ES2324603T3 - Composicion para la administracion oral o rectal. - Google Patents
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Abstract
Una composición sólida farmacéutica o de suplemento alimentario en comprimidos o en supositorios, que tiene un punto de fusión de 25ºC o mayor, que comprende un componente lipídico continuo que comprende uno o más galactolípidos, uno o más ésteres glicerídicos de ácidos grasos, opcionalmente uno o varios de agua y alcohol mono a trivalente en una cantidad de hasta 15% en peso de la composición, y uno o más agentes seleccionados de un agente farmacológicamente activo y un agente de suplemento alimentario.
Description
Composición para la administración oral o
rectal.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica en comprimidos y en supositorios para la
administración oral o rectal a base de materiales vehículo
lipídicos, y a métodos para su fabricación y administración.
Desde el punto de vista de la conveniencia para
el paciente y de la tecnología de producción, la forma farmacéutica
más atractiva para la administración oral de agentes farmacéuticos
es el comprimido, pero en algunos casos también puede ser ventajosa
la administración rectal mediante un supositorio. Sin embargo, de
lejos, los agentes farmacéuticos se formulan fácilmente como
comprimidos o supositorios. Esto es cierto, en particular, para
muchos principios activos que no se absorben fácilmente por el tubo
digestivo y requieren para una absorción óptima, ser suministrados
en vehículos farmacéuticos que comprenden lípidos los cuales no se
pueden formular como comprimidos o supositorios. En su lugar, se
han de usar cápsulas de cubiertas duras o blandas. Sin embargo, el
material de cápsula preferido, la gelatina, a menudo no es
suficientemente inerte con respecto a los excipientes farmacéuticos
de esta clase, y limita el período de caducidad de la preparación en
cápsulas, o requiere el uso de cápsulas de gelatina dura. Sin
embargo, las cápsulas de gelatina dura son particularmente
inconvenientes a la hora de tragarlas. En años recientes, también
ha habido cierta preocupación entre los consumidores con respecto a
la gelatina obtenida de fuentes animales.
Por otro lado, la administración oral de agentes
farmacéuticos en vehículos a base de lípidos contenidos en cápsulas
han dado como resultado innegablemente un comportamiento mejorado
del fármaco en términos de biodisponibilidad. Los ejemplos incluyen
compuestos tales como ciclosporina y saquinavir, comercializados con
el nombre de Sandimmun Neoral®, Novartis e Invirase® Roche,
respectivamente. Tales vehículos a base de lípidos son líquidos
oleosos, tales como microemulsiones, o dispersiones, tales como
emulsiones o preparaciones liposómicas, que no se pueden incorporar
fácilmente en comprimidos.
Numerosos informes describen el uso de lípidos
como excipientes de comprimidos en combinación con constituyentes
no lipídicos. En "Modern Pharmaceutics" (Editores G. Banker y
C. Rhodes, Marcel Dekker Inc., Nueva York 1996, capítulo 10, p.
333-394) se da un antecedente del estado de la
técnica con respecto a las formulaciones de comprimidos. La mayoría
de los comprimidos se fabrican por medio de una compresión del
polvo. El agente o agentes farmacéuticos se mezclan con los
excipientes para producir un polvo que fluye libremente. Entre los
excipientes usados habitualmente hay varios que se pueden clasificar
como lípidos, por ejemplo triacetato de glicerina, behenato de
glicerina, palmitoestearato de glicerina, estearato de cinc,
estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico,
aceites vegetales hidrogenados, y ceras. Otros ingredientes
lipófilos incluyen parafinas y aceites minerales ligeros. También
se usan ingredientes lipófilos y anfifílicos sintéticos, tales como
polietilenglicoles (PEG), monoestearatos de polioxietileno,
laurilsulfato sódico, y monolaurato de sacarosa.
La mayoría de los ingredientes lipídicos
mencionados anteriormente actúan como lubricantes solubles o
insolubles. Se combinan con otros tipos de ingredientes, tales como
cargas (por ejemplo, lactosa y almidón), aglutinantes (por ejemplo,
mucílago de almidón), y disgregantes (por ejemplo, celulosa
microcristalina y polivinilpirrolidona reticulada). Además de su
función lubricante, los ingredientes lipídicos se han usado en
formulaciones de liberación controlada.
El documento WO 95/20945 describe una
preparación de vehículo lipófilo en forma de un líquido o dispersión
oleosa que tiene una fase lipídica continua, que comprende un
lípido no polar en combinación con un material lipídico polar, y
opcionalmente un disolvente polar, siendo el material lipídico polar
un material galactolipídico que consiste en al menos 50% de
digalactosildiacilgliceroles, siendo el resto otros lípidos
polares.
El documento WO 92/05771 describe una matriz
formadora de partículas lipídicas que contiene material o materiales
bioactivos, que comprende al menos dos componentes lipídicos,
siendo uno no polar y el otro anfipático y polar. Cuando se pone en
contacto con un disolvente acuoso, la matriz forma espontáneamente
partículas lipídicas discretas. Se afirma que los componentes de la
matriz lipídica anfipáticos y polares forman bicapas, y se escogen
de fosfolípidos tales como fosfatidilcolina; los lípidos no polares
son mono-, di- o triglicéridos.
Nishihata et al. Int. J. Pharm. 1987,
vol. 38 (1-2) describe una preparación de una
dispersión sólida de insulina y un triglicérido base que contiene
lecitina, la cual se afirma que es un supositorio eficaz para
reducir la glucemia.
