が、犠牲にされ得る。

逆に、より高い組織除去率に重点を置くシステムでは、組織除去の正確度および精度が、満足のいかないものであり得る。そのようなシステムに関連付けられるエネルギーの増加は、適用を精密に制御するユーザの能力を低減させ、周辺組織の損傷につながり得る。

故に、既存のシステムおよび方法に関連付けられたこれらおよび他の限界を克服するシステムおよび方法が所望される。

本開示の例示的実施形態は、組織の高速かつ精密なアブレーションのためのシステムおよび方法を含む。

レーザが、サブトラクティブ材料処理のために長年適用されてきた。レーザサブトラクティブプロセスは、空間的／時間的にビームを調製し、環境からサブトラクティブ処理のために意図される材料上にビームを向けることから開始する。入射レーザ放射線が環境・材料界面を通過した後の材料内のある深度において、レーザ放射線は、材料に相変化（固体からガス、固体からプラズマ、固体／液体からガス、または固体／液体からプラズマ）を誘発し、気泡を形成するために十分なパルスフルエンス率および／またはパルスフルエンスエネルギーを有する。気泡は、高温ガスまたはプラズマまたは組み合わせ（ガスおよびプラズマ）を含み、衝撃波発生および気泡拡張につながり得る周辺材料および／または環境内のものより大きい過渡圧力を発生させ得る。

組織外科用レーザシステムの開発の過程で、本発明者らは、高速組織切断のためのツリウム（Ｔｍ）レーザシステムを構築した。開発中、本発明者らは、Ｔｍレーザを使用し、組織を切断することの限界に気づいた。本発明者らは、Ｔｍレーザ放射線を生体外および生体内組織に印加し、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）を使用して、気泡形成および拡張プロセスを観察した。本発明者らは、組織除去率効率に一貫性がなく、常に組織において清浄かつ一様な切断を提供するわけではないことを観察した。Ｔｍレーザは、本来、高速かつ精密なアブレーションの矛盾する要件を満たすように選択された。光・組織相互作用のＯＣＴ画像は、パルスＴｍレーザ光が組織に入射するときに、急速に拡張する蒸気泡が形成されることを明らかにした。開示されるシステムに組み込まれるＯＣＴ画像は、随意であり、本開示の他の実施形態は、ＯＣＴ画像を利用しないこともあることを理解されたい。

一貫性のないＴｍレーザ切断効率に関する理由は、急速に拡張する蒸気泡が時間的に進化する様子に起因すると考えられる。蒸気泡が、組織の最浅層上に十分な剪断力を提供し得る場合、気泡は、組織表面を引き裂き、清浄レーザ切断が、達成されるであろう。拡張／崩壊する気泡が、組織を引き裂くために十分な剪断力を提供することができない場合、組織切断は、達成されない。Ｔｍのみのレーザアブレーションの一貫性のない動作は、実用的な適用を問題のあるものにする。

本開示の例示的実施形態は、組織に強く吸収されるレーザ波長における追加のパルス（例えば、２．９４ミクロンにおけるＥｒ：ＹＡＧまたは１０．６ミクロンにおけるＣＯ_２）を提供することによって、この欠点に対処する。強く吸収されるレーザ波長における追加のパルスは、組織における最浅層に吸収され、拡張／崩壊する蒸気泡が、組織を引き裂き得、清浄アブレーションが、達成され得るように、追加の剪断力を効果的に提供する。本発明者らは、Ｔｍ（１．９４μｍ）およびＥｒ：ＹＡＧ（２．９４μｍ）放射線を組み合わせた。装置は、一貫性があり、反復可能である高速かつ精密な組織アブレーションを実証した。

２つのレーザ波長の適用は、組織の反復可能で一貫性のあるレーザ切断を達成した。２つの波長のための適切なレーザ線量測定法を適用することによって、確実で反復可能な切断が、達成されることができる。

例示的実施形態は、故に、現在利用可能なレーザシステムを使用して、高速かつ精密な組織切断を可能にするアプローチを提供する。例示的実施形態は、いくつかの既存の単一レーザシステムと比べてコストを増加させていることもあるが、そのようなコストは、所望の正確度を維持しながら、組織除去率の増加した効率による相殺を上回るであろうと考えられる。

例示的実施形態は、比較的に標準的なレーザシステムを使用して、同時の（またはほぼ同時の）高速かつ精密な組織切断を可能にするアプローチを提供する。例えば、フェムト秒レーザを使用して、非常に精密な組織切断が、達成されることができるが、しかしながら、組織除去率は、極めて遅い。高速組織除去のためにより高エネルギーのレーザ（例えば、ツリウム（Ｔｍ）レーザを含む）を使用することの利点も、実現されていない。研究室実験は、Ｔｍのみのレーザアブレーションに関連付けられる問題は、切断に一貫性がなく、実質的組織傷害をもたらし得る熱暴走効果もたらし得ることを示唆する。Ｔｍのみのシステムにおける前の試行は、これらの悪影響に起因して、成功していない。本開示の例示的実施形態は、強く吸収される第２のレーザパルスエネルギーも印加することによって、Ｔｍのみのレーザシステムによって遭遇される問題に対処することができる。１つの特定の実施形態では、第２のレーザは、Ｅｒ：ＹＡＧレーザから放出される２．９４μｍであった波長を有する。

ある実施形態は、サブトラクティブ材料処理のための方法を含み、方法は、欠陥誘発ステップと、気泡発生ステップとを含む。例示的実施形態では、欠陥誘発ステップは、環境から材料上に放射線を向け、気泡発生部位と、環境と材料との間の界面との間に、材料の中に低減した機械的弾性率を伴う空間的拘束領域を生成し、気泡発生ステップは、環境から材料上にパルス放射線を向け、環境・材料界面の下方に表面下気泡を生成する。特定の実施形態では、気泡拡張に起因する材料破損が、生じ、欠陥誘発ステップによって生成された低減した機械的弾性率を伴う材料領域によって増進させられ、材料射出をもたらす。

いくつかの実施形態では、材料は、気泡発生ステップの前、中、および後に冷却される。具体的実施形態では、冷却は、対流冷却である。ある実施形態では、冷却は、蒸発冷却である。ある実施形態では、材料は、生物学的組織である。特定の実施形態では、生物学的組織は、構造的不均一性を含む。いくつかの実施形態では、構造的不均一性は、上皮組織層である。具体的実施形態では、気泡発生ステップは、プラズマを生成する。ある実施形態では、超高速レーザによって放出される放射線は、材料に気泡を生成する。特定の実施形態では、低減した機械的弾性率の領域は、円錐軸に沿って最小弾性率低減を伴って円錐形に成形される。いくつかの実施形態では、欠陥誘発ステップのための放射線は、気泡発生ステップのための放射線源から得られる。具体的実施形態では、欠陥誘発ステップのための放射線は、気泡発生ステップのための放射線源のためのポンプ放射線から得られる。ある実施形態では、欠陥誘発ステップのための放射線は、非線形変換プロセスを通して、気泡発生ステップのための放射線源から得られる。

特定の実施形態では、欠陥誘発ステップは、０．８～２．３μｍの放射線を利用する。ある実施形態では、気泡誘発ステップは、０．４～２．３μｍの放射線を利用する。特定の実施形態では、欠陥誘発ステップは、イッテルビウム（Ｙｔ）ファイバレーザを利用する。いくつかの実施形態では、欠陥誘発ステップは、エルビウム（Ｅｒ）：ガラスレーザを利用する。具体的実施形態では、気泡発生ステップは、ツリウム（Ｔｍ）レーザを利用する。ある実施形態では、気泡発生ステップは、ホルミウム（Ｈｏ）：ＹＡＧレーザを利用する。

特定の実施形態は、組織をアブレートする方法を含み、方法は、第１の波長における第１のエネルギーのパルスを組織の領域に向けることであって、蒸気泡が、第１のエネルギーのパルスが組織の領域に向けられた後、組織の領域の中に形成される、ことと、第２の波長における第２のエネルギーのパルスを組織の領域に向けることとを含み、第２のエネルギーのパルスは、組織における気泡が形成された後、組織の領域に向けられ、第２のエネルギーのパルスは、蒸気泡を包囲する組織の機械的完全性を破壊する。

いくつかの実施形態では、第１の波長は、ツリウムレーザによって放出される。具体的実施形態では、第２の波長は、エルビウムレーザによって放出される。ある実施形態では、第２の波長は、約２．９４μｍである。特定の実施形態では、第１の波長は、ホルミウムレーザによって放出される。いくつかの実施形態では、第２の波長は、二酸化炭素レーザによって放出される。具体的実施形態はさらに、光干渉断層撮影を介して気泡を視認することを含む。ある実施形態では、第１のエネルギーのパルスおよび第２のエネルギーのパルスを組織の領域に向けることは、フォトニック結晶ファイバを通して第１のエネルギーのパルスおよび第２のエネルギーのパルスを向けることを含む。特定の実施形態では、第１のエネルギーのパルスおよび第２のエネルギーのパルスを組織の領域に向けることは、二酸化ゲルマニウムファイバを通して第１のエネルギーのパルスおよび第２のエネルギーのパルスを向けることを含む。

ある実施形態は、第１の波長における第１のエネルギーのパルスを組織の領域に向けるように構成された第１のレーザと、第２の波長における第２のエネルギーのパルスを組織の領域に向けるように構成された第２のレーザと、第１のレーザおよび第２のレーザの動作を制御するように構成された制御システムとを備えている装置を含む。特定の実施形態では、制御システムは、蒸気泡が、第１のエネルギーのパルスが組織の領域に向けられた後、組織の領域の中に形成されるように、第１のエネルギーのパルスの持続時間を制御するように構成され、制御システムは、遅延期間が、第１のエネルギーのパルスと第２のエネルギーのパルスとの間に存在するように、第１のレーザおよび第２のレーザの動作を制御するように構成され、制御システムは、第２のエネルギーのパルスが、蒸気泡の機械的完全性を破壊するように、第２のエネルギーのパルスの持続時間を制御するように構成される。

いくつかの実施形態では、第１の波長は、ツリウムレーザによって放出される。具体的実施形態では、第２の波長は、エルビウムレーザによって放出される。ある実施形態では、第２の波長は、約２．９４μｍである。特定の実施形態では、第１の波長は、ホルミウムレーザによって放出される。いくつかの実施形態では、第２の波長は、二酸化炭素レーザによって放出される。具体的実施形態はさらに、第１のエネルギーのパルスおよび第２のエネルギーのパルスを組織の領域に向けるように構成された導管を備えている。ある実施形態では、導管は、フォトニック結晶ファイバを備えている。特定の実施形態では、導管は、二酸化ゲルマニウムファイバを備えている。

