ES2331412T3

ES2331412T3 - Recubrimiento de stent que contiene inhibidores de reductasa hmg-coa.

Info

Publication number: ES2331412T3
Application number: ES02763417T
Authority: ES
Inventors: Chandrashekhar Pathak; Rama Akella; John Ranieri
Original assignee: Ev3 Peripheral Inc
Current assignee: Ev3 Peripheral Inc
Priority date: 2001-10-22
Filing date: 2002-08-06
Publication date: 2010-01-04
Anticipated expiration: 2022-08-06
Also published as: US9333279B2; US20030077310A1; US8900618B2; WO2003035134A1; US20150140061A1; EP2077127A2; EP2077127A3; EP1438084B1; US7323189B2; US20030083740A1; CA2464329C; CA2464329A1; ES2441600T3; DE60233243D1; EP2077127B1; US7622135B2; ATE438425T1; US20090012608A1; US7829111B2; US8449905B2

Abstract

Stent recubierto que comprende: a) un stent y b) una composición de recubrimiento que contiene un inhibidor de reductasa HMG-CoA y que comprende tres o más capas aplicadas al stent, en donde las múltiples capas comprenden 1) una primera capa que se halla en contacto con el stent y que comprende un primer excipiente polimérico que sustancialmente no tiene inhibidor de reductasa HMG-CoA. 2) una segunda capa que comprende el tiene inhibidor de reductasa HMG-CoA en un segundo excipiente polimérico y 3) una tercera capa que comprende un tercer excipiente polimérico que sustancialmente no tiene inhibidor de reductasa HMG-CoA. en donde dicho inhibidor de reductasa HMG-CoA es cerivastatina.

Description

Recubrimiento de stent que contiene inhibidores de reductasa HMG-CoA.

Antecedentes Campo de aplicación de la invención

La presente invención se refiere en general a los recubrimientos de stent que contienen compuestos bioactivos para inhibir la restenosis.

Descripción de la técnica relacionada

Los stents se usan muy a menudo en el tratamiento de la arterioesclerosis, una enfermedad del sistema vascular en la que las arterias quedan parcialmente, y a veces totalmente, ocluidas con sustancias que pueden ser lípidos, colesterol, calcio y diversos tipos de células, como células de músculo liso y plaquetas. La arterioesclerosis es una enfermedad muy común que puede ser fatal, por lo que se están investigando métodos para prevenir la acumulación de compuestos oclusivos en las arterias.

La angioplastia transluminal percutánea (PTA) es un procedimiento que se usa habitualmente para descomponer y/o eliminar depósitos ya formados en las paredes arteriales. La PTA también se puede usar para tratar oclusiones vasculares no asociadas con la arterioesclerosis. Durante la PTA, se introduce un catéter por las arterias del paciente hasta llegar al área ocluida que se va a tratar. Entonces, en el punto de la oclusión se infla un globo fijado al extremo del catéter. Al expandirse el globo, rompe la masa de sustancias ocluidas, lo que produce una mayor apertura del lumen arterial. No obstante, existe el riesgo de que se vuelva a cerrar la arteria en un espacio de tiempo que oscila de un día a seis meses tras dicha intervención. Este volver a cerrarse se conoce con el nombre de restenosis. Por consiguiente, muchas veces una intervención de angioplastia basada únicamente en el globo no produce una reapertura permanente de la arteria. Para evitar la restenosis, en el lumen de la arteria se despliegan unos dispositivos de andamiaje llamados stents a modo de apoyo estructural para mantener el lumen en estado abierto. A diferencia del globo y del catéter usados en el procedimiento angioplástico, el stent se queda normalmente en la arteria como prótesis permanente. Aunque técnicamente es posible, generalmente se evita retirar el stent de la arteria

Los stents son estructuras típicamente alargadas que se usan para mantener abiertos los lúmenes (por ej., las aberturas del cuerpo) que se hallan en diversas partes del cuerpo para que las partes del mismo donde se hallan implantados dichos lúmenes funcionen con normalidad. Los stents se suelen implantar en el lugar del cuerpo donde se van a usar fijándolos en estado comprimido a un catéter que pasa a través del cuerpo hasta llegar al lugar donde se va a usar el stent.

El stent se puede expandir hasta alcanzar un tamaño que le permita mantener abierto el lumen siempre empujando las paredes del mismo una vez situado en el punto deseado.

Los lúmenes de los vasos sanguíneos son lugares muy típicos para la implantación de stents. Los stents vasculares se suelen usar en los vasos sanguíneos para abrirlos y facilitar así el flujo sanguíneo. El stent típico es una estructura cilíndrica hueca hecha de barras o filamentos interconectados. Los stents vasculares pueden comprimirse para reducir su diámetro y que puedan así ser guiados por las arterias o venas del paciente hasta el punto de despliegue. El stent típico o bien va acoplado al exterior del globo para expandirse cuando lo hace éste o bien se expande por si mismo cuando se retira una brida, que puede ser un alambre o una manga, que lo mantenía comprimido.

Luego se deja que se expanda el stent en el punto deseado hasta adquirir un diámetro lo suficientemente grande para mantener abierto el vaso sanguíneo. Muy a menudo, los stents vasculares están hechos de metal para que tengan la fuerza necesaria para empujar las paredes arteriales ocluidas. Dos de los metales preferidos son la aleación Nitinol, de niquel y titanio, y el acero inoxidable. Pero también pueden estar hechos de otros materiales, como cerámicas, polímeros y plásticos. Los stents pueden estar recubiertos de alguna sustancia, como un polímero biodegradable o bioestable, para mejorar la biocompatibilidad del stent y reducir así la probabilidad de que el mismo cause una alergia u otra reacción inmunológica en el paciente. La sustancia de recubrimiento puede servir también para incrementar la fuerza del stent. Entre las sustancias de recubrimiento están los ácidos orgánicos, los derivados de los mismos y los polímeros sintéticos que sean o biodegradables o bioestables. Las sustancias de recubrimiento bioestables no se degradan en el cuerpo, mientras que las sustancias biodegradables sí pueden hacerlo. Un problema que presentan los recubrimientos de stent biodegradables y bioestables conocidos hasta ahora es que ambos tipos de recubrimiento son susceptibles de romperse y rajarse durante los cambios de temperatura y los ciclos de expansión/contracción experimentados durante la formación y uso del stent.

No siempre los stents situados dentro de cualquier lumen del cuerpo pueden prevenir la restenosis parcial o total. En particular, los stents no siempre impiden que una arteria se vuelva a estrechar tras una PTA. De hecho, la introducción y presencia del propio stent en la vena o arteria puede crear regiones de trauma, como por ej. desgarros en la túnica íntima de la arteria, llamada endotelio. Se cree que dicho trauma puede disparar la migración de células vasculares de músculo liso, que normalmente se hallan separadas del lumen arterial por el endotelio, hacia el lumen arterial, donde proliferan hasta crear una masa de células que puede ocluir la arteria en cuestión de días o semanas. Dicha re-oclusión, que a veces se observa tras la PTA, es un ejemplo de restenosis. Un método que se ha empleado para lograr que los stents contribuyan menos a la restenosis ha sido recubrirlos de una sustancia que haga más suave su superficie y minimice los daños causados al endotelio.

Actualmente, la terapia para la restenosis consiste básicamente en la administración sistemática de fármacos. No obstante, dicha forma de administración puede dar origen a la aparición de efectos secundarios no deseados en otras zonas del cuerpo sin relación con la oclusión vascular. Así mismo, la dosis de un fármaco que se administra sistemáticamente es menos eficaz para conseguir el efecto deseado en la zona local del cuerpo en la que se la necesita. Por ejemplo, un fármaco anti-restenosis administrado sistemáticamente puede ser aislado o metabolizado por otras partes del cuerpo, con el resultado de que sólo una pequeña parte de dicho fármaco llegará a la zona local donde se lo necesita.

