ES2334149T3 - Uso de adefovir o tenofovir para inhibir virus de tipo vtmr implicados en el cancer de mama y en la cirrosis biliar primaria. - Google Patents

Abstract

El uso de adefovir o tenofovir para preparar una formulación farmacéutica para tratar el cáncer de mama en mamíferos, en el que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, o la cirrosis biliar primaria humana, en la que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, inhibiendo la actividad de la transcriptasa inversa de los retrovirus de tipo VTMR.

Description

Uso de adefovir o tenofovir para inhibir virus de tipo VTMR implicados en el cáncer de mama y en la cirrosis biliar primaria.

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional estadounidense Nº 60/538.066, presentada el 21 de enero de 2004.

Antecedentes de la invención

La cirrosis biliar primaria (CBP) humana es un trastorno autoinmune que se caracterizada por una progresiva destrucción de los pequeños conductos biliares intrahepáticos, lo que acaba llevando a una deficiencia hepática y a la necesidad de un trasplante de hígado (Neuberger, J., Lancet 350:875-879, 1997). La característica distintiva de esta enfermedad es la presencia de autoanticuerpos al complejo piruvato deshidrogenasa (CPD-E2) mitocondrial (Nishio, A., et al., Hepatology 25: 1085-1089, 1997). Este complejo se expresa normalmente en la membrana mitocondrial interna, pero en la mayoría de los pacientes de CBP se localiza de forma aberrante en la superficie celular de las células y macrófagos epiteliales biliares de los nodos linfáticos no hepáticos (Joplin, R. y Gershwin, M.E., Seminars in Liver Disease 17:97-103, 1997). Esta expresión aberrante del CPD-E2 puede desempeñar un papel en la patogénesis de la CBP. En la actualidad, el único tratamiento aprobado para la CBP es el ácido biliar, el ácido ursodeoxicólico (URSO). Para algunos pacientes, el URSO mejora los marcadores bioquímicos del hígado y ralentiza la progresión de la enfermedad; sin embargo, más del 65% de los pacientes sigue desarrollando la enfermedad progresiva y precisa trasplantes de hígado (Lee, Y. y Kaplan M., Current Gastroenterology Reports 1:38-41, 1999). Un tratamiento que inhiba la causa de la enfermedad, y no solo sus efectos, tiene el potencial de ser mucho más beneficioso que el URSO por sí solo. Se ha formulado la hipótesis de que un agente infeccioso o un desencadenante ambiental puedan ser responsables del desarrollo de la CBP. Recientemente se clonó un nuevo \beta-retrovirus exógeno a partir de pacientes de CBP que puede ser detectado en aproximadamente el 75% de los pacientes de CBP mediante RCP-TI (Xu, L., et al., PNAS 100: 8454-8459, 2003). Las nuevas secuencias virales son 91-99% homólogas a las secuencias provirales humanas procedentes de tejido de cáncer de mama y de múltiples cepas del virus del tumor mamario del ratón (VTMR). Debido a la elevada homología entre los retrovirus humanos recién identificados y el VTMR, es posible que este virus sea una variante del VTMR que haya saltado de una especie a otra y que no sea realmente un nuevo virus humano. Los estudios de microscopía electrónica revelaron partículas semejantes a los \beta-retrovirus in vivo e in vitro en muestras de células hepáticas procedentes de pacientes de CBP. Además, el fenotipo de la CBP, tal como es medido por la localización aberrante del CPD-E2, podría inducirse en células epiteliales biliares (CEB) primarias normales mediante incubación con medios condicionados procedentes de los nodos linfáticos de un paciente de CBP. Estos resultados sugerían que el nuevo \beta-retrovirus humano podría ser el agente etiológico de la CBP. Por lo tanto, se llevaron a cabo varios estudios clínicos piloto para determinar la eficacia de dos terapias antirretrovirales del VIH en el tratamiento de los pacientes con CBP. Se dieron inhibidores de la transcriptasa inversa (TI): lamivudina (3TC, 150 mg), a diario, y Combivir® (3TC/AZT, 150 mg/300 mg), dos veces al día, durante un año a pacientes con CBP. Después de 6 meses, los pacientes en el grupo de estudio tratado con lamivudina no mostraron mejora significativa en varios parámetros de la función hepática. Sin embargo, resultó evidente una mejora significativa en estos marcadores de la función hepática en el grupo de estudio tratado con Combivir. El análisis de las biopsias hepáticas también revelo una histología hepática mejorada solamente en los pacientes tratados con Combivir (Mason, A., et al., Abstracts 54th Annual Meeting of AASLD, 2003). Es interesante que los niveles de anticuerpos antimitocondriales en los pacientes tratados con regímenes de ambos fármacos se vieron reducidos significativamente (Mason, A. y Nair, S., Current Gastroenterology Reports 4:45-51, 2002). Se ha demostrado que el trifosfato de AZT inhibe directamente la enzima TI VTMR con la misma eficiencia que la enzima TI VIH (Wu, J., et al., J. Biol. Chem. 268:9980-9985, 1993). Esto sugiere que el evidente beneficio clínico del Combivir en los pacientes con CBP podría ser consecuencia del efecto antiviral directo de la AZT. Además de la CBP, se han identificado también secuencias de la envoltura viral con elevada homología con las correspondientes secuencias del VTMR en un 38% de los tumores de mama humanos sometidos a muestreo (Wang, Y., et al., Cancer Research 55:5173-5179, 1995). Se ha clonado toda la secuencia proviral y es aproximadamente homóloga en un 95% con el VTMR (Liu, B., et al., Cancer Research 61:1754-1759, 2001). El efecto de los antirretrovirales en el desarrollo o la progresión del cáncer de mama no ha sido evaluado.

