ES2326253A1 - Procedimiento para la obtencion de pirrolidinas polisustituidas inhibidoras del virus de la hepatitis c. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de pirrolidinas polisustituidas inhibidoras del virus de la hepatitis c. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la obtención de pirrolidinas polisustituidas inhibidoras del virus de la hepatitis C. La presente invención se refiere a un proceso altamente enantioselectivo catalizado por pequeñas cantidades de un complejo de plata catiónica con ligandos del tipo fosforamidito quiral, que permite generar pirrolidinas polisustituidas enantioméricamente enriquecidas, las cuales dan lugar a derivados de prolinas sustituidas tras una secuencia sintética de tres pasos. Estas prolinas se utilizan como agentes antivirales.
Description
Procedimiento para la obtención de pirrolidinas
polisustituidas inhibidoras del virus de la hepatitis C.
La presente invención se refiere a un proceso
altamente enantioselectivo catalizado por pequeñas cantidades de un
complejo quiral de plata catiónica que permite generar pirrolidinas
polisustituidas, las cuales dan lugar a derivados de prolinas
sustituidas tras una secuencia sintética de tres pasos. La
invención también se refiere a un amplio muestreo de complejos
quirales de plata catiónica y a la utilización de distintos
sustituyentes en uno de los componentes del paso clave de esta
síntesis total.
El virus de la hepatitis C, cuya hebra de ARN
pertenece a la familia Flaviridae, es el mayor agente causante de
una infección crónica hepática no encasillada dentro de las
hepatitis A y B y que afecta aproximadamente entre un 2% y un 3% de
la población mundial. Este tipo de infecciones conduce, a menudo, a
cirrosis, carcinoma hepatocelular, y fallos del hígado en etapas
posteriores. Se ha estimado que, de toda la población infectada, un
20%, un 4% pueden desarrollar cirrosis hepática y cáncer de hígado,
respectivamente, en la década siguiente. La terapia utilizada
actualmente, y que más éxitos está cosechando, está basada en la
combinación del interferón a pegilado con el agente antiviral
ribavirina. El 50% de los pacientes sometidos a este tratamiento han
sido capaces de combatir eficazmente a este virus, aunque con la
desventaja de padecer efectos secundarios agudos como anemia,
neutropenia, trombocitopenia, dolor muscular y fatiga, cefaleas,
alteraciones psiquiátricas, insomnio, alopecia, anorexia, alergias,
etc. Por estas razones el desarrollo de nuevas terapias para tratar
y combatir esta infección es de importancia capital y en estos
momentos la intensidad de las investigaciones en este área son un
fiel reflejo de toda la inversión económica destinada a este fin.
Otro inconveniente añadido a este tratamiento es la elevada
cantidad de fármaco suministrado por kg de peso, lo cual acentúa
mucho más estos efectos adversos.
El virus de la hepatitis C presenta un genoma,
el cual es una mono-hebra de ARN, que codifica a
una proteína grande que contiene entre 3010 y 3030 aminoácidos.
Esta poliproteína es procesada y proporciona las proteínas
estructurales del virus, siendo las denominadas NS2 y NS3 las
responsables de la producción de su polimerasa de ARN. Esta
polimerasa, vital para la replicación del virus, es un enzima que
se encuentra muy bien caracterizado y se han identificado los
dominios activos que deben ser bloqueados por los inhibidores. De
esta manera, los perfiles de estas sustancias inhibidoras pueden
ser diseñados e incluso detectar la eficacia de éstas frente a
posibles mutaciones (F. Pauwels et al., J. Virol. 2007,
81, 6909) (G. L. Warren, et al. Med. Chem. 2006,
49, 5912).
Uno de los mejores y más eficaces inhibidores
descubiertos corresponde a la familia de pirrolidinas sustituidas
como las que se describen en las estructuras generales (I) y (II)
(G. Burton, T., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15,
1553). Aunque su nivel de ensayos no se ha realizado todavía en
humanos, las pruebas realizadas a ratones infectados proporcionaron
resultados espectaculares conociéndose que concentraciones de
IC_{50} 0.3-0.5 \muM son muy efectivas contra
el virus de la hepatitis C.
Hasta ahora todas las síntesis realizadas de las
mencionadas estructuras pirrolidínicas se basan en reacciones de
cicloadición 1,3 dipolares (C. Nájera, J. M. Sansano, Angew.
