ES2326253B2 - Procedimiento para la obtencion de pirrolidinas polisustituidas inhibidoras del virus de la hepatitis c. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de pirrolidinas polisustituidas inhibidoras del virus de la hepatitis c. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la obtención de pirrolidinas polisustituidas inhibidoras del virus de la hepatitis C.
La presente invención se refiere a un proceso altamente enantioselectivo catalizado por pequeñas cantidades de un complejo de plata catiónica con ligandos del tipo fosforamidito quiral, que permite generar pirrolidinas polisustituidas enantioméricamente enriquecidas, las cuales dan lugar a derivados de prolinas sustituidas tras una secuencia sintética de tres pasos. Estas prolinas se utilizan como agentes antivirales.

Description

Procedimiento para la obtención de pirrolidinas polisustituidas inhibidoras del virus de la hepatitis C.
La presente invención se refiere a un proceso altamente enantioselectivo catalizado por pequeñas cantidades de un complejo quiral de plata catiónica que permite generar pirrolidinas polisustituidas, las cuales dan lugar a derivados de prolinas sustituidas tras una secuencia sintética de tres pasos. La invención también se refiere a un amplio muestreo de complejos quirales de plata catiónica y a la utilización de distintos sustituyentes en uno de los componentes del paso clave de esta síntesis total.
Estado de la técnica anterior
El virus de la hepatitis C, cuya hebra de ARN pertenece a la familia Flaviridae, es el mayor agente causante de una infección crónica hepática no encasillada dentro de las hepatitis A y B y que afecta aproximadamente entre un 2% y un 3% de la población mundial. Este tipo de infecciones conduce, a menudo, a cirrosis, carcinoma hepatocelular, y fallos del hígado en etapas posteriores. Se ha estimado que, de toda la población infectada, un 20%, un 4% pueden desarrollar cirrosis hepática y cáncer de hígado, respectivamente, en la década siguiente. La terapia utilizada actualmente, y que más éxitos está cosechando, está basada en la combinación del interferón a pegilado con el agente antiviral ribavirina. El 50% de los pacientes sometidos a este tratamiento han sido capaces de combatir eficazmente a este virus, aunque con la desventaja de padecer efectos secundarios agudos como anemia, neutropenia, trombocitopenia, dolor muscular y fatiga, cefaleas, alteraciones psiquiátricas, insomnio, alopecia, anorexia, alergias, etc. Por estas razones el desarrollo de nuevas terapias para tratar y combatir esta infección es de importancia capital y en estos momentos la intensidad de las investigaciones en este área son un fiel reflejo de toda la inversión económica destinada a este fin. Otro inconveniente añadido a este tratamiento es la elevada cantidad de fármaco suministrado por kg de peso, lo cual acentúa mucho más estos efectos adversos.
El virus de la hepatitis C presenta un genoma, el cual es una mono-hebra de ARN, que codifica a una proteína grande que contiene entre 3010 y 3030 aminoácidos. Esta poliproteína es procesada y proporciona las proteínas estructurales del virus, siendo las denominadas NS2 y NS3 las responsables de la producción de su polimerasa de ARN. Esta polimerasa, vital para la replicación del virus, es un enzima que se encuentra muy bien caracterizado y se han identificado los dominios activos que deben ser bloqueados por los inhibidores. De esta manera, los perfiles de estas sustancias inhibidoras pueden ser diseñados e incluso detectar la eficacia de éstas frente a posibles mutaciones (F. Pauwels et al., J. Virol. 2007, 81, 6909) (G. L. Warren, et al. Med. Chem. 2006, 49, 5912).
Uno de los mejores y más eficaces inhibidores descubiertos corresponde a la familia de pirrolidinas sustituidas como las que se describen en las estructuras generales (I) y (II) (G. Burton, T., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1553). Aunque su nivel de ensayos no se ha realizado todavía en humanos, las pruebas realizadas a ratones infectados proporcionaron resultados espectaculares conociéndose que concentraciones de IC_{50} 0.3-0.5 \muM son muy efectivas contra el virus de la hepatitis C.
