ES2334238T3 - Procedimiento para la produccion de microesferas de polisacarido reticulado ionicamente. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar microesferas que comprenden un polímero reticulado iónicamente, comprendiendo el procedimiento: (a) producir gotas de aerosol líquidas (13) a partir de una solución (3) que comprende un polímero poli-iónico que se puede reticular iónicamente en una corriente continua de gas usando un nebulizador ultrasónico; (b) transferir la corriente de gas en una solución gelificante (10) que comprende iones di-, multi- o polivalentes, por lo cual se forman microesferas de polímero reticulado (14), (c) separar las microesferas de la solución gelificante, y (d) opcionalmente, filtrar las microesferas a través de un tamiz.
Description
Procedimiento para la producción de microesferas
de polisacárido reticulado iónicamente.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la producción de microesferas que comprenden un
polímero que se puede reticular iónicamente y a un sistema para
realizar el procedimiento.
En esta solicitud la expresión polímero que se
puede reticular iónicamente se refiere a un polímero
poli-iónico soluble que es capaz de formar de
manera instantánea un gel moderadamente soluble o insoluble en
contacto con una solución gelificante que comprende iones
divalentes, multivalentes o polivalentes que tienen cargas opuestas
a las del polímero que se puede reticular iónicamente.
Los polímeros poli-iónicos que
pueden emplearse en la presente solicitud comprenden polímeros
polianiónicos y policatiónicos de origen natural o sintético.
En una primera realización, los polímeros
poli-iónicos son polianiones naturales o sintéticos
que pueden reticularse por cationes di-, multi- o polivalentes. Los
polianiones naturales son, por ejemplo, polisacáridos que comprenden
grupos ácido carboxílico o sulfato (por ejemplo, ácido algínico,
algunas formas de carragenina, goma gelano, pectinas, sulfato de
celulosa, y sulfato de dextrano). Los polianiones sintéticos son,
por ejemplo, ácido poli(met)acrílico, sulfonato de
poliestireno y copolímeros de los mismos, o polímeros del grupo de
polifosfacenos.
En una realización adicional, el polímero que se
puede reticular es un policatión natural o sintético que puede
reticularse por aniones multi- o polivalentes. Los policationes
naturales son, por ejemplo, polisacáridos funcionalizados con amino
como quitosana, amino-dextrano, o polipéptidos como
protamina. Los policationes sintéticos son, por ejemplo,
poli(clorhidrato de alilamina), poli(etilenimina),
poli(cloruro de dialildimetilamonio) y
poliamida-poliamina-epiclorhidrina.
Un grupo particularmente preferido de polímeros
polianiónicos que se pueden reticular iónicamente son polisacáridos
aniónicos que son copolímeros de monosacáridos que comprenden un
grupo ácido carboxílico, en este documento mencionados como
"polisacáridos aniónicos". Los polisacáridos aniónicos han
encontrado amplia aplicación en técnicas de formulación. Una
característica particularmente útil de muchos polisacáridos
aniónicos es su capacidad de ser fácilmente solubles como ácidos
libres y/o sales de cationes monovalentes formando al mismo tiempo
geles fuertes en contacto con cationes divalentes o polivalentes.
Dentro de la presente solicitud, los polisacáridos aniónicos que
forman instantáneamente geles por reacción con cationes divalentes o
polivalentes, se llaman "polisacáridos aniónicos que se pueden
reticular iónicamente".
El ácido algínico es un copolímero binario no
ramificado de origen natural de ácido gulurónico (G) y su ácido
manurónico epimérico C-5 (M). Se ha descubierto que
las unidades G y M se unen juntas en modo de bloques. Las sales de
ácidos algínicos generalmente se llaman alginatos. Los alginatos se
extraen en grandes cantidades de algas marinas pardas. Las
proporciones de G y M en el polímero, y la distribución de bloques G
y M en el polímero, dependen de la fuente del alginato (compárese
Carbohydrates in Europe 1996, 14, 6-31).
En la mayoría de las aplicaciones la formación
de gel de alginato se consigue con iones calcio. Sin embargo, el
alginato forma geles con la mayoría de los cationes di- y
multivalentes. Los cationes monovalentes y los iones Mg^{2+} no
inducen la gelación mientras que iones como Ba^{2+} y Sr^{2+}
producirán geles de alginato más fuertes que Ca^{2+}. La fuerza
del gel depende del contenido de ácido gulurónico y también de la
cantidad promedio de unidades G en los bloques G.