En el documento EP-A-0 734 721 se describe un stent recubierto de un compuesto polimérico capaz de liberar sustancias terapéuticas.

El objeto del documento WO-A-00/62614 es la administración intraluminal de mezclas terapéuticas. En dicho documento se describe un stent recubierto de una sola capa de una mezcla de L-arginina y una estatina.

En el documento WO-A-01/01890 se describe la amalgama de polímeros hidrófilos e hidrófobos con un agente activo para formar una mezcla que se aplica a un stent en una sola capa.

En EP-A-0 897 701 se describen stents recubiertos de diversos materiales poliméricos y con sustancias terapéuticas incorporadas. Se le aplica un polímero al stent, se lo endurece y se lo recorta. Luego se deposita la capa de fármaco encima del recubrimiento polimérico.

El objeto del documento EP-A-1 084 721 es la elaboración de un stent con carga de fármaco donde dicho stent se halla recubierto de una película polimérica.

Se pueden usar stents con compuestos bioactivos o fármacos en o sobre sus recubrimientos. Entre los fármacos que pueden emplearse en los recubrimientos de stent están los inhibidores de restenosis. Sigue habiendo necesidad de recubrimientos que demuestren efectivamente que liberan los compuestos inhibidores de la restenosis en sus formas activas. Así mismo, sigue habiendo necesidad de stents que puedan portar fármacos y liberarlos en concentración suficiente para producir el efecto deseado. En especial, se necesitan stents que puedan inhibir la restenosis.

Resumen de la invención

En líneas generales, la invención se refiere a stents recubiertos, a métodos para hacer stents recubiertos y a los métodos de empleo de los stents recubiertos. En un aspecto, la invención puede incluir un stent recubierto compuesto de un stent y de un recubrimiento que comprende un inhibidor de reductasa HMG-CoA sustancialmente sin reaccionar que es cerivastatina. Es preferible que el recubrimiento comprenda también un excipiente para el inhibidor de reductasa HMG-CoA. En una de las materializaciones, el inhibidor de reductasa HMG-CoA se suministra en un excipiente no polimérico. En otra materialización, el inhibidor de reductasa HMG-CoA se suministra en un excipiente polimérico que puede estar enlazado físicamente al polímero, químicamente al polímero o ambas cosas. La composición de recubrimiento puede ser una solución líquida a temperatura ambiente y/o corporal, que puede incluir el inhibidor de reductasa HMG-CoA y el excipiente polimérico o no polimérico y que puede además incluir un disolvente que se puede eliminar posteriormente, por. ej. mediante secado. Como alternativa, la composición de recubrimiento puede ser un sólido a temperatura ambiente y corporal.

La composición de recubrimiento incluye a ser posible una cantidad efectiva del inhibidor de reductasa HMG-CoA. Más específicamente, la composición de recubrimiento incluye a ser posible una cantidad del inhibidor de reductasa HMG-CoA que sea suficiente para inhibir de modo terapéuticamente eficaz el rebrote de placas o la restenosis. En una de las materializaciones, la composición de recubrimiento puede incluir inhibidor de reductasa HMG-CoA en un porcentaje del 1% al 50% aproximadamente del peso total de dicha composición. En otra materialización, la composición de recubrimiento incluye inhibidor de reductasa HMG-CoA en un porcentaje del 5% al 30% aproximadamente. En otra materialización, la composición de recubrimiento incluye inhibidor de reductasa HMG-CoA en un porcentaje del 10% al 20% aproximadamente. Se puede usar cualquier inhibidor de reductasa HMG-CoA, pero dicho inhibidor de reductasa HMG-CoA se elegirá a ser posible del grupo formado por cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, fluvastatina, lovastatina y pravastatina. Más preferiblemente, el inhibidor de reductasa HMG-CoA será cerivastatina. En otra materialización, la composición de recubrimiento comprende más de un inhibidor de reductasa HMG-CoA. En otra materialización, la composición de recubrimiento incluye un inhibidor de restenosis que no es un inhibidor de reductasa HMG-CoA.

En una de las materializaciones, la composición de recubrimiento comprende una cantidad efectiva de excipiente polimérico, por ej., una cantidad efectiva para que constituya una matriz polimérica o un soporte para el inhibidor. El polímero será a ser posible no reactivo al inhibidor de reductasa HMG-CoA., esto es, que no se produce reacción química alguna cuando se mezclan los dos. El polímero puede ser un polímero que no tenga grupos funcionales. Como alternativa, el polímero puede ser uno que tenga grupos funcionales, pero no que sea reactivo al al inhibidor de reductasa HMG-CoA. El polímero puede incluir un polímero biodegradable. Por ejemplo, el polímero puede incluir un polímero elegido del grupo formado por polihidroxiácidos, polianhídridos, polifosfacenos, oxalatos de polialquileno, poliamidas biodegradables, poliortoésteres, poliortocarbonatos y mezclas o copolímeros de los mismos. El polímero puede incluir también un polímero bioestable, solo o en combinación con un polímero biodegradable. Por ejemplo, el polímero puede incluir un polímero elegido del grupo formado por poliuretanos, siliconas, poliacrilatos, poliésteres, óxidos de polialquileno, polialcoholes, poliolefinas, cloruros de polivinilo, celulosa y sus derivados, polímeros fluorados, poliamidas bioestables y mezclas o copolímeros de los mismos.

En otra de las materializaciones, la composición de recubrimiento comprende una cantidad efectiva de excipiente polimérico. En una materialización en concreto, el excipiente polimérico comprende un ácido graso. El excipiente no polimérico puede comprender alternativamente un aceite, cera o gel biocompatible. En otra materialización, el excipiente no polimérico puede comprender una mezcla de uno o más de un ácido graso, un aceite, una cera y/o un gel.

Otro aspecto de la invención es que incluye un método para recubrir un stent. En una materialización en concreto, dicho método supone el suministro de una composición de recubrimiento que comprende una mezcla de inhibidor de reductasa HMG-CoA sustancialmente sin reaccionar y un excipiente polimérico o no polimérico, mas la aplicación de la composición de recubrimiento al stent. El suministro de la composición de recubrimiento puede suponer mezclar el inhibidor de reductasa HMG-CoA con un excipiente polimérico líquido. En una de las materializaciones, dicho excipiente polimérico líquido comprende un ácido graso C-6 a C-18. En otra materialización, el suministro de la composición de recubrimiento puede suponer mezclar el inhibidor de reductasa HMG-CoA con un excipiente polimérico líquido. En otra materialización más, el suministro de la composición de recubrimiento puede suponer mezclar el inhibidor de reductasa HMG-CoA con un polímero y un disolvente en condiciones tales como que el inhibidor de reductasa HMG-CoA no reaccione químicamente con el polímero, o no reaccione en grado significativo. El suministro de la composición de recubrimiento puede suponer mezclar el inhibidor de reductasa HMG-CoA con un polímero y un disolvente a una temperatura de 20ºC a 30ºC aproximadamente, a ser posible a 25ºC aproximadamente. El método para recubrir la composición puede comprender además la eliminación del disolvente mediante secado, por ejemplo. En otra materialización el suministro de la composición de recubrimiento puede suponer el suministro de un recubrimiento sólido compuesto de un inhibidor de reductasa HMG-CoA y un polímero.