Hasta ahora todas las síntesis realizadas de las mencionadas estructuras pirrolidínicas se basan en reacciones de cicloadición 1,3 dipolares (C. Nájera, J. M. Sansano, Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 6272) a temperaturas más o menos elevadas utilizando metalo-dipolos derivados de metales alcalinos y metales de transición. En todos los casos los productos obtenidos son mezclas racémicas (M. J. Slater, et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 897) (G. Burton, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 1930) o una mezcla de diastereoisómeros en la que posteriormente se aisló por separado cada enantiómero aplicando las reacciones de hidrólisis correspondientes (C. Nájera, M. G. Retamosa, J. M. Sansano, A. de Cózar, F. P. Cossío, Eur. J. Org. Chem. 2007, 5038) y en ningún caso se ha documentado hasta ahora una metodología capaz de obtener estos compuestos enantioselectivamente. En las publicaciones o patentes donde se ha precisado aislar cada enantiómero por separado se ha recurrido a la técnica de HPLC quiral semi-preparativa o a la resolución del racemato empleando el ácido fosfórico derivado del 1,1'-binaft-2,2'-ol (D. Haigh, et al, PCT Int. Appl. 2007, WO 2007039143; Chem. Abstr. 2007, 146, 401814), (R. Guidetti, et al, S. A. Smith, PCT Int. Appl. 2006, WO 2006045615; Chem. Abstr. 2006, 144, 433104) y otras.
Este conjunto de moléculas ha representado desde hace unos años una esperanzadora alternativa para frenar el desarrollo del virus de la hepatitis C, sin embargo en los procesos de obtención de los mismos se obtienen mezclas racémicas, o resuelven estos inconvenientes con otras moléculas quirales o bien empleando la técnica de HPLC semi-preparativa.
Explicación de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para preparar complejos de plata catiónica con ligandos del tipo fosforamidito quirales (III) y (IV) y caracterizarlos en la medida que sea posible tanto en disolución como en estado sólido.
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Así, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un complejo metálico quiral de fórmula general A:
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caracterizado por la coordinación de fosforamidito quiral (a) y de sal de plata catiónica (b); donde R^{6} es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende un alquilo (C_{1}-C_{6}), un arilo (C_{5}-C_{14}) o un arilalquilo; R^{7} es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende un alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{5}-C_{14}) o arilalquilo; R^{8} es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxialquilo, (dialquilamino)alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo; X se selecciona de la lista que comprende fluoruro, acetato, perclorato, trifuorometanosulfonato, tetrafluoroborato, nitrato, hexafluorofosfato o hexafluoroantimoniato; y (- - -) representa un enlace que puede existir o no.
Que el enlace (- - -) exista o no, da lugar a un fosforamidito quiral (a) de fórmula general (III) ó (IV):
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En una realización preferida el complejo metálico quiral presenta cualquiera de las fórmulas generales siguientes (S_{a})-(III) o (R_{a})-(III) o (S_{a})-(IV) o (R_{a})-(IV):
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y donde los radicales R^{6} a R^{8} y X se han definido anteriormente.
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Otro aspecto de la presente invención se refiere al complejo metálico quiral que presenta la fórmula general B:
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caracterizado por la coordinación de dos equivalentes del fosforamidito quiral (a) y un equivalente de sal de plata catiónica (b); donde R^{6} a R^{8} y X representan los radicales ya descritos anteriormente.
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En una realización preferida el complejo metálico quiral de fórmula general B, presenta cualquiera de las fórmulas generales siguientes 2(S_{a})-(III), 2(R_{a})-(III), 2(S_{a})-(IV) o 2(R_{a})-(IV):
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y donde los radicales R^{6} a R^{8} y X se han definido anteriormente.
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A partir de ahora, se entenderá por complejo metálico quiral de la invención aquellos con estructuras englobadas en cualquiera de las formulas generales A y B.
Así, en una realización más preferida, los complejos metálicos quirales de la invención presentan las siguientes particularidades, los radicales R^{6} y R^{7} son alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilalquilo y/o R^{8} es hidrógeno y/o X es perclorato. Más preferiblemente R^{6} y R^{7} son un arialquilo de fórmula -CH(Me)Ph, R^{8} es hidrógeno y X es perclorato.
Estos complejos se preparan poniendo en contacto un equivalente de fosforamidito quiral (a) y un equivalente de sal de plata catiónica (b) en presencia de un disolvente orgánico y en ausencia de luz. Más preferiblemente el disolvente orgánico es tolueno y la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.
