ES2322304T3 - Procedimiento para la evaluacion fotometrica de elementos de ensayo. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la evaluación fotométrica de elementos de ensayo con una zona de detección que es estable frente a las tolerancias de posicionamiento de la zona de detección, el cual consta de los siguientes pasos: a) introducción de un elemento de ensayo en un soporte de fijación, de manera que la zona de detección del elemento de ensayo queda posicionada frente a una unidad de iluminación con por lo menos una primera y una segunda fuente de luz, en donde aparece, por lo menos en una dirección, una tolerancia de posicionamiento en la zona de detección, b) toma de contacto de una muestra con la zona de detección, de manera que un sistema de detección que se encuentra en la zona de detección con un analito contenido en la muestra, conduce a una modificación fotométricamente detectable, de la zona de detección, c) activación de una primera fuente de luz, para la irradiación de una primera reflexión de la zona de detección y detección de la luz reflejada por la zona de detección o por la luz transmitida por la zona de detección, para la generación de una primera señal de detección, d) activación de una segunda fuente de luz, para la irradiación de una segunda región de la zona de detección, la cual está dispuesta frente a la primera región en dirección a la tolerancia del posicionamiento, y la detección de la luz reflejada por la zona de detección o transmitida por la zona de detección para la generación de una segunda señal de detección, caracterizada por los siguientes pasos adicionales: e) comparación de la primera y la segunda señal de detección y determinación de si la primera y/o la segunda señal de detección se obtuvieron mediante la iluminación de una región completa situada dentro de la zona de detección, y selección de la correspondiente señal de detección a partir de ambas señales, f) determinación de la concentración de analito contenido en la muestra mediante la evaluación de la señal de detección seleccionada.
Description
Procedimiento para la evaluación fotométrica de
elementos de ensayo.
La presente inversión se refiere a un
procedimiento para la evaluación fotométrica de elementos de ensayo
con zonas de detección, el cual procedimiento es estable con
respecto a las tolerancias del posicionamiento de la zona de
detección.
La evaluación fotométrica de elementos de ensayo
constituye uno de los procedimientos más usuales para la
determinación rápida de la concentración de analitos en muestras.
Las evaluaciones fotométricas se emplean en general en el terreno
de la analítica del medio ambiente y ante todo en el campo del
diagnóstico médico. En particular, en el campo del diagnóstico de
glucosa en sangre a partir de sangre capilar, los elementos de
ensayo que se evalúan fotométricamente poseen una gran
importancia.
Una tendencia general en la ejecución de ensayos
analíticos, es el de reducir las cantidades de la muestra. Esto
tiene a menudo su fundamento en que solamente se dispone de pequeñas
cantidades de muestra. Por ejemplo en el campo de la determinación
del azúcar en sangre, el mismo diabético se extrae unas gotas de
sangre de la yema del dedo y una disminución de la cantidad de
sangre necesaria para el ensayo conlleva una evidente ganancia en
comodidad. A esto se debe principalmente que se intente que el
pinchazo para la extracción de sangre sea poco profundo. Unido a
esta reducción de las cantidades está una disminución del tamaño de
los elementos de ensayo y en particular de las zonas de detección,
en las cuales transcurre la propia reacción de la muestra con los
analitos. Para poder efectuar una exacta evaluación fotométrica, es
necesario un preciso posicionamiento de la zona de detección. En el
estado actual de la técnica se conoce una gran cantidad de soportes
para fijar los elementos de ensayo, con los cuales se consigue un
muy exacto posicionamiento relativo de las zonas de detección y de
la óptica de medición. Como ejemplo se puede citar en este punto la
patente europea EP-B-0618 443
(correspondiente a: US-5.424.035), según la cual se
logra un posicionamiento de las zonas de detección del elemento de
ensayo tanto lateral como también verticalmente para la óptica de
medición. Como representante de un gran número de otros sistemas de
análisis, que efectúan un posicionamiento de las tiras de ensayo,
puede citarse el documento EP-A-0
319 922. Los sistemas ya conocidos en el estado actual de la
técnica, trabajan sin embargo con zonas de detección que sobrepasan
los 5 mm x 5 mm. En consecuencia, un posicionamiento correcto no es
problemático relativamente, en el estado actual de la técnica.
Cuando por el contrario quiere reducirse el desplazamiento lateral
de la zona de detección, entonces tanto la producción de los
elementos de ensayo como también el posicionamiento dentro de un
sistema de evaluación deben efectuar grandes esfuerzos para
conseguir unos resultados seguros del análisis. La tarea de la
presente inversión consiste en proponer un procedimiento y un
aparato para la evaluación fotométrica de los elementos de ensayo,
con el cual puedan también ser evaluados fiablemente elementos de
ensayo con zonas pequeñas de detección.