Nishihata et al. Int. J. Pharm. 1985,
vol. 27 (2-3) describe el aumento de solubilidad de
diclofenaco sódico en una base de supositorio en presencia de
lecitina.
El documento EP 0368247 se refiere a una
preparación de matriz producida dispersando un ingrediente
farmacéuticamente activo en una matriz, que es sólida a temperatura
ambiente, y que comprende un éster de una poliglicerina con un
ácido graso. Se afirma que la preparación tiene una capacidad para
controlar la liberación estable.
El documento US 5505982 se refiere a un
chocolate que contiene un material compuesto de
tensioactivo/celulosa. El material compuesto se obtiene mediante el
procedimiento de coprocesar la celulosa con un tensioactivo. El
material compuesto se puede usar como un agente para dar volumen, o
un auxiliar de formulación funcional en composiciones con bajo
contenido de humedad o en fase grasa.
El documento WO 02/247663 se refiere a una
composición farmacéutica para la administración oral de un compuesto
activo que muestra una biodisponibilidad de 20% o menos. La
composición comprende, basada en su peso total, de 0,01% a
alrededor de 15% (p/p) de dicho compuesto activo disuelto
molecularmente en la composición, de 30 a 80% (p/p) de una matriz
lipídica comestible, y de 1 a 20% (p/p) de un emulsionante
comestible, siendo la relación entre el peso de la dosis del
compuesto activo y su solubilidad en la composición igual a o mayor
que 0,6 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Es un objeto de la invención proporcionar una
composición en comprimidos o en supositorios farmacéutica o de
suplemento alimentario sólida, que explota las ventajosas
propiedades de los lípidos como vehículos farmacéuticos con relación
a la captación gastrointestinal y/o liberación sostenida y/o
conveniencia y/o economía.
Es otro objeto de la invención proporcionar una
composición de vehículo correspondiente para la incorporación de
los agentes farmacológicamente activos o de los suplementos
alimentarios.
Es un objeto adicional de la invención
proporcionar procedimientos para obtener las composiciones
mencionadas anteriormente, y para incorporar un agente
farmacológicamente activo o un suplemento alimentario en dicha
composición de vehículo.
Otros objetos de la invención serán evidentes a
partir de la siguiente descripción breve de la invención, la
descripción de las realizaciones preferidas, y las reivindicaciones
anejas.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la presente invención, se describe una
composición sólida farmacéutica o de suplemento alimentario en
comprimidos o en supositorios, que tiene un punto de fusión de 25ºC
a 50ºC o más, preferiblemente de 30ºC a 45ºC, más preferido de 33ºC
a 42ºC, que comprende una fase lipídica continua que comprende,
preferiblemente que consiste en, un componente lipídico polar, un
componente lipídico no polar, y uno o más agentes seleccionados de
un agente farmacológicamente activo y un agente de suplemento
alimentario. El componente lipídico polar consiste en uno o más
lípidos polares. El componente no polar consiste en uno o más
lípidos no polares. El uno o más lípidos polares son lípidos de
membrana, en particular galactolípidos. El uno o más lípidos no
polares son glicéridos, es decir ésteres de ácidos grasos con
glicerina (mono-, di-, y triglicéridos). Todos los lípidos polares
y no polares de la invención se pueden obtener a partir de alimentos
o de material de grado alimentario. Los lípidos polares de la
invención son anfifílicos, con grupos de cabeza que son galactosa o
ésteres de fosfato. El componente lipídico polar de la invención se
combina con el componente lipídico no polar en diversas proporciones
para permitir la incorporación controlada de fármacos que incluyen
agentes de suplementos alimentarios. Se cree que el mecanismo de
incorporación se basa en interacciones de los grupos de cabeza
polares y las cadenas lipófilas del componente no polar con el
compuesto a incorporar. Las composiciones farmacológicamente
(incluyendo de suplementación alimentaria) eficaces para un agente
farmacológicamente activo dado o una mezcla de agentes se pueden
determinar experimentalmente variando la relación del componente
polar a no polar. En cierto grado, la eficacia farmacológica o de
suplemento alimentario también está influida por la composición del
componente polar y no polar, respectivamente.
Preferiblemente, el componente polar de la
composición según la invención comprende o, más preferido consiste
en uno o varios galactolípidos de origen vegetal, tales como granos
de avena o habas de soja. Preferiblemente, el componente lipídico
no polar de la composición según la invención comprende o, más
preferido, consiste en uno o varios glicéridos de origen vegetal,
tal como aceite de semilla de palma, aceite de nuez de coco, aceite
de palma y aceite de semilla de algodón.
Se prefiere particularmente que la composición
sólida farmacéutica o de suplemento alimentario en comprimidos o en
supositorios de la invención comprenda solamente material lipídico
de origen vegetal.
Según la presente invención, también se describe
un comprimido sólido producido a partir de la composición
farmacéutica o de suplemento alimentario mencionada anteriormente,
en particular mediante moldeo por compresión o colada.
Según la presente invención, también se describe
un supositorio producido a partir de la composición farmacéutica
mencionada anteriormente, en particular mediante moldeo por
compresión o colada.
En la bibliografía farmacéutica se describen las
fases continuas lipídicas como líquidos oleosos, que necesitan ser
administradas como líquidos orales, o encerradas en cápsulas con
cubiertas duras o blandas. Sin embargo, tales líquidos oleosos
están completamente fuera del alcance de la presente invención.
También se conocen fases lípidas en forma de dispersiones, es
decir, disolventes acuosos dispersados. Las emulsiones lipídicas y
las preparaciones liposómicas son ejemplos de tales dispersiones,
las cuales, por definición, no son fases continuas lipídicas y, por
lo tanto, no forman parte de la presente invención.