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Estos complejos se utilizan, bajo unas determinadas condiciones, en la reacción 1,3-dipolar enantioselectiva de iluros de azometino y alquenos electrofílicos. El conjunto de pasos sintéticos optimizados dan lugar a una serie de intermedios y productos finales que comparten las fórmulas generales (I) o (II):
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Donde los radicales R^{1} a R^{5} puede ser: R^{1} un hidrógeno ó un aroílo, R^{2} un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{3} un alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilalquilo, R^{4} un radical que se selecciona de la lista que comprende hidroxi, alcoxi, alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R^{5} un heteroarilo.
Los fosforamiditos quirales derivados de 1,1'-binaft-2,2'-ol presentan una estructura típica (III) o (IV) con un eje de simetría binario capaz de coordinarse con cationes de plata, procedentes de las correspondientes sales comercialmente asequibles, para dar lugar así a complejos quirales de plata catiónica.
Generalmente, las reacciones de cicloadición son muy atractivas desde el punto de vista de la síntesis asimétrica ya que en un mismo paso de reacción se consigue, como máximo, generar cuatro centros estereogénicos con una configuración absoluta determinada. Como una parte de las reacciones de cicloadición, las reacciones de cicloadición 1,3-dipolares enantioselectivas tienen lugar a través de metalo-dipolos generados con pequeñas cantidades de base y un ácido de Lewis quiral, que en esta invención será el complejo fosforamidito quiral/plata catiónica. De esta manera, se consiguen procesos altamente enantioselectivos pudiéndose utilizar bajas temperaturas de reacción hasta -60ºC. Otro dato a tener en cuenta son las restricciones estructurales y electrónicas de este tipo de transformaciones químicas puesto que una pequeña modificación en cualquiera de estos dos supuestos los resultados pueden variar de una manera extraordinaria. Por ejemplo, no es muy habitual en este tipo de reacciones que los dipolos derivados de aminoácidos distintos a la glicina proporcionen buenos rendimientos y elevados excesos enantioméricos.
Como se describe a continuación, la invención también se refiere a la optimización de la reacción 1,3-dipolar enantioselectiva de iluros de azometino derivados de iminoésteres (V) con sistemas acrílicos (VI) catalizada por cantidades subestequiométricas de los citados complejos de plata quirales.
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Donde R^{2} es un alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{3} es un alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilalquilo, R^{4} es un radical que se selecciona de la lista que comprende alcoxi, alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R^{5} es heteroarilo. El producto así obtenido presenta una conversión muy elevada y un elevado exceso enantiomérico.
Tras purificar la pirrolidina intermedia, la invención también proporciona un procedimiento con los pasos sintéticos necesarios para obtener los agentes antivirales con estructura (I) ó (II) partiendo de las pirrolidinas enantioméricamente enriquecidas obtenidas en el objeto previo, por medio de la citada reacción de cicloadición, que comprende utilizar adecuadamente dos o tres pasos secuenciales que incluyen una reacción de amidación.
A continuación se distinguirán las pirrolidinas intermedias enantioméricamente puras (I) y (II) de los productos finales antivirales (I) y (II), ya que estas dos estructuras satisfacen ambos tipos de moléculas en distintas etapas de la síntesis. Las pirrolidinas intermedias enriquecidas enantioméricamente son compuestos con fórmula general (I) o (II), donde:
R^{1} es hidrógeno, R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilalquilo, R^{4} es alcoxi, alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R^{5} es heteroarilo, mientras los compuestos antivirales derivados de prolina, enriquecidos enantioméricamente, presentan una fórmula general (I) o (II), donde R^{1} es aroílo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilalquilo, R^{4} es hidroxi, alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R^{5} es heteroarilo.
El grupo aroílo, que presentan los compuestos antivirales, puede tener una importancia crucial en la actividad inhibidora del virus de la hepatitis C puesto que es la parte de la molécula que facilita la permeabilidad a través de las membranas celulares.
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Por todo ello, un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (C):
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que comprende la reacción de un inminoester de fórmula (V) y un compuesto acrílico de fórmula (VI) en presencia de un complejo metálico quiral de la invención.
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donde R^{2} es un alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{3} es un alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilalquilo, R^{4} es un radical que se selecciona de la lista que comprende alcoxi, alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R^{5} es heteroarilo.