En otra de las materializaciones, el método para recubrir un stent puede suponer además la expansión del stent hasta alcanzar una posición expandida antes de aplicar la composición de recubrimiento al stent. La composición de recubrimiento puede aplicarse al stent de diferentes formas, por ej. rociando el stent con la composición de recubrimiento, sumergiendo el stent en la composición de recubrimiento o pintando el stent con la composición de recubrimiento. También se pueden usar otros métodos de recubrimiento, como la electrodeposición. En una de las materializaciones, se deja que el exceso de composición de recubrimiento se escurra del stent. En otra materialización, se seca el stent después de habérsele aplicado la composición de recubrimiento para aumentar la solidez de la misma. La composición de recubrimiento puede estar en forma de película sólida que se aplica al stent envolviéndolo con dicha
película.

Otro aspecto de la invención es que incluye un método para el tratamiento de arterias ocluidas, método consistente en suministrar un stent, suministrar una composición de recubrimiento que comprende un excipiente no polimérico o polimérico y un inhibidor de reductasa HMG-CoA en cantidad efectiva para prevenir o reducir significativamente la restenosis, aplicar la composición de recubrimiento al stent y desplegar éste en el punto de oclusión de la arteria ocluida. El suministro de la composición de recubrimiento puede que suponga disolver o suspender una cantidad del inhibidor de reductasa HMG-CoA en cantidad efectiva para prevenir o reducir significativamente la restenosis en un excipiente no polimérico que sea un líquido a temperatura ambiente y/o corporal. En otra materialización, el suministro de la composición de recubrimiento puede que suponga disolver en un excipiente polimérico que sea un líquido a temperatura ambiente y/o corporal una cantidad de inhibidor de reductasa HMG-CoA en cantidad efectiva para prevenir o reducir significativamente la restenosis en un lumen vascular ocluido. En materializaciones alternativas, el excipiente polimérico o no polimérico puede ser un sólido a temperatura ambiente y corporal. Cuando se suministre un excipiente polimérico, el inhibidor de reductasa HMG-CoA puede estar físicamente enlazado al polímero, químicamente unido al polímero o ambas cosas. La composición de recubrimiento puede ser una solución que incluya el inhibidor de reductasa HMG-CoA, el polímero y un disolvente. El disolvente puede eliminarse, por ejemplo, secando el sent, o con otros métodos conocidos en la técnica, a fin de producir un stent que disponga de un sólido excipiente polimérico para el inhibidor de reductasa HMG-CoA. La composición de recubrimiento puede incluir una cantidad de inhibidor de reductasa HMG-CoA que sea terapéuticamente eficaz para inhibir el rebrote de placas o la restenosis. Más concretamente, la composición de recubrimiento puede incluir inhibidor de reductasa HMG-CoA en un porcentaje del 1% al 50% aproximadamente del peso total de dicha composición.

Otro aspecto de la invención es que puede incluir un método para el tratamiento de la restenosis consistente en insertar un stent recubierto en un lumen corporal, comprendiendo dicho stent recubierto un stent y una composición de recubrimiento formada por un inhibidor de reductasa HMG-CoA sustancialmente sin reaccionar y un excipiente no polimérico o polimérico, que puede ser un líquido a temperatura ambiente y corporal, un sólido a temperatura ambiente y corporal o un sólido a temperatura ambiente y un líquido a temperatura corporal. En una de las materializaciones, el stent recubierto libera el inhibidor de reductasa HMG-CoA en cantidad suficiente para inhibir o reducir el crecimiento de la placa. En otra de las materializaciones, el stent recubierto libera el inhibidor de reductasa HMG-CoA en cantidad efectiva para inhibir o reducir la restenosis.

Otro aspecto de la invención es que incluye un método de suministro localizado de un inhibidor de reductasa HMG-CoA consistente en insertar un stent recubierto en un lumen corporal, comprendiendo dicho stent recubierto un stent y una composición de recubrimiento formada por un inhibidor de reductasa HMG-CoA sustancialmente sin reaccionar y un excipiente no polimérico o polimérico. En una de las materializaciones, el stent recubierto recubierto libera el inhibidor de reductasa HMG-CoA en cantidad efectiva para inhibir el rebrote de placas. En otra materialización, el stent recubierto libera el inhibidor de reductasa HMG-CoA en cantidad efectiva para inhibir la restenosis.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una sección transversal de una arteria afectada de restenosis en presencia de un stent no recubierto.

La Figura 2 es una sección transversal de una arteria que contiene un stent recubierto.

La Figura 3 es un stent del tipo adecuado para uso en relación con la presente invención.

La Figura 4 es un espectro de la cerivastatina UV-VIS descargada de un recubrimiento de stent.

La Figura 5 is el perfil de descarga de la cerivastatina descargada de un recubrimiento de stent de película de EVA (etilen-vinilo-acetato).

La Figura 6 es el perfil de descarga de la cerivastatina descargada de un revestimiento de stent de película de policaprolactona.

La Figura 7 es el perfil de descarga de la cerivastatina descargada de un stent recubierto de silicona.

La Figura 8 es el perfil de descarga de la cerivastatina descargada de un stent recubierto de vitamina líquida.

Descripción detallada de la materialización preferida

En la Figura 1 se muestra como ejemplo una arteria 10 afectada de restenosis. El endotelio 12 actúa normalmente como barrera sólida entre la capa de células de músculo liso 14 y el lumen arterial 20. Unos pequeños desgarros 16 en el endotelio 12 pueden dejar expuestas las células de músculo liso 14, que entonces migran al lumen arterial 20, donde proliferan en exceso hasta formar una masa 18 que puede ocluir parcial o totalmente el lumen 20 aunque se implante un stent no recubierto, durante un procedimiento como la angioplastia, en la arteria 10 para mantener abierto el lumen arterial 20.

En la Figura 2 se muestra una arteria 10 que contiene un stent recubierto 22 preparado según una materialización del presente documento. El stent tiene un recubrimiento 24 que contiene un polímero y un compuesto bioactivo que inhibe la restenosis. Mediante un stent que contenga este recubrimiento 24 se puede reducir o eliminar los desgarros 16 que se aprecian en el endotelio 12 en la Figura 1. Por otra parte, la masa 18 creada por la proliferación de células de músculo liso 14, como se aprecia en la Figura 1, se reduce o elimina.

En la Figura 3 se muestra un stent 21 del tipo adecuado para uso en relación con la presente invención. En una de las materializaciones, el stent 21 comprende un tubo reticulado hueco. El cuerpo tubular del stent 21 queda definido por una serie de filamentos o barras 25 dispuestos alrededor de celdas abiertas 26. El stent 21 comprende una superficie interna 27 orientada hacia el interior del stent y una superficie externa 28 orientada hacia el exterior. En una materialización preferida, un recubrimiento (que aquí no se ve) cubre ambas superficies, la interna 27 y la externa 28. En materializaciones alternativas, el recubrimiento puede cubrir sólo la superficie interna, sólo la externa o porciones de una o de ambas superficies, interna y externa. El recubrimiento puede añadirse en la intersección de filamentos. En una materialización preferida, el stent recubierto 22 (Figura 2) está hecho de un metal o aleación de metales como titanio, tántalo, acero inoxidable o nitinol. En una materialización preferida, el recubrimiento 24 se hace mezclando un inhibidor de reductasa HMG-CoA y un excipiente en el que sea soluble dicho inhibidor de reductasa HMG-CoA. En una materialización especialmente preferida, el excipiente es un aceite líquido que se adhiere a las superficies interna y externa 27, 28 del stent 22. En otras materializaciones, el excipiente comprende un polímero disuelto en un disolvente que luego se elimina, por ej. mediante secado, para producir una sólida composición de recubrimiento que comprende el polímero y el inhibidor de reductasa HMG-CoA.