Aunque estos datos no son prueba directa de que el \beta-retrovirus recién identificado sea el agente causante de la CBP y/o del cáncer de mama, justifica una investigación ulterior en cuanto a los beneficios terapéuticos potencial de los inhibidores de la TI VIH para el tratamiento tanto de la CBP como del cáncer de mama. La observación de que la lamivudina pareciera menos eficaz que el Combivir en los estudios de CBP sugiere también que deberían evaluarse varios inhibidores de la TI para identificar el más efectivo.

Mason et al., en la patente estadounidense Nº 6.468.737, publicada el 22 de octubre de 2002, informaron del descubrimiento, la identificación y la caracterización de moléculas novedosas de ácido nucleico que están asociadas con la CBP. Estas secuencias nucleótidas son retrovirales en su origen y son indicativas de un retrovirus de la CBP que tiene una intensa correlación con los ABC. Se cree que esto constituye la primera evidencia para sugerir que el tejido de los pacientes con CBP puede albergar un agente transmisible. Mason et al. evaluaron la eficacia y la respuesta biológica de un inhibidor de la transcriptasa inversa en pacientes con CBP usando 150 mg de lamivudina al día durante un año. De los 10 pacientes tratados, ninguno tuvo una respuesta bioquímica completa al tratamiento, pero 8 pacientes tuvieron una reducción en sus niveles de AMA en plasma y 2 no experimentaron cambio alguno. Sus estudios sugieren que la susceptibilidad del retrovirus de la CBP a la inhibición de la transcriptasa inversa es imprevisible.

Los fosfonatos nucleósidos acíclicos 2-R-(fosfonometoxi)propil adenina (FMPA, tenofovir) y 2-(fosfonometoxi)etil adenina (FMEA, adefovir) son inhibidores de la TI con potente actividad antiviral que han sido aprobados por la FDA para el tratamiento del VIH y del VHB, respectivamente, respectivamente. Las versiones aprobadas de estos fármacos, Hepsera® (adefovir) y Viread® (tenofovir), están disponibles a escala mundial en Gilead Sciences, Inc. y sus socios comerciales. Dentro de las células diana, las quinasas celulares convierten estos fosfonatos en sus análogos difosfatados (FMPAff y FMEAff), que inhiben directamente la TI VIH (Holy, A., Recent Advances in Nucleosides: Chemistry and Chemotherapy, C. K. Chu (ed.), 167-238, 2002).