En una realización preferida, este procedimiento se utiliza para la preparación de un compuesto de fórmula general C con la configuración absoluta (2S,4S,5R) o (2R,4R,5S) tal y como se representa en las fórmulas C(I) ó C(II):
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donde R^{2} es un alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{3} es un alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilalquilo, R^{4} es un radical que se selecciona de la lista que comprende alcoxi, alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R^{5} es heteroarilo.
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En una realización más preferida el procedimiento además comprende la adición de cantidades subestequiométricas de una base y donde la reacción se lleva a cabo en ausencia de luz y a temperaturas por debajo de los 0ºC.
En una realización aún más preferida R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{3}), R^{3} es isobutilo, R^{4} es alcoxi y R^{5} es tienilo. Más preferiblemente R^{2} es metilo, R^{3} es isobutilo, R^{4} es terc-butoxi y R^{5} es 2-tienilo
De forma concreta, este paso se puede efectuar del siguiente modo: a una mezcla equimolar del iminoéster (V) (precursor del dipolo) y del correspondiente sistema acrílico (VI) con un 8% en moles del citado complejo quiral de fosforamidito (III)/plata catiónica o fosforamidito (IV)/plata catiónica entre 0 y -20ºC usando tolueno como disolvente, se trata con un 8% en moles de una base. El producto así obtenido presenta una conversión muy elevada y un elevado exceso enantiomérico.
Como se especifica más adelante, tras purificar la pirrolidina intermedia, se deben completar dos o tres pasos secuenciales que incluyen la reacción de amidación con distintos cloruros de aroílo, realizada en diclorometano a reflujo y en presencia de un exceso de una base, la hidrólisis de los ésteres (o del éster) terc-butílicos en presencia de ácido trifluoroacético y, finalmente, una hidrólisis de los ésteres residuales (metílicos, etílicos o isopropílicos) en presencia de hidróxido de potasio en metanol/agua. La purificación de los inhibidores del virus de la hepatitis C re realiza por recristalización en la mezcla de disolventes adecuado, obteniéndose los productos finales con purezas superiores al 98%.
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Por tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a la preparación de un compuesto de fórmula general (D) a partir del compuesto (C):
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donde R^{1} es aroílo, y R^{2} a R^{5} como se han descrito anteriormente; que comprende la reacción de un compuesto de fórmula general C, descrito anteriormente, con un cloruro de acriloílo. Preferiblemente el cloruro de acriloílo es el cloruro de 4-trifluorometilbenzoílo.
En otra realización preferida, el compuesto de fórmula general D presenta la configuración absoluta (2S,4S,5R) o (2R,4R,5S) tal y como se representa en las siguientes fórmulas D(I) o D(II):
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R^{1} a R^{5} se han descrito anteriormente.
En una realización más preferida R^{1} es 4-[(CF_{3})C_{6}H_{4}C(=O)]-, R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{3}), R^{3} es isobutilo, R^{4} es alcoxi y R^{5} es tienilo. Más preferiblemente R^{2} es metilo, R^{4} es terc-butoxi y R^{5} es 2-tienilo.
Por último, otro aspecto de la presente invención de refiere a la preparación, a partir de un compuesto de fórmula general (D), de un compuesto de fórmula general (E):
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Donde R^{1}, R^{3} y R^{5} se han descrito anteriormente; que comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula general D, con ácido trifluoroacético seguido de una reacción de hidrólisis del éster en medio básico.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula general E presenta la configuración absoluta (2S,4S,5R) o (2R,4R,5S) tal y como se representa en las siguientes fórmulas:
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Donde R^{1}, R^{3} y R^{5} se han descrito anteriormente. Más preferiblemente R^{1} es 4-(CF_{3})C_{6}H_{4}C(=O)-, R^{3} es isobutilo y R^{5} es 2-tienilo.
Tal y como se utiliza en esta descripción, el término "alquil(o)", solo o en combinación, se refiere a un radical monovalente de cadena lineal o ramificada, de un hidrocarburo saturado de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, tert-butilo, sec-butilo, n-pentilo, etc. Preferiblemente el alquilo tiene entre 1 y 3 átomos de carbono.
El término "aril(o)", solo o en combinación, se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo aromático por pérdida de un átomo de hidrógeno en un átomo de carbono del núcleo e incluye radicales mono-, bi- o policíclicos aromáticos y heteroaromáticos de entre 5 a 14 carbonos, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre grupos halo, alquilo (tal y como se ha definido previamente), metoxilo o nitro.