Como se ha dicho más arriba, el stent recubierto de esta invención incluye un stent y una composición de recubrimiento. La composición de recubrimiento será a ser posible una mezcla de inhibidor de reductasa HMG-CoA y de un aceite líquido capaz de adherirse a la superficie interna 27 y/o la superficie externa 28 del stent 22. En otra materialización, la composición de recubrimiento comprende una mezcla de inhibidor de reductasa HMG-CoA y un polímero. Estos dos ingredientes se mezclarán a ser posible, por ejemplo, mezclados por completo pero sin mezclarse químicamente en grado significativo. A ser posible, el inhibidor de reductasa HMG-CoA será "sustancialmente sin reaccionar". El término "sustancialmente sin reaccionar", cuando se refiere al inhibidor de reductasa HMG-CoA, significa que el inhibidor no reacciona químicamente con el aceite, con el polímero ni con ningún otro componente del recubrimiento del stent en grado alguno que reduzca sustancialmente su actividad biológica, como la de la inhibición de la restenosis, por ejemplo, inhibiendo la proliferación de células de músculo liso 14. Cuando el recubrimiento comprenda un polímero, el inhibidor de reductasa está físicamente enlazado al polímero y/o al stent, pero no está químicamente enlazado en grado significativo alguno. En una materialización preferida, el excipiente, bien sea líquido o sólido, polimérico o no polimérico, es incapaz de reaccionar químicamente al inhibidor, esto es, es totalmente no reactivo (inerte) con respecto al inhibidor.

El inhibidor de reductasa HMG-CoA debe permanecer activo incluso después de que se haya acoplado al excipiente para formar la composición de recubrimiento e incluso después de que se haya aplicado dicha composición al stent y se haya esterilizado el dispositivo. A ser posible, el inhibidor de reductasa permanecerá activo cuando se introduzca el stent recubierto en el cuerpo de un paciente, por ej. por un lumen, y también permanecerá activo cuando se descargue del stent. Una "cantidad efectiva" del inhibidor de reductasa HMG-CoA quiere decir una cantidad que sea suficiente, cuando se administra a una zona localizada en el lumen corporal del paciente, para inhibir la proliferación de células de músculo liso en ese lumen corporal del paciente. Una "cantidad efectiva" del excipiente quiere decir una cantidad de excipiente que sea suficiente para suministrar una cantidad de la composición de recubrimiento que recubra sustancialmente la porción de stent que se desea recubrir, preferiblemente el stent entero. A ser posible, el excipiente no tendrá grupos funcionales que reaccionen con el inhibidor de reductasa HMG-CoA en las condiciones de formación de la mezcla del inhibidor de reductasa HMG-CoA y el excipiente. El término "biodegradable" se aplica aquí a cualquier excipiente, bien sea polimérico o no polimérico, líquido o sólido, que se descomponga en el cuerpo. El término "bioestable" se aplica aquí a cualquier excipiente, bien sea polimérico o no polimérico, líquido o sólido, que no se descomponga en el cuerpo. El término "biocompatible" se refiere a cualquier material que no sea nocivo y no provoque respuesta inmunológica en el cuerpo, por ejemplo, de un ser humano.

De acuerdo con los métodos y composiciones descritos en el presente documento, la restenosis se puede prevenir o aliviar mediante la descarga localizada de inhibidores de reductasa HMG-CoA de un stent implantado en un lumen corporal. A ser posible, los stents de metal se recubrirán con una composición de recubrimiento biocompatible que comprenda un excipiente que contenga una cantidad efectiva de inhibidor de reductasa HMG-CoA. El stent recubierto puede desplegarse durante cualquier procedimiento convencional de angioplastia transluminal percutánea (PTA). La descarga controlada desde un stent del inhibidor de reductasa HMG-CoA activo, usando un stent como el que se describe aquí, en cantidad efectiva, puede inhibir el rebrote de placas y prevenir la restenosis. Aunque los stents mostrados y descritos en las diversas materializaciones son stents vasculares, cualquier tipo de stent apropiado para desplegar en un lumen corporal del paciente se puede usar con los recubrimientos descritos aquí.

Un aspecto importante de esta invención lo constituye el excipiente usado para formar la composición de recubrimiento. Dicha composición de recubrimiento puede comprender más de un compuesto en un excipiente líquido. La composición de recubrimiento puede comprender, de forma alternativa, más de un compuesto en un excipiente líquido. La composición de recubrimiento puede comprender también dos excipientes, uno líquido y otro sólido. Otro aspecto de la invención es que la composición de recubrimiento puede comprender también más de un tipo de compuesto polimérico o no polimérico en el excipiente, o comprender también dos materiales, uno polimérico y otro no polimérico, en un excipiente sólido o líquido. Otro aspecto más de la invención es que la composición de recubrimiento puede comprender más de un tipo de inhibidor de reductasa HMG-CoA. En recubrimientos creados con este método, los inhibidores de reductasa HMG-CoA estarán, a ser posible, enlazados al excipiente físicamente, pero no químicamente. Por consiguiente, y a ser posible, la estructura química o molecular de los inhibidores de reductasa HMG-CoA permanecerá inalterada, cuando se mezclen con los polímeros para formar el recubrimiento. De este modo, cuando el inhibidor de reductasa HMG-CoA se descargue del recubrimiento, permanecerá en la forma activa deseada.

A fin de crear recubrimientos en los que los inhibidores de reductasa HMG-CoA estén enlazados física en vez de químicamente a los polímeros de los recubrimientos, se elegirán inhibidores de reductasa HMG-CoA y excipientes que no tengan grupos funcionales que reaccionen uno con otro al mezclarlos o al formar la solución de recubrimiento.

Los excipientes de la composición de recubrimiento pueden ser tanto biodegradables como bioestables. Los polímeros biodegradables suelen usarse en las suturas biodegradables sintéticas. Estos polímeros incluyen los polihidroxiácidos. Los polihidroxiácidos apropiados para uso en la presente invención incluyen los ácidos poli-L-lácticos, los ácidos poli-DL-lácticos, los ácidos poliglicólicos, los poliláctidos incluidos los homopolímeros y copolímeros de láctido (incluidos los lácticos hechos de todos los estereoisómeros de los ácidos lácticos, como el ácido D-, L-láctico y el ácido mesoláctico), las polilactonas, las policaprolactonas, los poliglicólidos, la polipara-dioxanona, la poli 1,4-dioxepan-2-ona, la poli 1,5-dioxepan-2-ona, la poli 6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-ona, el polihidroxivalerato, el polihidroxibuterato, los polímeros del carbonato de politrimetileno y las mezclas de todos ellos. Las polilactonas apropiadas para uso en la presente invención incluyen las policaprolactonas como la poli(e-caprolactona), las polivalerolactonas como la poli(d-valerolactona) y las polibutirolactonas como la poli(?-butirolactona). Otros polímeros biodegradables que pueden usarse son los polianhídridos, los polifosfacenos, las poliamidas biodegradables como los polipéptidos sintéticos, por ejemplo la polilisina y el ácido poliaspártico, los oxalatos de polialquileno, los poliortoésteres, los polifosfoésteres y los poliortocarbonatos. Se pueden usar los copolímeros y las mezclas de cualquiera de los polímeros de la relación anterior. Los nombres de polímeros que sean idénticos excepto por la presencia o ausencia de paréntesis representan los mismos polímeros.