La presente tarea se soluciona con un
procedimiento para la evaluación fotométrica de elementos de ensayo,
en el cual el elemento de ensayo se introduce en un soporte, en el
cual su zona de detección está posicionada de forma que está
colocada frente a una unidad de iluminación con por lo menos dos
fuentes de luz. Después de entrar en contacto la zona de detección
con la muestra que se analiza, se activa una primera fuente de luz
para iluminar la zona de detección. La luz reflejada por la zona de
detección o la luz transmitida por la zona de detección, se detecta
como la primera señal de detección. A continuación se activa una
segunda fuente de luz, con lo cual se ilumina una segunda región de
la zona de detección, la cual se desplaza frente a la primera
región en la dirección de la tolerancia de posicionamiento esperada.
La luz reflejada por esta zona o transmitida a través de esta zona,
se detecta como una segunda señal de detección. Las señales de
detección recibidas a partir de las dos regiones se comparan y se
analiza cuál de las señales se ha producido a partir de una región
que esté completamente dentro de la zona de detección, mediante la
iluminación. Se selecciona la correspondiente señal de detección, y
se evalúa en principio de manera conocida para la determinación de
la concentración del analito.
A continuación se describe el procedimiento
según la invención, para compensar las tolerancias de
posicionamiento.
Un dispositivo con el cual puede efectuarse el
procedimiento según la invención, consta de un soporte de fijación
en el cual se posiciona un elemento de ensayo frente a una unidad de
iluminación perteneciente igualmente al dispositivo. Como soporte
de fijación pueden emplearse en el marco de la presente invención,
los soportes de fijación ya conocidos en el estado actual de la
técnica, en particular el soporte de fijación descrito en la
patente PE-B-0 618 443. A pesar de
la forma de proceder según la invención, la cual sirve para la
estabilización de la evaluación frente a las tolerancias de
posicionamiento, es deseable, que se logre ya por medio del soporte
fijador un posicionamiento lo más exacto posible de la zona de
detección. Las tolerancias de posicionamiento no permiten sin
embargo bajar por debajo de un determinado umbral, lo cual es más
evidente cuando en las tolerancias de posicionamiento se consideran
las dimensiones individuales que allí toman parte. Del lado del
sistema de evaluación existen ya una serie de tolerancias para un
posicionamiento con relación al dispositivo de fijación y la unidad
de iluminación. Otras tolerancias intervienen por el posicionamiento
del elemento de ensayo dentro del dispositivo de fijación,
especialmente por un cierto juego entre el elemento de ensayo y el
dispositivo de fijación que es necesario para que sea posible por
el usuario la introducción del elemento de ensayo en el soporte de
fijación. Además, el propio elemento de ensayo no admite ciertas
tolerancias de fabricación, las cuales se refieren en particular al
ancho del elemento de ensayo. Finalmente se producen todavía
tolerancias en la posición relativa de la zona de detección para el
elemento de ensayo o respectivamente el material de soporte del
elemento de ensayo. En particular, en los elementos de ensayo de
separación capilar, puede ser considerable el desplazamiento de la
zona de detección en dirección al ancho del elemento de ensayo,
sobre lo cual se entrará en detalle más adelante.
El dispositivo según la invención para la
evaluación fotométrica contiene además una unidad de iluminación
con por lo menos una primera y una segunda fuente de luz. Con estas
fuentes de luz se iluminan las regiones que están unas junto a
otras en la zona de detección. Las fuentes de luz están colocadas de
tal forma que los centros de las regiones iluminadas de la zona de
detección son deslizables uno contra otro en dirección a una
esperada tolerancia de posicionamiento. Esto puede lograrse por
ejemplo desplazando entre sí las propias fuentes de luz e
iluminando esencialmente en sentido vertical las zonas de detección.