ある実施形態は、組織をアブレートする方法を含み、方法は、イッテルビウムレーザからエネルギーを向け、切除されるべき組織の領域内の血管の前凝固を提供することと、組織を切除することに先立って、イッテルビウムレーザからエネルギーを向け、切除されるべき組織の領域の温度を上昇させることと、ツリウムレーザからエネルギーを向け、切除されるべき組織の領域から組織を切除することと、ツリウムレーザからエネルギーを向け、切除後凝固を提供することとを含む。特定の実施形態は、イッテルビウムレーザからエネルギーを向け、切除されるべき組織の領域内の血管の前凝固を提供することと、イッテルビウムレーザからエネルギーを向け、切除されるべき組織の領域の温度を上昇させることとの間の遅延期間をさらに備えている。

以下では、用語「結合される」は、必ずしも直接ではなく、かつ必ずしも機械的ではないが、「接続される」として定義される。

請求項および／または明細書で用語「～を備えている」と併せて使用されるときの単語「ａ」または「ａｎ」の使用は、「１つの」を意味し得るが、また、「１つ以上の」または「少なくとも１つの」の意味とも一致する。用語「約」は、一般に、記述される値±５％を意味する。請求項内の用語「または」の使用は、代替物のみを指すように明示的に示されない、または代替物が相互排他的ではない限り、「および／または」を意味するために使用されるが、本開示は、代替物のみを指す定義および「および／または」を支持する。

用語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（～を備えている）」（および「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」等の任意の形態のｃｏｍｐｒｉｓｅ）、「ｈａｖｅ（～を有する）」（および「ｈａｓ」および「ｈａｖｉｎｇ」等の任意の形態のｈａｖｅ）、「ｉｎｃｌｕｄｅ（～を含む）」（および「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」および「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」等の任意の形態のｉｎｃｌｕｄｅ）、および「ｃｏｎｔａｉｎ（～を含む）」（および「ｃｏｎｔａｉｎｓ」および「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」等の任意の形態のｃｏｎｔａｉｎ）は、制限のない連結動詞である。結果として、１つ以上のステップまたは要素を「備えている」、「有する」、「含む」、または「含む」方法またはデバイスは、それらの１つ以上のステップまたは要素を保有するが、それらの１つ以上の要素のみを保有することに限定されない。同様に、１つ以上の特徴を「備えている」、「有する」、「含む」、または「含む」方法のステップまたはデバイスの要素は、それらの１つ以上の特徴を保有するが、それらの１つ以上の特徴のみを保有することに限定されない。さらに、ある方法で構成されるデバイスまたは構造は、少なくともそのように構成されるが、また、列挙されていない方法で構成され得る。

本明細書で使用される場合、用語「切断する」（および「切断」等の関連用語）および「機械的完全性を破壊する」（および「機械的完全性を破壊すること」等の関連語句）は、組織における分子結合を破壊するプロセスを指すために使用される。

本明細書で使用される場合、用語「光源」は、例えば、レーザを含む、任意の電磁放射線源を含むと理解される。また、「第１の光源」および「第２の光源」が、単一のレーザから生じ得ることも理解されたい。例えば、パラメータの第１の組（例えば、波長、振幅、連続波、または連続パルスモード）の下で動作するために構成されるレーザが、「第１の光源」と見なされ得る一方、パラメータの第２の組の下で動作するために構成される同一のレーザは、「第２の光源」と見なされ得る。

本発明の他の目的、特徴、および利点が、以下の発明を実施するための形態から明白となるであろう。しかしながら、本発明の精神および範囲内の種々の変化および修正が、本発明を実施するための形態から当業者に明白となるであろうから、発明を実施するための形態および具体的実施例は、本発明の具体的実施形態を示しながら、例証のみとして挙げられることを理解されたい。

特許または出願ファイルは、カラーで実行される少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を伴う本特許または特許出願公開のコピーが、要求および必要な料金の支払いに応じて、特許庁によって提供されるであろう。

以下の図面が、本明細書の一部を形成し、本開示のある側面をさらに実証するように含まれる。本発明は、本明細書に提示される発明を実施するための形態と組み合わせて、これらの図面のうちの１つを参照することによって、さらに理解され得る。

図１は、例示的実施形態による、装置の概略図を示す。

図２は、例示的実施形態による、方法のフローチャートを示す。

図３は、図１の実施形態の第１の光源からのエネルギーのパルスから生じる気泡の画像を示す。

図４は、第２の光源からの第２のエネルギーのパルスが組織に向けられた後に示される組織の画像を示す。

図５は、アブレートされた領域が組織におけるより暗い領域として示される組織の正面図を示す。

図６は、アブレートされた領域が組織におけるより暗い領域として示される組織の正面図を示す。

図７は、アブレーションの前の組織の断面図を示す。

図８は、本開示の例示的実施形態による、アブレーション後の図７の組織の断面図を示す。

図９は、本開示の例示的実施形態による、ブタ皮膚に形成されるアブレートされた孔の正面図を示す。

図１０は、本開示の例示的実施形態による、ブタ皮膚に形成されるアブレートされた孔の正面図を示す。

図１１は、本開示の例示的実施形態による、共整列させられたイッテルビウムおよびツリウム（Ｙｔ／Ｔｍ）ビームを用いたＯＣＴ誘導レーザ外科手術装置の概略図を示す。

図１２は、Ｙｔ／Ｔｍレーザの組み合わせが、その後に切除／アブレーション後凝固が続く切除／アブレーションに先立って、血管の前凝固および組織の予熱を提供するために利用された、方法で利用される側面の概観を提供する。

図１３は、本開示による、手技の種々の側面におけるＹｔおよびＴｍレーザ振幅対時間の概略図を提供する。

図１４は、本明細書に説明されるようなＹｔ／Ｔｍレーザ印加を使用するマウス脳外科手術の第１の実施例の結果を表示する。

図１５は、本明細書に説明されるようなＹｔ／Ｔｍレーザ印加を使用するマウス脳外科手術の第２の実施例の結果を表示する。

図１６は、本明細書に説明されるようなＹｔ／Ｔｍレーザ印加を使用するマウス脳外科手術の第３の実施例の結果を表示する。

図１７は、（Ａ）皮膚組織に対応するサンプル層状材料を示す。種々のレーザに関して透過深度および起こり得る気泡形成の場所を、材料（皮膚）層およびそれらの厚さと比較して強調表示する。Ｂ）均一材料における吹き出しプロセス。

図１８は、材料の成功した除去（Ｂ）の場合の層状構造内の気泡形成および破砕（Ａ）を示す。

図１９は、材料の生来の不均一性に沿って進行する破砕をもたらす層状構造内の気泡形成を示す。Ａ）気泡形成および後続の破砕。Ｂ）破砕が表面に到達しないか、または破砕が材料を完全に剪断し、吹き出し事象を生成することができないかのいずれかであるときの結果として生じる空隙形成。

図２０は、（Ａ）Ｔｍレーザ照射前のゼラチンファントムのＯＣＴ正面画像を示す。黒色の線は、Ｔｍアブレーションのために選択され、ＯＣＴシステムによって制御される、強調表示された領域を示す。（Ｂ）線切断（１ｍｍおよび４００μｍ）が生成された、Ｔｍレーザが均一ゼラチンファントムを照射した後のＯＣＴ正面画像。（Ｃ）（Ｂ）で強調表示される白色の点線の断面画像。スケールバーは、２００μｍである。

図２１は、表面に対してある角度で均一ゼラチンサンプルに埋め込まれたファントム血管までの切断前および後のＯＣＴ画像から取得される、正面および断面画像を示す。（Ａ）組織ファントムの表面に対してある角度で埋め込まれた血管の正面画像。（Ｂ）レーザ切断後の正面画像。（ＣおよびＤ）切断前および後の血管の断面画像。白色の矢印は、正面および断面画像内の血管の場所を示す。スケールバーは、２００μｍである。

図２２は、（Ｉ）蒸気泡形成、および気泡が発生させた応力が、組織の機械的性質を克服し、材料を射出し、吹き出し事象をもたらすことが可能であるという後続の不確実性の説明図を示す。左下の画像で強調表示される褐色化は、吹き出しが生じない場合に観察される炭化の指示である（例えば、ブタ皮膚サンプル）。（ＩＩ）本質的に隣接する場所における同一の組織サンプルにおける一貫性のないアブレーション（ブタ皮膚から取得される一様に切断された断片）。（Ａ）気泡が発生させた剪断応力は、材料表面に十分な微小亀裂および破砕を誘発し、材料を射出することができない一方、（Ｂ）では、表面への微小亀裂および破砕が、生じ、材料吹き出し事象をもたらす。スケールバーは、２５０μｍである。

図２３は、Ｔｍレーザ気泡発生のみから一貫性のない吹き出しを克服するための方略を図示する。方法は、材料を除去するためのナノ秒Ｔｍレーザ気泡発生パルスの前／間の欠陥誘発ステップを伴う組織の機械的性質の修正を伴う。粘弾性率の勾配が、吹き出し事象（Ｃ）をもたらす表面における材料破損を支援する気泡発生パルスに応答して、微小亀裂を増進させ、破砕を表面に向ける、欠陥誘発パルスの印加を伴って、達成される（Ｂ）。

図２４は、温度上昇および対応する弾性率変動の関数として、軟骨における気泡発生ステップ（Ｔｍレーザ、１．９４μｍ、６０μｍスポットサイズ）が後に続く欠陥誘発（Ｙｔ、１．０７μｍ、１２０μｍスポットサイズ）ステップに関する組織除去率を示す。使用されるパルス持続時間に関して、Ω＞１（赤色の矢印）（Ｄｉａｚ ｅｔ． ａｌ．［１］より）およびΩ＞０．１（橙色の矢印）におけるアレニウスの積分閾値である。これらは、照射スポットにおける温度が１つの熱緩和時間まで一定のままであるという控えめな推定を仮定して算出された。

