ES2322486T3 - Preparacion de analgesicos opiaceos por alquilacion reductiva. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (A), (B) o (C): **(Ver fórmula)** en donde P es independientemente un H, CH3 o un grupo protector hidroxil; X es un O, una cetona protegida, OH, un grupo hridroxil protegido o H; Y es un OH, un grupo hridroxil protegido o H; W es C(CH3)2OH, C(CH3)(C(CH3)3)OH o COCH3; Z es un alquilo C2-C10 o arilalquilo C2-C10, en donde el grupo alquilo es un alquilo de cadena lineal, ramificada, cíclico o sustituido; y ...
Description
Preparación de analgésicos opiáceos por
alquilación reductiva.
La presente invención se relaciona con un
proceso para preparar la naltrexona y compuestos estructuralmente
similares tales como nalbufina, nalmefeno, oxilorfano, butorfanol,
diprenorfina y buprenorfina. Todos estos compuestos contienen una
amina terciaria cíclica.
La naltrexona (1) es un analgésico
narcótico:
La nalbufina (2) y el nalmefeno (3) son
compuestos estructuralmente similares:
Oxilorfano (4) y butorfanol (5) también son
similares pero no tienen un enlace éter, entre los así llamados
anillos A y C:
La diprenorfina (6) y buprenorfina (7) contienen
un puente etilo en el C anillo:
US 3,332,950 revela los métodos de preparación
de este tipo de compuesto. En un primer método, la Naltrexona se
prepara a partir de la noroximorfona en cuatro etapas. El método
emplea un reactivo de hidruro metálico peligroso, con el fin de
reducir el producto de condensación formado entre una noroximorfona
protegida y el ciclopropilcarbonil cloruro. Con el fin de prevenir
las reacciones secundarias, que ocurren en el grupo funcional
cetona, el método incorpora las etapas de protección y
desprotección. Los inventores consideran que este tipo de proceso
ofrece rendimientos de aproximadamente el 33% de naltrexona a partir
de la noroximorfona clorhidrato. En un segundo método, la
naltrexona se prepara mediante el acoplamiento directo del
ciclopropilmetilbromuro y la noroximorfona en dimetilformamida. El
método emplea altas temperaturas (70ºC) y tiempos de reacción
prolongados (7 días) y aún así sólo alcanza un rendimiento teórico
del 60%.
Los presentes inventores han buscado
proporcionar un método mejorado para preparar la Naltrexona y
compuestos similares. De acuerdo con la presente invención se
proporciona, un proceso para preparar un compuesto de fórmula (A),
(B) o (C):
en
donde
P es independientemente H, CH_{3} o un grupo
protector hidroxil;
X es O, una cetona protegida, OH, un grupo
hridroxil protegido o H;
Y es OH, un grupo hridroxil protegido o H;
W es C(CH_{3})_{2}OH,
C(CH_{3})(C(CH_{3})_{3})OH o
COCH_{3};
Z es un alquilo C_{2}-C_{10}
o arilalquilo C_{2}-C_{10}; y
\underline{\text{- - - - -}} = es un enlace
sencillo o un enlace doble;
en donde un compuesto de fórmula (D), (E) o
(F):
en donde P, X, Y, W y
\underline{\text{- - - - -}} son como se definen anteriormente, se
hace reaccionar con un compuesto de fórmula
(G):
en donde Z es como se define
anteriormente, en la presencia de hidrógeno y un catalizador de
alquilación
reductiva.
El método de la invención ofrece rendimientos
mejores que los procesos conocidos y evita el uso de reactivos de
hidruro metálico peligrosos que son difíciles de manipular a gran
escala. No requiere de altas temperaturas o de tiempos de reacción
prolongados.
En una modalidad preferida, P es
independientemente un H o CH_{3}, preferiblemente H. En una
modalidad alternativa, P es un grupo protector hidroxil tal como un
grupo alcoxi, alcoxicarbonil, aroxicarbonil, arilmetil, silil éter,
carbonato o sulfonato y es preferiblemente un grupo alcoxi,
alcoxicarbonil, aroxicarbonil o arilmetil. Los grupos
alcoxicarbonil apropiados incluyen propoxicarbonil y etoxicarbonil.