El componente polar de la invención se puede
describir como formado de galactolípidos que son una clase de
lípido o lípidos de membrana, es decir, los constituyentes lipídicos
de membranas biológicas. Los lípidos de membrana contienen un grupo
de cabeza polar, hidrófilo, y una o más cadenas hidrocarbonadas
lipófilas. Esta combinación hace anfipáticas a las moléculas de los
lípidos membrana, y les permiten asociarse tanto con agua como con
aceites. Tales lípidos de membrana se pueden clasificar según su
estructura química, que es una función de cómo el grupo de cabeza
polar está enlazado a las cadenas lipófilas. Los esfingolípidos
(enlazados mediante esfingosina) y los glicerolípidos (enlazados
mediante glicerina) son los dos grupos principales. Dependiendo de
las características del grupo de cabeza polar, los esfingolípidos y
los glicerolípidos se pueden clasificar además como fosfolípidos,
siendo el grupo de cabeza un éster de fosfato, o como glucolípidos,
siendo el grupo de cabeza un hidrato de carbono. Dependiendo de la
naturaleza específica del grupo del hidrato de carbono, los lípidos
de membrana se denominan algunas veces, por ejemplo, galactolípidos,
que son glicerolípidos con galactosa en el grupo de cabeza polar.
Los ejemplos de lípidos de membrana habituales son fosfatidilcolina
(PC), fosfatidiletanolamina (PE), y digalactosildiacilglicerina
(DGDG). Los lípidos de membrana se pueden extraer de, por ejemplo,
yema de huevo (lecitina de huevo), leche y productos lácteos, habas
de soja (lecitina de soja), otras cosechas de oleaginosas, granos
de avena, y otros cereales y granos. Estos extractos se pueden
tratar después para que se conviertan, por ejemplo, en PC a partir
de habas de soja, y galactolípidos a partir de avenas. Los
galactolípidos preferidos útiles en la invención son galactolípidos
procedentes de granos de avena (CPL-galactolípido)
o de habas de soja (lecitina de soja o PC de soja). Se prefieren
particularmente galactolípidos parcialmente hidrolizados.
Los lípidos polares sintéticos y los análogos de
lípidos de membrana basados en un resto de éster de galactosa están
comprendidos por el componente lipídico polar de la invención.
Los lípidos no polares de la invención son
ésteres de glicerina con ácidos grasos. Estos ésteres incluyen
mono-, di- y triglicéridos. Los aceites comestibles son aceites de
triglicéridos, a partir de los cuales se pueden derivar mono- y
diglicéridos. Otros lípidos no polares de la invención incluyen
aceites vegetales y animales de diversas fuentes, aceites
sintéticos, ácidos grasos, glicéridos naturales y sintéticos,
ésteres de esteroles, alcoholes grasos. Los lípidos no polares
sintéticos y los análogos de ácidos grasos están también
comprendidos por la invención. En "Fatty Acid and Lipid
Chemistry" (Frank Gunstone, 1996, Blackie Academic &
Professional, Chapman y Hall) se da una descripción del campo de
lípidos polares y no polares.
El triglicérido se puede seleccionar de aceite
de semilla de palma o aceites naturales con un contenido
relativamente elevado de grasa sólida o intervalo de fusión
similar. Los lípidos no polares preferidos incluyen fracciones de
aceite de semilla de palma, obtenidas mediante fraccionamiento
comercial de aceite de semilla de palma en mezclas específicas de
triglicéridos, por ejemplo estearina de semilla de palma, basadas en
la combinación de principalmente ésteres láuricos, mirísticos y
palmíticos de glicerina. Los monoglicéridos preferidos se
seleccionan de monoglicéridos derivados de aceites comestibles, en
particular monoglicéridos de cadena media (longitud de cadena
C_{8}-C_{10}), derivados de aceite de coco, y
monoglicéridos de cadena normal (longitud de cadena
C_{16}-C_{18}), derivados de la mayoría de los
aceites vegetales.
Según un aspecto preferido de la invención, la
fase lipídica continua puede comprender hasta 15% en peso,
preferiblemente hasta 10% en peso, lo más preferido hasta 5% en peso
de agua y/o un alcohol, incluyendo un alcanodiol o alcanotriol, tal
como etanol, 1,2-propilenglicol, polietilenglicol de
bajo peso molecular, y glicerina. Por definición, la fase lipídica
continua no puede comprender más agua o alcohol que la que es
compatible con su propiedad de ser continua.
Según la invención también se describe una
composición farmacéutica o de suplemento alimentario o de vehículo
para supositorio, que consiste en una fase lipídica continua que
tiene un punto de fusión de 25ºC a 50ºC o más, preferiblemente de
30ºC a 45ºC, más preferido de 33ºC a 42ºC, que comprende,
preferiblemente que consiste esencialmente en, un componente
lipídico polar en combinación con un componente lipídico no
polar.