Los alginatos reticulados se usan, por ejemplo,
como aditivos de control de la reología, como vendajes para heridas
o para inmovilizar materiales tales como células vegetales, células
de mamífero, levaduras, bacterias, vacunas o productos
alimenticios. La formación del gel de alginato se consigue con iones
calcio en la mayoría de las aplicacio-
nes.
nes.
Se han desarrollado varios procedimientos
diferentes para la inmovilización de biomateriales en perlas de
alginato. Un modo habitualmente usado para formar perlas de gel de
alginato es añadiendo una solución de alginato gota a gota a una
solución de iones gelificantes, por ejemplo, cloruro de calcio. El
tamaño de gota determinará el tamaño de las esferas. Se ha usado
una aguja de jeringa para la formación de gotas de alginato. Sin
embargo, la reducción en el tamaño de perla está limitada por el
diámetro de la aguja de jeringa y la viscosidad de la solución.
Como resultado, perlas con un diámetro de menos de 1 mm son
difíciles de producir. La reducción en el tamaño de perla se ha
intentado por chorros de aire que inciden sobre la aguja (Miyawaki y
col., Agric. Biol. Chem. 1980, 44, 2865), pulsos electrostáticos
(documento EP 0 167 690 B1) o agujas vibrantes (Hulst y col., J.
Chem. Technol. Biotechnol. 1985, 35B, 198).
Existe una demanda de microesferas con un
diámetro medio de aproximadamente 10 \mum, ya que pueden
prepararse suspensiones que no sedimentan estables que comprenden
microesferas de este tamaño, y porque microesferas que tienen un
diámetro de 10 \mum o menos pueden captarse por las células lo que
permite una liberación de fármaco más eficaz en el interior de las
células (D. T. O'Hagan, J. Anat. 189, 1996,
477-482).
Pueden generarse gotas finas de una solución de
alginato usando un cabezal de pulverización, como se describe, por
ejemplo, en los documentos US 5.387.522 y US 6.465.226. Se han
obtenido partículas de alginato que tienen un diámetro de
aproximadamente 200 \mum a aproximadamente 300 \mum por el
procedimiento anterior.
También pueden obtenerse microesferas de
Ca-alginato usando procedimientos de
emulsificación.
Poncelet, y col., Appl. Microbiol. Biotechnol.
1995, 43, 644 han descrito la producción de microesferas de
alginato por emulsificación/gelación interna de sol de alginato
dispersado dentro de aceite vegetal. La gelación se inició dentro
del sol de alginato por reducción en el pH que libera el calcio del
complejo insoluble. Se obtuvieron microesferas de alginato con
diámetros medios que variaban de 50 \mum a 1000 \mum.
Se han obtenido microesferas de alginato incluso
más finas que tienen un diámetro de aproximadamente 10 \mum
optimizando adicionalmente los efectos de diversos factores
operativos y de formulación en la técnica de emulsificación (D.
Lemoine, y col., International Journal of Pharmaceutics 1998, 176,
9).
Las técnicas de emulsificación para la
generación de microesferas de alginato están usando aceites y/o
disolventes orgánicos. Las biomoléculas sensibles (proteínas,
enzimas) pueden ser incompatibles con aceites y/o disolventes
orgánicos. La eliminación de aceites y/o disolventes orgánicos de
microesferas de alginato es un procedimiento tedioso e
incompleto.
Por lo tanto, existe la necesidad de un
procedimiento para la fabricación de microesferas compuestas por un
polisacárido aniónico que se puede reticular que tengan un tamaño de
aproximadamente 3 - 20 \mum y que estén desprovistas de trazas de
aceites y/o disolventes orgánicos.
Sorprendentemente, se ha descubierto que
microesferas de polisacáridos aniónicos reticulados que tienen un
diámetro de aproximadamente 3 a 20 \mum que están completamente
libres de aceites y/o disolventes orgánicos pueden obtenerse
generando gotas de aerosol líquidas finas a partir de una solución
de un polisacárido aniónico soluble en agua en una corriente de un
gas e introduciendo posteriormente la corriente de gas que comprende
estas gotas en una solución gelificante que comprende cationes que
forman gel.