Los grupos aroxicarbonil apropiados incluyen fenoxicarbonil. Los
grupos arilmetil apropiados incluyen el naftilmetil y benzil.
X es preferiblemente O (y por consiguiente el
enlace entre X y el anillo C6 es un enlace doble) u OH (y por
consiguiente el enlace entre X y el anillo C6 es un enlace
sencillo). X puede ser un grupo cetona protegida, por ejemplo un
grupo acetal. Si X es un grupo hridroxil protegido, el grupo
protector puede ser cualquiera de los grupos protectores hidroxilo
como se enumera anteriormente para P.
Y es preferiblemente OH. Si Y es un grupo
hridroxil protegido, el grupo protector puede ser cualquiera de los
grupos protectores hidroxilo como se enumera anteriormente para
P.
Z es un alquilo C_{2}-C_{10}
o arilalquilo C_{2}-C_{10}, preferiblemente
alquilo C_{2}-C_{5}. El término "alquilo"
incluye alquilos de cadena lineal, ramificada, cíclico y sustituido,
pero preferiblemente el grupo alquilo es
no-sustituido. Preferiblemente, Z es un ciclopropil
o ciclobutil.
Los enlaces entre los carbonos 6,7 y los
carbonos 7,8 en los compuestos de fórmula (A), (B), (D) y (E) pueden
ser enlaces dobles o enlaces sencillos. De modo semejante, el
enlace entre los carbonos del puente etilo en los compuestos de
fórmula (C) y (F) puede ser un enlace doble o un enlace sencillo.
Cualquiera de los enlaces dobles en los compuestos de fórmula (D),
(E) o (F) puede ser hidrogenado en la presencia de hidrógeno y un
catalizador de alquilación reductiva así que los compuestos de
fórmula (D), (E) y (F) con enlaces dobles pueden proporcionar los
compuestos de fórmula (A), (B) y (C) con los enlaces sencillos
correspondientes. El experto puede variar las condiciones de
reacción a favor de la hidrogenación de enlaces dobles.
En una modalidad preferida de la invención, un
compuesto de fórmula (D) en donde P es H, X es O y Y es OH, se hace
reaccionar con un compuesto de fórmula (G) en donde Z es un
ciclopropil. Esto proporciona un compuesto de fórmula (A) en donde
P es H, X es O, Y es OH y Z es el ciclopropil. Si los enlaces 6,7 y
7,8 son enlaces sencillos, este compuesto es la naltrexona.
En otra modalidad preferida de la invención, un
compuesto de fórmula (D) en donde P es un H, X es OH y Y es OH, se
hace reaccionar con un compuesto de fórmula (G) en donde Z es el
ciclobutil. Esto proporciona un compuesto de fórmula (A) en donde P
es H, X es OH, Y es OH y Z es el ciclobutil. Si los enlaces 6,7 y
7,8 son enlaces sencillos, este compuesto es la nalbulfina.
En otra modalidad preferida de la invención, un
compuesto de fórmula (E) en donde P es H, X es O y Y es OH o H, se
hace reaccionar con un compuesto de fórmula (G) en donde Z es un
ciclopropil. Esto proporciona un compuesto de fórmula (B) en donde
P es H, X es O, Y es OH o H y Z es el ciclopropil. Si los enlaces
6,7 y 7,8 son enlaces sencillos, estos compuestos son el oxilorfano
y ciclorfano.
En otra modalidad preferida de la invención, un
compuesto de fórmula (E) en donde P es H, X es H y Y es OH, se hace
reaccionar con un compuesto de fórmula (G) en donde Z es un
ciclobutil. Esto proporciona un compuesto de fórmula (B) en donde P
es H, X es H, Y es OH y Z es el ciclobutil. Si los enlaces 6,7 y 7,8
son enlaces sencillos, este compuesto es el butorfanol.
En otra modalidad preferida de la invención, un
compuesto de fórmula (F) en donde P en C-3 es H, P
en C-6 es el CH_{3} y W es
C(CH_{3})_{2}OH, se hace reaccionar con un
compuesto de fórmula (G) en donde Z es el ciclopropil. Esto
proporciona un compuesto de fórmula (C) en donde P en
C-3 es H, P en C-6 es CH_{3}, W
es C(CH_{3})_{2}OH y Z es ciclopropil. Si el
puente etilo tiene un enlace sencillo, este compuesto es la
diprenorfina.