Reviews in Gastroenterological Disorders 2004 United States, vol. 4, no. 1, 2004, páginas 36 a 42, versa acerca de avances en las enfermedades hepáticas. Se da a conocer que la cirrosis biliar primaria puede tratarse usando Ursoviol y Metotrexato, mientras que el Adefovir, el Adefovir Dipivoxilo y el Tenofovir pueden ser alternativas para el tratamiento de la hepatitis B. Oncology research, vol. 10, pp. 523-531, 1998, versa acerca de los efectos antiproliferativos de los fosfonatos nucleósidos acíclicos en las líneas celulares que albergan el virus del papiloma humano (VPH). Molecular immunology 40 (2003), 297-303, da a conocer el uso de Tenofovir en la inmunoterapia contra el cáncer.

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Resumen de la invención

Los metabolitos activos de adefovir y tenofovir (FMEAff y FMPAff) son activos contra la TI VTMR. Son 25 veces más potentes que los 3TCfff, lo que sugiere que el tenofovir y el adefovir pueden ser efectivos en la inhibición de los retrovirus de tipo VTMR, que pueden ser los agentes etiológicos implicados en la CBP y en el cáncer de mama.

Un aspecto de la invención se relaciona con el uso de adefovir o tenofovir para preparar una formulación farmacéutica para tratar el cáncer de mama en mamíferos, en el que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, o la cirrosis biliar primaria humana, en la que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, inhibiendo la actividad de la transcriptasa inversa de los retrovirus de tipo VTMR.

En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso de adefovir o tenofovir para preparar una formulación farmacéutica para tratar la cirrosis biliar primaria humana, en la que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, o el cáncer de mama en mamíferos, en el que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, inhibiendo la replicación de los retrovirus de tipo VTMR.

En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso de adefovir dipivoxilo para preparar una formulación farmacéutica para tratar el cáncer de mama en mamíferos, en el que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, o la cirrosis biliar primaria humana, en la que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, administrando de 10 mg a 100 mg de dipivoxilo de adefovir.

En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato para preparar una formulación farmacéutica para tratar el cáncer de mama en mamíferos, en el que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, o la cirrosis biliar primaria humana, en la que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, administrando de 10 mg a 1000 mg de tenofovir disoproxilo fumarato.

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Descripción detallada de la invención

Para determinar si el tenofovir y el adefovir podrían ser efectivos contra virus del tipo VTMR implicado en la CBP y el cáncer de mama, se evaluó directamente la capacidad de sus metabolitos activos, FMPAff y FMEAff, de inhibir directamente la actividad de la TI VTMR, junto con otros 3 inhibidores de la TI VIH (3TCfff, FTCfff y AZTfff). Se aislaron y se concentraron partículas de VTMR procedentes de células MM5MT (ATCC) tras la inducción con dexametasona e insulina, tal como se ha descrito anteriormente (Fine, D., et al., In Vitro 12: 693-701, 1976). Se analizaron partículas lisadas para la detección de actividad de la TI usando un análisis de incorporación [^{33}P]dNTP basado en filtro (modificado de Wu, J., et al., J. Biol. Chem. 268:9980-9985, 1993). La inhibición de la actividad de la TI fue medida añadiendo los compuestos del ensayo, los difosfonatos nucleósidos acíclicos y los trifosfatos nucleósidos cíclicos a concentraciones diversas y se calcularon las concentraciones inhibidoras al 50% (CI_{50}) para cada compuesto. Todos los compuestos sometidos al ensayo fueron activos contra la TI VTMR. Los dos análogos acíclicos, FMPAff y FMEAff, tenían valores CI_{50} similares de aproximadamente 4 \muM, mientras que 3TCfff y FTCfff tenían valores CI_{50} de 108 \muM y 44 \muM, respectivamente. La actividad de AZTfff contra la TI VTMR, tal como se había observado previamente, se confirmó con un valor CI_{50} de 0,4 \muM.