Por lo tanto, en un aspecto, la invención se
refiere a un procedimiento para preparar microesferas que comprenden
un polímero reticulado iónicamente, comprendiendo el
procedimiento:
(a) producir gotas de aerosol líquidas (13) a
partir de una solución (3) que comprender un polímero
poli-iónico que se puede reticular iónicamente en
una corriente continua de gas usando un nebulizador ultrasónico;
(b) transferir la corriente de gas en una
solución gelificante (10) que comprende iones di-, multi- o
polivalentes, por lo cual se forman microesferas de polímero
reticulado (14),
(c) separar las microesferas de la solución
gelificante, y
(d) opcionalmente, filtrar las microesferas a
través de un tamiz.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención se refiere a un
sistema para preparar microesferas que comprenden un polímero
reticulado iónicamente, comprendiendo el sistema:
(a) un generador de ultrasonidos (1) situado en
una cámara de nebulización (2) que está cargada con una solución
(3) que comprende un polímero que se puede reticular
iónicamente;
(b) una bobina de radiador (4) unida a la cámara
de nebulización;
(c) opcionalmente, un medio (6) para mantener el
nivel de gas-fluido (5) en la cámara de nebulización
(2) a un nivel constante predeterminado;
(d) una entrada de gas (7) unida a la cámara de
nebulización (2);
(e) un recipiente para la solución gelificante
(9), equipado con un medio de agitación (11); y
(f) un tubo de transferencia (8) unido a la
cámara de nebulización, que conecta la cámara de nebulización y el
recipiente, en el que el tubo está adaptado para sumergirse en la
solución gelificante (10).
\vskip1.000000\baselineskip
El medio de agitación (11) se selecciona entre
herramientas que se conocen de la formación de dispersiones o
emulsiones. El medio de agitación preferido es ultrasonidos.
La Fig. 1 es una imagen esquemática del sistema
para la producción de microesferas de acuerdo con la invención.
La Fig. 2 es una distribución de tamaños de
microesferas de alginato fabricadas por el procedimiento de la
invención.
La Fig. 3 es una imagen de microesferas de
alginato fabricadas de acuerdo con el procedimiento de la invención
en la que se ha determinado el diámetro de microesferas
seleccionadas.
La parte clave del sistema es un nebulizador
ultrasónico. Puede usarse un dispositivo que se está usando en
sistemas de aire acondicionado para humidificar el aire. Un
nebulizador adecuado es, por ejemplo, el dispositivo humidificación
del aire SCA 1000, fabricado por Stulz GmbH, D-22457
Hamburgo.
Preferiblemente, la bobina de radiador (4) está
conectada al medio para mantener la temperatura de la solución a
nebulizar en un intervalo predeterminado.
Los intervalos de temperatura preferidos de la
solución a nebulizar son de 15 a 50ºC, en particular de 25 a
35ºC.
Se prefiere sumergir el tubo que conecta la
cámara de nebulización (2) y el recipiente (9) tan profundo como
sea posible en el baño de la solución gelificante (10) para permitir
que las gotas de aerosol (13) que comprenden polímero que se puede
reticular interaccionen con los contraiones di-, multi- o
polivalentes de la solución gelificante para formar microesferas
reticuladas (14).
Se prefiere adicionalmente que la parte inferior
del tubo que se sumerge en la solución gelificante comprenda
orificios de dosificación (12).
Como se ha mencionado anteriormente, el
procedimiento de la invención puede realizarse con diferentes
polímeros que se pueden reticular iónicamente.
Los polianiones naturales que se pueden
reticular preferidos se seleccionan entre el grupo constituido por
un ácido algínico, una carragenina, un sulfato de celulosa, un
sulfato de dextrano, un gelano, una pectina y sales solubles en
agua de los mismos. El polisacárido aniónico más preferido es ácido
algínico o una sal soluble en agua del mismo.
Polianiones naturales que se pueden reticular
particularmente preferidos son sales Na^{+}, K^{+},
NH_{4}^{+}, y Mg^{2+} de ácido algínico y sales Na^{+},
K^{+}, y NH_{4}^{+} de gelano, carragenina y sulfato de
celulosa.
Preferiblemente, el líquido a nebulizar (3)
comprende el polímero polianiónico en una concentración del 0,1% al
5,0% en peso.