図２５は、温度および対応する剪断弾性率変動の関数として、ブタ皮膚における気泡発生ステップ（Ｔｍレーザ、１．９４μｍ、６０μｍスポットサイズ）が後に続く欠陥誘発（Ｙｔ、１．０７μｍ、１２０μｍスポットサイズ）ステップに関する組織除去率を示す。使用されるパルス持続時間に関して、Ω＝１（赤色の矢印）および０．１（橙色の矢印）のアレニウスの積分（Ｄｉｌｌｅｒ ｅｔ． ａｌ．［２］より）閾値である。これらは、照射スポットにおける温度が１つの熱緩和時間まで一定のままであるという控えめな推定を仮定して算出された。

図２６は、ＯＣＴを使用して撮像されたブタ皮膚における気泡発生ステップ（Ｔｍレーザ、１．９４μｍ、６０μｍスポットサイズ）が後に続く欠陥誘発（Ｙｔ、１．０７μｍ、１２０μｍスポットサイズ）ステップを使用するサブトラクティブレーザ処理を示す。（Ａ）気泡発生ステップ（Ｔｍレーザ、１．９４μｍ、６０μｍスポットサイズ）が後に続くＹｔレーザ（１．０７μｍ、１２０μｍスポットサイズ）欠陥誘発ステップを採用するレーザ照射の前後の正面画像である。（Ｂ）別の生体外ブタ皮膚組織標本内の組織除去の断面画像である。（Ｃ）複数の場所におけるグリッドパターンの複数の照射。

図２７は、（Ａ）対照マウス（＃Ｃ１）の外科手術前血管造影、（Ｂ）対照マウス（＃Ｃ１）の外科手術後血管造影を示す。（Ｃ）Ｔｍレーザ（１．９４μｍ、６０μｍスポットサイズ）気泡発生が後に続くＹｔレーザ（１．０７μｍ、１２０μｍスポットサイズ）欠陥誘発によって生成される切断の外科手術後Ｂスキャン。切断は、約５回のそのような欠陥誘発および気泡発生ステップの連続的な適用を要求する。（Ｄ）ＯＣＴ測定に合致するＢスキャンの対応する組織学。

図２８は、図２７の断面に隣接する場所における、Ｔｍレーザ（１．９４μｍ、６０μｍスポットサイズ）気泡発生が後に続くＹｔレーザ（１．０７μｍ、１２０μｍスポットサイズ）欠陥誘発によって生成される切断の外科手術後ＯＣＴＢスキャン（左）を示す。切断は、約５回の（図２７参照）欠陥誘発および気泡発生ステップの連続的な適用を要求し、図２７に隣接する場所における共位置合わせされたＨ＆Ｅ染色組織切片（右）（対照マウス＃Ｃ１）である。

図２９は、生体内外科手術のために単一のファイバの中に結合される欠陥誘発（Ｙｔ、１．０７μｍ）および気泡発生（Ｔｍ、１．９４μｍ）放射線を用いたサブトラクティブ組織処理のための生体適合性ファイバ（２００μｍコアサイズ）実装を示す。

図３０は、図２９からの生体適合性ガラス繊維実装を伴う生体内外科手術を示す。生体適合性ガラス繊維を使用する外科手術の強調表示された場所における、Ａ）外科手術前血管造影画像、Ｂ）外科手術後血管造影画像、Ｃ）Ｂスキャン強度画像である。

図３１は、空間パターン化手技（ステップＡ）を達成し、材料を抽出するための方略の説明図を示す。方法は、気泡を生成するための短パルスレーザ照射（ステップＢ）の前／間に調整パルスを伴う組織の修正を伴う。弾性率勾配が、アキシコン欠陥誘発チャネルに沿って材料の破損を支援する破砕を導き、吹き出し事象（緑色の矢印）をもたらす（Ｃ）、調整パルスを伴うアキシコン形状（Ｂ）で達成される。

本開示の例示的実施形態は、組織の効率的かつ精密なアブレーションを提供する装置および方法を含む。本明細書に説明される実施形態は、例示的にすぎず、他の実施形態も本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。

ここで図１を参照すると、システム５０の一例示的実施形態は、第１の光源１００と、第２の光源２００と、第１のおよび第２の光源２００および３００の動作を制御するように構成された制御システム３００とを備えている。示される実施形態では、第１の光源１００は、第１の波長における第１のエネルギーのパルス１１０を組織の領域５００に向けるレーザとして構成されることができる。加えて、第２の光源２００は、本実施形態では、第２の波長における第２のエネルギーのパルス２１０を組織の領域５００に向けるレーザとして構成されることができる。特定の実施形態では、システム５０は、エネルギーの第１および第２のパルス１１０および２１０を第１および第２の光源１００および２００から組織の領域５００に伝送するように構成された導管４００を備え得る。光源１００および２００からのエネルギー４１０（例えば、第１のエネルギーのパルス１１０および第２のエネルギーのパルス２１０）が、次いで、組織の領域５００に向けられ、そこに入射することができる。

ある実施形態では、導管４００は、組織の領域５００に近接して設置され得る遠位端４０５を伴うカテーテルとして構成され得る。いくつかの実施形態では、導管４００は、フォトニック結晶ファイバを備え得、具体的実施形態では、導管４００は、二酸化ゲルマニウムファイバを備え得る。特定の実施形態では、１つまたは複数のファイバは、押し出し品の中に収納され、シールされることができ、それによって、組織接触の危険性が、適切に軽減され得る。

図１に示される実施形態の動作中、制御システム３００は、光源１００からの第１のエネルギーのパルス１１０および光源２００からの第２のエネルギーのパルス２１０の持続時間を制御するように構成される。加えて、制御システム３００は、遅延期間が、第１のエネルギーのパルス１００と第２のエネルギーのパルス２１０との間に存在するように、第１の光源１００および第２の光源２００の動作を制御するように構成される。

特定の実施形態では、制御システム３００は、第１のエネルギーのパルス１１０が組織の領域５００に向けられた後、蒸気泡５００が組織の領域５００に形成されるように、第１のエネルギーのパルス１１０の持続時間を制御するように構成される。制御システム３００は、第２のエネルギーのパルス２１０が蒸気泡５００に重なる組織の機械的完全性を低減させるように、または破壊するように、第２のエネルギーのパルス２１０の持続時間を制御するように構成される。

１つの波長における第１のエネルギーパルスを用いて蒸気泡を形成し、第２の波長における第２のエネルギーパルスを用いて蒸気泡に重なる組織の機械的完全性を低減させ、または破壊する能力は、既存のシステムと比べて著しい利点を提供する。例えば、組織アブレーションは、単一波長システムより精密に制御され、より効率的に実施されることができる。特に、フェムト秒レーザを利用する単一波長システムは、精密な組織除去を提供することができるが、非常に遅い率にある。これは、かなりの量の組織アブレーションを要求する手技のために要求される広範な時間につながり得る。逆に、ツリウムレーザを利用する単一波長システムは、より高速の組織除去を提供することができるが、精密な制御を伴わない。これは、除去またはアブレーションのために意図されていない健康な組織への損傷をもたらし得る。本開示の例示的実施形態は、組織に蒸気泡を形成するための第１の波長と、（例えば、蒸気泡を覆う組織の層をアブレートすることによって）蒸気泡に重なる組織の機械的完全性を低減させる、および／または破壊するための第２の波長とを利用することによって、組織を精密かつ効率的にアブレートする能力を提供する。

ここで図２を参照すると、フローチャート６００は、例えば、図１に示される装置５０を含む例示的実施形態による装置を使用する方法におけるステップの概観を含む。フローチャート６００は、第１の波長における第１のエネルギーのパルスを組織の領域に向ける第１のステップ６１０を含み、その後、第１のエネルギーのパルスが組織の領域に向けられた後、組織の領域に蒸気泡を形成する第２のステップ６２０が続く。次に、フローチャート６００は、気泡が形成された後、第２の波長における第２のエネルギーのパルスを組織の領域に向けるステップ６３０を含む。最後に、ステップ６４０は、蒸気泡の機械的完全性を低減させる、および／または破壊することを含む。

フローチャート６００は、例示的方法におけるステップの一般的概説のみを提供することを理解されたい。例えば、光干渉断層撮影を介して気泡を視認するステップを含む、追加のステップが、ある実施形態に含まれ得る。

次に図３を参照すると、第１の光源からのエネルギーのパルスから生じる気泡５００の画像が示される。図４は、第２の光源からの第２のエネルギーのパルスが図３に示される同一の組織の領域に向けられた後の結果を図示する。図４に示されるように、アブレートされた領域５５０は、気泡５００に重なる組織の機械的完全性が低減させられ、または破壊された後に生じる。

図５および６は、アブレートされた領域が組織におけるより暗い領域として示される組織の正面画像を提供する。図に示されるように、アブレートされた領域は、明確に画定され、精密に制御されることができる。

図７および８は、本開示による、組織アブレーションが実施される前および後の組織の断面図を提供する。再度、断面図に示されるアブレートされた領域は、明確に画定される。

図９および１０は、本明細書に開示されるような装置および方法を使用してブタ皮膚に形成されたアブレートされた孔の正面図を提供する。図に示されるように、孔は、直径が３０μｍ未満であり、深さ約２００～２２５μｍである。

動作原理のさらなる説明および解説も、以下に続く実施例および結果の議論で見出されることができる。
（実施例）

以下の実施例が、本開示の好ましい実施形態を実証するように含まれる。以下に続く実施例に開示される技法は、本開示の実践でうまく機能することが発明者によって発見された技法を表し、したがって、その実践のための好ましいモードを構成すると見なされ得ることが、当業者によって理解されるはずである。しかしながら、当業者は、本開示を踏まえて、多くの変更が、開示される具体的実施形態に行われ得、依然として、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果を取得することを理解するはずである。

ここで図１１を参照すると、ＯＣＴ誘導レーザ外科手術装置が、共整列させられたイッテルビウムおよびツリウム（Ｙｔ／Ｔｍ）ビームとともに示される。本実施例では、マッハツェンダーファイバ干渉計が、サーキュレータ（ＣＲ）および平衡検出（ＢＤ）を使用し、分散補償される（ＣＭ）ことを理解されたい。Ｔｍ／ＹｔおよびＯＣＴビームは、コリメータ（ＲＣ）を介してファイバ送達され、ダイクロイックミラー（ＤＭ）と組み合わせられる。

図１１に示される装置を利用して、本明細書に開示される方法の有効性を実証するために、実験が実施された。特に、血液における吸収が周辺の天然組織より特異的に高いので、３回の脳外科手術が、血液特有の凝固のためのイッテルビウムファイバレーザ（１０７０ｎｍ）を使用して、対照マウスで実施された。加えて、ツリウムナノ秒ファイバレーザが、そのより高い組織吸収に起因して、脳組織を除去するために使用された。