Según la presente invención, se describe
adicionalmente un procedimiento para la producción de una
composición farmacéutica o de suplemento alimentario en comprimidos
o una composición para supositorios, que tiene un punto de fusión
de 25ºC a 50ºC o más, preferiblemente de 30ºC a 45ºC, más preferido
de 33ºC a 42ºC, que comprende una fase lipídica continua que
comprende, preferiblemente que consiste en galactolípidos, ésteres
glicerídicos de ácidos grasosy un agente químico farmacológicamente
activo o un agente de suplemento alimentario, que comprende mezclar
galactolípidos con ésteres glicerídicos de ácidos grasos a una
primera temperatura a la que al menos uno de dichos componentes
está en un estado líquido, obteniendo de ese modo una fase lipídica
continua líquida, disolver uno o más de dichos agentes en la fase
lipídica continua líquida, enfriar la disolución así obtenida o sus
alícuotas hasta una segunda temperatura a la que solidifica,
oscilando dicha segunda temperatura de 25ºC a 50ºC o más,
preferiblemente de 30ºC a 45ºC, más preferido de 33ºC a 42ºC. El
enfriamiento puede producir una torta si se lleva a cabo
masivamente, o un polvo si el producto líquido se alimenta a una
boquilla, preferiblemente a una temperatura ligeramente por encima
de su punto de fusión, y se pulveriza, por ejemplo, sobre una
superficie metálica enfriada, en particular una superficie de acero
inoxidable cromada pulida en forma de una banda que corre sobre
rodillos. También se puede obtener un producto en polvo pulverizando
el producto líquido en una atmósfera de una temperatura por debajo
de la temperatura de solidificación del producto líquido. La torta
se puede transformar en polvo, por ejemplo, moliendo a una baja
temperatura.
Según un segundo aspecto preferido, se describe
un comprimido o supositorio de la invención revestido con una o
varias capas de excipientes que revisten, respectivamente,
comprimidos o supositorios, para proporcionar el comprimido o
supositorio con un revestimiento entérico y/o un revestimiento que
estabiliza físicamente el comprimido o supositorio a una
temperatura a o por encima de su punto de fusión; y un procedimiento
de revestimiento correspondiente. Se prefiere particularmente un
comprimido o supositorio de la invención proporcionado con un
primer o con un solo revestimiento aplicado mediante un proceso de
revestimiento en seco que comprende aplicar mecánicamente un polvo
de revestimiento sobre la superficie del comprimido o supositorio a
una temperatura a la que el comprimido o supositorio es
suficientemente blando para que se adhieran las partículas del polvo
y permitir que sean trabajadas en su superficie, pero no
suficientemente blando para la deformación sustancial, en
particular a una temperatura de 25ºC a 10ºC por debajo del punto de
fusión del comprimido o supositorio. Se puede añadir una o más
capas adicionales al comprimido o supositorio así revestido,
mediante procedimientos de revestimiento farmacéutico normales
conocidos en la técnica. El comprimido o supositorio de la invención
también se puede construir alrededor de un núcleo
inerte.
inerte.
Un comprimido o supositorio según la invención
se puede producir a partir de la composición farmacéutica o de
suplemento alimentario en comprimidos de la invención comprimiendo
el producto en polvo mencionado anteriormente o moldeando o
mediante cualquier otro procedimiento adecuado. Según un aspecto
preferido de la invención, el moldeo se lleva a cabo en un molde
cubierto con un agente antiadherente, o estratificado con un
material antiadherente, tal como sílice amorfa, almidón de maíz y
laurilsulfato de sodio, y poli(perfluoroetileno),
respectivamente.
El agente o agentes farmacéuticos de la
invención pueden ser de cualquier tipo adecuado para formar una
composición en comprimidos o en supositorios con el vehículo
farmacéutico de la invención, con la condición de que el agente o
agentes farmacéuticos sean solubles en el vehículo farmacéutico y
sean estables a una temperatura por encimad e 30ºC, preferiblemente
por encima de 33ºC, lo más preferido por encima de 40ºC, durante un
tiempo suficiente para incorporarlo en el vehículo farmacéutico. En
este contexto, "estable" significa que no se degrada o pierde,
durante el proceso de incorporación, más de 5% en peso del agente o
agentes farmacéuticos, preferiblemente más de 2% en peso, lo más
preferido más de 1% en peso. La expresión "agente farmacéutico"
comprende cualquier sustancia que evite, cure o alivie un estado de
salud aberrante, tal como un defecto nutricional, en particular
carencia vitamínica o una carencia de aminoácidos esenciales, y
cualquier sustancia usada para fines de diagnóstico que sea
administrable de forma peroral. El agente farmacéutico de la
invención puede ser cualquiera de analgésicos, agentes
antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antialérgicos, agentes
arrítmicos, agentes antibacterianos, anticoagulantes,
antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, agentes
antifúngicos, agentes contra la gota, antihistaminas, agentes
antihipertensivos, agentes antimaláricos, agentes antimuscarínicos,
agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, agentes
antiprotozoicos, agentes antitiroideos, agentes antivíricos,
agentes ansiolíticos, agentes bloqueadores de
beta-adrenorreceptores, agentes inotrópicos
cardíacos, corticosteroides, supresores de la tos, agentes de
diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos, enzimas, agentes
gastrointestinales, hipnóticos, hormonas hipotalámicas, agentes
inmunológicos, inmunosupresores, agentes reguladores de lípidos,
mucolíticos, relajantes musculares, neurolépticos, agentes
nutricionales, analgésicos opioides, parasimpatomiméticos, hormonas
de la pituitaria, agentes paratiroideos, prostaglandinas, sedantes,
hormonas sexuales, simpatomiméticos, agentes tiroideos,
vasodilatadores, vitaminas, y xantinas. Los requisitos para la
incorporación de agentes de suplementos alimentarios en el
comprimido o supositorio de la invención corresponden a los de los
agentes farmacológicamente activos.