Las fuentes de luz pueden sin embargo estar colocadas de forma que
irradian oblicuamente la zona de detección, y la distancia de las
regiones irradiadas se logra esencialmente basculando las fuentes de
luz frente a la vertical con relación a la zona de detección. Como
fuentes de luz figuran en principio las fuentes de luz apropiadas en
el estado actual de la técnica para sistemas diagnósticos de
detección. Son preferidos los diodos de luz, dado que éstos tienen
un consumo de energía relativamente pequeño y dan un espectro con
bandas relativamente estrechas. Son particularmente preferidos los
diodos de luz miniaturizados los cuales pueden ser aplicados
directamente sobre una platina semiconductora. Dichos diodos de luz
pueden obtenerse en unas dimensiones, que conducen también, sin una
óptica interconectada, a grandes manchas de luz apropiadas sobre la
zona de detección. Es ventajoso en el marco de la presente
invención sin embargo, emplear adicionalmente a las fuentes de luz,
una óptica de lentes y eventualmente también diafragmas. Es
ventajoso adaptar la forma de las regiones iluminadas a la forma de
la zona de detección y a las tolerancias esperadas. En una zona de
detección rectangular es por ejemplo ventajoso, iluminar regiones
ovales o incluso rectangulares. Esto puede lograrse mediante lentes
o diafragmas adecuados.
En el marco de la presente invención, está
previsto también emplear más de 2 fuentes de luz. Cuando se espera
una tolerancia de posicionamiento particularmente grande en una
dirección de la zona de detección, pueden emplearse por ejemplo 3
fuentes de luz, las cuales en dirección a la tolerancia de
posicionamiento esperada, iluminan regiones desplazadas sobre la
zona de detección. La presente invención es también apropiada, para
captar tolerancias de posicionamiento en más de una dirección. Por
ejemplo pueden emplearse 4 fuentes de luz las cuales iluminan
regiones en forma de un cuadrado o rectángulo. Con una disposición
de esta clase se puede evitar una medición errónea mediante la
exactitud de posicionamiento tanto en la dirección de un lado del
cuadrado como también en la dirección perpendicular.
En un procedimiento de evaluación fotométrico de
los elementos de ensayo se pone en contacto una muestra con la zona
de detección del elemento de ensayo. La toma de contacto debe
interpretarse, o bien que las muestras se entregan directamente
sobre la zona de detección, o bien que la muestra es transportada
dentro de la zona de detección. Este último es en particular el
caso de elementos de ensayo de separación capilar, en los cuales la
muestra (por regla general sangre capilar de la yema del dedo), es
conducida a la ranura capilar y a través de ésta se introduce en la
zona de detección. Pueden concebirse también otras versiones, en las
cuales se obtiene una muestra sólida, por ejemplo mediante frotado
de un vellón sobre un objeto, sobre el cual se aplica el vellón, y
la muestra es transportada a continuación mediante un fluido
auxiliar, desde el vellón a la zona de detección, como por ejemplo
es el caso en algunos ensayos rápidos de fármacos. Además existen
tiras de ensayo cromatográficas en las cuales la muestra se
transporta sobre materiales absorbentes en la zona de detección. De
lo mencionado anteriormente se desprende que las muestras en el
sentido de la invención son en primera línea muestras líquidas,
como por ejemplo sangre, pero sin embargo entran también en
consideración, muestras de materiales sólidos.
La muestra puesta en contacto con la zona de
detección conduce en los elementos de ensayo a una modificación
detectable de la zona de detección. La producción de modificaciones
detectables como consecuencia de la reacción de un analito
contenido en la muestra con un sistema de reactivos es ya conocido
desde hace tiempo por el estado actual de la técnica, de manera que
en este punto no se detalla nada más. Para la presente invención es
sin embargo importante, que la modificación detectable pueda ser
suficientemente detectada con las fuentes de luz empleadas y el
detector empleado. Este es el caso cuando en una zona de detección
tiene lugar un cambio de color el cual es absorbido por la
radiación emitida por las fuentes de luz, y con ello se debilita la
luz transmitida o reflejada. Sin embargo es posible también el caso
contrario, en el cual un colorante cuya presencia es
fotométricamente detectable se destruye mediante la reacción del
sistema de reactivos con un analito, y la propia señal de medición
está disminuida por el debilitamiento de la luz transmitida o
reflejada. La denominación de luz o fuente de luz debe entenderse
en el marco de la invención como que comprende regiones de longitud
de onda que son utilizables en dispositivos ópticos, es decir
juntamente con la región visual y también UV e IR.
En el marco de la presente invención pueden
emplearse en el estado actual de la técnica, detectores conocidos
desde hace tiempo, en particular detectores semiconductores. Es
importante seleccionar el o respectivamente los detectores, de
forma que la radiación reflejada a partir de la zona de detección o
respectivamente transmitida a través de la zona de detección,
conduce a una señal, cuando el detector es iluminado con ella.
Pueden emplearse ventajosamente aquellos detectores, que tienen su
máxima sensibilidad en la región de la radiación reflejada o
transmitida. Eventualmente pueden emplearse también filtros, que son
atravesados selectivamente por la radiación de medición, para hacer
más estable la detección contra influencias perjudiciales.