一般に、Ｙｔ／Ｔｍレーザの組み合わせが、切除／アブレーションに先立って、血管の前凝固および組織の予熱を提供するために利用され、その後、切除／アブレーション後凝固が続いた。方法で利用される側面の概観が、図１２で提供される。方法１０５は、第１の側面１１５を備え、第１の側面１１５において、組織が除去された後の出血を回避するために、エネルギーが、Ｙｔレーザから向けられ、切除されるべき領域内の血管の前凝固を提供する。この後に、（例えば、組織を切除することに先立って、イッテルビウムレーザからエネルギーを向け、切除されるべき組織の領域の温度を上昇させることによって）Ｙｔレーザによる領域の予熱を含む側面１２５が続く。予熱は、Ｔｍナノ秒組織切除を支援するように実施される。図１２に示される実施形態では、手技は、次いで、側面１３５においてＴｍレーザによる組織切除を提供する。ある実施形態では、Ｙｔレーザは、Ｔｍ切除中、放出し続け、切除後の出血を最小化または排除し得る。加えて、手技は、方法１０５の側面１４５において、Ｔｍレーザを利用し、切除後凝固を提供し、局所組織除去後の出血を低減させ、または予防する。

具体的実施形態では、Ｙｔファイバレーザを用いた初期凝固ステップは、血管サイズの全分布を凝固させるように最適化されることができる。例えば、線量測定は、標的エリア内の全ての血管サイズ（例えば、静脈および細動脈）を凝固させるように調節されることができる。Ｙｔレーザを使用する、（組織の剪断弾性率および粘度を修正するための調整ステップとしての）手技の予熱側面は、例示的方法の重要な側面である。この側面では、Ｙｔレーザは、（血管系の外側の）タンパク質変性が生じようとしている点（これは、血管を包囲する組織に関するアレニウス率プロセスに依存するであろう）まで、標的組織を過渡的に加熱するために使用されることができる。血管を包囲するタンパク質が、予熱ステップ中に変性する場合、Ｔｍ切除の効率は、減少する。故に、Ｔｍレーザは、本明細書に開示される予熱側面を用いて、より効率的に切除を行う。

図１３は、本開示による、手技の種々の側面におけるＹｔおよびＴｍレーザ振幅対時間の概略図を提供する。特に、図１３は、図に示されるような、切除／アブレーション前凝固期間、遅延期間、アブレーション期間、および切除／アブレーション後の間のＹｔおよびＴｍレーザ印加を図示する。

図１４は、本明細書に説明されるようなＹｔ／Ｔｍレーザ印加を使用するマウス脳外科手術の第１の実施例の結果を表示する。左側の画像は、外科手術前の血管の血管造影を示す。上部中央の画像が、外科手術後の血管の血管造影を示す一方、底部中央の画像は、画像のオーバーレイを示す。中央（赤色）部分は、遮断された（例えば、切除／アブレートされた）血管系を示す。右側の画像は、外科手術後の組織の断面である。

図１５は、本明細書に説明されるようなＹｔ／Ｔｍレーザ印加を使用するマウス脳外科手術の第２の実施例の結果を表示する。左側の画像が、外科手術前の血管の血管造影である一方、右側の画像は、外科手術後の血管の血管造影である。

図１６は、本明細書に説明されるようなＹｔ／Ｔｍレーザ印加を使用するマウス脳外科手術の第３の実施例の結果を表示する。左側の画像が、外科手術前の血管の血管造影である一方、右側の画像は、外科手術後の血管の血管造影である。図の下部中央部分における画像は、外科手術後の組織の断面である。

ここで図１７を参照すると、レーザ誘発気泡生成と、ガスおよび／またはプラズマ生成に起因する圧力の上昇とがあると、高速気泡拡張が、生じる。ある程度の剪断応力を支持し得る（すなわち、純粋な液体ではない）弾性材料では、気泡内に含まれる高温ガスおよび／またはプラズマに貯蔵される自由エネルギーが、気泡が拡張するにつれて、周辺材料における貯蔵された弾性エネルギーに変換される。レーザで生成された気泡の高速拡張および／または崩壊中、既存の材料不均一性は、破損し、微小亀裂に成長および拡大し得る候補部位である。多くのタイプの材料不均一性が、種々の材料（例えば、皮膚、パネルＡ、図１７）で認識される。例示的材料不均一性は、限定ではないが、例えば、構造界面、原子または分子界面、液体／ガス、タンパク質／液体、タンパク質／ガス等の相界面、密度勾配、エントロピー欠陥または勾配を含むことができる。レーザ誘発応力が、十分な大きさである場合、微小亀裂成長が、材料不均一性において開始され、連鎖し、より大規模な破砕になり得る。破砕になる連鎖微小亀裂は、概して、材料不均一性境界に沿って開始し、材料を通して伝搬するであろう。破砕が、環境・材料界面（すなわち、空気・材料または液体・材料）に向かって上に伝搬し、環境／材料界面を分離または分割し、気泡に重なる材料が、十分な運動量を有する場合、破砕された領域の近傍の材料が、「吹き出し」し、サブトラクティブレーザ材料処理の設計目的である材料の「切断」をもたらし得る（パネルＢ、図１７－１８）。故に、レーザサブトラクティブ処理のプロセスは、レーザ放射線を環境から材料に入射させ、材料内で急速に拡張する気泡を生成するために材料内で十分なフルエンスおよび／またはフルエンス率を実現し、レーザ誘発応力に起因して、１つ以上の材料不均一性に微小亀裂に成長させることから成る。気泡誘発微小亀裂成長は、環境・材料界面に対して垂直である伝搬の成分を有し、最終的に、材料の一部が環境の中に射出される気泡を包囲する状態で吹き出し事象をもたらし得る材料破砕に発展および連鎖する（図１８）。ある場合、微小亀裂成長は、破砕をもたらすためには不十分であるか、または、破砕が材料／環境界面に伝搬せず、材料吹き出し事象が、生じない（図１９）。他の材料では、生物学的組織の場合のように頻繁に、既存の広範囲の材料不均一性が存在する。気泡生成が構造層またはその下方にあるとき、破砕伝搬は、下側構造境界に沿って進むことができ、環境・材料界面まで伝搬せず、それによって、吹き出し事象は、生じない（パネルＢ、図１９）。吹き出し事象が生じない場合において、レーザサブトラクティブ処理は、失敗し、標的材料の性質は、悪影響を受け得る。

より効率的なレーザサブトラクティブ処理およびより高い材料除去率に関して、気泡に重なる、より大量の材料が、吹き出され、入射レーザパルスあたり除去されるより多くの材料をもたらすように、材料のより深部での気泡形成が、要求される。しかしながら、気泡が、材料内のより深部の位置に生成され得るとき、気泡拡張から生じる微小亀裂成長は、より予測不可能になる。より深部の位置における気泡形成に関して、気泡拡張は、界面法線に沿って環境・材料界面まである程度伝搬する微小亀裂、最終的に、破砕を生成し、材料吹き出し事象をもたらすために十分でなければならない。材料吹き出し事象をもたらすより深部の気泡形成に関して、拡張する気泡を発生させるために要求されるパルスフルエンスまたはパルスフルエンス率が、考慮されなければならない。例えば、パルスフルエンスまたはパルスフルエンス率が低すぎるが、拡張する気泡が材料内のより深部の位置に生成され得る場合において、微小亀裂成長は、環境・材料界面に伝搬する破砕を生成するためには不十分であり得、吹き出し事象が、生じない。さらに、増加したパルスエネルギーが、より活動的な気泡を生成するように印加されることができるが、既存の材料不均一性は、吹き出し事象が生じないように、平行に、または環境・材料界面から離れるように微小亀裂および破砕を向け直し得る。

破砕が上に伝搬せず、材料／環境界面を分割または破壊しない場合において、少なくとも３つの事象が、レーザサブトラクティブプロセスを損ない得る。第１に、材料が、吹き出しせず、意図された材料サブトラクション事象が、生じない。第２に、表面下レーザ・材料相互作用から発生させられる熱エネルギーが、材料の内側に閉じ込められた状態になり、局所的な非特異的溶融、分子展開、結合破壊、および化学修飾をもたらし得る。第３に、結果として生じる熱損傷、溶融、および分子変化が、残りの材料の機能的、光学的、機械的、および化学的特性を修飾し、後続のレーザパルスの印加による材料サブトラクションを妨げるだけではなく、意図された用途のための材料に悪影響も及ぼし得る。

生物学的材料では、赤外線レーザ放射線（０．８μｍ～２．６μｍ）が、環境・材料界面の８０μｍ下方より深部の位置で組織内に気泡を生成するために使用されることができるが、環境・材料界面までの微小亀裂成長および破砕伝搬は、サブトラクティブ処理のための吹き出し事象を生成するために予測不可能または不十分であり得る。Ｅｒ：ＹＡＧ（２．９４０μｍ）またはＣＯ_２（１０．６μｍ）レーザを標的化する水のように、具体的発色団を標的化するいくつかのレーザ源は、表在性の気泡発生および精密な組織除去を可能にするが、高アスペクト比切断を達成することができず、高材料除去率を提供しない。逆に、標的材料における放射線のより深い透過を提供するレーザシステムは、より深部の位置で気泡発生を可能にするが、微小亀裂および破砕発生は、あまり予測可能ではなく、材料吹き出し事象をもたらさないことのより高い可能性を有する。吹き出し事象が生じないとき、後続のレーザパルスの作用の予測可能性が、犠牲にされ、材料機能性が、失われ得る。例えば、神経組織への非特異的熱損傷が、患者の身体障害をもたらし得る非特異的熱傷害が、いくつかのレーザ医療外科的手技では特に問題である。

本発明の実施形態は、材料に過渡的で空間的に拘束された粘弾性不均一性を生成することによって、高アスペクト比を伴って一貫した高い材料除去率を可能にし、それによって、拡張する気泡が比較的に深い位置で生成されると、微小亀裂成長および破砕伝搬が、確実に繰り返して伝搬し、吹き出し事象を生成し得る方法および種々のレーザシステムを説明する。材料において生成される過渡的な粘弾性不均一性は、気泡拡張に起因する微小亀裂および破砕発生が、環境・材料界面に対する垂直に沿った成分を伴って伝搬し、残りの材料に最小限の残留非特異的損傷を伴って吹き出し事象を確実に一貫してもたらし得るように、設計され得る。故に、レーザサブトラクティブシステムおよび方法に関連付けられる既存の限界を克服する放射線源、システム、および方法が、説明される。