Las muestras que se sospecha que contienen transcriptasa inversa retroviral de tipo VTMR incluyen materiales naturales o fabricados por el hombre, como organismos vivos; cultivos de tejidos o de células; muestras biológicas, como muestras de materiales biológicos (sangre, suero, orina, fluido cefalorraquídeo, lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejidos y similares); muestras de laboratorio; muestras de alimentos, agua o aire; muestras de productos biológicos, tales como extractos de células, particularmente de células recombinantes que sintetizan una glucoproteína deseada; y similares. Típicamente, se sospechará que la muestra contiene un organismo que produce transcriptasa inversa de tipo VTMR, frecuentemente un organismo patógeno, como un retrovirus de tipo VTMR. Las muestras pueden ser obtenidas en cualquier medio, incluyendo el agua y mezclas de disolvente orgánico/agua. Las muestras incluyen organismos vivos, tales como los seres humanos, y materiales hechos por el hombre, como los cultivos celulares.

El paso del tratamiento comprende añadir FMEAff o FMPAff a la muestra o añadir un precursor de FMEAff o FMPAff a la muestra. El paso de la adición comprende cualquier forma de administración según se describe en el presente documento.

Si se desea, la actividad de la transcriptasa inversa de tipo VTMR tras la aplicación de las composiciones puede ser observada mediante cualquier procedimiento, incluyendo los procedimientos directos e indirectos para detectar la actividad de la transcriptasa inversa. Se contempla la totalidad de los procedimientos cuantitativos, cualitativos y semicuantitativos para determinar la actividad de la transcriptasa inversa. Típicamente, se aplica uno de los procedimientos de detección descritos anteriormente; sin embargo, es también aplicable cualquier otro procedimiento, como la observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo.

Formulaciones farmacéuticas

Los compuestos para su uso en la presente invención están formulados con vehículos y excipientes convencionales, que se seleccionarán de acuerdo con la práctica ordinaria. Los comprimidos contendrán excipientes, deslizantes, materiales de carga, aglomerantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan de forma estéril, y cuando están concebidas para su distribución por vías distintas a la administración oral, serán generalmente isotónicas. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes como los presentados en el "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986). Los excipientes incluyen el ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes como el EDTA, carbohidratos como el dextrano, la hidroxialquilcelulosa, la hidroxialquilmetilcelulosa, el ácido esteárico y similares. El pH de las formulaciones oscila entre aproximadamente 3 y aproximadamente 11, pero está normalmente aproximadamente entre 7 y 10.

Aunque es posible administrar solos los ingredientes activos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones para su uso en la invención, tanto las veterinarias como las de uso humano, comprenden al menos un ingrediente activo, tal como se define anteriormente, junto con uno o más vehículos aceptables al uso y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. El o los vehículos tienen que ser "aceptables", en el sentido de ser compatibles con otros ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para ser portadores de los mismos.

Las formulaciones incluyen las adecuadas para las vías de administración precedentes. Las formulaciones pueden ser convenientemente presentadas en forma de dosis unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las técnicas y las formulaciones se encuentran generalmente en la obra Pharmaceutical Sciences, de Remington (Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania). Tales procedimientos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más de los ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan con vehículos líquidos o con vehículos sólidos divididos en trocitos muy pequeños, o de ambas maneras, y a continuación, si es necesario, se da forma al producto.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para su administración oral puede presentarse como unidades diferenciadas, tales como cápsulas, píldoras o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo puede ser también administrado en forma de bolo, electuario o pasta.