Chem., Int. Ed. 2005, 44, 6272) a temperaturas más o
menos elevadas utilizando metalo-dipolos derivados
de metales alcalinos y metales de transición. En todos los casos
los productos obtenidos son mezclas racémicas (M. J. Slater, et
al. J. Med. Chem. 2007, 50, 897) (G. Burton, et al.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 1930) o una mezcla de
diastereoisómeros en la que posteriormente se aisló por separado
cada enantiómero aplicando las reacciones de hidrólisis
correspondientes (C. Nájera, M. G. Retamosa, J. M. Sansano, A. de
Cózar, F. P. Cossío, Eur. J. Org. Chem. 2007, 5038) y en
ningún caso se ha documentado hasta ahora una metodología capaz de
obtener estos compuestos enantioselectivamente. En las publicaciones
o patentes donde se ha precisado aislar cada enantiómero por
separado se ha recurrido a la técnica de HPLC quiral
semi-preparativa o a la resolución del racemato
empleando el ácido fosfórico derivado del
1,1'-binaft-2,2'-ol
(D. Haigh, et al, PCT Int. Appl. 2007, WO 2007039143;
Chem. Abstr. 2007, 146, 401814), (R. Guidetti, et
al, S. A. Smith, PCT Int. Appl. 2006, WO 2006045615; Chem.
Abstr. 2006, 144, 433104) y otras.
Este conjunto de moléculas ha representado desde
hace unos años una esperanzadora alternativa para frenar el
desarrollo del virus de la hepatitis C, sin embargo en los procesos
de obtención de los mismos se obtienen mezclas racémicas, o
resuelven estos inconvenientes con otras moléculas quirales o bien
empleando la técnica de HPLC semi-preparativa.
La presente invención proporciona un
procedimiento para preparar complejos de plata catiónica con
ligandos del tipo fosforamidito quirales (III) y (IV) y
caracterizarlos en la medida que sea posible tanto en disolución
como en estado sólido.
\newpage
Así, un primer aspecto de la presente invención
se refiere a un complejo metálico quiral de fórmula general A:
caracterizado por la coordinación
de fosforamidito quiral (a) y de sal de plata catiónica (b); donde
R^{6} es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que
comprende un alquilo (C_{1}-C_{6}), un arilo
(C_{5}-C_{14}) o un arilalquilo; R^{7} es
hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende un
alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{5}-C_{14}) o arilalquilo; R^{8} es
hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxialquilo,
(dialquilamino)alquilo (C_{1}-C_{6}) o
arilo; X se selecciona de la lista que comprende fluoruro, acetato,
perclorato, trifuorometanosulfonato, tetrafluoroborato, nitrato,
hexafluorofosfato o hexafluoroantimoniato; y (- - -)
representa un enlace que puede existir o
no.
Que el enlace (- - -) exista o no,
da lugar a un fosforamidito quiral (a) de fórmula general (III) ó
(IV):
En una realización preferida el complejo
metálico quiral presenta cualquiera de las fórmulas generales
siguientes (S_{a})-(III) o (R_{a})-(III) o
(S_{a})-(IV) o (R_{a})-(IV):
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y donde los radicales R^{6} a
R^{8} y X se han definido
anteriormente.
\newpage
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al complejo metálico quiral que presenta la fórmula general B:
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caracterizado por la coordinación
de dos equivalentes del fosforamidito quiral (a) y un equivalente
de sal de plata catiónica (b); donde R^{6} a R^{8} y X
representan los radicales ya descritos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida el complejo
metálico quiral de fórmula general B, presenta cualquiera de las
fórmulas generales siguientes 2(S_{a})-(III),
2(R_{a})-(III), 2(S_{a})-(IV) o
2(R_{a})-(IV):
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y donde los radicales R^{6} a
R^{8} y X se han definido
anteriormente.
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A partir de ahora, se entenderá por complejo
metálico quiral de la invención aquellos con estructuras englobadas
en cualquiera de las formulas generales A y B.
Así, en una realización más preferida, los
complejos metálicos quirales de la invención presentan las
siguientes particularidades, los radicales R^{6} y R^{7} son
alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilalquilo y/o R^{8}
es hidrógeno y/o X es perclorato. Más preferiblemente R^{6} y
R^{7} son un arialquilo de fórmula -CH(Me)Ph,
R^{8} es hidrógeno y X es perclorato.