A título de ejemplo, se encontró
sorprendentemente que la composición farmacéutica o de suplemento
alimentario sólida en comprimidos o en supositorios de la invención
no sólo puede incorporar una amplia variedad de agentes
farmacológicamente activos o de agentes de suplementos alimentarios
de estructuras químicas que difieren bastamente, sino también
incrementa su captación en el tubo digestivo y/o prolonga su
eficacia. La presente invención proporciona así una nueva forma
para mejorar y ampliar el uso de composiciones en comprimidos o en
supositorios para uso farmacéutico, incluyendo uso como suplemento
alimentario.
En lo siguiente la invención se explicará con
más detalle mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales. Los materiales lipídicos
usados se enumeran en la Tabla 1.
Si no se indica de otro modo, todos los
porcentajes en la descripción de realizaciones preferidas están en
peso.
Se preparó una mezcla de los siguientes
ingredientes (en g):
Los ingredientes en polvo se amasaron en una
mezcladora en seco. Se comprimieron alícuotas (0,50 g) del polvo
homogéneo hasta comprimidos en una prensa manual (Manesty Machines
Ltd., Modelo no D3). También es posible preparar un supositorio de
esta manera usando una forma de prensa apropiada.
Ingredientes (en g):
Los ingredientes se amasaron, y la mezcla se
fundió calentando hasta una temperatura de 60ºC, y se agitó a esta
temperatura durante 5 horas cuando toda la vitamina B12 se hubo
disuelto. Las alícuotas (0,50 g) de la fase fundida se colaron en
un molde cubierto con polvo de triglicérido hidrogenado (Akofine
NF^{TM}). El molde se enfrió en un congelador, y se recuperaron
los comprimidos. Se puede preparar un supositorio en una manera
correspondiente usando un molde apropiado.
Se prepararon comprimidos según el Método A
(como se describe en el Ejemplo 1) o el Método B (como se describe
en el Ejemplo 2) con varias composiciones de vehículo (Tabla 1)
según la invención. Las 17 preparaciones así producidas, y sus
eficacias relativas, se enumeran en la Tabla 2.
Los resultados demuestran que las proporciones y
estructura de los componentes de la fase lipídica afectan a la
biodisponibilidad. Se observó un intervalo de captación desde una
captación muy mejorada (por un factor de 5,3) hasta una captación
muy suprimida, es decir, virtualmente ninguna captación.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Las preparaciones de comprimidos de vitamina
B12, ácido fólico, y palmitato de retinilo, respectivamente, se
ensayaron en voluntarios humanos sanos. Como referencia, a cada
persona también se le dio la misma dosis de principio activo en
forma de una preparación en comprimido comercial (vitamina B12:
Behepan®, Pharmacia; ácido fólico, Folacin®, Pharmacia; palmitato
de retinilo: Arovit®, Roche). Las diferencias observadas en la
concentración sanguínea a lo largo de un período de tiempo dado se
expresan como porcentaje de la referencia, la cual se ajustó a 100.
De este modo, un resultado por encima de 100 para las composiciones
de la invención indica una concentración plasmática incrementada
del principio activo, y de este modo una eficacia farmacológica
incrementada. Estos ensayos se realizaron con un intervalo de una
semana.
A los sujetos se les dejó en ayunas (se permitió
beber agua) desde las 10 de la noche del día antes del ensayo. En
el día del ensayo, las personas llegaron a la clínica a las 07,00 de
la mañana. Se insertó un catéter intravenoso en una vena del brazo,
para la toma de muestras de sangre. El comprimido se ingirió a
alrededor de las 7,30 de la mañana. Se extrajo una serie de
muestras de sangre como se esquematiza en la Tabla 3.
Además, se tomó una muestra previa a la
dosificación. Se sirvió un almuerzo estándar tras la toma de
muestras a las 4 horas después de la administración.
Las muestras de sangre se trataron y analizaron
según GCP y métodos analíticos validados proporcionados por el
Laboratorio de Química Clínica; Lund University Hospital, Lund,
Suecia, y el Laboratorio de Química Clínica, Huddinge Hospital,
Suecia. Las concentraciones de plasma se representaron gráficamente
frente al tiempo. El área bajo la curva obtenida a partir del
comprimido de referencia se definió como 100, y el área bajo la
curva (AUC) del comprimido correspondiente de la invención se
expresó como un porcentaje de la referencia.
El AUC se calculó mediante la regla trapezoidal
lineal hasta la última concentración sanguínea. Excepto para las
preparaciones n^{os} 13, 14, 15, la concentración de las muestras
tomadas antes de la administración se consideró como el valor base
y se restó de la concentración de la muestra tomada después de la
administración, puesto que no se tomaron muestras antes de la
administración en estas últimas preparaciones; la concentración
plasmática de principio activo al comienzo se ajustó a cero. Los
resultados se dan en las Tablas 2 y 4-6. El signo #
indica el número de preparación (véase la Tabla 2).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\hskip0,2cm6
Esta preparación en comprimidos se ensayó
midiendo la cantidad de orina producida a lo largo de un período de
tiempo dado, según procedimientos descritos en la bibliografía (Hans
Vilhardt y Stefan Lundin, Gen. Pharmac. 17 (1986)
481-483). Los voluntarios masculinos sanos ayunaron
desde las 10,00 de la noche del día anterior al ensayo. A la mañana
siguiente, el sujeto bebió una cantidad de agua del grifo, que
corresponde a 1,5% de su peso corporal. Después, la orina se
recogió cada 15 minutos. El volumen recogido se midió, y se bebió
inmediatamente después un volumen igual de agua del grifo. El
comprimido se ingirió cuando el volumen recogido de orina por
período de 15 minutos superó 150 ml. Se dio un desayuno ligero una
hora después de la administración de desmopresina, y un almuerzo
ligero tres horas más tarde. Los líquidos consumidos en estas
comidas se incluyeron en los volúmenes ingeridos que sustituyen a la
orina recogida.