Para la ejecución del procedimiento según la
invención se activa en primer lugar una primera fuente de luz de la
unidad de iluminación para la irradiación de una primera región de
la zona de detección y la señal generada en el detector durante la
activación del detector se designa como primera señal del detector.
A continuación se desactiva la primera fuente de luz y la segunda
fuente de luz se activa para la irradiación de una segunda región,
en donde la señal generada por el detector se designa como segunda
señal de detección. Las conexiones eléctricas y el procedimiento
para la activación de las fuentes de luz, en particular los diodos
de luz, son ya conocidos desde hace tiempo por el estado actual de
la técnica. A título de ejemplo se cita el documento
US-5.463.467, en el cual está descrita una
activación de los diodos de luz para la ejecución de análisis
fotométricos. En el marco de la presente invención está también
previsto activar las fuentes de luz mediante señales, lo cual
permite eliminar las influencias externas de luz de la señal
detectada, como se describe en la citada patente
US-5.463.467.
Un paso esencial del procedimiento según la
invención consiste en comparar las señales detectadas y determinar
cuál de las señales o respectivamente cuál de ambas señales ha
generado a través de la irradiación una zona que está completamente
dentro de la zona de detección. Esta determinación puede lograrse de
diferentes maneras. Cuando en la zona de detección tiene lugar
mediante el analito una reacción coloreada, se comparan la primera
y segunda señal de detección, y la señal de luz más fuertemente
debilitada se escoge como que está completamente dentro de la zona
de detección. Si por el contrario tiene lugar una reacción en la
cual el color se desintegra por el analito, entonces se escoge como
señal localizada completamente dentro de la zona de detección
aquella que ha experimentado el debilitamiento más pequeño. Pueden
seguirse los dos caminos citados sin que en la zona de detección se
efectúe una medición con el analito antes de la reacción, para
determinar un valor ciego. Sin embargo, se prefiere en el marco de
la invención, efectuar en primer lugar con la primera y segunda
fuente de luz, mediciones en la zona de detección antes de la
reacción con la muestra. Las señales de detección así determinadas,
pueden tomarse como base tanto para la determinación de cuál señal
es atribuible a una completa posición de la región irradiada dentro
de la zona de detección, como emplearse también como valor base (el
llamado valor del blanco) para la determinación de la concentración
del analito. Cuando las mediciones han sido efectuadas con fuentes
de luz en un elemento de ensayo que todavía no ha reaccionado,
entonces el paso de determinación según la invención puede
efectuarse ventajosamente determinando para cada fuente de luz el
aumento de la señal antes y después de la reacción de la zona de
detección con la muestra, y escogiendo aquella fuente de luz para
la determinación de la concentración de analito, para la cual se ha
obtenido el aumento de señal más grande.
La elección de una de las por lo menos dos
fuentes de luz como apropiadas para la determinación de la
concentración del analito puede también lograrse, sin que para ello
sea necesario que la zona de detección tome contacto con la
muestra. Esto puede conseguirse por ejemplo, cuando la zona de
detección es de un material claro y el elemento de ensayo en la
región que limita con la zona de detección está constituido por un
material oscuro. Cuando se efectúan mediciones en un elemento de
ensayo de esta clase con la primera y la segunda fuente de luz, y
se compara, entonces se puede elegir la fuente de luz, con la cual
se obtiene la señal de remisión más alta, como apropiada para la
determinación de la concentración de analito. Además es posible
configurar la zona de detección para que sea, por lo menos
parcialmente, transparente, mientras que en la región del elemento
de ensayo que limita con la zona de detección sea esencialmente
opaca a la luz. Cuando a continuación se efectúa una medición de la
transmisión, puede escogerse entonces aquella fuente de luz que
produzca la más alta transmisión. En el caso de que se tomara por
adelantado como referencia, una señal mayor o menor, puede llamarse
"señal en bruto" como se genera en el detector en la activación
de las fuentes de luz. Es ventajoso todavía, corregir las señales
en bruto antes de su comparación, es decir, se toma en consideración
la geometría de la iluminación así como la oscilación de la
intensidad de una fuente de luz a otra fuente de luz. Esto se puede
lograr por ejemplo mediante la normalización de las señales sobre
los valores de los blancos (formación de cocientes de la señal
actual y de la señal en el elemento de ensayo sin reaccionar o
estándar).