Estos complejos se preparan poniendo en contacto
un equivalente de fosforamidito quiral (a) y un equivalente de sal
de plata catiónica (b) en presencia de un disolvente orgánico y en
ausencia de luz. Más preferiblemente el disolvente orgánico es
tolueno y la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.
\newpage
Estos complejos se utilizan, bajo unas
determinadas condiciones, en la reacción
1,3-dipolar enantioselectiva de iluros de azometino
y alquenos electrofílicos. El conjunto de pasos sintéticos
optimizados dan lugar a una serie de intermedios y productos
finales que comparten las fórmulas generales (I) o (II):
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Donde los radicales R^{1} a R^{5} puede ser:
R^{1} un hidrógeno ó un aroílo, R^{2} un hidrógeno o un alquilo
(C_{1}-C_{6}), R^{3} un alquilo
(C_{1}-C_{6}) o arilalquilo, R^{4} un radical
que se selecciona de la lista que comprende hidroxi, alcoxi,
alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R^{5} un
heteroarilo.
Los fosforamiditos quirales derivados de
1,1'-binaft-2,2'-ol
presentan una estructura típica (III) o (IV) con un eje de simetría
binario capaz de coordinarse con cationes de plata, procedentes de
las correspondientes sales comercialmente asequibles, para dar
lugar así a complejos quirales de plata catiónica.
Generalmente, las reacciones de cicloadición son
muy atractivas desde el punto de vista de la síntesis asimétrica ya
que en un mismo paso de reacción se consigue, como máximo, generar
cuatro centros estereogénicos con una configuración absoluta
determinada. Como una parte de las reacciones de cicloadición, las
reacciones de cicloadición 1,3-dipolares
enantioselectivas tienen lugar a través de
metalo-dipolos generados con pequeñas cantidades de
base y un ácido de Lewis quiral, que en esta invención será el
complejo fosforamidito quiral/plata catiónica. De esta manera, se
consiguen procesos altamente enantioselectivos pudiéndose utilizar
bajas temperaturas de reacción hasta -60ºC. Otro dato a tener en
cuenta son las restricciones estructurales y electrónicas de este
tipo de transformaciones químicas puesto que una pequeña
modificación en cualquiera de estos dos supuestos los resultados
pueden variar de una manera extraordinaria. Por ejemplo, no es muy
habitual en este tipo de reacciones que los dipolos derivados de
aminoácidos distintos a la glicina proporcionen buenos rendimientos
y elevados excesos enantioméricos.
Como se describe a continuación, la invención
también se refiere a la optimización de la reacción
1,3-dipolar enantioselectiva de iluros de azometino
derivados de iminoésteres (V) con sistemas acrílicos (VI) catalizada
por cantidades subestequiométricas de los citados complejos de
plata quirales.
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Donde R^{2} es un alquilo
(C_{1}-C_{6}), R^{3} es un alquilo
(C_{1}-C_{6}) o arilalquilo, R^{4} es un
radical que se selecciona de la lista que comprende alcoxi,
alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R^{5} es heteroarilo.
El producto así obtenido presenta una conversión muy elevada y un
elevado exceso enantiomérico.
Tras purificar la pirrolidina intermedia, la
invención también proporciona un procedimiento con los pasos
sintéticos necesarios para obtener los agentes antivirales con
estructura (I) ó (II) partiendo de las pirrolidinas
enantioméricamente enriquecidas obtenidas en el objeto previo, por
medio de la citada reacción de cicloadición, que comprende utilizar
adecuadamente dos o tres pasos secuenciales que incluyen una
reacción de amidación.
A continuación se distinguirán las pirrolidinas
intermedias enantioméricamente puras (I) y (II) de los productos
finales antivirales (I) y (II), ya que estas dos estructuras
satisfacen ambos tipos de moléculas en distintas etapas de la
síntesis. Las pirrolidinas intermedias enriquecidas
enantioméricamente son compuestos con fórmula general (I) o (II),
donde:
R^{1} es hidrógeno, R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) o arilalquilo, R^{4} es alcoxi,
alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R^{5} es heteroarilo,
mientras los compuestos antivirales derivados de prolina,
enriquecidos enantioméricamente, presentan una fórmula general (I)
o (II), donde R^{1} es aroílo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es
alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilalquilo, R^{4} es
hidroxi, alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R^{5} es
heteroarilo.