Un comprimido se fabrica mediante compresión y moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma fluyente, como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglomerante, un lubricante, un diluyente inerte, un conservante, un tensioactivo o un agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden opcionalmente estar recubiertos o excoriados, y opcionalmente se formulan para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo desde los mismos.

Las formulaciones farmacéuticas para su uso conforme a la presente invención comprenden una combinación conforme a la invención junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para la vía de administración prevista. Cuando son para uso oral, pueden prepararse, por ejemplo, comprimidos, pastilla, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones concebidas para su uso oral pueden ser preparadas conforme a cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes, incluyendo agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar una preparación de sabor agradable. Son aceptables los comprimidos que contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como el carbonato cálcico o el sódico, la lactosa, el fosfato cálcico o el sódico; agentes granuladores y desintegradores, como el almidón de maíz o el ácido algínico; agentes aglomerantes, como el almidón, la gelatina o la acacia; y agentes lubricantes, como el estearato de magnesio, el ácido esteárico o el calcio. Los comprimidos pueden no tener recubrimiento o estar recubiertos mediantes técnicas conocidas, incluyendo la microencapsulación, para demorar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar con ello una acción sostenida a lo largo de un periodo más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material para la demora temporal como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo o con una cera.

Las formulaciones para el uso oral pueden también presentarse como cápsulas duras de gelatina en las que el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas blandas de gelatina en las que el ingrediente activo está mezclado con agua o con un medio oleoso, como el aceite de cacahuete, la parafina líquida o el aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas para su uso en la invención contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, como la carboximetilcelulosa sódica, la metilcelulosa, la hidroxipropil metilcelulosa, el alginato sódico, la polivinilpirrolidona, la goma adragante y la goma arábiga y agentes dispersantes y humectantes, como un fosfolípido que exista de forma natural (por ejemplo, la lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, el estearato de polioxietileno), un producto de condensación del óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, el heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, el monooleato de polioxietileno sorbitano). La suspensión acusa puede también conocer uno o más conservantes, como el p-hidroxi-benzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, como la sacarosa o la sacarina.

Las suspensiones oleosas pueden ser formuladas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, como el aceite de cacahuete, el aceite de oliva, el aceite de ajonjolí o el aceite de coco, o en un aceite mineral como la parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, como la cera de abeja, la parafina dura o el alcohol de cetilo. Pueden añadirse agentes edulcorantes, como los presentados más arriba, así como agentes saborizantes, para proporcionar una preparación oral de sabor aceptable. Estas composiciones pueden ser conservadas mediante la adición de un antioxidante, como el ácido ascórbico.

Los polvos y los gránulos dispersables de la invención adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los Agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados están ejemplificados por los dados a conocer más arriba. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas para su uso en la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, como el aceite de oliva o el aceite de cacahuete, un aceite mineral, como la parafina líquida, o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen las gomas que existen de forma natural, como la goma arábiga y la goma adragante, los fosfolípidos que existen de forma natural, como la lecitina de soja, los ésteres o los ésteres parciales derivados de ácidos grasos y de anhídridos de hexitol, como el monooleato de sorbitano, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, como el monooleato de polioxietileno sorbitano. La emulsión puede contener también agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y los elixires pueden estar formulados con agentes edulcorantes, como el glicerol, el sorbitol o la sacarosa. Tales formulaciones pueden también contener un demulcente, un conservante, un agente saborizante o un agente colorante.

Las composiciones farmacéuticas para su uso en la invención pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, como una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión puede estar formulada conforme a la técnica conocida, usando los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión que han sido mencionados más arriba. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o una suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolventes no tóxicos parenteralmente aceptables, como una solución en 1,3-butanodiol o preparada como polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y una solución de cloruro sódico isotónico. Además, pueden emplearse convencionalmente aceites estériles no volátiles como medio disolvente o de suspensión. Con este fin, puede emplearse cualquier aceite insípido no volátil, incluyendo los mono o diglicéridos sintéticos. Además, pueden usarse de modo similar ácidos grasos, como el ácido oleico, en la preparación de inyectables.