El término "arilalquil(o)", solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo, tal y como se ha definido con anterioridad, que contiene un grupo arilo, tal y como se ha definido previamente, como sustituyente.
El término "alcoxialquil(o)", solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo (descrito previamente) que contiene un grupo alcoxi. Este término "alcoxi", solo o en combinación, se refiere a un radical "alquil-oxi", donde el término alquil es el definido con anterioridad.
El término "(dialquilamino)alquil(o)", solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo (descrito previamente) que contiene un grupo dialquilamino. Este grupo "dialquilamino", solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula -NRR', donde R y R', independientemente entre sí, son hidrógeno o un grupo alquilo o arilalquilo tal y como se ha definido previamente.
Los términos "alquilamino" o "arilamino" hacen referencia a un sustituyente con estructura -NHR, donde R es un grupo alquilo o arilo, respectivamente, tal y como se han definido anteriormente.
El término "heteroaril(o)", solo o en combinación se refiere a un anillo aromático (o no aromático) de cuatro, cinco, seis o siete eslabones que contiene uno o varios heteroátomos. El término heteroátomo hace referencia a un átomo distinto al carbono, siendo los más frecuentes nitrógeno, oxígeno, y azufre.
El término "aroíl(o)", solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo con uno o varios sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo, alcoxi, halo y nitro (definidos previamente), unido a un grupo carbonilo C=O. Este término aroílo estaría representado por la fórmula arilo-C(=O)-.
El término "hidroxi", solo o en combinación, se refiere a un grupo cuya fórmula es -OH.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
Ejemplos
A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que ponen de manifiesto la efectividad del procedimiento descrito.
Ejemplo 1 Complejos equimolares quirales de fosforamidito (III)/sal de plata catiónica [R^{6} = H, alquilo, arilo o arilaiquilo; R^{7} = H, alquilo, arilo o arilalquilo; R^{8} = H, alquilo, alcoxialquilo, (dialquilamino) alquilo o arilo; X = fluoruro, acetato, perclorato, trifuorometanosulfonato, tetrafluoroborato, nitrato, hexafluorofosfato o hexafluoroantimoniato]
A una suspensión de perclorato de plata (0,2 mmol, 41 mg) en tolueno (2 mL) se le añadió el fosforamidito quiral (S_{a})-(III) [R^{6}, R^{7} = (R)-CH(Me)Ph, R^{8} = H] (0,2 mmol, 110 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora en ausencia de luz. Al cabo de este tiempo el disolvente se evaporó a vacío (15 torr) obteniendo el complejo deseado.
Ejemplo 2 Complejos equimolares quirales de fosforamidito (IV)/sal de plata catiónica [R^{6} = H, alquilo, arilo o arilalquilo; R^{7} = H, alquilo, arilo o arilaiquilo; R^{8} = H, alquilo, alcoxialquilo, (dialquilamino)alquilo o arilo; X = fluoruro, acetato, perclorato, trifuorometanosulfonato, tetrafluoroborato, nitrato, hexafluorofosfato o hexafluoroantimoniato]
A una suspensión de perclorato de plata (0,2 mmol, 41 mg) en tolueno (2 mL) se le añadió el fosforamidito quiral (S_{a})-(III) [R^{6}, R^{7} = (R)-CH(Me)Ph, R^{8} = H] (0,4 mmol, 220 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora en ausencia de luz. Al cabo de este tiempo el disolvente se evaporó a vacío (15 torr) obteniendo el complejo deseado. Estos complejos resultaron ser algo más inestables que los obtenidos siguiendo el mismo método descrito en el ejemplo 1.