Un líquido particularmente preferido a nebulizar
comprende del 0,75% al 1,5% en peso de alginato sódico de baja
viscosidad.
Los polianiones sintéticos que se pueden
reticular preferidos se seleccionan entre el grupo constituido por
ácido poliacrílico lineal o ramificado, ácido
poli(met)acrílico, sulfonato de poliestireno,
polianiones del grupo de polifosfacenos, y copolímeros y sales
soluble en agua de los mismos.
Los policationes naturales que se pueden
reticular preferidos se seleccionan entre el grupo constituido por
polisacáridos funcionalizados con amino como quitosana,
amino-dextrano, polipéptidos como protamina y sales
solubles en agua de los mismos.
Los policationes sintéticos que se pueden
reticular preferidos se seleccionan entre el grupo constituido por
polialilamina, poli(etilenimina), poli(cloruro de
dialildimetilamonio),
poliamida-poliamina-epiclorhidrina,
(amino)dextranos, polipéptidos y sales solubles en agua de
los mismos.
La corriente de gas puede generarse por aire
presurizado. Sin embargo, también son muy adecuados otros gases, en
particular gases inertes, por ejemplo, nitrógeno o argón. El gas
debe purificarse antes de su uso.
La solución gelificante comprende una sal de un
catión o anión di- o multivalente que forma gel, un catión o anión
polivalente, por ejemplo sales solubles en agua de policationes o
polianiones, dependiendo de la naturaleza del polímero que se puede
reticular.
La solución gelificante para polianiones
naturales o sintéticos comprende una sal de un catión di-, multi- o
polivalente que forma gel en una concentración del 0,1% en peso a
soluciones saturadas.
Concentraciones preferidas de la sal que
comprende un catión di- o multivalente que forma gel son del 0,5 al
5% en peso. Cationes di- o multivalentes que forman gel son, por
ejemplo, Pb^{2+}, Be^{2+}, Ca^{2+}, Ba^{2+}, Sr^{2+},
Zn^{2+}, Cu^{2+}, Mn^{2+}, Co^{2+}, Fe^{2+}, Fe^{3+},
Al^{3+}, Ni^{2+}, Cd^{2+} y Sn^{4+}.
En el caso de la formación de microesferas de
alginato por el presente procedimiento, se prefiere aplicar un
catión que forma gel seleccionado entre el grupo constituido por
Ba^{2+}, Sr^{2+}, y Ca^{2+}. El catión más preferido para
reticular alginato es Ca^{2+}.
Cationes polivalentes que forman gel son, por
ejemplo, poli(clorhidrato de alilamina),
poli(etilenimina), poli(cloruro de
dialildimetilamonio),
poliamida-poliamina-epiclorhidrina,
quitosana, amino-dextrano, y sulfato de
protamina.
La solución gelificante para policationes
naturales o sintéticos comprende una sal de un anión multi- o
polivalente que forma gel en una concentración del 0,1% en peso a
soluciones saturadas.
Aniones multivalentes que forman gel son, por
ejemplo, fosfato, sulfato, citrato, oxalato, borato. Aniones
polivalentes que forman gel son, por ejemplo, ácido
poli(met)acrílico, sulfonato de poliestireno, sulfato
de dextrano.
Se entiende que la solución gelificante tiene
que adaptarse de acuerdo con las características gelificantes de un
polímero que se puede reticular específico. Un especialista en la
técnica sabe cómo seleccionar cationes o aniones divalentes o
polivalentes adecuados.
La solución gelificante es preferiblemente
esencialmente acuosa, pero puede comprender hasta el 25% en peso,
preferiblemente del 0 al 10% en peso de uno o más codisolventes. Los
codisolventes adecuados incluyen alcoholes, por ejemplo, etanol,
isopropanol, glicoles, y glicerina; ésteres, por ejemplo, acetato de
etilo; o amidas, por ejemplo, dimetilformamida.
Preferiblemente, la solución gelificante
comprende hasta el 1,0% en peso, en particular del 0,02 al 1,0% en
peso, preferiblemente del 0,05 al 0,15% en peso de un tensioactivo.
Tensioactivos adecuados son, por ejemplo,
polioxietilen-sorbitanos (por ejemplo, TWEEN®),
monoéteres de glicol polioxietilados, o tensioactivos que
comprenden un copolímero de bloque de óxido de etileno y/u óxido de
propileno (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas). Un tensioactivo
particularmente preferido es monolaurato de
poli(oxietilen)20-sorbitán (TWEEN®
20).