生物学的組織における適用のためのレーザ材料除去システムの開発の過程で、本発明者らは、高速組織切断のためのツリウム（Ｔｍ）レーザシステムを構築した。開発努力の目的は、組織における（ＣＯ_２またはＥｒ：ＹＡＧと比較した）Ｔｍレーザ光のより深い透過を活用し（図１７、パネルＡ）、より高い体積組織除去率を実現し、種々のレーザ外科的手技のための高速でその上精密な組織除去の矛盾する要件を満たすことであった。開発中、本発明者らは、短パルス（１００ナノ秒）Ｔｍレーザを使用し、組織を切断または除去することにおける深刻な限界および予測不可能性を観察した。材料除去プロセスを調査するために、本発明者らは、Ｔｍレーザを多数の生体外および生体内組織に印加し、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）画像（［３，４］）を使用して、アブレーションプロセスを調査した。本発明者らは、多くの材料および組織とのＴｍ放射線の相互作用、気泡発生、および材料応答は、一貫性がなく、常に吹き出し事象を提供するわけではないことを観察した。Ｔｍ組織照射中に記録されるＯＣＴ画像は、組織除去に一貫性がなく、Ｔｍレーザが、皮膚、筋肉、脳、および脂肪を含む生体外および生体内組織の両方の清浄かつ一様なアブレーションを提供することができなかったことを示す。さらに、本発明者らは、多くの組織で、吹き出し事象の有無を問わず非特異的熱傷害が生じることを観察した。

アブレーションプロセスのＯＣＴ画像は、十分なフルエンスのパルスＴｍレーザ光が標的組織に入射すると、急速に拡張する蒸気泡が形成されることを確認した。上記に説明されるように、レーザ材料除去プロセスは、材料に大きい剪断応力をもたらす衝撃波伝搬、気泡の形成、拡張、および崩壊を伴う［５］。衝撃波伝搬、気泡の拡張および崩壊に付随する応力は、材料不均一性と相互作用し、大きさが十分である場合、微小亀裂成長および破砕の伝搬をもたらす。生体外および生体内組織の両方での観察は、十分なフルエンスを伴うＴｍレーザ照射が、組織内にガス充填気泡を生成し得るが、後続の気泡拡張および崩壊が予測不可能な微小亀裂および破砕を生成することを確認した。殆どの場合、破砕は、組織界面まで伝搬せず、吹き出し事象および材料射出をもたらさなかった。皮膚等のいくつかの組織では、気泡誘発破砕が、上皮組織境界に沿って伝搬し、空気・組織界面に到達せず、吹き出し事象および材料射出をもたらさなかった。これらの場合、広範な非特異的残留熱傷害が、組織で観察された。

現段階では、種々の生体外および生体内組織と比較したゼラチンファントムとのパルスＴｍレーザ放射線の相互作用の観察された差異に留意することが重要である。ゼラチンファントムを用いた実験は、材料不均一性が実際の組織におけるレーザサブトラクティブ処理において有する影響を強調する。ゼラチンファントムと組織との間のいくつかの差異は、ゼラチンファントムが、多数のタイプの不均一性を有する殆どの組織と対照的に、生来の不均一性が殆どないより均一な材料であることを含む。多くの組織では、機能を支持し、気泡生成に応答して機械的破損に影響を及ぼし得る構造不均一性が存在する。ゼラチンファントムでは、生体外および生体内組織において材料を一貫して除去しなかったＴｍパルス放射線の印加が、空気・ゼラチン界面に伝搬する破損をもたらすガス充填気泡を一貫して生成し、吹き出し事象および材料除去をもたらした（図２０－２１）。

ゼラチンファントムを用いたＴｍレーザアブレーション実験は、組織不均一性が生物学的組織等の異種材料のレーザサブトラクティブ処理において有する重要性を実証する。レーザ誘発気泡が、ゼラチンファントムおよび組織の両方で発生させられ得るが、後続の微小亀裂および破砕伝搬は、非常に異なり得る。均一ゼラチンファントムでは、材料吹き出しを伴う表面への微小亀裂および破砕伝搬が、制御され、予測可能であった。対照的に、組織では、微小亀裂が、観察され得るが、破砕生成および伝搬は、極めて予測不可能であり、頻繁に材料吹き出し事象をもたらさなかった。さらに、組織では、Ｔｍパルスエネルギーおよび／またはフルエンスを増加させ、より活動的な気泡を生成することは、一貫した反復可能な吹き出しの所望の効果を生成しなかった。

例えば、組織では、パルス持続時間およびエネルギーが、水のためのエントロピー条件を満たし［６］、ＯＣＴを通して観察可能であるように、拘束が残留表面蒸発を殆どもたらさない［６］にしても、レーザで生成された蒸気泡の崩壊が、種々のシナリオをもたらした。２つのそのようなシナリオは、１）材料射出をもたらす組織表面まで伝搬する破砕を伴う微小亀裂および引張および／または剪断破損を引き起こすために十分な気泡誘発引張および剪断応力（図２２、パネルＩ、ＩＩＢ）、または、２）表面の近傍の材料破損が、有意な残留損傷を引き起こす、組織の内側に閉じ込められた高温残渣を残して生じないように、界面法線に沿った十分な成分を有していない破砕形成を引き起こすために十分な気泡誘発引張および剪断応力（図２２、パネルＩＩＡ）である。残念ながら、シナリオ１は、一貫性がなく、予測不可能であり、組織切断のために繰り返して適用されることができなかった。

気泡拡張に起因する微小亀裂および破砕発生が、より予測可能な様式で環境・材料界面まで伝搬し、確実に一貫して吹き出し事象をもたらし得るように、標的材料に過渡的な粘弾性不均一性を生成することによって、レーザサブトラクティブ処理を支援するための新規のアプローチを説明する。この革新的アプローチは、吸収されたレーザ放射線（気泡を生成するために利用されるものと異なる）を使用し、標的材料の粘弾性率を低減させ、次いで、気泡発生に応答して、微小亀裂、破砕発生、および材料吹き出しの好ましい方向に関してある程度の制御を提供し得る過渡的不均一性を生成する。このアプローチは、気泡発生が不均一材料内のより深部の位置において標的化されるとき、特に関連性がある。何故なら、それらの場合に関して、生来の材料不均一性が、好ましい微小亀裂および破砕発生の方向を不利に規定し得るからである。ある場合、生来の材料不均一性は、（統計的な意味でさえも）未知であり得、それによって、気泡発生に応答した微小亀裂および破砕伝搬は、無作為な様式で伝搬し、レーザサブトラクティブ処理を一貫性がなく、予測不可能にする。他の場合、既存の生来の材料不均一性は、周知であり、極めて予測可能な向きを有し得るが、しかしながら、これらの既存の境界に沿った微小亀裂および破砕発生は、気泡誘発吹き出し事象と反対に機能し得る。いくつかの生物学的組織では、例えば、上皮組織境界は、一次材料不均一性を表し、環境／材料界面と平行な自然向きを有することができる。レーザ誘発気泡発生が、上皮層の直下または近傍の位置においてこれらの生物学的材料内で生じるとき、結果として生じる微小亀裂および破砕伝搬は、上皮・組織境界に沿って進むことのより高い可能性を有する。これらの場合、レーザ誘発気泡発生が、上皮組織境界に沿って破砕を形成し得、吹き出し事象が、生じない。

パルスレーザ放射線が、標的材料に空間的に制御された過渡的粘弾性不均一性を生成するために利用され得る。多くの材料では、粘弾性率は、温度依存性であり、パルスレーザ放射線の吸収によって誘発され得る温度上昇を伴って、低減した大きさを持つようになる（［７，８］）。気泡発生部位の近傍の空間的拘束領域内の材料の粘弾性率を低減させることによって、過渡的不均一性が、材料内に生成される。温度が上昇させられ、粘弾性率が低減させられる、材料領域では、衝撃波および拡張および崩壊する気泡によって生成される歪み（式１、Ｇは、剪断弾性率）率が、増加させられる。低減した粘弾性率を伴う材料領域では、より高い歪み率および歪み率の空間的勾配が、設計によって、材料射出および吹き出し事象をもたらす表面に対して垂直である界面に沿った成分を伴って伝搬する材料破砕により容易に連鎖し得るより広範な微小亀裂をもたらす。故に、パルスレーザ放射線は、破砕伝搬を表面に向け、吹き出し事象をもたらす空間的に制御された過渡的粘弾性不均一性を標的材料に生成するために利用され得る。歪み率、微小亀裂発生、および破砕伝搬を増加させるための標的材料の粘弾性質の時空間制御された低減のこの概念は、生物学的組織等の種々の不均一材料のみならず、ポリマー処理、材料処理、および関連産業用プロセスのような他の材料除去手技でも適用されることができる。

空間的に制御された過渡的粘弾性不均一性が、気泡生成に応答して、破砕伝搬を制御および進展させるように標的材料に生成され得るが、方法論への物理的制約が、効果的な実装のために認識される。ポリマーまたはタンパク質ベースの材料では、温度の過渡的上昇が、粘弾性率を低減させることができる（［７，８］）が、より長い持続時間にわたる長期的温度上昇が、粘弾性率を増加させるタンパク質変性をもたらし得る。したがって、粘弾性率を低減させるための時間積分温度上昇が、過剰である場合、また長すぎる場合、気泡拡張および崩壊から生じる低減した歪み率が、微小亀裂形成を限定し得る。したがって、我々が説明する方法論は、２つのステップを伴い、２つのステップは、それぞれ、欠陥誘発ステップ（ステップＡ）および気泡形成ステップ（ステップＢ）として説明される。気泡形成ステップ（ステップＢ）は、材料内の表面下場所において急速に拡張する気泡を生成する。欠陥誘発ステップ（ステップＡ）と気泡発生ステップ（ステップＢ）との間の時間的関係は、重要な考慮事項であり、標的材料の時間依存性光学的、機械的、化学的、および熱的特性に依存する。この議論の目的のために、気泡発生ステップ（ステップＢ）が時間ｔ＝０から開始し、レーザパルス持続時間τ_Ｂに関連付けられていると見なす。欠陥誘発ステップ（ステップＡ）は、時間ｔ_Ａ，１から開始し、時間ｔ_Ａ，２まで継続すると仮定され、これらの時間は、気泡形成レーザパルスの開始に参照される。欠陥誘発ステップ（Δｔ_Ａ＝ｔ_Ａ，２－ｔ_Ａ，１）中、レーザ放射線の１つ以上の堆積が、誘発された粘弾性欠陥のサイズおよび空間的範囲を制御するように標的材料に入射し得る。欠陥誘発ステップと気泡発生ステップとの間の時間的関係を微調整することは、材料除去の最適な有効性を可能にする。