El resultado del ensayo se expresa como
porcentaje de la producción de orina acumulada en el comprimido de
esta invención, en comparación con la mitad del comprimido de
referencia comercial que contiene 100 \mug de desmopresina
(Minirin®, Ferring) durante un período de 11 horas, comenzando 30
minutos después de la administración.
La composición de desmopresina según la
invención (Preparación 17) incrementó el efecto antidiurético de la
desmopresina 3,5 veces en términos de volumen de orina producida
durante un período de 11,5 horas después de la administración
(véanse las Tablas 2 y 7).
\vskip1.000000\baselineskip
Se alimentaron comprimidos de vitamina B12
(Ejemplo 2; 60 g) a un cilindro de revestimiento. Simultáneamente,
se introdujo en el cilindro una mezcla en polvo de 68% de goma
arábiga, 20% de lactosa y 12% de dextrosa (3% en peso de los
comprimidos). La mezcla se hizo girar a 30 rpm durante 3 h a 18ºC.
Los comprimidos con una superficie lisa obtenida se pueden revestir
adicionalmente mediante métodos de revestimiento farmacéutico
tradicionales, tales como mediante revestimiento en lecho fluidizado
(véase por ejemplo: S C Porter y C H Bruno, Coating of
Pharmaceutical Solid-Dosage Forms, en:
Pharmaceutical Dosage Forms, H A Lieberman et al., Eds., 2ª
Ed. Vol. 3, p. 77-160, Marcel Dekker, Nueva York y
Basilea 1990, y la bibliografía citada allí).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Materiales, en peso:
- -
- Lípidos no polares (monoglicéridos de cadena media; MCMG), 180 partes;
- -
- Lípidos no polares (triglicéridos fraccionados; estearina de semilla de palma), 450 partes;
- -
- Material lipídico polar (galactolípidos; CPL-Galactolipid^{TM}), 240 partes;
- -
- Insulina, 1,8 partes;
- -
- Bicarbonato sódico acuoso al 4%, 28,2 partes.
La insulina porcina (Sigma, no. I 5523) se
disolvió en la disolución de bicarbonato sódico a 60ºC. El
monoglicérido se añadió, y la mezcla se agitó hasta que se formó un
líquido claro. Los galactolípidos y la estearina de semilla de
palma se añadieron subsiguientemente por etapas a la misma
temperatura. La agitación se continuó hasta que se formó un líquido
claro. Al enfriar, el líquido correspondiente a la composición en
comprimidos solidificó; p.f. 33ºC. Se colaron alícuotas (500 mg) de
la composición fundida en un molde cubierto con polvo de
triglicérido hidrogenado (Akofine NF^{TM}). El molde se enfrió en
un congelador. Al solidificar, los comprimidos sólidos se
recuperaron a mano.
Acetatos de mono- y diglicéridos; citratos de
mono- y diglicéridos; lactatos de mono- y diglicéridos; ésteres de
ácidos grasos con poliglicerinas; ésteres de ácidos grasos con
propilenglicol; ésteres de ácidos grasos con sorbitán;
estearoil-lactatos de sodio y de calcio; ésteres de
mono- y diglicerídicos con ácido diacetiltartárico; ésteres de
ácidos grasos con diglicerina.
Aminoácidos, vitaminas y otros agentes de
suplementos alimentarios, en particular lecitina, aceite de linaza,
melatonina, monooctanoina, péptidos, en particular di- a
decapéptidos, biotina, carnitina, cistina, metionina, isoleucina,
leucina, ornitina, acetato de lisina, ácido fólico, vitamina D,
colecalciferol, vitamina E.
Se prepararon (Tabla 8) las siguientes
composiciones de sulfato de gentamicina de la invención
("Gentamicina 2", "Gentamicina 3", "Gentamicina
4").
\newpage
Abreviaturas en la Tabla 8:
Lyso-PC: lisofosfatidilcolina; HGL: galactolípido
parcialmente hidrolizado (Ejemplo 12); MCMG: monoacilglicerina de
cadena media; CPL-GL:
CPL-galactolípido; estearina de PK: estearina de
aceite de semilla de palma; estearina de P: estearina de aceite de
palma.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes composiciones de hidrocloruro de
vancomicina de la invención (Tabla 9) se prepararon vertiendo
alícuotas de las composiciones líquidas a 50ºC en cápsulas de
gelatina dura, y permitiendo que se enfriaran y solidificaran en el
sitio.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió galactolípido (40 g) en MeOH (2,0
l), ayudado por ultrasonidos. Se añadió NH_{3} acuoso (25%; 10
ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 h; se
formó un color verde amarillento y una pequeña cantidad de un
precipitado ligeramente coloreado. La disolución se evaporó en un
evaporador giratorio, a presión reducida. Se añadieron 400 ml de
acetona para extraer los ácidos grasos libres. Después de la
evaporación repetida a 60ºC, y dejar reposar toda la noche, el
sobrenadante se decantó, y el residuo se evaporó y se liofilizó
después de añadir agua
(300 ml). Se formaron 31,7 g de un gel que contiene alrededor de 12% de DGMG (digalactosil-monoacilglicerina), menos de 1% de ésteres metílicos de ácido graso, y alrededor de 2% de digalactosil-glicerina. De este modo, el contenido de DGDG (digalactosil-diacilglicerina) se había reducido hasta alrededor de 40%.