El grupo aroílo, que presentan los compuestos
antivirales, puede tener una importancia crucial en la actividad
inhibidora del virus de la hepatitis C puesto que es la parte de la
molécula que facilita la permeabilidad a través de las membranas
celulares.
\newpage
Por todo ello, un tercer aspecto de la presente
invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (C):
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que comprende la reacción de un
inminoester de fórmula (V) y un compuesto acrílico de fórmula (VI)
en presencia de un complejo metálico quiral de la
invención.
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donde R^{2} es un alquilo
(C_{1}-C_{6}), R^{3} es un alquilo
(C_{1}-C_{6}) o arilalquilo, R^{4} es un
radical que se selecciona de la lista que comprende alcoxi,
alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R^{5} es
heteroarilo.
En una realización preferida, este procedimiento
se utiliza para la preparación de un compuesto de fórmula general C
con la configuración absoluta (2S,4S,5R) o
(2R,4R,5S) tal y como se representa en las
fórmulas C(I) ó C(II):
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donde R^{2} es un alquilo
(C_{1}-C_{6}), R^{3} es un alquilo
(C_{1}-C_{6}) o arilalquilo, R^{4} es un
radical que se selecciona de la lista que comprende alcoxi,
alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R^{5} es
heteroarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más preferida el
procedimiento además comprende la adición de cantidades
subestequiométricas de una base y donde la reacción se lleva a cabo
en ausencia de luz y a temperaturas por debajo de los 0ºC.
En una realización aún más preferida R^{2} es
alquilo (C_{1}-C_{3}), R^{3} es isobutilo,
R^{4} es alcoxi y R^{5} es tienilo. Más preferiblemente R^{2}
es metilo, R^{3} es isobutilo, R^{4} es
terc-butoxi y R^{5} es
2-tienilo
De forma concreta, este paso se puede efectuar
del siguiente modo: a una mezcla equimolar del iminoéster (V)
(precursor del dipolo) y del correspondiente sistema acrílico (VI)
con un 8% en moles del citado complejo quiral de fosforamidito
(III)/plata catiónica o fosforamidito (IV)/plata catiónica entre 0
y -20ºC usando tolueno como disolvente, se trata con un 8% en moles
de una base. El producto así obtenido presenta una conversión muy
elevada y un elevado exceso enantiomérico.
Como se especifica más adelante, tras purificar
la pirrolidina intermedia, se deben completar dos o tres pasos
secuenciales que incluyen la reacción de amidación con distintos
cloruros de aroílo, realizada en diclorometano a reflujo y en
presencia de un exceso de una base, la hidrólisis de los ésteres (o
del éster) terc-butílicos en presencia de ácido
trifluoroacético y, finalmente, una hidrólisis de los ésteres
residuales (metílicos, etílicos o isopropílicos) en presencia de
hidróxido de potasio en metanol/agua. La purificación de los
inhibidores del virus de la hepatitis C re realiza por
recristalización en la mezcla de disolventes adecuado, obteniéndose
los productos finales con purezas superiores al 98%.
\newpage
Por tanto, otro aspecto de la presente invención
se refiere a la preparación de un compuesto de fórmula general (D)
a partir del compuesto (C):
donde R^{1} es aroílo, y R^{2}
a R^{5} como se han descrito anteriormente; que comprende la
reacción de un compuesto de fórmula general C, descrito
anteriormente, con un cloruro de acriloílo. Preferiblemente el
cloruro de acriloílo es el cloruro de
4-trifluorometilbenzoílo.
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula general D presenta la configuración absoluta
(2S,4S,5R) o (2R,4R,5S)
tal y como se representa en las siguientes fórmulas D(I) o
D(II):
R^{1} a R^{5} se han descrito
anteriormente.
En una realización más preferida R^{1} es
4-[(CF_{3})C_{6}H_{4}C(=O)]-, R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{3}), R^{3} es isobutilo, R^{4} es
alcoxi y R^{5} es tienilo. Más preferiblemente R^{2} es metilo,
R^{4} es terc-butoxi y R^{5} es
2-tienilo.