いくつかの用途では、商業的制約が、ステップＡおよびＢを完了するための光源の選択を限定する。これらの場合、ステップＡを完了するための放射線が、ステップＢを完了するために使用されるレーザ源から得られ得る。例えば、欠陥誘発ステップ（ステップＡ）のための放射線は、気泡発生（ステップＢ）のために使用されるレーザのためのポンプ光源から得られ得る。現代のレーザ源は、欠陥誘発のための放射線がこれらから得られ得るように、ポンプ源として極めて明るいファイバレーザまたはレーザダイオードを頻繁に利用する。例えば、欠陥誘発ステップ（ステップＢ）のための放射線を発生させるためのアプローチは、気泡発生レーザのためのポンプ源を直接利用し得る。代替として、欠陥誘発ステップは、非線形変換プロセスを利用し、気泡発生（ステップＢ）のために利用されるレーザからのポンプ光および／またはレーザ放出のいずれかの波長をシフトさせ得る。例えば、ラマンファイバレーザが、赤外線スペクトル内の広波長範囲にわたってレーザ放射線を発生させ、欠陥誘発ステップ（ステップＡ）のための源のための波長シフトを達成するための候補アプローチを表すために利用され得る。

ガス［９］、［１０］、プラズマ［１１］、［１２］、またはそれらの組み合わせ（［１０］）のいずれかを含むレーザによって発生させられた気泡が、形成され得る。気泡形成ステップで利用されるレーザ波長（λ_Ｂ）は、標的材料において線形および／または非線形吸収プロセスを利用することによって選択され得る。プラズマ気泡形成に関して、材料の非線形または多光子吸収特性が、考慮される。気泡形成レーザ波長（λ_Ｂ）の選択肢は、光源の利用可能性によっても決められる。水分を含む材料（例えば、組織）における線形吸収プロセスを標的化する容易に利用可能なレーザ波長は、ツリウム／Ｈｏ：ＹＡＧである（１．９４μｍ／２．０１μｍ）。少なくとも部分的に非線形吸収プロセスを利用して、気泡発生を提供する短パルス（ピコ秒からフェムト秒）レーザが、利用されることができる。気泡発生のための非線形吸収プロセスの実用的な有用性は、光吸収から生じる材料相変化が、材料内の標的領域に極めて空間的に局所に制限されることである。標的材料における線形または非線形吸収プロセスを利用する気泡形成ステップ（ステップＢ）のためのレーザ線量測定（スポットサイズ、パルス持続時間、入射フルエンス）が、当技術分野で公知であり［１２］、気泡発生が標的化される材料内の表面下深度（ｚ_ｏ）において十分なフルエンス（Ｊ／ｃｍ^２）またはフルエンス率（Ｗ／ｃｍ^２）を実現するように構成されることができる。ステップＢのためのレーザ線量測定は、散乱（μ_ｓ）、異方性（ｇ）、および吸収（μ_ａ）を含む材料の光学的特性を考慮するべきである。不均一散乱組織における気泡発生は、種々の光学一掃アプローチを採用し、材料の散乱強度を低減させることによって、より深部の場所において達成されることができる［１２］。

欠陥誘発ステップ（ステップＡ）の目的は、気泡発生ステップ（ステップＢ）に応答して、増加した微小亀裂と材料／環境界面への確実な破砕伝搬とが生じるように、材料に制御された不均一性を生成することである。一実施形態では、欠陥誘発ステップ（ステップＡ）は、概して、気泡発生の部位（ｚ_ｏ）と材料／環境界面（ｚ＝０）との間の深度（ｚ）における標的材料領域内の光吸収（μ_ａ）プロセスを使用して、材料温度（ΔＴ_Ａ）を過渡的に上昇させる。本実施形態では、材料調整ステップ（ステップＡ）のためのレーザ波長（λ_Ａ）および線量測定（スポットサイズ、パルス持続時間、入射フルエンス）の選択は、以下に従って、気泡生成（ステップＢ）の部位を包囲する材料領域内の光フルエンス（Φ）、および熱容量（Ｃ）および質量密度（ρ）を含む材料の熱的性質を考慮しなければならない。

ステップＡにおけるレーザによって発生させられた材料温度上昇（ΔＴ_Ａ）は、材料の粘弾性率を低減させ、歪み率および微小亀裂形成を増加させ、材料／環境界面までの破砕伝搬を保証するために十分でなければならない。同時に、ステップＡにおけるレーザによって発生させられた材料温度上昇（ΔＴ_Ａ）は、微小亀裂拡張および破砕伝搬を限定し得る大きい材料の相変化（例えば、熱変性）が生じないように、（気泡生成および拡張の時間に対して）十分に短くなければならない。

生物学的組織では、長すぎる持続時間（Δｔ_Ａ）にわたる大きすぎる温度上昇（ΔＴ_Ａ）が、タンパク質変性をもたらし、誘発された欠陥を有害に修飾し得る。アレニウス積分および関連付けられる損傷パラメータ（Ω、式３）は、欠陥誘発ステップ中に生じるタンパク質変性のレベルの尺度を提供する。過剰なタンパク質変性（約１のΩ）は、剪断弾性率増加に関連付けられ、欠陥誘発ステップの持続時間（Δｔ_Ａ）のための選択肢を制約する別の時間的考慮事項である。

レーザ・組織熱相互作用の分野では、分子あたりのアレニウス活性化エネルギー（Ｅ_ａ）および組織損傷のための反応率（Ａ_ｏ）および臨界温度が、組織型［１３、１４］、温度上昇（ΔＴ_Ａ）の大きさおよび持続時間、および組織における空間分布に基づいて変動する。例えば、皮膚では、損傷のための臨界温度が、典型的に、５０～６０℃に及ぶ一方、筋肉では、それは、６０～７０℃に変動する。時間的に、損傷のためのこの臨界温度は、パルス持続時間の全減衰低減に関して５℃上昇する。これは、任意の（アレニウス損傷積分値が示す）組織損傷の前に組織をより高い温度まで加熱する能力を前提として、欠陥誘発の持続時間（Δｔ_Ａ）を短縮するための短パルスレーザの使用が、望ましいことを示唆する。短パルスレーザを利用することによって、欠陥誘発の持続時間（Δｔ_Ａ）を短縮することによって、より高い温度が、粘弾性率のさらなる低減および破砕伝搬に対する結果として生じるさらなる制御を伴って、いくつかの材料で達成され得る。アレニウス損傷が剪断弾性率の増加に関連付けられるので、過剰な分子変性（約１のΩ）を回避しながら、粘度およびバルク／剪断弾性率を低減させ、歪み率および微小亀裂拡張を増加させるために十分に短い調整持続時間（Δｔ_Ａ）を設計することが、望ましい。

別の時間的考慮事項は、気泡拡張および崩壊中の材料における欠陥誘発である。この場合、ｔ_Ａ，２は、気泡拡張および／または崩壊の時間まで延びる。連続的な歪み率インパルスが、欠陥の誘発を増進させ、気泡を包囲する材料によって吸収され、粘弾性率を急速に減少させ、微小亀裂および破砕伝搬の非線形成長を増幅する、短い持続時間のレーザパルス（例えば、ナノ秒）を送達することによって、達成され得る。他の時間的効果は、１つの側方位置における連続的な材料吹き出し事象に関する。連続的な材料吹き出し事象を達成するために、前の吹き出し事象から残った材料の特性（例えば、温度）が、後続の欠陥誘発ステップのために考慮されるべきである。したがって、前の吹き出し事象の残留効果は、後続の欠陥誘発ステップに移り、後続の欠陥誘発事象の要求される温度上昇（ΔＴ_Ａ）を低減させ得る。

欠陥誘発ステップは、各吹き出し事象を増進させ、残留吸収レーザ放射線の除去を支援するが、追加の熱エネルギーが、冷却によって、吹き出し事象中および事象後に材料から除去され得る。サブトラクティブ処理を受ける標的材料における非特異的残留熱変化が、冷却アプローチを使用して軽減され得る。冷却は、気泡発生ステップ（ステップＢ）に先立って、気泡拡張および崩壊中、または材料吹き出し後、開始されることができる。例えば、相変化を伴う蒸発、対流、および伝導を含む種々の冷却アプローチが、当技術分野で認識される。伝導を利用するアプローチは、伝導している媒体熱が（すなわち、サブトラクティブレーザ処理を受ける材料から）、吹き出し事象にも後続の欠陥誘発事象にも実質的に干渉しないように、構成されなければならない。受動または強制ガス対流冷却は、吹き出し事象にも後続の欠陥誘発事象にも干渉することなく、一緒に、吹き出される材料の向上した対流除去の利点を提供する。相変化を伴う蒸発は、通常、伝導性または対流冷却アプローチのいずれかと比較して、より高い熱伝達係数を有するが、相変化材料の滞留時間は、任意の要求される後続の欠陥誘発ステップの適用時間を延長し得る。

空間パターン化（グリッドパターン照射）が、ステップＡおよびＢのために可能であり、該グリッド点における材料除去を可能にする。切除が、欠陥誘発ステップの温度上昇の空間分布および気泡誘発ステップの適用を制御することによって可能にされる大量の空間パターンが、想定され得る。欠陥誘発ステップの温度上昇を空間的にパターン化することにより、微小亀裂拡張および破砕伝搬が、標的材料内の選択された領域に空間的に拘束されることができる。例えば、欠陥誘発ステップのためにアキシコンを利用することは、破砕伝搬および材料吹き出しが空間的に制御され、円錐形領域に限定されるように、表面が拘束された円錐形領域（［１５、１６］）を発生させるように構成されることができる。超短パルスレーザを使用する気泡発生および多光子吸収およびプラズマ発生と組み合わせられるアキシコン構成は、比較的に大きい組織体積への最小限の熱修飾を伴って材料吹き出しを提供することができる。この構成は、診断スクリーニングアプローチが、採取された組織を特性評価するために適用され得るように、組織採取または微細生検のために有用であり得る。光学（例えば、ラマン）質量分析または無線周波数アプローチを用いた組織の高速スクリーニングを伴う微細生検は、癌の外科手術を支援することができる。