En otra modalidad preferida de la invención, un
compuesto de fórmula (F) en donde P en C-3 es H, P
en C-6 es CH_{3} y W es
C(CH_{3})(C(CH_{3})_{3})OH, se
hace reaccionar con un compuesto de fórmula (G) en donde Z es el
ciclopropil. Esto proporciona un compuesto de fórmula (C) en donde P
en C-3 es H, P en C-6 es CH_{3},
W es C(CH_{3})(C(CH_{3})_{3})OH y
Z es el ciclopropil. Si el puente etilo tiene un enlace sencillo,
este compuesto es la buprenorfina.
Los compuestos de fórmula (D), (E), (F) y (G)
son conocidos y se pueden fabricar por un experto utilizando
técnicas conocidas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (D) se
pueden sintetizar como se describe por Olofson et al en Tet.
Lett., 1977, páginas 1567-70. Los compuestos de
fórmula (E) se pueden sintetizar como se describe por Monkovic
et al en J. Amer. Chem. Soc., 95, 1973, páginas
7910-12. Los compuestos de fórmula (F) se pueden
sintetizar como se describe por Bentley et al en J. Amer.
Chem. Soc., 89, 1967, 3281-92. Los compuestos de
fórmula (G) se pueden sintetizar como se describe en Organic
Syntheses, Collective Volume 6, página 312.
Los apropiados catalizadores de alquilación
reductivos son bien conocidos por el experto e incluyen
catalizadores metálicos del grupo del platino (por ejemplo platino
o paladio), catalizadores de níquel y mezclas de estos
catalizadores. La cantidad del catalizador necesaria es
apropiadamente 2% molar o menos, preferiblemente aproximadamente
0.2% molar. El proceso se realiza adecuadamente a temperatura
ambiente o más elevada, preferiblemente alrededor de 50ºC. El
hidrógeno se suministra adecuadamente a la reacción a una presión de
1 bar o más, preferiblemente aproximadamente 3 bares. El solvente
convenientemente se selecciona a partir de alcoholes, éteres,
aminas, amidas, alcanos, xilenos, alcanos clorinados o mezclas de
estos. Un solvente preferido es el metanol. El proceso de la
invención puede tomar alrededor de 1 o más horas.
Los compuestos de fórmula (A), (B) y (C)
adicionalmente, se pueden hacer reaccionar para proporcionar
compuestos útiles, por ejemplo la naltrexona producida de acuerdo
con el proceso de la presente invención, además se puede hacer
reaccionar para proporcionar el nalmefeno.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos pero no
limitantes de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una solución de noroximorfona (2 g, 6.14 mmol)
en metanol (20 ml) se le adicionó ciclopropilcarboxaldehido (0.63
ml, 8.43 mmol). Se adicionó el catalizador Paladio sobre carbono al
5% (Pd 1% molar) y la mezcla se hidrogenó a 50ºC bajo 3 bares de
presión de hidrógeno por 1 hora. Al final, el catalizador se filtro
completamente y los licores de reacción se diluyeron con cloroformo
(20 ml) y se lavaron con agua (3 x 20 ml). La evaporación del
solvente produjo el alcaloide de naltrexona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El alcaloide de Noroximorfona (20.0 g,
equivalente a 60.9 mmol seco) se adicionó a una mezcla de
N-metilpirrolidinona (60 ml) y metanol (140 ml). Se
adicionaron el ciclopropanocarboxaldehido (5.3 ml, 70.9 mmol) y el
catalizador platino sobre carbono y la mezcla se hidrogenó a 40 psi
y 50ºC por 1 hora. Al terminar, el catalizador se filtró
completamente y los licores de reacción se diluyeron con cloroformo
(60 ml) y se lavaron con agua (200 ml). La capa acuosa se extrajo
con cloroformo (2 x 60 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con
agua (5 x 140 ml). La capa orgánica se concentró a sequedad y el
residuo sólido se volvió a disolver en etanol (100 ml). El ácido
clorhídrico se adicionó hasta un pH < 4.0. El precipitado
resultante se filtró, se lavó con etanol (10 ml) y se secó en un
horno para producir un sólido de color blanco. 16.7 g (74% teórico).