La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el material vehicular para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación para la liberación retardada concebida para la administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de un material vehicular que puede variar desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 95% de la composición total (peso:peso). La composición farmacéutica puede ser preparada para proporcionar cantidades fácilmente medibles para su administración. Por ejemplo, una solución acuosa concebida para la infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 \mug del ingrediente activo por mililitro de solución para que pueda darse la infusión de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 mL/hora.

Las formulaciones para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acusas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor al que va destinada; y suspensiones acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.

Las formulaciones se presentan en recipientes de dosis unitarias o de dosis múltiples, por ejemplo en ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para la inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y las suspensiones extemporáneas para la inyección se preparan a partir de polvos, gránulos y comprimidos del tipo descrito previamente. Las formulaciones de dos unitaria preferidas son las que contienen una dosis diaria o una unidad de subdosis diaria, tal como se expone con anterioridad en el presente documento, o una fracción adecuada de las mismas, del ingrediente activo.

Debería entenderse que, además de los ingredientes mencionados más arriba en particular, la formulación para su uso en la presente invención puede incluir otros agentes convencionales en la técnica tomando en consideración el tipo de formulación en cuestión; por ejemplo, las adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.

También se dan a conocer composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo tal como se define más arriba, junto con un vehículo veterinario al uso.

Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición, y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que sean, en todo caso, inertes o aceptables en la técnica veterinaria y que sean compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden ser administradas por vía oral, parenteral o mediante cualquier otra vía deseada.

Los compuestos para su uso en la invención se utilizan para proporcionar formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen como ingrediente activo uno o más compuestos de la invención ("formulaciones de liberación controlada") en los que la liberación del ingrediente activo se controla y se regula para permitir que haya una dosificación menos frecuente o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad de un ingrediente activo
dado.

La dosis efectiva del ingrediente activo depende al menos de la naturaleza de la condición tratada, de la toxicidad, de si el compuesto se está usando profilácticamente (dosis menores) o contra una infección vírica activa, de la vía de administración y de la formulación farmacéutica, y será determinada por el clínico usando estudios convencionales de escalado de dosis. Cabe esperar que esté entre 0,0001 y 100 mg/kg de peso corporal al día. Típicamente, entre 0,01 y 10 mg/kg de peso corporal al día. Más típicamente, entre 0,01 y 5 mg/kg de peso corporal al día. Más típicamente, entre 0,05 y 0,5 mg/kg de peso corporal al día. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un ser humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal oscilará entre 1 mg y 1000 mg, preferentemente entre 5 mg y 500 mg, y puede tomar la forma de dosis únicas o múltiples.

Vías de administración

Uno o más compuestos para su uso en la invención (a los que se alude en el presente documento como ingredientes activos) son administrados por cualquier vía apropiada para la afección que se vaya a tratar. Las vías adecuadas incluyen la oral, la rectal, la nasal, la tópica (incluyendo la bucal y la sublingual), la vaginal, la parenteral (incluyendo la subcutánea, la intramuscular, la intravenosa, la intradérmica, la intratecal y la epidural) y similares. Se apreciará que la vía preferida puede variar, por ejemplo, con el estado del receptor. Una ventaja de los compuestos de la presente invención es que son biodisponibles oralmente y pueden ser dosificados oralmente.

Terapia combinada

Las composiciones para su uso en la invención se utilizan también en combinación con otros ingredientes activos. Tales combinaciones se seleccionan basándose en la afección que vaya a tratarse, la reactividad cruzada de los ingredientes y las propiedades farmacéuticas de la combinación. Por ejemplo, las composiciones para su uso en la invención pueden ser combinadas con otros antivirales, como los inhibidores de la proteasa, los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, los inhibidores de la integrasa u otros inmunomoduladores, como el interferón.