以下は、組織切除における上記要因と、外科手術のために生体外および生体内組織で試験される剪断弾性率の制御された時間的低減を伴う例示的同一線上にある実施形態とを考慮する。

欠陥誘発ステップ（ステップＡ）は、気泡発生パルスのための放射線と共整列させられたレーザパルスを印加し、サブトラクティブレーザ処理のための標的材料に時空間制御された不均一性を誘発することによって、イッテルビウム（Ｙｔ）ファイバレーザ（１．０μｍ）を使用して試験された。気泡発生ステップ（ステップＢ）は、欠陥発生のためにＹｔファイバレーザによって放出された放射線（１．０７μｍ）と共整列させられたツリウムファイバレーザ（１．９４μｍ波長）を利用した。環境・材料界面において、Ｙｔファイバレーザから放出された光は、気泡発生光源（この例では、ツリウムファイバレーザ）からのそれよりわずかに広い側方領域を照射した。吸収されたＹｔレーザ光は、Ｔｍレーザによる気泡発生が、材料吹き出し事象を確実にもたらすように、標的材料の温度を上昇させ、材料の粘弾性率を低減させる。このアプローチは、レーザ（Ｙｔ）が発生させた過渡的欠陥が褐色の領域として図示される図２２に図示される。この方式における材料（この場合、組織）除去率は、過去数年間にわたって、６６．７倍の増加である、比較的に小さい１５Ｗ値（Ａｈｍａｄｉ ｅｔ ａｌ．２０１７、Ｋａｔｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１７）から１ｋＷに数桁増加した、気泡発生光源（この場合、ツリウムファイバレーザ）の平均電力によってのみ限定される。異なる温度上昇（ΔＴ_Ａ）が、種々の組織型において欠陥誘発ステップで誘発された（表１）。上記の式２が、Ｙｔレーザ線量測定を評価し、規定温度を達成するように適用された。

ここでは、μ_ａは、１．０７μｍ（約０．１ｃｍ^－１）における吸収係数に対応し、フルエンスは、１２０μｍのスポットサイズに関して算出され、ρおよびＣは、組織の密度および比熱である（ともにそれらの積は、約０．００４Ｊ／ｍｍ^３／Ｋを生じさせる）。Ｙｔレーザのパルス持続時間およびピーク電力が、気泡発生レーザ放射線（Ｔｍレーザ）が組織に進入する直前にΔＴ_Ａ＝１０、２０、３２．５、６５、８５℃の算出された温度上昇を提供するように、調節された。Ｙｔレーザモジュールの限定的ピーク電力は、３，０００Ｗ（１０％最大デューティサイクル、３００Ｗ平均）であり、繰り返し率およびパルス持続時間は、温度上昇要件に応じて、５０マイクロ秒／１００マイクロ秒／１２５マイクロ秒に固定され、繰り返し率は、１０％デューティサイクル限界（それぞれ、５０／１００／１２５マイクロ秒に関して、２，０００Ｈｚ、１，０００Ｈｚ、および８００Ｈｚ）を考慮するように調節された。

ブタ皮膚（ｎ＝２、サンプルあたり４つの場所）およびブタ軟骨（ｎ＝２、サンプルあたり４つの場所）サンプルが、最初にＹｔファイバレーザ（１．０７μｍ）を用いて欠陥誘発ステップ（ステップＡ）を実施することによって、二重波長Ｙｔ／Ｔｍレーザの構成を試験するために利用され、その後、Ｔｍレーザ（１．９４μｍ、３００μＪパルスエネルギー、１００ナノ秒のパルス持続時間、５マイクロ秒の持続時間のための５０ｋＨｚ繰り返し率）を使用する気泡発生（ステップＢ）が続いた。欠陥誘発ステップと気泡発生ステップとの間の時間遅延は、Ｔｍパルスレーザ照射が、瞬時にＹｔレーザ欠陥誘発ステップに続く（すなわち、ｔ_Ａ２＝０）ように、固定された。方法の節に述べられるように、Ｙｔレーザのパルス持続時間およびピーク電力は、気泡発生レーザ放射線が組織に進入する前に種々の温度上昇（ΔＴ_Ａ、表１）を提供するように調節された。図２４－２５は、Ｙｔレーザ照射から生じる欠陥誘発ステップ（ステップＡ）で誘発される異なるΔＴ_Ａに関して取得されたＴｍレーザ気泡発生に関する体積組織除去率を示す。ΔＴ_Ａ＝３０～５０℃の間の欠陥誘発温度上昇は、固定されたＴｍ気泡発生パルスエネルギーに関して、より高い組織除去率をもたらした。より高い欠陥誘発温度上昇は、あまり効果的ではない組織除去率をもたらした。測定された組織Ｔｍ除去率は、これらの実施例では、モデル化結果［４］からの計算された値に近い。皮膚より機械的に堅い（すなわち、より高い弾性率）である軟骨が、皮膚と比較して、全体的により低い除去率を生じさせたが、（均一ゼラチンファントムに関して［４］から取得される７０％含水量組織のシミュレーション結果からの）類似含水量（含水率）を保有する。軟骨におけるバルク弾性率（例えば、とりわけ、軟組織における剪断弾性率）の温度依存性の以前に報告された研究［７、８、１８］から、欠陥誘発ステップ（ステップＡ）は、６０～７０℃の範囲内の温度に対応する剪断弾性率低減の不均一領域を生成し、したがって、組織表面への微小亀裂および破砕伝搬を増進させ、即時にＴｍレーザ気泡発生ステップ（ステップＢ）に続いて、材料吹き出しを支援する。アレニウス積分（Ω）の控えめな推定値が、熱緩和時間までの一定温度を仮定して算出され、図２４（ブタ軟骨）および図２５（ブタ皮膚）（赤色の矢印Ω＞１および橙色の矢印Ω＞０．１）内の２つの組織に関して強調表示された。実際の実践では、これらの推定値は、欠陥誘発レーザ照射スポットを包囲する組織の中への熱拡散に起因して、あまり控えめではないであろう（Ω＝０．１およびΩ＝１に関する閾値温度は、図２４－２５に提示されるものより高いであろう）。高アスペクト比ブタ皮膚組織除去（図２６）が、気泡発生（ステップＢ、Ｔｍレーザ）ステップが後に続く繰り返される欠陥誘発（ステップＡ、Ｙｔレーザ）の連続的な適用によって、可能にされる。

術前血管網（パネルＡ、図２７）の画像が、明確な凝固縁を示す凝固後血管造影画像（パネルＢ）上にオーバーレイされた。Ｔｍレーザ気泡発生（ステップＢ）が後に続くＹｔレーザ欠陥誘発ステップ（ステップＡを使用する凝固後サブトラクティブ材料処理が、外科手術中に一貫した材料吹き出しおよび切断を生じた一方で、手術野は、無血のままであった。ＯＣＴを使用する欠陥誘発および気泡発生ステップを使用して、組織に生成された垂直チャネルの寸法が、組織学から判定された値に合致した（図２７－２８）。気泡発生（ステップＢ）が後に続く欠陥誘発ステップ（ステップＡ）は、熱損傷が殆ど観察されない状態で垂直チャネルの生成を可能にした。

気泡発生ステップ（ステップＢ）が後に続くレーザ欠陥誘発ステップ（ステップＡ）の方法論は、Ｙｔ（１．０７μｍ）およびＴｍレーザ（１．９４μｍ）放射線の両方を単一のマルチモード光ファイバの中に結合することによって、ファイバカテーテルを使用して、生体内外科適用途に関しても試験された。Ｔｍレーザ放射線に関して、ファイバ先端におけるフルエンス率が、開放型バルク光学系システムと比較して１０倍低減させられたが、フルエンス値は、気泡発生のための閾値をわずかに上回った。１０μｍのコアサイズを伴うファイバから出射するＴｍ光が、（８０～９０パーセント結合効率を伴って）ファイバ先端において低減したフルエンス率を伴って２００μｍコア直径ファイバの中に結合した一方、Ｙｔ光（５０μｍファイバ）は、約７０パーセントのわずかに低い効率で結合した（図２９、下）。

気泡発生ステップ（ステップＢ）のためのより低いフルエンス率をもたらす２００μｍコアファイバを使用する組織サブトラクティブ処理のための生体内生体適合性ガラス繊維実装が、外科手術のための材料吹き出しおよび成功した組織除去を提供した（図３０）。外科手術後血管造影画像（パネルＢ、図３０）は、外科手術前血管造影（パネルＡ、図３０）と比較して、Ｙｔレーザ（１．０７μｍ）血管凝固の接写図を示す。マウス脳組織（＃Ｃ７）の除去は、より小さい組織除去率をもたらすより低い気泡発生フルエンス率に起因して、開放型システムより長くかかった。

欠陥誘発および気泡発生ビームの同一線上伝搬が、首尾よく実証されており、上記に提示される結果から得られ得るいくつかの他の実施形態も、認識される。前述で述べられたように、組織に関して、波長の選択肢が、欠陥誘発（ステップＡ）および気泡発生（ステップＢ）ステップのための複数のレーザ波長の組み合わせを可能にする。生物学的組織における外科手術のためのいくつかのレーザの組み合わせは、Ｙｔ（ステップＡ、１．０７μｍ）／Ｔｍ（ステップＢ、１．９４μｍ）、Ｙｔ（ステップＡ、１．０７μｍ）／Ｈｏ（ステップＢ、２．０６μｍ）、Ｅｒ：ガラス（ステップＡ、１．５５μｍ）／Ｔｍ（ステップＢ、１．９４μｍ）、Ｅｒ：ガラス（ステップＡ、１．５５μｍ）／Ｈｏ（ステップＢ、２．０６μｍ）、Ｔｍ（ステップＡ、１．９４μｍ）／Ｈｏ（ステップＢ、２．０６μｍ）、帯域内Ｔｍ／Ｈｏ［１９］（１．９μｍにおけるステップＡ帯域内ポンプ、２μｍにおけるステップＢ出力レーザパルス）を含む。レーザ組織相互作用の当業者は、他の可能なレーザの組み合わせを認識し得る。これらの組み合わせに関して、時間的強度およびタイミングの設計が、欠陥誘発および気泡発生の両方のためにＹｔ／Ｔｍステップに類似する様式で完了される。他の組み合わせも、これらの２μｍＩＲ領域に加えて、２μｍ中赤外スペクトル領域内で想定されることができる。気泡発生ステップのためにＩＲレーザ（例えば、ＴｍまたはＨｏまたは波長を合わせられたＴｍ）を使用する代わりに、実施形態は、線形吸収を殆ど有していないが、プラズマおよび気泡を発生させるための焦点の近傍に非線形吸収のために十分なフルエンスを有する短パルスレーザ（ピコ秒からフェムト秒）源も使用する。非線形気泡発生ステップを使用するこのアプローチは、不可逆的損傷が、気泡が生成される領域に限局されるであろうから、採取された組織をより良好に保存することができる。短パルスレーザ放射線（ピコ秒からフェムト秒）を使用する気泡誘発ステップを補完するものは、空間的にパターン化された温度上昇を生成する欠陥誘発ステップである。欠陥誘発ステップの空間パターン化は、微小亀裂拡張および破砕伝搬が、標的材料内の選択された領域に空間的に拘束されることを可能にする。例えば、欠陥誘発ステップのためにアキシコンを利用することは、破砕伝搬および材料吹き出しが空間的に制御され、円錐形領域に限定されるように、表面が拘束された円錐形領域を発生させるように構成されることができる（図３１）。短パルスレーザを使用する気泡発生および多光子吸収およびプラズマ発生と組み合わせられるアキシコン構成は、比較的に大きい組織体積に最小限の熱修飾を伴って材料吹き出しを提供することができる。この構成は、診断スクリーニングアプローチが、採取された組織を特性評価するために適用され得るように、組織採取または微細生検のために有用であり得る。