Los polímeros bioestables preferidos son los biocompatibles. Los polímeros bioestables apropiados para uso en la presente invención incluyen, pero sin quedar limitados a ellos, los poliuretanos, las siliconas como las siloxanas de polialquilo como la polimetilsiloxana y los copolímeros, los acrilatos como el polimetilmetacrilato y el polibutilmetacrilato, los poliésteres como el poli(tereftalato de etileno), los óxidos de polialquileno como el óxido de polietileno o el polietilenglicol, los polialcoholes como los alcoholes de polivinilo y los polietilenglicoles, las poliolefinas como el caucho de polietileno, polipropileno, poli(etileno-propilenoe) y el caucho natural, el cloruro de polivinilo, la celulosa y los derivados de la celulosa modificada como el rayon, el triacetato de rayón, el acetato de celulosa, el acetato butirato de celulosa, el celofán, el nitrato de celulosa, el propionato de celulosa, los éteres de celulosa como la carboximetilcelulosa y las hidroxialquilocelulosas, los polímeros fluorados como el politetrafluoroetileno (Teflon) y las poliamidas bioestables como el Nylon 66 y el policaprolactam. También se pueden usar tejidos animales rígidos el pericardio bovino rígido de glutaraldehído. Los poliésteres y las poliamidas pueden ser biodegradables o bioestables. Los enlaces de esteres y amidas son susceptibles de hidrólisis, que puede contribuir a la biodegradación. No obstante, el acceso al agua y, por lo tanto, la hidrólisis se puede impedir eligiendo ciertas estructuras químicas vecinas.

En una materialización elegida, el polímero usado para formar la composición de recubrimiento es la policaprolactona. La policaprolactona es biocompatible y tiene una baja temperatura de transición vítrea, lo que le da flexibilidad y le permite resistir los cambios de temperatura que a menudo experimentan los stents durante su formación y uso. Por ejemplo, los stents de nitinol se deben enfriar a ser posible hasta que la temperatura baje a unos -50ºC para que se hagan flexibles y puedan comprimirse y encajarse dentro de un catéter. Una cubierta situada por encima del stent (u otra brida como un alambre que sujete los extremos del stent) impide que se expanda el stent cuando se lo introduce en el cuerpo del paciente a una temperatura superior. La cubierta o brida de que se trate se retira en el punto de implantación del stent y éste se expande hasta alcanzar el tamaño que tenía cuando se lo recubrió con una composición que incluye policaprolactona. La policaprolactona, a diferencia de otros materiales de recubrimiento de stents, no se vuelve quebradizo y se agrieta por dichas fluctuaciones de temperatura y tamaño del stent. A ser posible, la policaprolactona debe tener un peso molecular de 20.000 a 2.000.000 aproximadamente, y proporciona un recubrimiento más fuerte y uniforme que los polímeros de peso molecular más bajo.

Por lo general, el inhibidor de reductasa HMG-CoA se descarga del stent por difusión del inhibidor de reductasa HMG-CoA fuera del excipiente. Si el excipiente comprende un polímero biodegradable, el inhibidor de reductasa HMG-CoA se descargará del stent a ser posible por degradación del polímero. Se puede lograr una descarga controlada del inhibidor de reductasa HMG-CoA desde el recubrimiento con un excipiente que comprenda un líquido y un sólido mediante la descarga relativamente rápida de la difusión del inhibidor de reductasa HMG-CoA desde el líquido y una descarga más lenta desde el sólido. En otra materialización más, se puede lograr una descarga altamente controlada del inhibidor de reductasa HMG-CoA con un excipiente que contenga un líquido, un polímero biodegradable (preferiblemente sólido) y un polímero bioestable (preferiblemente sólido). La descarga inicial del inhibidor de reductasa HMG-CoA desde el líquido puede ir seguida por una descarga más lenta desde el sólido biodegradable y por una descarga aún más lenta desde el sólido bioestable.

La velocidad de difusión del inhibidor de reductasa HMG-CoA desde el excipiente puede determinarse mediante estudiando la descarga, mientras que la dosis del inhibidor de reductasa HMG-CoA puede ajustarse para que libere el fármaco a la velocidad deseada. En una de las materializaciones, se puede descargar una dosis más alta de inhibidor de reductasa HMG-CoA en un breve espacio de tiempo mediante un líquido que libera una cantidad conocida de inhibidor en dos o tres dias. En otra materialización, se puede descargar una dosis más alta de inhibidor de reductasa HMG-CoA en un breve espacio de tiempo mediante un excipiente líquido no polimérico como la vitamina E. En otra materialización, el inhibidor se puede suministrar mediante un polímero biodegradable que se degrada en cuestión de pocos días, por ej. el ácido poliglicólico de bajo peso molecular, que libera el inhibidor de reductasa HMG-CoA por difusión y/o degradación del recubrimiento. En otra materialización, se usa un polímero biodegradable que libera un inhibidor de reductasa HMG-CoA fundamentalmente por difusión. Ejemplo de dicho polímero es la policaprolactona, que se degrada tras unos años en el cuerpo.

Una ventaja la constituye el hecho de que la velocidad de descarga de un inhibidor de reductasa HMG-CoA puede predecirse mas fácilmente y es más constante que la velocidad de descarga de un fármaco desde otros recubrimientos en los que el fármaco está físicamente enlazado al recubrimiento. Con los recubrimientos descritos en el presente documento, los inhibidores de reductasa HMG-CoA deben liberarse físicamente, a ser posible, de los recubrimientos. De este modo, no dependerán de un paso químico, como la hidrólisis, cuya velocidad puede variar según los diferentes pacientes e incluso en el mismo paciente.

La composición de recubrimiento que comprende el excipiente y el inhibidor de reductasa HMG-CoA puede aplicarse al stent de diversas maneras. A ser posible, se recubrirá el stent en su forma expandida, de modo que se debe aplicarse una cantidad suficiente de recubrimiento que abarque el stent expandido. En una materialización preferida, la composición de recubrimiento se aplica al stent, al menos inicialmente, en forma líquida. Cuando la composición de recubrimiento comprenda un polímero sólido, el polímero se disolverá a ser posible en un disolvente adecuado para formar una solución polimérica, mientras que el stent se rociará con la solución para recubrir las barras del mismo. Como alternativa, el stent puede pintarse con la solución polimérica o se puede aplicar ésta por otros medios conocidos en la técnica, como electrodeposición, esmaltado por inmersión, fundido o moldeado. Luego puede secarse el disolvente para producir una composición de recubrimiento sólido que comprenda el polímero. En una de las materializaciones preferidas, el stent se seca a una temperatura de 20ºC a 30ºC o a temperatura ambiente durante un espacio de tiempo suficiente para eliminar el disolvente. La temperatura de secado no debe ser tan alta que provoque una reacción química entre el polímero y el inhibidor de reductasa HMG-CoA.

Al stent se le pueden aplicar múltiples capas de solución polimérica. A ser posible, cada capa se dejará secar antes de aplicar la siguiente. Aunque un inhibidor de reductasa HMG-CoA va incluido en al menos una capa del recubrimiento, opcionalmente la solución de recubrimiento de las demás capas puede contener también el mismo inhibidor de reductasa HMG-CoA u otro diferente. La solución polimérica para cada capa puede contener los mismos polímeros u otros diferentes. El número de capas y los polímeros de las mismas pueden elegirse de modo que liberen un inhibidor de reductasa HMG-CoA de forma controlada, porque la velocidad de difusión del inhibidor de reductasa HMG-CoA a través de un grosor conocido de polímeros puede estimarse o medirse directamente.