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, \delta/ppm): 0.60 (1H,
m), 0.70 (1H, m), 0.80 (2H, m), 1.30 (1H, m), 1.70 (2H, m), 2.20
(1H, m), 2.30 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.85 (1H, m), 3.15 (3H, br m),
3.50 (2H, m), 4.17 (1H, br d), 5.20 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 8
Hz), 6.85 (1H, d, J = 8 Hz), 7.18 (1H, s), 9.20 (1H, brs), y 9.70
(1H, s). ^{13}C NMR (d_{6}-DMSO \delta/ppm):
2.72, 5.24, 5.81, 22.98, 27.18, 30.73, 35.16, 46.11, 48.66, 56.73,
60.82, 69.83, 88.64, 118.09, 119.83, 120.59, 127.89, 140.22,
143.54, y 207.94. Los espectros HPLC e IR fueron consistentes contra
un estándar referencia de Naltrexona.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Nor-14-hidroximorfinona
(20.0 g, equivalente a 62.1 mmol seco), ciclopropano carboxaldehido
(5.3 ml, 70.9 mmol), N-metilpirrolidinona (60 ml) y
metanol (140 ml) se hidrogenaron a 50ºC y 40 psi por 2 horas en la
presencia de catalizadores de paladio y platino sobre carbono. La
mezcla cruda se filtró, se diluyeron con cloroformo (60 ml), y
luego se lavaron con agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo con
cloroformo (2 x 60 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con
agua (5 x 140 ml). El cloroformo se retiró bajo presión reducida y
el sólido resultante se volvió a disolver en etanol (100 ml). El pH
se bajó a < 4.0 con ácido clorhídrico y el precipitado se
filtró, se lavó con etanol (10 ml) y se secó para recuperar 19.2 g
(83% teórico) de un sólido de color blanco correspondiente con la
naltrexona clorhidrato, mediante un análisis HPLC.
Ejemplo
4
El ciclobutano carbonil cloruro (1.44 ml, 25.2
mmol) se hidrogenó por 2 horas en
N-metilpirrolidinona (30 ml) a 40 psi y temperatura
ambiente en la presencia de catalizador de paladio sobre carbón
vegetal. La solución cruda de ciclobutano carboxaldehido se filtró
a través de un lecho de celite. A 15 ml de la anterior solución
filtrada, se le adicionó noroximorfona (2.78 g, 7.96 mmol) seguido
por el catalizador platino sobre carbono y la mezcla se hidrogenó a
50ºC y 40 psi. Después de 2 horas, el catalizador se filtró
completamente y se adicionó poco a poco borohidruro de sodio (3 g).
El análisis HPLC de la mezcla de reacción cruda y la comparación
contra una muestra conocida de nalbufina, confirmó la formación de
nalbufina.
Ejemplo
5
Se adicionó la nordiprenorfina (2.0 g) a una
solución de ciclopropanocarboxaldehido (0.57 g) en metanol (16 ml)
y N-metilpirrolidinona (5 ml). El catalizador de
platino sobre carbono se adicionó y la mezcla se hidrogenó a 50ºC y
40 psi. Después de 30 minutos, el catalizador se filtró
completamente y los licores de reacción se diluyeron con cloroformo
(6 ml) y se lavaron con agua (20 ml). El producto se extrajo a
partir de la fase acuosa con cloroformo (3 x 6 ml) y la capa
orgánica combinada se lavó con agua (5 x 20 ml). El solvente se
retiró bajo vacío, para producir un sólido de color blanco crema.
El análisis de HPLC del residuo confirmó que el producto fue
consistente con un estándar referencia del alcaloide
diprenorfina.
Ejemplo
6
La Norbuprenorfina (10.0 g, 24.2 mmol),
ciclopropanocarboxaldehido (2.2 ml, 29.0 mmol),
N-metilpirrolidinona (30 ml) y metanol (70 ml) se
hidrogenaron a 50ºC y 40 psi por 2 horas en la presencia de
catalizador de platino sobre carbones. Al terminar, el catalizador
se filtró completamente y se adicionó agua (200 ml). El producto se
extrajo en cloroformo (3 x 60 ml) y se lavó con agua (5 x 140 ml).