(300 ml). Se formaron 31,7 g de un gel que contiene alrededor de 12% de DGMG (digalactosil-monoacilglicerina), menos de 1% de ésteres metílicos de ácido graso, y alrededor de 2% de digalactosil-glicerina. De este modo, el contenido de DGDG (digalactosil-diacilglicerina) se había reducido hasta alrededor de 40%.
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Se usaron conejos NZW en todos los experimentos,
y todos los comprimidos/cápsulas se administraron oralmente. A los
animales se les dieron cuatro, cinco o seis comprimidos/cápsulas,
seguido de agua hasta que tragaron los comprimidos/cápsulas. A los
animales se les privó de alimento durante alrededor de 18 horas
antes de la dosificación. Se extrajeron muestras de sangre de las
venas de la oreja en viales con citrato de sodio, antes de la
dosificación y 0,5, 1, 2, 6 y, en algunos casos, 3 horas después de
la dosificación. Las muestras sanguíneas se centrifugaron durante
10 minutos a aproximadamente 2000 x g, para obtener plasma para la
determinación de gentamicina mediante el ensayo EMIT 2000 TDM en un
analizador Hitachi 704 (Tabla 10).
El área bajo la curva (AUC) se calculó mediante
la regla trapezoidal lineal hasta la última concentración
sanguínea. Se usaron dos dosis diferentes (5 ó 10 mg/kg de peso
corporal) durante los experimentos. Para comparación de los
resultados de las diferentes formulaciones, el AUC se dividió entre
la dosis respectiva de gentamicina. La concentración plasmática
obtenida para gentamicina pura se ajustó a 1. Las concentraciones
plasmáticas obtenidas para gentamicina en las tres formulaciones
lipídicas diferentes se expresaron entonces como factores múltiples
de la bioabsorción creciente. De este modo, la Gentamicina 2 dio una
absorción 12 veces mayor que la Gentamicina 1, debido a la
incorporación de gentamicina en la matriz lipídica.
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Claims (29)
1. Una composición sólida farmacéutica o de
suplemento alimentario en comprimidos o en supositorios, que tiene
un punto de fusión de 25ºC o mayor, que comprende un componente
lipídico continuo que comprende uno o más galactolípidos, uno o más
ésteres glicerídicos de ácidos grasos, opcionalmente uno o varios de
agua y alcohol mono- a trivalente en una cantidad de hasta 15% en
peso de la composición, y uno o más agentes seleccionados de un
agente farmacológicamente activo y un agente de suplemento
alimentario.
2. La composición de la reivindicación 1, que
consiste sustancialmente en uno o más galactolípidos, uno o más
ésteres glicerídicos de ácidos grasos, y uno o más agentes
farmacológicamente activos y/o de suplemento alimentario.
3. La composición de la reivindicación 1 ó 2, en
la que al menos uno de dicho galactolípido o galactolípidos es
galactolípido parcialmente hidrolizado.
4. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en la que dicho uno o más
ésteres glicerídicos de ácidos grasos son de origen vegetal.
5. La composición de la reivindicación 4, en la
que dicho uno o más ésteres glicerídicos de ácidos grasos incluyen
triglicéridos seleccionados de fracciones de aceite de semilla de
palma obtenidas mediante fraccionamiento comercial de aceite de
semilla de palma.
6. La composición de la reivindicación 4, en la
que dicho uno o más ésteres glicerídicos de ácidos grasos incluyen
monoglicéridos de C_{8}-C_{10} y/o
monoglicéridos de C_{16}-C_{18}.
7. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 3-6, que comprende agua y/o uno
o más de un alcohol mono- a trivalente.
8. La composición de la reivindicación 7, en la
que el alcohol monovalente es etanol.
9. La composición de la reivindicación 7, en la
que el alcohol divalente a trivalente se selecciona de
1,2-propilenglicol, polietilenglicol de bajo peso
molecular y glicerina.
10. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en la que dicho agente
farmacológicamente activo se selecciona de analgésicos, agentes
antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antialérgicos, agentes
arrítmicos, agentes antibacterianos, anticoagulantes,
antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, agentes
antifúngicos, agentes contra la gota, antihistaminas, agentes
antihipertensivos, agentes antimaláricos, agentes antimuscarínicos,
agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, agentes
antiprotozoicos, agentes antitiroideos, agentes antivíricos,
agentes ansiolíticos, agentes bloqueadores de
beta-adrenorreceptores, agentes inotrópicos
cardíacos, corticosteroides, supresores de la tos, agentes de
diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos, enzimas, agentes
gastrointestinales, hipnóticos, hormonas hipotalámicas, agentes
inmunológicos, inmunosupresores, agentes reguladores de lípidos,
mucolíticos, relajantes musculares, neurolépticos, agentes
nutricionales, analgésicos opioides, parasimpatomiméticos, hormonas
de la pituitaria, agentes paratiroideos, prostaglandinas, sedantes,
hormonas sexuales, simpatomiméticos, agentes tiroideos,
vasodilatadores, vitaminas, y xantinas.
11. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 3 y 4 a 10, que comprende hasta 10% en peso de
agua.
12. La composición de la reivindicación 11, que
comprende hasta 5% en peso de agua.