Por último, otro aspecto de la presente
invención de refiere a la preparación, a partir de un compuesto de
fórmula general (D), de un compuesto de fórmula general (E):
Donde R^{1}, R^{3} y R^{5} se han descrito
anteriormente; que comprende el tratamiento de un compuesto de
fórmula general D, con ácido trifluoroacético seguido de una
reacción de hidrólisis del éster en medio básico.
En una realización preferida, el compuesto de
fórmula general E presenta la configuración absoluta
(2S,4S,5R) o (2R,4R,5S)
tal y como se representa en las siguientes fórmulas:
Donde R^{1}, R^{3} y R^{5} se han descrito
anteriormente. Más preferiblemente R^{1} es
4-(CF_{3})C_{6}H_{4}C(=O)-, R^{3} es isobutilo y
R^{5} es 2-tienilo.
Tal y como se utiliza en esta descripción, el
término "alquil(o)", solo o en combinación, se refiere
a un radical monovalente de cadena lineal o ramificada, de un
hidrocarburo saturado de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo,
tert-butilo, sec-butilo, n-pentilo, etc.
Preferiblemente el alquilo tiene entre 1 y 3 átomos de carbono.
El término "aril(o)", solo o en
combinación, se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo
aromático por pérdida de un átomo de hidrógeno en un átomo de
carbono del núcleo e incluye radicales mono-, bi- o policíclicos
aromáticos y heteroaromáticos de entre 5 a 14 carbonos,
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre
grupos halo, alquilo (tal y como se ha definido previamente),
metoxilo o nitro.
El término "arilalquil(o)", solo o
en combinación, se refiere a un grupo alquilo, tal y como se ha
definido con anterioridad, que contiene un grupo arilo, tal y como
se ha definido previamente, como sustituyente.
El término "alcoxialquil(o)", solo o
en combinación, se refiere a un grupo alquilo (descrito
previamente) que contiene un grupo alcoxi. Este término
"alcoxi", solo o en combinación, se refiere a un radical
"alquil-oxi", donde el término alquil es el
definido con anterioridad.
El término
"(dialquilamino)alquil(o)", solo o en
combinación, se refiere a un grupo alquilo (descrito previamente)
que contiene un grupo dialquilamino. Este grupo
"dialquilamino", solo o en combinación, se refiere a un radical
de fórmula -NRR', donde R y R', independientemente entre sí, son
hidrógeno o un grupo alquilo o arilalquilo tal y como se ha
definido previamente.
Los términos "alquilamino" o
"arilamino" hacen referencia a un sustituyente con estructura
-NHR, donde R es un grupo alquilo o arilo, respectivamente, tal y
como se han definido anteriormente.
El término "heteroaril(o)", solo o
en combinación se refiere a un anillo aromático (o no aromático) de
cuatro, cinco, seis o siete eslabones que contiene uno o varios
heteroátomos. El término heteroátomo hace referencia a un átomo
distinto al carbono, siendo los más frecuentes nitrógeno, oxígeno, y
azufre.
El término "aroíl(o)", solo o en
combinación, se refiere a un grupo arilo con uno o varios
sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo, alcoxi, halo y
nitro (definidos previamente), unido a un grupo carbonilo C=O. Este
término aroílo estaría representado por la fórmula
arilo-C(=O)-.
El término "hidroxi", solo o en
combinación, se refiere a un grupo cuya fórmula es -OH.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se
pretende que sean limitativos de la presente invención.
A continuación se ilustrará la invención
mediante unos ensayos realizados por los inventores, que ponen de
manifiesto la efectividad del procedimiento descrito.
A una suspensión de perclorato de plata (0,2
mmol, 41 mg) en tolueno (2 mL) se le añadió el fosforamidito quiral
(S_{a})-(III) [R^{6}, R^{7} =
(R)-CH(Me)Ph, R^{8} = H] (0,2
mmol, 110 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
una hora en ausencia de luz. Al cabo de este tiempo el disolvente
se evaporó a vacío (15 torr) obteniendo el complejo deseado.
A una suspensión de perclorato de plata (0,2
mmol, 41 mg) en tolueno (2 mL) se le añadió el fosforamidito quiral
(S_{a})-(III) [R^{6}, R^{7} =
(R)-CH(Me)Ph, R^{8} = H] (0,4
mmol, 220 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
una hora en ausencia de luz. Al cabo de este tiempo el disolvente
se evaporó a vacío (15 torr) obteniendo el complejo deseado. Estos
complejos resultaron ser algo más inestables que los obtenidos
siguiendo el mismo método descrito en el ejemplo 1.