Es posible combinar cualquier compuesto para su uso en la invención con uno o más ingredientes activos en una forma de dosis unitaria para la administración simultánea o secuencial a un paciente infectado. La terapia combinada puede ser administrada en régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede ser administrada en dos administraciones o más. Los ingredientes activos segundo y tercero en la combinación pueden tener una actividad anti VTMR. Ingredientes activos ejemplares para ser administrados en combinación con compuestos para su uso en la presente invención son los inhibidores de la proteasa, los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, los inhibidores de la integrasa, y las citoquinas, como el interferón.

La terapia combinada puede proporcionar "sinergia" y un efecto "sinérgico", es decir, el efecto logrado cuando los ingredientes activos usados en combinación es mayor que la suma de los efectos que resultan de usar los compuestos de forma separada. Un efecto sinérgico puede lograrse cuando los ingredientes activos son: (1) coformulados y administrados o distribuidos simultáneamente en una formulación combinada; (2) distribuidos de forma alterna o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por medio de algún régimen diferente. Cuando se distribuyen en una terapia con alternancia, puede obtenerse un efecto sinérgico cuando los compuestos son administrados o distribuidos de forma secuencial, por ejemplo en comprimidos, píldoras o cápsulas separados, o mediante inyecciones diferentes con jeringas separadas. En general, durante la terapia con alternancia, se administra una dosis efectiva de cada ingrediente activo de forma secuencial, o sea, en serie, mientras que en la terapia combinada se administran conjuntamente dosis efectivas de dos o más ingredientes activos. Un efecto sinérgico antivírico denota un efecto antivírico que es mayor que los efectos pronosticados puramente aditivos de los compuestos individuales de la combinación.

Aunque se han proporcionado ejemplos específicos, la descripción anterior es ilustrativa. Las realizaciones descritas han de ser consideradas en todos los aspectos únicamente como ilustrativas. Por lo tanto, el alcance de la invención queda indicado por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (9)

1. El uso de adefovir o tenofovir para preparar una formulación farmacéutica para tratar el cáncer de mama en mamíferos, en el que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, o la cirrosis biliar primaria humana, en la que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, inhibiendo la actividad de la transcriptasa inversa de los retrovirus de tipo VTMR.

2. El uso de adefovir o tenofovir para preparar una formulación farmacéutica para tratar la cirrosis biliar primaria humana, en la que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, o el cáncer de mama en mamíferos, en el que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, inhibiendo la replicación de los retrovirus de tipo VTMR.

3. El uso de adefovir o tenofovir conforme a las reivindicaciones 1 o 2 para tratar el cáncer de mama en mamíferos.

4. El uso de adefovir o tenofovir conforme a las reivindicaciones 1 o 2 para tratar la cirrosis biliar primaria humana.

5. El uso de dipivoxilo de adefovir para preparar una formulación farmacéutica para tratar el cáncer de mama en mamíferos, en el que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, o la cirrosis biliar primaria humana, en la que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, administrando de 10 mg a 100 mg de dipivoxilo de adefovir.

6. El uso de fumarato de disoproxilo de tenofovir para preparar una formulación farmacéutica para tratar el cáncer de mama en mamíferos, en el que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, o la cirrosis biliar primaria humana, en la que los retrovirus de tipo VTMR son los agentes etiológicos, administrando de 10 mg a 1000 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir.

7. El uso de dipivoxilo de adefovir o de fumarato de disoproxilo de tenofovir conforme a las reivindicaciones 5 o 6 para tratar el cáncer de mama en mamíferos.

8. El uso de dipivoxilo de adefovir o de fumarato de disoproxilo de tenofovir conforme a las reivindicaciones 5 o 6 para tratar la cirrosis biliar primaria humana.

9. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende además el uso de un segundo agente terapéutico seleccionado entre otros antivirales o inmunomoduladores.