他の空間パターン化実施形態は、比較的に大きい気泡発生パルスエネルギーが、欠陥誘発ステップとともに環境・材料界面にわたって分配され得る欠陥誘発および気泡発生ビームの同一線上伝搬を伴うレーザ照射部位のアレイ（走査または小型レンズアレイ）を可能にする。（アブレーションの時間まで、または気泡が拡張および／または崩壊するときの）欠陥誘発レーザ放射線の空間パターン化および粘弾性率低減の深度分布は、制御されたチャネルに沿った微小亀裂発生および破砕伝搬を可能にし、パターン化された照射のこれらのチャネルに沿った切除を加速する。空間パターン化（グリッドパターン照射）が、欠陥誘発ステップのために可能であり、領域全体が気泡発生光源によって照射されている間、該グリッド点のみにおける材料吹き出しを可能にする（走査または小型レンズアレイを通した、パネルＣ、図２６）。材料吹き出しが、欠陥誘発ステップで利用されるレーザ照射の空間パターン化を制御することによって可能にされる大量の空間パターン化幾何学形状が、想定され得る。

本明細書に開示および請求されるデバイス、システム、および／または方法の全ては、本開示を踏まえて、必要以上の実験を伴わずに作製および実行されることができる。本発明のデバイス、システム、および方法は、特定の実施形態の観点から説明されているが、変形例が、本発明の概念、精神、および範囲から逸脱することなく、本明細書に説明される方法のステップまたは一連のステップにおいて、デバイス、システム、および／または方法に適用され得ることが、当業者に明白であろう。当業者に明白な全てのそのような類似代用および修正は、添付の請求項によって定義されるような本発明の精神、概念、および概念内であると見なされる。
（参考文献）

以下の参考文献の内容が、参照することによって本明細書に組み込まれる。

Claims (39)

1. サブトラクティブ材料処理のための方法であって、前記方法は、
   欠陥誘発ステップと、
   気泡発生ステップと
   を含み、
   前記欠陥誘発ステップは、環境から材料上に放射線を向け、気泡発生部位と、前記環境と前記材料との間の界面との間に前記材料の中に低減した機械的弾性率を伴う空間的拘束領域を生成し、
   前記気泡発生ステップは、前記環境から前記材料上にパルス放射線を向け、前記環境・材料界面の下方に表面下気泡を生成し、
   気泡拡張に起因する材料破損が、生じ、前記材料破損は、前記欠陥誘発ステップによって生成された低減した機械的弾性率を伴う前記材料領域によって増進させられ、材料射出をもたらす、方法。
2. 前記材料は、前記気泡発生ステップの前、中、および後に冷却される、請求項１に記載の方法。
3. 前記冷却は、対流冷却である、請求項２に記載の方法。
4. 前記冷却は、蒸発冷却である、請求項２に記載の方法。
5. 前記材料は、生物学的組織である、請求項１に記載の方法。
6. 前記生物学的組織は、構造的不均一性を含む、請求項５に記載の方法。
7. 前記構造的不均一性は、上皮組織層である、請求項６に記載の方法。
8. 前記気泡発生ステップは、プラズマを生成する、請求項１に記載の方法。
9. 超高速レーザによって放出される放射線は、材料の中に前記気泡を生成する、請求項８に記載の方法。
10. 前記低減した機械的弾性率の領域は、円錐軸に沿って最小弾性率低減を伴って円錐形に成形される、請求項１に記載の方法。
11. 前記欠陥誘発ステップのための放射線は、前記気泡発生ステップのための放射線源から得られる、請求項１に記載の方法。
12. 前記欠陥誘発ステップのための放射線は、前記気泡発生ステップのための放射線源のためのポンプ放射線から得られる、請求項１１に記載の方法。
13. 前記欠陥誘発ステップのための放射線は、非線形変換プロセスを通して、前記気泡発生ステップのための放射線源から得られる、請求項１１に記載の方法。
14. 前記欠陥誘発ステップは、０．８～２．３μｍの放射線を利用する、請求項５に記載の方法。
15. 前記気泡誘発ステップは、０．４～２．３μｍの放射線を利用する、請求項５に記載の方法。
16. 前記欠陥誘発ステップは、イッテルビウム（Ｙｔ）ファイバレーザを利用する、請求項５に記載の方法。
17. 前記欠陥誘発ステップは、エルビウム（Ｅｒ）：ガラスレーザを利用する、請求項５に記載の方法。
18. 前記気泡発生ステップは、ツリウム（Ｔｍ）レーザを利用する、請求項５に記載の方法。
19. 前記気泡発生ステップは、ホルミウム（Ｈｏ）：ＹＡＧレーザを利用する、請求項５に記載の方法。
20. 組織をアブレートする方法であって、前記方法は、
    第１の波長における第１のエネルギーのパルスを組織の領域に向けることであって、蒸気泡が、前記第１のエネルギーのパルスが前記組織の領域に向けられた後、前記組織の領域の中に形成されている、ことと、
    第２の波長における第２のエネルギーのパルスを前記組織の領域に向けることと
    を含み、
    前記第２のエネルギーのパルスは、組織の中の前記気泡が形成された後、前記組織の領域に向けられ、
    前記第２のエネルギーのパルスは、前記蒸気泡を包囲する組織の機械的完全性を破壊する、方法。
21. 前記第１の波長は、ツリウムレーザによって放出される、請求項２０に記載の方法。
22. 前記第２の波長は、エルビウムレーザによって放出される、請求項２０に記載の方法。
23. 前記第２の波長は、約２．９４μｍである、請求項２２に記載の方法。
24. 前記第１の波長は、ホルミウムレーザによって放出される、請求項２０に記載の方法。
25. 前記第２の波長は、二酸化炭素レーザによって放出される、請求項２０に記載の方法。
26. 光干渉断層撮影を介して前記気泡を視認することをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
27. 前記第１のエネルギーのパルスおよび前記第２のエネルギーのパルスを前記組織の領域に向けることは、フォトニック結晶ファイバを通して前記第１のエネルギーのパルスおよび前記第２のエネルギーのパルスを向けることを含む、請求項２０に記載の方法。
28. 前記第１のエネルギーのパルスおよび前記第２のエネルギーのパルスを前記組織の領域に向けることは、二酸化ゲルマニウムファイバを通して前記第１のエネルギーのパルスおよび前記第２のエネルギーのパルスを向けることを含む、請求項２０に記載の方法。
29. 装置であって、前記装置は、
    第１の波長における第１のエネルギーのパルスを組織の領域に向けるように構成された第１のレーザと、
    第２の波長における第２のエネルギーのパルスを前記組織の領域に向けるように構成された第２のレーザと、
    前記第１のレーザおよび前記第２のレーザの動作を制御するように構成された制御システムと
    を備え、
    前記制御システムは、蒸気泡が、前記第１のエネルギーのパルスが前記組織の領域に向けられた後、前記組織の領域の中に形成されるように、前記第１のエネルギーのパルスの持続時間を制御するように構成され、
    前記制御システムは、遅延期間が前記第１のエネルギーのパルスと前記第２のエネルギーのパルスとの間に存在するように、前記第１のレーザおよび前記第２のレーザの動作を制御するように構成され、
    前記制御システムは、前記第２のエネルギーのパルスが、前記蒸気泡の機械的完全性を破壊するように、前記第２のエネルギーのパルスの持続時間を制御するように構成されている、装置。
30. 前記第１の波長は、ツリウムレーザによって放出される、請求項２９に記載の装置。
31. 前記第２の波長は、エルビウムレーザによって放出される、請求項２９に記載の装置。
32. 前記第２の波長は、約２．９４μｍである、請求項３１に記載の装置。
33. 前記第１の波長は、ホルミウムレーザによって放出される、請求項２９に記載の装置。
34. 前記第２の波長は、二酸化炭素レーザによって放出される、請求項２９に記載の装置。
35. 前記第１のエネルギーのパルスおよび前記第２のエネルギーのパルスを前記組織の領域に向けるように構成された導管をさらに備えている、請求項２９に記載の装置。
36. 前記導管は、フォトニック結晶ファイバを備えている、請求項３５に記載の装置。
37. 前記導管は、二酸化ゲルマニウムファイバを備えている、請求項３５に記載の装置。
38. 組織をアブレートする方法であって、前記方法は、
    イッテルビウムレーザからエネルギーを向け、切除されるべき組織の領域内の血管の前凝固を提供することと、
    前記組織を切除することに先立って、前記イッテルビウムレーザからエネルギーを向け、前記切除されるべき組織の領域の温度を上昇させることと、
    ツリウムレーザからエネルギーを向け、前記切除されるべき組織の領域から組織を切除することと、
    前記ツリウムレーザからエネルギーを向け、切除後凝固を提供することと
    を含む、方法。
39. 前記イッテルビウムレーザからエネルギーを向け、前記切除されるべき組織の領域内の血管の前凝固を提供することと、前記イッテルビウムレーザからエネルギーを向け、前記切除されるべき組織の領域の温度を上昇させることとの間の遅延期間をさらに備えている、請求項３８に記載の方法。

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