13. Un procedimiento para la producción de una
composición farmacéutica o de suplemento alimentario en comprimidos
o en supositorios, que tiene un punto de fusión de 25ºC y superior,
que comprende: - mezclar uno o varios galactolípidos con uno o
varios ésteres glicerídicos de ácidos grasos a una primera
temperatura a la que al menos uno de dichos componentes está en un
estado líquido, - disolver, en la fase lipídica continua líquida
obtenida, uno o más agentes farmacológicamente activos, - enfriar la
disolución de dicho uno o más agentes farmacológicamente activos o
agentes de suplementos alimentarios o sus porciones en la fase
líquida hasta una segunda temperatura a la que solidifica, - formar
comprimidos llevando a cabo la etapa de enfriamiento con alícuotas
de la disolución o a partir de un producto en bruto obtenido en la
etapa de enfriamiento, o - formar cápsulas rellenas,
preferiblemente cápsulas de gelatina
dura, llevando a cabo la etapa de enfriamiento con alícuotas de la disolución que se ha vertido en dichas cápsulas.
dura, llevando a cabo la etapa de enfriamiento con alícuotas de la disolución que se ha vertido en dichas cápsulas.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en
el que dicha primera temperatura es 25ºC y superior.
15. El procedimiento de la reivindicación 13 ó
14, en el que dicha disolución se enfría en bruto, que comprende
formar un producto en polvo a partir de dicho producto en bruto.
16. El procedimiento de la reivindicación 13 ó
14, en el que dicha disolución se alimenta a una boquilla y se
pulveriza sobre una superficie o en una cavidad que tiene una
temperatura por debajo del punto de fusión del líquido, formando de
ese modo un producto en polvo.
17. Un procedimiento para la producción de un
comprimido o supositorio farmacéutico o de suplemento alimentario,
que comprende comprimir el producto en polvo de la reivindicación 15
ó 16 en un comprimido o en un supositorio.
18. El procedimiento de la reivindicación 17,
que comprende cubrir el punzón o punzones y/o la matriz para
prensar el comprimido o el supositorio con un antiadherente antes de
la compresión.
19. El procedimiento de la reivindicación 18, en
el que el antiadherente se selecciona de ácido esteárico o una sal
del mismo.
20. El procedimiento de la reivindicación 15, en
el que el enfriamiento se lleva a cabo vertiendo una alícuota de
dicha disolución en un molde, formando de ese modo un comprimido o
un supositorio.
21. El procedimiento de la reivindicación 20, en
el que el molde se cubre con un antiadherente antes del
vertido.
22. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 17-21, que comprende revestir dicho
comprimido o supositorio con uno o varios excipientes farmacéuticos
o de suplementos alimentarios en polvo.
23. El procedimiento de la reivindicación 21, en
el que dicho uno o varios excipientes se trabajan mecánicamente en
la superficie del comprimido para formar un revestimiento.
24. Un comprimido o supositorio farmacéutico o
de suplemento alimentario según la reivindicación 1, que consiste
esencialmente en una fase lipídica continua, opcionalmente que
comprende un núcleo inerte, en la que la fase lipídica puede
comprender opcionalmente uno o varios de agua y alcohol mono- a
trivalente en una cantidad de hasta 15% en peso de la fase
lipídica, teniendo la composición un punto de fusión de 25ºC o
superior, y que comprende uno o más galactolípidos en combinación
con uno o más ésteres glicerídicos de ácidos grasos, y al menos un
agente farmacológicamente activo o agente de suplemento
alimentario.
25. Un comprimido o supositorio farmacéutico o
de suplemento alimentario según la reivindicación 1, que comprende
un núcleo que tiene un punto de fusión de 25ºC o superior,
consistiendo el núcleo en una fase lipídica continua y que
comprende opcionalmente un núcleo inerte, comprendiendo la fase
lipídica continua uno o varios galactolípidos y uno o varios
ésteres glicerídicos de ácidos grasos, en el que la fase lipídica
puede comprender opcionalmente uno o varios de agua y alcohol mono-
a trivalente en una cantidad de hasta 15% en peso de una fase
lipídica, y uno o más agentes químicos farmacológicamente activos o
agentes de suplementos alimentarios, que comprende además un
revestimiento que consiste en excipientes farmacéuticos o de
suplementos alimentarios.
26. El comprimido o supositorio de la
reivindicación 24 ó 25, en el que el revestimiento comprende uno o
más subrrevestimientos que consisten en excipientes farmacéuticos o
de suplementos alimentarios.
27. El comprimido o supositorio de una
cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en el que el uno o más
agentes farmacológicamente activos se seleccionan de analgésicos,
agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antialérgicos,
agentes arrítmicos, agentes antibacterianos, anticoagulantes,
antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, agentes
antifúngicos, agentes contra la gota, antihistaminas, agentes
antihipertensivos, agentes antimaláricos, agentes antimuscarínicos,
agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, agentes
antiprotozoicos, agentes antitiroideos, agentes antivíricos, agentes
ansiolíticos, agentes bloqueadores de
beta-adrenorreceptores, agentes inotrópicos
cardíacos, corticosteroides, supresores de la tos, agentes de
diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos, enzimas, agentes
gastrointestinales, hipnóticos, hormonas hipotalámicas, agentes
inmunológicos, inmunosupresores, agentes reguladores de lípidos,
mucolíticos, relajantes musculares, neurolépticos, agentes
nutricionales, analgésicos opioides, parasimpatomiméticos, hormonas
de la pituitaria, agentes paratiroideos, prostaglandinas, sedantes,
hormonas sexuales, simpatomiméticos, agentes tiroideos,
vasodilatadores, vitaminas, y xantinas.
28. El comprimido o supositorio de una
cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en el que uno o más
agentes de suplementos alimentarios se seleccionan de aminoácidos y
vitaminas.
29. Uso del comprimido o supositorio de una
cualquiera de las reivindicaciones 24-27 en la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una afección
susceptible de tratamiento o prevención mediante administración del
agente farmacológicamente activo presente en el mencionado
comprimido o supositorio.
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