Ejemplo 3 Compuesto intermedio (C) [R^{1} = H, R^{2} = metilo, R^{3} = isobutilo, R^{4} = terc-butoxi, R^{5} = 2-tienilo]
A una suspensión de perclorato de plata (0,02 mmol, 4,1 mg) en tolueno (2 mL) se le añadió el fosforamidito quiral (S_{a})-(III) [R^{6}, R^{7} = (R)-CH(Me)Ph, H^{8} = H] (0,02 mmol, 11 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora en ausencia de luz. A continuación se adicionó a -20ºC el iminoéster (V) [R^{2} = metilo, R^{3} = isobutilo, R^{5} = 2-tienilo] (0,25 mmol, 60 mg), el sistema acrílico (VI) [R^{4} = terc-butoxi] (0,25 mmol, 37 \muL) y trietilamina (0,02 mmol, 3 \muL). La mezcla resultante se mantuvo con agitación a -20ºC durante dos días y, transcurrido este periodo, el disolvente se evaporó a vacío (15 torr) la mezcla se purificó por cromatografía de columna utilizando gel de sílice, y el producto resultante (C) [R^{1} = H, R^{2} = metilo, R^{3} = isobutilo, R^{4} = terc-butoxi, R^{5} = 2-tienilo] se obtuvo con una pureza del 98%, un rendimiento del 72% y una relación enantiomérica de 91 a 9 (según análisis realizado por HPLC quiral Chiralpak AD). En este paso es muy importante obtener el producto puro puesto que cualquier impureza afecta negativamente tanto al rendimiento como al aislamiento del producto antiviral final.
Ejemplo 4 Compuesto intermedio (D) [R^{1} = 4-(CF_{3})C_{6}H_{4}C(=O)-, R^{2} = metilo, R^{3} = isobutilo, R^{4} = terc-butoxi, R^{5} = 2-tienilo]
A una disolución del compuesto (C) [R^{1} = H, R^{2} = metilo, R^{3} = isobutilo, R^{4} = terc-butoxi, R^{5} = 2-tienilo] (0,5 mmol, 184 mg) y trietilamina (0,7 mmol, 97 \muL) en diclorometano (5 mL) se le añadió a 0ºC cloruro de 4-trifuorometilbenzoílo (0,55 mmol, 81 \muL). Finalizada la adición la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 19 h. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de cloruro de amonio (1M), se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío (15 torr). El crudo resultante se purificó por cromatografía de columna obteniendo el producto deseado (C) [R^{1} = 4-(CF_{3})C_{6}H_{4}C(=O)-, R^{2} = metilo, R^{3} = isobutilo, R^{4} = terc-butoxi, R^{5} = 2-tienilo] con un rendimiento del 86%, una pureza del 97% y una relación enantiomérica de 94 a 6 (según análisis realizado por HPLC quiral, Chiralpak AD).
Ejemplo 5 Compuesto final antiviral (E) [R^{1} = 4-(CF_{3})C_{6}H_{4}C(=O)-, R^{2} = H, R^{3} = isobutilo, R^{4} = H, R^{5} = 2-tienilo]
Una disolución del producto (D) (obtenido en el ejemplo 4) (0,5 mmol, 270 mg) en una mezcla de diclorometano/ácido trifluoroacético (5 mL/2,5 mL) se mantuvo agitando a temperatura ambiente durante 17 h. Finalizado este periodo el disolvente se evaporó a vacío (15 torr) y la mezcla resultante se disolvió de nuevo en acetato de etilo y la nueva fase orgánica se lavó con una disolución de cloruro de sodio (1M). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío (15 torr) resultando un producto crudo que fue disuelto en una mezcla de disolventes formada por cuatro partes (en volumen) de metanol y una parte en(en volumen) de una disolución acuosa 1M de hidróxido de potasio (20 mL). La disolución resultante se calentó a reflujo durante 17 h evaporando el metanol al finalizar dicho periodo. Se añadió diclorometano y se aciduló la mezcla hasta pH = 1 aproximadamente con ácido clorhídrico (1M). La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de cloruro de sodio (1M), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío (15 torr). El producto resultante se recristalizó en una mezcla de hexano/acetato de etilo obteniéndose el producto antiviral con un 79% de rendimiento, una pureza del 97% y una relación enantiomérica de 96 a 4 (según análisis realizado por HPLC quiral, Chiralpak AD). El producto cristaliza en forma de láminas incoloras (p. f. 126-127ºC descompone), [\alpha]_{D}^{20} = +95 (c 1, MeOH).

Claims (22)

1. Complejo metálico quiral de fórmula general A:
17
caracterizado por la coordinación de fosforamidito quiral (a) y de sal de plata catiónica (b);
donde:
R^{6} es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende un alquilo (C_{1}-C_{6}), un arilo (C_{5}-C_{14}) o un arilalquilo;
R^{7} es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende un alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{5}-C_{14}) o arilalquilo;
R^{8} es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxialquilo, (dialquilamino)alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo;
X se selecciona de la lista que comprende fluoruro, acetato, perclorato, trifuorometanosulfonato, tetrafluoroborato, nitrato, hexafluorofosfato o hexafluoroantimoniato; y
(- - -) representa un enlace que puede existir o no.