La solución gelificante puede comprender
adicionalmente polielectrolitos que estabilizan las microesferas
reticuladas por un revestimiento superficial.
Las microesferas de alginato preparadas por el
procedimiento descrito en la invención son las primeras microesferas
en el intervalo micrométrico inferior que se producen sin usar un
procedimiento de emulsión. Por tanto, no se necesita aceite o
disolvente orgánico no polar que puede interferir con biomoléculas o
células vivas. Por lo tanto, no se requieren etapas de purificación
tediosas posteriores para eliminar ningún aceite o disolvente
orgánico no polar residual. Pueden añadirse pequeñas microesferas de
alginato a soluciones (por ejemplo, zumo, gotas medicinales) sin
sedimentación. Por tanto, puede prepararse una suspensión homogénea
de un fármaco inmovilizado en una microesfera de alginato.
Además, como se ha mencionado anteriormente,
microesferas con un diámetro medio por debajo de 10 \mum pueden
captarse por una célula lo que permite una liberación de fármaco más
eficaz en el interior de las células.
Además, la distribución de tamaños de las
microesferas producidas por el presente procedimiento es muy
estrecha y reproducible (generalmente de aproximadamente 2 a 15
\mum, con un diámetro promedio de aproximadamente 8 \mum) en
comparación con otros procedimientos descritos en la bibliografía.
Preferiblemente, \geq95% de las microesferas producidas por el
presente procedimiento tienen un diámetro de 3 a 20 \mum. Esta
estrecha distribución de tamaños de las microesferas de alginato
garantiza una carga y liberación más homogéneas de fármacos o
biomoléculas.
Para una liberación controlada de fármaco es muy
importante tener una velocidad de liberación constante para evitar
la sobre- o infradosificación. Para conseguir esto, es necesario un
estricto control de la proporción superficie a volumen de las
microesferas. La proporción superficie a volumen se determina por la
distribución de tamaños. Por tanto, una estrecha distribución de
tamaños provoca una proporción superficie a volumen reproducible y
finalmente una liberación controlada de fármaco.
Se carga una solución al 1% en peso de alginato
sódico (Sigma, de algas pardas Macrocystis pyrifera (quelpo),
baja viscosidad) en agua ultra pura en la cámara de nebulización
(2) de un sistema de acuerdo con la Fig. 1. La temperatura de la
bobina de radiador (4) se ajusta para mantener una temperatura de 25
a 30ºC en la cámara de nebulización. El tubo de transferencia (8)
se sumerge en un baño de ultrasonidos (35 kHz) que está cargado con
1500 ml de una solución gelificante del 5% en peso de CaCl_{2} y
el 0,1% en peso de TWEEN 20 (monolaurato de
poli(oxietilen)20-sorbitán) en agua.
El aire presurizado se ajusta para producir una ligera corriente de
burbujas de aire a través del baño de CaCl_{2}. Después, se
enciende el generador de ultrasonidos durante 30 min. El baño de
precipitación se vuelve turbio lo que indica la formación de esferas
de alginato. Para eliminar las partículas muy grandes que se
generan por condensación de gotas de aerosol sobre las paredes del
tubo de transferencia, la mezcla alginato - CaCl_{2} se filtra a
través de una tela de tamiz de 50 \mum.
Las microesferas de alginato se separan del baño
de CaCl_{2} por centrifugación (10 min., 1000 x g) y se decantan
del sobrenadante. Se determinó que el tamaño de las microesferas de
alginato estaba entre 5 y 10 \mum por formación de imágenes en
microscopio (véase la Fig. 3).
La distribución de tamaños de las microesferas
de alginato se determina con un analizador de distribución de
tamaños de partícula por dispersión láser (LA-910 de
Horiba, Ltd. Kyoto, Japón). Se usa un índice de refracción de 1,35
para las microesferas de alginato. Más del 90% de las esferas están
en un intervalo de 5 a 13 \mum con el promedio en 8 \mum (Fig.
2).