A una suspensión de perclorato de plata (0,02
mmol, 4,1 mg) en tolueno (2 mL) se le añadió el fosforamidito
quiral (S_{a})-(III) [R^{6}, R^{7} =
(R)-CH(Me)Ph, H^{8} = H]
(0,02 mmol, 11 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una hora en ausencia de luz. A continuación se adicionó a
-20ºC el iminoéster (V) [R^{2} = metilo, R^{3} = isobutilo,
R^{5} = 2-tienilo] (0,25 mmol, 60 mg), el sistema
acrílico (VI) [R^{4} = terc-butoxi] (0,25 mmol, 37 \muL)
y trietilamina (0,02 mmol, 3 \muL). La mezcla resultante se
mantuvo con agitación a -20ºC durante dos días y, transcurrido este
periodo, el disolvente se evaporó a vacío (15 torr) la mezcla se
purificó por cromatografía de columna utilizando gel de sílice, y el
producto resultante (C) [R^{1} = H, R^{2} = metilo, R^{3} =
isobutilo, R^{4} = terc-butoxi, R^{5} =
2-tienilo] se obtuvo con una pureza del 98%, un
rendimiento del 72% y una relación enantiomérica de 91 a 9 (según
análisis realizado por HPLC quiral Chiralpak AD). En este paso es
muy importante obtener el producto puro puesto que cualquier
impureza afecta negativamente tanto al rendimiento como al
aislamiento del producto antiviral final.
A una disolución del compuesto (C) [R^{1} = H,
R^{2} = metilo, R^{3} = isobutilo, R^{4} =
terc-butoxi, R^{5} = 2-tienilo] (0,5 mmol,
184 mg) y trietilamina (0,7 mmol, 97 \muL) en diclorometano (5
mL) se le añadió a 0ºC cloruro de
4-trifuorometilbenzoílo (0,55 mmol, 81 \muL).
Finalizada la adición la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo
durante 19 h. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de
cloruro de amonio (1M), se separó, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se evaporó a vacío (15 torr). El crudo resultante se
purificó por cromatografía de columna obteniendo el producto
deseado (C) [R^{1} = 4-(CF_{3})C_{6}H_{4}C(=O)-,
R^{2} = metilo, R^{3} = isobutilo, R^{4} = terc-butoxi,
R^{5} = 2-tienilo] con un rendimiento del 86%, una
pureza del 97% y una relación enantiomérica de 94 a 6 (según
análisis realizado por HPLC quiral, Chiralpak AD).
Una disolución del producto (D) (obtenido en el
ejemplo 4) (0,5 mmol, 270 mg) en una mezcla de diclorometano/ácido
trifluoroacético (5 mL/2,5 mL) se mantuvo agitando a temperatura
ambiente durante 17 h. Finalizado este periodo el disolvente se
evaporó a vacío (15 torr) y la mezcla resultante se disolvió de
nuevo en acetato de etilo y la nueva fase orgánica se lavó con una
disolución de cloruro de sodio (1M). La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío (15 torr)
resultando un producto crudo que fue disuelto en una mezcla de
disolventes formada por cuatro partes (en volumen) de metanol y una
parte en(en volumen) de una disolución acuosa 1M de
hidróxido de potasio (20 mL). La disolución resultante se calentó a
reflujo durante 17 h evaporando el metanol al finalizar dicho
periodo. Se añadió diclorometano y se aciduló la mezcla hasta pH =
1 aproximadamente con ácido clorhídrico (1M). La fase orgánica se
lavó con una disolución acuosa de cloruro de sodio (1M), se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío (15 torr).
El producto resultante se recristalizó en una mezcla de
hexano/acetato de etilo obteniéndose el producto antiviral con un
79% de rendimiento, una pureza del 97% y una relación enantiomérica
de 96 a 4 (según análisis realizado por HPLC quiral, Chiralpak AD).
El producto cristaliza en forma de láminas incoloras (p. f.
126-127ºC descompone),
[\alpha]_{D}^{20} = +95 (c 1, MeOH).