En una de las materializaciones, se puede aplicar una primera capa de la solución polimérica, por ej. una capa de cebo, para mejorar la adhesión de la composición de recubrimiento a la superficie del stent. Generalmente, se prefiere recubrir el stent encapsulando totalmente las barras del mismo. La encapsulación total proporciona típicamente una distribución uniforme del fármaco por las superficies del stent. Un stent recubierto encapsulado totalmente es también más resistente que un stent recubierto encapsulado parcialmente al descascarillado y otros deterioros que pueden ocasionarse al desplegar el stent. En algunas materializaciones en particular, se puede aplicar al recubrimiento una capa superior de la solución polimérica sin fármaco alguno. El recubrimiento superior puede usarse para controlar la difusión del fármaco desde el stent. El grosor del recubrimiento será preferiblemente de 0,1 micrones a 2 mm y mejor aún si el grosor del recubrimiento es de 1 a 50 micrones, pero el grosor óptimo es de 10 a 30 micrones. En consecuencia, entre las materializaciones específicas de la invención se cuenta un stent con múltiples recubrimientos o capas, por ej. películas. Por ejemplo, puede elaborarse un stent con tres o más recubrimientos o capas en donde la primera capa (que está en contacto con el stent) comprende un primer material excipiente que sustancialmente no tiene inhibidor de reductasa HMG-CoA, la segunda capa (aplicada a la superficie externa de la primera capa) incluye el inhibidor de reductasa HMG-CoA en un segundo material excipiente y la tercera capa (aplicada a la segunda capa) comprende un tercer material excipiente que sustancialmente no tiene inhibidor de reductasa HMG-CoA.

En otra materialización, se puede configurar la solución polimérica como película y aplicarse de ese modo al stent. Se puede usar uno cualquiera de una serie de métodos convencionales para formar películas. Por ejemplo, el polímero, el inhibidor de reductasa HMG-CoA y el disolvente se mezclarán a ser posible como solución que luego se verterá a una superficie suave y lisa, para que de este modo se forme una película de recubrimiento una vez se seque la solución para eliminar el disolvente. Entonces puede cortarse la película y adaptarla al stent en el que se va a usar. Luego se puede montar la película, por ejemplo, en forma envolvente, en la superficie externa del stent.

Tal como se usa aquí, el término "disolvente" se define en su sentido más amplio reconocido y se aplica a cualquier material en el que puedan disolverse el polímero y el inhibidor de reductasa HMG-CoA, total o parcialmente, a temperatura ambiente o entre 20ºC y 40ºC. El disolvente preferido es el cloruro de metileno. El bajo punto de ebullición del cloruro de metileno facilita su eliminación del polímero y el inhibidor de reductasa HMG-CoA a temperaturas ambiente por evaporación. No obstante, se contempla poder usar virtualmente cualquier disolvente orgánico que disuelva el polímero. No son recomendables los disolventes que causan corrosión, como las soluciones acuosas altamente ácidas o básicas. Los preferidos son los disolventes orgánicos que son biocompatibles y tienen puntos de ebullición bajos y puntos de inflamación altos. Se pueden usar también otros disolventes, como el cloroformo, el tolueno, el ciclohexano, la acetona, la metiletilacetona, el formiato de etilo, el acetato de etilo, el acetonitrilo, la n-metilpirrolidinona, el dimetilsulfóxide, la n,n-dimetilacetamida, la n,n-dimetil-formamida, el etanol, el metanol, el ácido acético y el dióxido de carbono supercrítico.

En una materialización especialmente preferida, la composición de recubrimiento comprende un líquido no polimérico que sigue siendo líquido después de aplicarlo al stent y de que éste se despliegue dentro del cuerpo de un paciente, esto es, el líquido de recubrimiento tiene un punto de fusión por debajo de la temperatura corporal (37ºC), mejor por debajo de 30ºC, mejor aún por debajo de la temperatura ambiente (22ºC), mejor aún por debajo de 20ºC, y óptimamente por debajo de 10ºC. El líquido será preferiblemente un líquido viscoso que se adhiera a al menos una porción de la superficie externa 28 del stent 22 en cantidad suficiente para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor de reductasa HMG-CoA al expandirse el stent en el cuerpo del paciente. Aunque el líquido viscoso puede ser hidrófilo, en una de las materializaciones preferidas el líquido viscoso es hidrófobo. En particular, el excipiente puede comprender vitamina E líquida.

En otra de las materializaciones preferidas, el líquido viscoso hidrófobo comprende un ácido graso C4-C36 o mezclas de dichos ácidos grasos, como el ácido oleico o el ácido esteárico, a modo de ejemplo no excluyente. En otra materialización preferida más, el líquido viscoso hidrófobo comprende un aceite. Entre los aceites apropiados para uso en la presente invención están el aceite de cacahuete, el aceite de semilla de algodón, el aceite mineral, el peso molecular bajo (C4-C36) y otros compuestos orgánicos viscosos que se comportan como aceites, como, a modo de ejemplo no excluyente, el 1,2 octanediol y otros alcoholes y polioles de peso molecular bajo. El rociado del stent con el excipiente líquido da como resultado un recubrimiento de grosor uniforme en las barras del stent. En otra materialización, el stent puede recubrirse por esmaltado o sumergirse en la solución, para que la solución recubra por completo las barras del stent. Como alternativa, se puede pintar el stent con la solución, por ejemplo con un pincel. En cada una de estas aplicaciones de recubrimiento, se recubrirá a ser posible la totalidad de las superficies externas e internas del stent, aunque en algunas materializaciones sólo se puede recubrir porciones de una o ambas
superficies.

En otra materialización más de la presente invención, la composición de recubrimiento comprende un compuesto no polimérico que es sólido a temperatura ambiente pero que se vuelve líquido a temperatura ambiente más o menos. En particular, la composición de recubrimiento comprende ceras de peso molecular bajo y derivados de las mismas que tengan un punto de fusión entre 30ºC y 40ºC aproximadamente, más concretamente entre 35º C y 40ºC aproximadamente y más concretamente aún entre 36ºC y 38ºC aproximadamente. En materializaciones preferidas, se aplica el sólido de baja fusión al stent calentando el sólido hasta rebasar su punto de fusión, para luego rociarlo, pintarlo, esmaltarlo, moldearlo o aplicarlo de otra forma al stent como líquido que se vuelve a solidificar al enfriarse. Entonces se puede desplegar el stent en el lumen corporal, con lo cual la composición de recubrimiento se vuelve a licuar.

El inhibidor de reductasa HMG-CoA usado en la composición de recubrimiento es la cerivastatina. La cerivastatina es un inhibidor de reductasa HMG-CoA muy potente Por ejemplo, cunado se administra sistemáticamente, la dosis terapéutica de cerivastatina no llega a 1 mg al día, cuando otros inhibidores de reductasa HMG-CoA deben administrarse en dosis de 50 mg. Si se elige la cerivastatina como inhibidor de reductasa HMG-CoA en lugar de otros inhibidores de reductasa HMG-CoA, se puede aplicar una capa de recubrimiento más fina, porque se necesita menos recubrimiento. Por ejemplo, el recubrimiento del stent tendrá preferiblemente un grosor de 10-100 \mum. Si se necesita menos fármaco y menos recubrimiento para llevar el fármaco, se puede usar un recubrimiento de stent de un grosor preferiblemente de 10-25 \mum. Puede que sea preferible un recubrimiento de stent más fino, porque así deja abierta más parte del lumen arterial para que pase la sangre. Los recubrimientos finos también son útiles para mantener el acceso a las ramificaciones laterales. Dichas ramificaciones son pequeños vasos sanguíneos que salen de la arteria coronaria y suministran sangre a una parte del corazón.