El cloroformo se retiró con vacío y el residuo se volvió a disolver
en etanol (50 ml). El pH se ajustó a < 3.0 con ácido clorhídrico.
El producto se filtró, se lavó con etanol (5 ml) y se secó en horno
para producir 7.2 g de un sólido cristalino de color blanco. El
análisis de HPLC confirma que el material es consistente con
buprenorfina clorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citada por el
aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte
del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran
cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se
pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este
respecto.
\bullet US 3332950 A [0006]
\bulletOLOFSON et al. Tet.
Lett., 1977, 1567-70 [0020]
\bulletMONKOVIC et al. J.
Amer. Chem. Soc., 1973, vol. 95, 7910-12
[0020]
\bulletBENTLEY et al. J.
Amer. Chem. Soc., 1967, vol. 89, 3281-92
[0020]
\bulletOrganic Syntheses, vol. 6, 312
[0020]
Claims (15)
1. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (A), (B) o (C):
en
donde
P es independientemente un H, CH_{3} o un
grupo protector hidroxil;
X es un O, una cetona protegida, OH, un grupo
hridroxil protegido o H;
Y es un OH, un grupo hridroxil protegido o
H;
W es C(CH_{3})_{2}OH,
C(CH_{3})(C(CH_{3})_{3})OH o
COCH_{3};
Z es un alquilo C_{2}-C_{10}
o arilalquilo C_{2}-C_{10}, en donde el grupo
alquilo es un alquilo de cadena lineal, ramificada, cíclico o
sustituido; y
\underline{\text{- - - - -}} es un enlace
sencillo o un enlace doble;
\vskip1.000000\baselineskip
en donde un compuesto de fórmula (D), (E) o
(F):
en donde P, X, Y, W y
\underline{\text{- - - - -}} son como se definen anteriormente, se
hacen reaccionar con un compuesto de fórmula
(G):
en donde Z es como se define
anteriormente, en la presencia de hidrógeno y un catalizador de
alquilación
reductiva.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde P es independientemente H o CH_{3}.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1
o la reivindicación 2, en donde X es O o OH.
4. Un proceso de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde Y es OH.
5. Un proceso de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde el grupo alquilo es
no-sustituido.
6. Un proceso de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde Z es un ciclopropil o
ciclobutil.
7. Un proceso de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde un compuesto de fórmula (D) se
hace reaccionar con un compuesto de fórmula (G) para proporcionar un
compuesto de fórmula (A), y en donde P es H, X es O, Y es OH, y Z
es un ciclopropil.
8. Un proceso de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde un compuesto de fórmula (D) se
hace reaccionar con un compuesto de fórmula (G) para proporcionar un
compuesto de fórmula (A), y en donde P es H, X es OH, Y es OH y Z
es un ciclobutil.
9. Un proceso de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde un compuesto de fórmula (E) se
hace reaccionar con un compuesto de fórmula (G) para proporcionar un
compuesto de fórmula (B), y en donde P es H, X es O, Y es OH o H y
Z es un ciclopropil.
10. Un proceso de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde un compuesto de fórmula (E) se
hace reaccionar con un compuesto de fórmula (G) para proporcionar un
compuesto de fórmula (B), y en donde P es H, X es H, Y es OH y Z es
un ciclobutil.
11. Un proceso de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde un compuesto de fórmula (F) se
hace reaccionar con un compuesto de fórmula (G) para proporcionar un
compuesto de fórmula (C), y en donde P en C-3 es H,
P en C-6 es CH_{3}, W es
C(CH_{3})_{2}OH y Z es un ciclopropil.
12. Un proceso de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde un compuesto de fórmula (F) se
hace reaccionar con un compuesto de fórmula (G) para proporcionar un
compuesto de fórmula (C), y en donde P en C-3 es H,
P en C-6 es CH3, W es
C(CH_{3})(C(CH_{3})_{3}) OH y Z es un
ciclopropil.
13. Un proceso de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde el proceso se realiza en un
solvente, y en donde el solvente consiste de
N-metilpirrolidinona.
14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
13, en donde el solvente es una mezcla de
N-metilpirrolidinona y metanol.
15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
14, en donde el solvente es una mezcla 70:30 de
N-metilpirrolidinona y metanol.
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