Claims (22)
1. Complejo metálico quiral de fórmula general
A:
caracterizado por la coordinación de
fosforamidito quiral (a) y de sal de plata catiónica (b);
donde:
R^{6} es hidrógeno o un radical seleccionado
del grupo que comprende un alquilo
(C_{1}-C_{6}), un arilo
(C_{5}-C_{14}) o un arilalquilo;
R^{7} es hidrógeno o un radical seleccionado
del grupo que comprende un alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{5}-C_{14}) o arilalquilo;
R^{8} es hidrógeno o un radical seleccionado
del grupo que comprende alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxialquilo, (dialquilamino)alquilo
(C_{1}-C_{6}) o arilo;
X se selecciona de la lista que comprende
fluoruro, acetato, perclorato, trifuorometanosulfonato,
tetrafluoroborato, nitrato, hexafluorofosfato o
hexafluoroantimoniato; y
(- - -) representa un enlace que
puede existir o no.
2. Complejo metálico quiral según reivindicación
1 donde el enlace (- - -) existe y cuya fórmula general
es (S_{a})-(III) o (R_{a})-(III):
R^{6} a R^{8} y X están descritos en la
reivindicación 1.
3. Complejo metálico quiral según reivindicación
1, donde el enlace (- - -) no existe y cuya fórmula
general es (S_{a})-(IV) o (R_{a})-(IV):
R^{6} a R^{8} y X están descritos en la
reivindicación 1.
4. Complejo metálico quiral de fórmula general
B:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado por la
coordinación de dos equivalentes fosforamidito quiral (a) y un
equivalente de sal de plata catiónica (b), donde R^{6} a R^{8} y
X se describen en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Complejo metálico quiral según reivindicación
4 donde el enlace (- - -) existe y cuya fórmula general
es 2(S_{a})-(III) o 2(R_{a})-(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. Complejo metálico quiral según reivindicación
4 donde el enlace (- - -) no existe y cuya fórmula
general es 2(S_{a})-(IV) o 2(R_{a})-(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. Complejo metálico quiral según cualquiera de
las reivindicaciones 1-6 donde R^{6} y R^{7}
son arilalquilos.
8. Complejo metálico quiral según cualquiera de
las reivindicaciones 1-7 donde R^{8} es
hidrógeno.
9. Complejo metálico quiral según cualquiera de
las reivindicaciones 1-8 donde X es perclorato.
10. Procedimiento para la preparación de un
complejo metálico según cualquiera de las reivindicaciones
1-9 que comprende poner en contacto un equivalente
de fosforamidito quiral (a) y un equivalente de sal de plata
catiónica (b) en presencia de un disolvente orgánico y en ausencia
de luz.
11. Procedimiento según reivindicación 10 donde
el disolvente orgánico es tolueno y la reacción se lleva a cabo a
temperatura ambiente.
\newpage
12. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (C):
que comprende la reacción de un
iminoester de fórmula (V) y un compuesto acrílico de fórmula (VI)
en presencia de un complejo metálico quiral según cualquiera de las
reivindicaciones
1-9.
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{2} es un alquilo
(C_{1}-C_{6}), R^{3} es un alquilo
(C_{1}-C_{6}) o arilalquilo, R^{4} es un
radical que se selecciona de la lista que comprende alcoxi,
alquilamino, arilamino, o dialquilamino y R^{5} es
heteroarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Procedimiento según reivindicación 12 para
la preparación de un compuesto de fórmula general C con la
configuración absoluta (2S,4S,5R) o
(2R,4R,5S) tal y como se representa en las
siguientes fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} a R^{5} como se han descrito en la
reivindicación 12.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 12 o 13 que además comprende la adición de
cantidades subestequiométricas de una base y donde la reacción se
lleva a cabo en ausencia de luz y a temperaturas por debajo de los
0ºC.
15. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 14 donde R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{3}), R^{3} es isobutilo, R^{4} es
alcoxi y R^{5} es tienilo.
16. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (D):
donde R^{1} es aroílo, y R^{2}
a R^{5} como se han descrito en la reivindicación 12.; que
comprende la reacción de un compuesto de fórmula general C,
descrito anteriormente, con un cloruro de
acriloílo.
\newpage
17. Procedimiento según reivindicación 16 para
la preparación de un compuesto de fórmula general D con la
configuración absoluta (2S,4S,5R) o
(2R,4R,5S) tal y como se representa en las
siguientes fórmulas:
R^{1} a R^{5} como se han descrito en la
reivindicación 16.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 o 17 donde el cloruro de acriloílo es cloruro
de 4-trifluorometilbenzoílo.
19. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 18 donde R^{1} es
4-(CF_{3})C_{6}H_{4}C(=O)-, R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{3}), R^{3} es isobutilo, R^{4} es
alcoxi y R^{5} es tienilo.
20. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (E):
donde R^{1} es aroílo, y R^{3}
y R^{5} como se han descrito en la reivindicación 16; que
comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula general D, como
se ha descrito anteriormente, con ácido trifluoroacético seguido de
una reacción de hidrólisis del éster en medio
básico.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Procedimiento según reivindicación 20 para
la preparación de un compuesto de fórmula general E con la
configuración absoluta (2S,4S,5R) o
(2R,4R,5S) tal y como se representa en las
siguientes fórmulas:
R^{1} es aroílo, R^{3} y R^{5} como se han
descrito en la reivindicación 16.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 20 o 21 donde R^{1} es
4-(CF_{3})C_{6}H_{4}C(=O)-, R^{3} es isobutilo y
R^{5} es tienilo.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200800908A ES2326253B2 (es) | 2008-04-02 | 2008-04-02 | Procedimiento para la obtencion de pirrolidinas polisustituidas inhibidoras del virus de la hepatitis c. |
PCT/ES2009/000179 WO2009121989A1 (es) | 2008-04-02 | 2009-04-01 | Procedimiento para la obtención de pirrolidinas polisustituidas inhibidoras del virus de la hepatitis c |
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ES2326253A1 true ES2326253A1 (es) | 2009-10-05 |
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WO (1) | WO2009121989A1 (es) |
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---|---|---|---|---|
WO2006045615A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Glaxo Group Limited | 4- (pyrazine-2-yl) -pyrrolidine-2-carboxylic acid compounds and derivatives thereof as hepatitis c virus inhibitors |
WO2007039143A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-04-12 | Glaxo Group Limited | C (2) -heteroarylmethyl-c (4) -pyrazin-2-yl acyl pyrrolidine compounds and their user for treating viral infections, especially hepatitics c (hcv) |
-
2008
- 2008-04-02 ES ES200800908A patent/ES2326253B2/es active Active
-
2009
- 2009-04-01 WO PCT/ES2009/000179 patent/WO2009121989A1/es active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006045615A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Glaxo Group Limited | 4- (pyrazine-2-yl) -pyrrolidine-2-carboxylic acid compounds and derivatives thereof as hepatitis c virus inhibitors |
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Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
C NÁJERA et al, EUROPEAN JOURNAL ORGANIC CHEMISTRY 2007, páginas 5038-5049. "{}Diastereoselective 1,3-dipolar cycloaddition reactions between azomethine ylides and chiral acrylates. Synthesis of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase inhibitors"{}, todo el documento. * |
C NÁJERA et al, EUROPEAN JOURNAL ORGANIC CHEMISTRY 2007, páginas 5038-5049. "Diastereoselective 1,3-dipolar cycloaddition reactions between azomethine ylides and chiral acrylates. Synthesis of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase inhibitors", todo el documento. * |
D POLET et al, CHEMISTRY A EUROPEAN JOURNAL 2006, vol. 12, páginas 3596-3609. "{}Phosphoramidite ligands in iridium-catalyzed allylic substitution"{}, resumen; esquema 2. * |
D POLET et al, CHEMISTRY A EUROPEAN JOURNAL 2006, vol. 12, páginas 3596-3609. "Phosphoramidite ligands in iridium-catalyzed allylic substitution", resumen; esquema 2. * |
J LONGMIRE et al, JOURNAL of AMERICAN CHEMICAL SOCIETY 2002, vol. 124, páginas 13400-13401. "{}Highly enantioselective Ag(I)- catalyzed [3+2] cycloaddition of azomethine ylides"{}, todo el documento, en especial figura 1 y esquema 1. * |
J LONGMIRE et al, JOURNAL of AMERICAN CHEMICAL SOCIETY 2002, vol. 124, páginas 13400-13401. "Highly enantioselective Ag(I)- catalyzed [3+2] cycloaddition of azomethine ylides", todo el documento, en especial figura 1 y esquema 1. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2326253B2 (es) | 2010-04-21 |
WO2009121989A1 (es) | 2009-10-08 |
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