La cerivastatina tiene otras propiedades además de su capacidad para inhibir la proliferación de células de músculo liso que pueden contribuir a la restenosis, por lo que constituye un componente deseable de los recubrimientos de stent. Por ejemplo, la cerivastatina tiene actividad antitrombótica. Los stents a menudo pueden ser lugares de formación de trombos en el cuerpo debido a la acumulación, de origen inmunológico, de diferentes tipos de células y componentes sanguíneos en el lugar del cuerpo donde se halla un objeto extraño. Por consiguiente, la inclusión de la cerivastatina en un recubrimiento de stent puede ayudar a prevenir la formación de trombos en el emplazamiento del stent. La cerivastatina también fomenta la endotelización, o reparación del endotelio 12 después de ser dañado, como por la implantación y expansión del stent en una arteria u otro lumen corporal. Está previsto que la endotelización provocada por la cerivastatina contribuya a reparar el endotelio y reducir así los desgarros en el endotelio por los que las células de músculo liso y otros tipos de células pueden migrar al lumen arterial y proliferar en él, lo que da origen a la restenosis.

En otras materializaciones concretas, los recubrimientos de stent descritos aquí pueden incluir uno o más fármacos o compuestos bioactivos que inhiban la restenosis y no sean inhibidores de reductasa HMG-CoA. Entre estos fármacos se hallan, aunque la lista no es exhaustiva, la rapamicina, el paclitaxel, la actinomicina D, la nicotina y los derivados bioactivos, los análogos y los truncados de dichos fármacos. Está previsto que la combinación de estos fármacos con un inhibidor de reductasa HMG-CoA proporcione una composición de recubrimiento más eficaz para inhibir la restenosis que una composición de recubrimiento que contenga sólo un agente inhibidor de la restenosis. No obstante, dichos fármacos pueden usarse sin inhibidor de reductasa HMG-CoA.

Ejemplos

Se adquirieron diversos productos: stents coronarios suministrados por Baylor Medical School y Sulzer Intratherapeutics; polímero de ácido poli(láctico)-co-poliglicólico (PLGA) suministrado por Boehringer Ingelheim; cloruro de metileno suministrado por Aldrich; copolímero de poli(etilen-co-vinilo-acetato) (EVA) suministrado por Aldrich o Polymer Sciences. Sulzer Carbomedics, Inc. suministró caucho de siliconas apto para uso médico.

Ejemplo 1

Se disolvieron cien (100) mg de polimero de poli caprolactona (PCL) y 10 mg de cerivastatina en 10 ml de solución de cloruro de metileno a temperatura ambiente. Se vertió la solución en un plato de cristal y se dejó que se evaporara el disolvente durante 12-24 horas. Tras la eliminación casi completa del disolvente, se quitó del plato la película de PCL cargada de cerivastatina y se la cortó en trozos de 1,5 cm por 1,5 cm de tamaño. Dicha película se montó en un stent intravascular coronario Palmaz-Schatz. Se prepararon películas de PCL control de la siguiente forma: se disolvió 100 mg de polímero de PCL (poli caprolactona) en 10 ml de solución de cloruro de metileno a temperatura ambiente. Se vertió la solución en un plato de cristal y se dejó que se evaporara el disolvente durante 12-24 horas. Tras la eliminación casi completa del disolvente, se quitó del plato la película de PCL cargada de cerivastatina y se la cortó en trozos de 1,5 cm por 1,5 cm de tamaño. Dicha película de control se montó en un stent intravascular coronario Palmaz-Schatz. Se obtuvieron perfiles de descarga para los stents recubiertos, como se ve en la Figura 6.

Ejemplo 2

Se disolvieron 100 mg de EVA (etilen-vinilo-acetato) y 10 mg de cerivastatina en 10 ml de solución de de cloruro de metileno a temperatura ambiente. Se vertió la solución en un plato de cristal y se dejó que se evaporara el disolvente durante 12-24 horas. Tras la eliminación casi completa del disolvente, se quitó del plato la película de EVA cargada de cerivastatina y se la cortó en trozos de 1,5 cm por 1,5 cm de tamaño. Dicha película se montó en un stent intravascular coronario Palmaz-Schatz. Se prepararon películas de control de EVA de la siguiente forma: se disolvió 100 mg de polímero de EVA (etilen-vinilo-acetato) en 10 ml de solución de cloruro de metileno a temperatura ambiente. Se vertió la solución en un plato de cristal y se dejó que se evaporara el disolvente durante 12-24 horas. Tras la eliminación casi completa del disolvente, se quitó del plato la película de EVA de control y se la cortó en trozos de 1,5 cm por 1,5 cm de tamaño. Dicha película de control se montó en un stent intravascular coronario Palmaz-Schatz. Se obtuvieron perfiles de descarga para los stents recubiertos, como se ve en la Figura 5.

Ejemplo 3

Se preparó una solución al 0,6% de policaprolactona disuelta en cloruro de metileno a temperatura ambiente. Con dicha solución se roció un stent intravascular (6 mm x 20 mm) de nitinol, modelo Protégé, de Sulzer Intratherapeutics, mediante un aparato nebulizador semiautomático. El sistema de nebulización estaba dotado de medios para hacer girar y atravesar el stent a lo largo y a velocidad controlada. El componente de vaivén del aparato contenía un sistema de nebulización de cristal que aplicaba una solución nebulizada de policaprolactona al stent a una tasa de 3 ml por minuto. Una vez aplicado, se hizo "refluir" el recubrimiento polimérico de 10 mg aplicándole aire caliente a 60ºC durante 5 segundos aproximadamente. El proceso de reflujo del polímero proporciona mejor adherencia a la superficie del stent. Con esta técnica se puede elaborar un recubrimiento polimérico con carga farmacológica preparando primero una solución de cerivastatina/polímero al 1% - 20% en cloruro de metileno para posteriormente aplicarla a la superficie del stent mediante el mismo sistema de recubrimiento por nebulización.

Ejemplo 4

Se aplicó una solución al 1% de caucho de siliconas de dos partes no vulcanizado disuelto en tricloroetileno a un stent de nitinol "Proteg6" de la forma que se explica en el Ejemplo 3. El stent recubierto se secó a temperatura ambiente durante 15 minutos para que se evaporase el tricloroetileno. Tras recubrir el stent con 10 mg de silicona, se calentó el dispositivo compuesto que contenía el polímero sin vulcanizar y el nitinol en un horno al vacío durante cuatro horas para interrelacionar el recubrimiento de silicona. Después de retirar del horno los stents recubiertos y dejarlos enfriar durante 1 hora, se cargó cerivastatina en el recubrimiento de silicona con el siguiente método. Se disolvió tres mg de cerivastatina en 300 \mul de de cloruro de metileno a temperatura ambiente. Se aplicó un volumen de 100 \mul de cloruro de metileno al recubrimiento de silicona de cada stent por el procedimiento de gota a gota. De esta forma, se cargó cada stent con 1 mg de cerivastatina, hasta alcanzar una concentración final de 10% m/m. La silicona interrelacionada absorbió la solución fármaco/disolvente, de la que el disolvente se evaporó posteriormente a temperatura ambiente, dejando el fármaco atrapado dentro de la silicona. Con este método se creó un sistema de descarga para cerivastatina basado en la difusión. Se obtuvo un perfil de descarga para el stent recubierto, como se ve en la Figura 7.

Ejemplo 5

Se creó una solución al 10% m/m de cerivastatina en vitamina E con el siguiente método. Se disolvió 4 mg de cerivastatina en 100 \mul de cloruro de metileno. Se añadió esta solución a 36 mg de vitamina E líquida y se mezcló manualmente mediante agitador. Se dejó reposar la solución a temperatura ambiente durante 1 hora para dejar que el cloruro de metileno se evaporase de la misma. La mezcla resultante de cerivastatina/vitamina E se usó para recubrir tres stents de modelo Protegé mediante simple aplicación a la superficie. En cada stent se depositaron unos 10-12 mg de vitamina E y el fármaco se depositó en cada stent. Se obtuvo un perfil de descarga para el stent recubierto, como se ve en la Figura 8.