2. Complejo metálico quiral según reivindicación 1 donde el enlace (- - -) existe y cuya fórmula general es (S_{a})-(III) o (R_{a})-(III):
18
R^{6} a R^{8} y X están descritos en la reivindicación 1.
3. Complejo metálico quiral según reivindicación 1, donde el enlace (- - -) no existe y cuya fórmula general es (S_{a})-(IV) o (R_{a})-(IV):
19
R^{6} a R^{8} y X están descritos en la reivindicación 1.
4. Complejo metálico quiral de fórmula general B:
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado por la coordinación de dos equivalentes fosforamidito quiral (a) y un equivalente de sal de plata catiónica (b), donde R^{6} a R^{8} y X se describen en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Complejo metálico quiral según reivindicación 4 donde el enlace (- - -) existe y cuya fórmula general es 2(S_{a})-(III) o 2(R_{a})-(III):
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
6. Complejo metálico quiral según reivindicación 4 donde el enlace (- - -) no existe y cuya fórmula general es 2(S_{a})-(IV) o 2(R_{a})-(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
7. Complejo metálico quiral según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 donde R^{6} y R^{7} son arilalquilos.
8. Complejo metálico quiral según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 donde R^{8} es hidrógeno.
9. Complejo metálico quiral según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 donde X es perclorato.
10. Procedimiento para la preparación de un complejo metálico según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 que comprende poner en contacto un equivalente de fosforamidito quiral (a) y un equivalente de sal de plata catiónica (b) en presencia de un disolvente orgánico y en ausencia de luz.
11. Procedimiento según reivindicación 10 donde el disolvente orgánico es tolueno y la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.
\newpage
12. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (C):
23
que comprende la reacción de un iminoester de fórmula (V) y un compuesto acrílico de fórmula (VI) en presencia de un complejo metálico quiral según cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
24 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{2} es un alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{3} es un alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilalquilo, R^{4} es un radical que se selecciona de la lista que comprende alcoxi, alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R^{5} es heteroarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Procedimiento según reivindicación 12 para la preparación de un compuesto de fórmula general C con la configuración absoluta (2S,4S,5R) o (2R,4R,5S) tal y como se representa en las siguientes fórmulas:
25 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} a R^{5} como se han descrito en la reivindicación 12.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13 que además comprende la adición de cantidades subestequiométricas de una base y donde la reacción se lleva a cabo en ausencia de luz y a temperaturas por debajo de los 0ºC.
15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 donde R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{3}), R^{3} es isobutilo, R^{4} es alcoxi y R^{5} es tienilo.
16. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (D):
26
donde R^{1} es aroílo, y R^{2} a R^{5} como se han descrito en la reivindicación 12.; que comprende la reacción de un compuesto de fórmula general C, descrito anteriormente, con un cloruro de acriloílo.
\newpage
17. Procedimiento según reivindicación 16 para la preparación de un compuesto de fórmula general D con la configuración absoluta (2S,4S,5R) o (2R,4R,5S) tal y como se representa en las siguientes fórmulas:
27
R^{1} a R^{5} como se han descrito en la reivindicación 16.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 o 17 donde el cloruro de acriloílo es cloruro de 4-trifluorometilbenzoílo.
19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18 donde R^{1} es 4-(CF_{3})C_{6}H_{4}C(=O)-, R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{3}), R^{3} es isobutilo, R^{4} es alcoxi y R^{5} es tienilo.
20. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (E):
28
donde R^{1} es aroílo, y R^{3} y R^{5} como se han descrito en la reivindicación 16; que comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula general D, como se ha descrito anteriormente, con ácido trifluoroacético seguido de una reacción de hidrólisis del éster en medio básico.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Procedimiento según reivindicación 20 para la preparación de un compuesto de fórmula general E con la configuración absoluta (2S,4S,5R) o (2R,4R,5S) tal y como se representa en las siguientes fórmulas:
29
R^{1} es aroílo, R^{3} y R^{5} como se han descrito en la reivindicación 16.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 o 21 donde R^{1} es 4-(CF_{3})C_{6}H_{4}C(=O)-, R^{3} es isobutilo y R^{5} es tienilo.
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