Claims (17)
1. Un procedimiento para preparar microesferas
que comprenden un polímero reticulado iónicamente, comprendiendo el
procedimiento:
(a) producir gotas de aerosol líquidas (13) a
partir de una solución (3) que comprende un polímero
poli-iónico que se puede reticular iónicamente en
una corriente continua de gas usando un nebulizador ultrasónico;
(b) transferir la corriente de gas en una
solución gelificante (10) que comprende iones di-, multi- o
polivalentes, por lo cual se forman microesferas de polímero
reticulado (14),
(c) separar las microesferas de la solución
gelificante, y
(d) opcionalmente, filtrar las microesferas a
través de un tamiz.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el polímero que se puede reticular
iónicamente es un polímero polianiónico y en el que la solución
gelificante comprende un catión polivalente.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el catión polivalente de la solución
gelificante se selecciona entre el grupo constituido por
poli(clorhidrato de alilamina), poli(etilenimina),
poli(cloruro de dialildimetilamonio),
poliamida-poliamina-epiclorhidrina,
quitosana, amino-dextrano, y sulfato de
protamina.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el polímero que se puede reticular
iónicamente es un polímero polianiónico y en el que la solución
gelificante comprende cationes di-, multi- o polivalentes.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que el polímero polianiónico se selecciona
entre el grupo constituido por polisacáridos aniónicos, un ácido
poliacrílico lineal o ramificado, y sulfonato de poliestireno.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que el polisacárido aniónico se selecciona
entre el grupo constituido por ácido algínico, una carragenina, un
sulfato de celulosa, un sulfato de dextrano, un gelano, una pectina
y sales solubles en agua de los mismos.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que el polisacárido aniónico es un ácido
algínico o una sal soluble en agua del mismo.
8. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el que, en la etapa
(a), el polímero polianiónico está presente en una concentración
del 0,1% al 5,0% en peso.
9. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en el que el ión de la
solución gelificante es un catión metálico seleccionado entre el
grupo constituido por Pb^{2+}, Cu^{2+}, Ba^{2+}, Sr^{2+},
Cd^{2+}, Ca^{2+}, Zn^{2+}, Co^{2+}, Be^{2+}, Mn^{2+},
Fe^{2+}, Fe^{3+}, Al^{3+}, Sn^{4+}, y Ni^{2+}.
10. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que el catión metálico de la solución
gelificante se selecciona entre el grupo constituido por Ba^{2+},
Sr^{2+}, y Ca^{2+}.
11. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que el catión metálico de la solución
gelificante es Ca^{2+}.
12. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la solución
gelificante comprende adicionalmente hasta el 1% en peso de un
tensioactivo.
13. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que el tensioactivo está presente en una
cantidad del 0,02 al 1,0% en peso, preferiblemente del 0,05 al
0,15% en peso.
14. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12 ó 13, en el que el tensioactivo se selecciona
entre el grupo constituido por
polioxietilen-sorbitanos y tensioactivos que
comprenden un copolímero de bloque de óxido de etileno y/u óxido de
propileno.
15. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la temperatura
de la solución del polímero poli-iónico que se puede
reticular iónicamente de acuerdo con la etapa (a) se mantiene
dentro de una temperatura de 15 a 50ºC, preferiblemente dentro de 25
a 35ºC.
16. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que, en la etapa (a), la solución comprende
del 0,75% al 1,5% en peso de alginato sódico de baja viscosidad, en
el que el catión es Ca^{2+}; y en el que la solución gelificante
comprende del 0,05% al 0,15% en peso de monolaurato de
poli(oxietilen)20-sorbitán.
17. Un sistema para preparar microesferas que
comprenden un polímero reticulado iónicamente, comprendiendo el
sistema:
(a) un generador de ultrasonidos (1) situado en
una cámara de nebulización (2) que está cargada con una solución
(3) que comprende un polímero que se puede reticular
iónicamente;
(b) una bobina de radiador (4) unida a la cámara
de nebulización;
(c) opcionalmente, un medio (6) para mantener el
nivel de gas-fluido (5) en la cámara de nebulización
(2) a un nivel constante predeterminado;
(d) una entrada de gas (7) unida a la cámara de
nebulización (2);
(e) un recipiente para la solución gelificante
(9), equipado con un medio de agitación (11); y
(f) un tubo de transferencia (8) unido a la
cámara de nebulización, que conecta la cámara de nebulización y el
recipiente, en el que el tubo está adaptado para sumergirse en la
solución gelificante (10).
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