Se hicieron estudios en materializaciones preferidas para determinar la integridad y actividad de las cerivastatina descargada de stents con recubrimiento de polímero y cerivastatina. Los stents recubiertos según el proceso del Ejemplo 2 se sumergieron en un tubo de Eppendorf que contenía 1 ml de solución salina fosfatada (PBS) y se incubaron en un rotador en un horno a 37ºC. En los días 1, 2 y 4 después de la inmersión en PBS se produjo el intercambio de soluciones tampón. Las muestras recogidas se sometieron a un ensayo de características de cerivastatina por medio de un espectrofotómetro UV-VIS. La cerivastatina descargada del stent recubierto de EVA y cerivastatina, como el stent del Ejemplo 2 y la cerivastatina pura en agua desionizada tenían casi el mismo espectro UV-VIS que el que aparece en la Figura 4, lo que sugiere que la cerivastatina descargada del stent no había sufrido alteraciones y por lo tanto seguía siendo biológicamente activa.

La descarga de cerivastatina de stents recubiertos según el proceso del Ejemplo 2 fue observada durante 7 días, como se ve en la Figura 5. Un stent recubierto de EVA y cerivastatina, como el stent del Ejemplo 2 liberó > 20 \mug/ml de cerivastatina al día, una cantidad considerablemente mayor que la concentración de 0,5 \mug/ml necesaria para inhibir la proliferación de células de músculo liso. Así pues, los stents producidos de acuerdo con esta invención liberan una cantidad de cerivastatina suficiente para inhibir la proliferación de células de músculo liso que se origina durante la restenosis.

La descarga de cerivastatina de stents recubiertos con película de policaprolactona según el proceso del Ejemplo 1 fue observada durante 80 días, como se ve en la Figura 6. Un stent recubierto con policaprolactona y cerivastatina, como el stent del Ejemplo 1, liberó > 20 g/ml de cerivastatina al día. La descarga de cerivastatina de stents según el proceso del Ejemplo 4 fue observada durante 20 días, como se ve en la Figura 7. Un stent recubierto de cerivastatina y silicona,como el stents del Ejemplo 4, liberó > 20 g/ml de cerivastatina al día.

La descarga de cerivastatina de stents según el proceso del Ejemplo 5 fue observada durante 11 días, como se ve en la Figura 8. Un stent recubierto de vitamina E líquida y cerivastatina, como los stents del Ejemplo 5, liberó
> 20 g/ml de cerivastatina al día.

Claims

1. Stent recubierto que comprende:

a): un stent y

b): una composición de recubrimiento que contiene un inhibidor de reductasa HMG-CoA y que comprende tres o más capas aplicadas al stent, en donde las múltiples capas comprenden

1): una primera capa que se halla en contacto con el stent y que comprende un primer excipiente polimérico que sustancialmente no tiene inhibidor de reductasa HMG-CoA.

2): una segunda capa que comprende el tiene inhibidor de reductasa HMG-CoA en un segundo excipiente polimérico y

3): una tercera capa que comprende un tercer excipiente polimérico que sustancialmente no tiene inhibidor de reductasa HMG-CoA.

en donde dicho inhibidor de reductasa HMG-CoA es cerivastatina.

2. El stent recubierto de la reivindicación 1, en donde el primer, segundo y tercer excipientes poliméricos son los mismos o diferentes.

3. El stent recubierto de la reivindicación 1, en donde la composición de recubrimiento es un sólido a temperatura ambiente y corporal.

4. El stent recubierto de la reivindicación 1, en donde el inhibidor de reductasa HMG-CoA está física o químicamente enlazado al segundo excipiente polimérico.

5. El stent recubierto de la reivindicación 1, en donde la composición de recubrimiento comprende de 1-50%, de peso, de 5-30% de peso ó de 10-20% de peso de inhibidor de reductasa HMG-CoA, porcentajes referidos al peso total de la composición de recubrimiento.

6. El stent recubierto de la reivindicación 1, en donde la composición de recubrimiento comprende además: a) un inhibidor de restenosis que no es un inhibidor de reductasa HMG-CoA.

7. El stent recubierto de la reivindicación 1, en donde el primer, segundo y tercer excipientes poliméricos comprenden un polímero biodegradable o bioestable.

8. El stent recubierto de la reivindicación 7, en donde el polímero biodegradable comprende un polímero elegido de entre un polihidroxácido, un ácido poli-D-láctico, un ácido poli-L-láctico, ácidos poli-DL-lácticos, ácidos poliglicólicos, una polilactona, una policaprolactona, un poliglicólido, una polipara-dioxanona, poli 1,4-dioxepan-2-ona, poli 1,5-dioxepan-2-ona, poli 6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-ona, un polihidroxivalerato, un polihidroxibutirato, un carbonato de politrimetileno y copolímeros y mezclas de los mismos.

9. El stent recubierto de la reivindicación 8, en donde la polilactona comprende un polímero elegido de entre policaprolactonas, polivalerolactonas, polibutirolactonas, copolímeros y mezclas de los mismos.

10. El stent recubierto de la reivindicación 1, en donde el primer, segundo y tercer excipiente comprenden un polímero elegido del grupo formado por polihidroxiácidos, polianhídridos, polifosfacenos, oxalatos de polilaquileno, poliamidas biodegradables, poliortoésteres, poliortocarbonatos y mezclas ó copolímeros de los mismos.

11. El stent recubierto de la reivindicación 7, en donde el polimero bioestable comprende un polímero elegido del grupo formado por poliuretanos, siliconas, acrilatos, poliesteres, óxidos de polialquileno, polialcoholes, poliolefinas, cloruros de polivinilo, celulosa y sus derivados, polímeros fluorados, poliamidas bioeostables y mezclas o copolímeros de los mismos.

12. Método para recubrir un stent, consistente en:

a): suministrar un stent;

b): suministrar una composición de recubrimiento que contiene un inhibidor de reductasa HMG-CoA y comprende tres o más capas, donde las múltiples capas comprenden:

1): una primera capa que se halla en contacto con el stent y que comprende un primer excipiente polimérico que sustancialmente no tiene inhibidor de reductasa HMG-CoA,

2): una segunda capa que comprende el inhibidor de reductasa HMG-CoA en un segundo excipiente polimérico y

3): una tercera capa que comprende un tercer excipiente polimérico;

c): aplicar la composición de recubrimiento de b) al stent de a),

en donde dicho inhibidor de reductasa HMG-CoA es cerivastatina.

13. El método de la reivindicación 12, en donde dicho paso de suministrar la composición de recubrimiento consiste en mezclar el inhibidor de reductasa HMG-CoA, el segundo excipiente polimérico y un disolvente a una temperatura de 20ºC a 30ºC.

14. El método de la reivindicación 12, que comprende además al menos uno de los siguientes pasos:

-: expandir el stent antes de aplicarle al mismo la composición de recubrimiento.

-: rociar el stent con la composición de recubrimiento.

-: secar el stent después de aplicarle al mismo la composición de recubrimiento.

15. El método de la reivindicación 12, en donde dicho paso de suministro consiste en darle a la composición de recubrimiento la forma de película sólida, mientras que dicho paso de aplicación consiste en envolver el stent con la película.

16. El método de la reivindicación 12, en donde dicho paso de suministro consiste en suministrar dicho inhibidor de reductasa HMG-CoA en un porcentaje de 1% de peso a 50% de peso, referido al peso total de la composición de recubrimiento.

17. El método de la reivindicación 12, en donde el primer, segundo y tercer excipiente polimérico comprenden un polímero biodegradable o bioestable.