A continuación, se aclara con más detalle la
presente invención a la vista de algunas figuras:
Figura 1: representación en perspectiva y en
corte transversal de un elemento de ensayo de separación
capilar
Figura 2: corte transversal a través de un
dispositivo, longitudinalmente a un elemento de ensayo
introducido
Figura 3: corte transversal a través de un
dispositivo transversalmente al elemento de ensayo
Figura 4: representación en bloque de un
dispositivo de evaluación
Figura 5: posición de regiones irradiadas sobre
la zona de detección
Figura 6: regiones irradiadas sobre la zona de
detección
Figura 7: curso de la señal medida en la región
de control
Figura 8: curso de la señal en la introducción
del elemento de ensayo.
La figura 1A muestra el elemento de ensayo de
separación capilar en una vista en perspectiva. El elemento de
ensayo posee una lámina de soporte (2) y una lámina de cubierta (3).
Entre estas láminas se encuentra un soporte distanciador (4), el
cual presenta una escotadura de forma que entre la lámina de soporte
y la lámina de cubierta se forma una separación capilar. Para la
ejecución de un ensayo de diagnóstico el líquido de muestra, por
regla general sangre capilar, se conduce hasta la abertura (5) de la
separación capilar. El líquido de muestra se mueve a causa de las
fuerzas capilares a través del canal y alcanza el papel reactivo
(6). El papel reactivo (6) se aplica por su parte igualmente sobre
el soporte distanciador (4), de forma que la presencia del líquido
de muestra en la rendija capilar (7), solamente la parte central del
papel reactivo se humedece con la muestra y tiene lugar la
formación de una coloración o respectivamente de una señal. Esta
región central que puede utilizarse para la determinación de la
concentración de analito, recibe el nombre de zona de detección
(10). El tamaño de la zona de detección del ejemplo representado es
de aproximadamente 2 x 3 mm. Una zona de detección pequeña de esta
clase, conlleva sobre la técnica de medición en particular, dos
problemas. Por una parte debe obtenerse en la zona de detección una
señal lo suficientemente fuerte para permitir una determinación
fiable de la concentración del analito, y por otra parte debe
garantizar que en la evaluación de la zona de detección no tendrá
lugar ninguna contribución de la remisión de fuera de la zona de
detección. Ambos requisitos están en la práctica estrechamente
unidos entre sí, puesto que para aumentar la señal de medición es
preciso medir la zona de detección lo más completamente posible, lo
cual significa que se corre el peligro de obtener aportaciones de
fuera de la zona de detección cuando no se puede asegurar ningún
exacto posicionamiento de la zona de detección para la unidad de
iluminación. El problema del posicionamiento es en los elementos de
ensayo por rendija capilar, particularmente grande, puesto que la
posición de la rendija capilar oscila con relativa fuerza
condicionada por la fabricación. Sin embargo, con la presente
invención es posible de manera fácil, por un lado la evaluación de
una parte relativamente grande de la zona de detección, y por otra
parte evitar las aportaciones erróneas de regiones situadas fuera
de la zona de detección.
La figura 2 muestra un dispositivo según la
invención (20) en una representación transversal, con un elemento
de ensayo (1) representado en corte longitudinal. El dispositivo
(20) posee un canal, en el cual puede deslizarse un elemento de
ensayo (1). La figura 2 muestra el posicionamiento de un elemento de
ensayo en la posición de evaluación. Para mantener el elemento de
ensayo en esta posición, el dispositivo posee un pivote (21)
dispuesto deslizable con un extremo terminado en forma cónica hacia
abajo. En un posicionamiento adecuado, la punta del pivote se
encuentra dentro de una escotadura del elemento de ensayo, de manera
que el elemento de ensayo queda fijo y posicionado en la dirección
de su eje longitudinal. El pivote (21) puede también servir para
señalizar eléctricamente la ausencia de un elemento de ensayo o
respectivamente de su posicionamiento. Para ello el pivote está
construido eléctricamente conductor y en la cara opuesta del
dispositivo está dispuesto un contacto (26). Sin un elemento de
ensayo, el pivote presiona mediante un muelle contra el contacto
(26) y se produce un contacto eléctrico entre estos dos elementos.
Cuando se introduce un elemento de ensayo éste se desliza en primer
lugar entre el pivote (21) y el contacto (26), de forma que el
contacto eléctrico se levanta. Cuando la introducción del elemento
de ensayo continúa, el pivote (21) atraviesa la muesca del elemento
de ensayo y el contacto eléctrico se cierra de nuevo.
En la figura 2 se representa además una
disposición óptica para la evaluación del elemento de ensayo. En la
posición de evaluación la zona de evaluación (10) del elemento de
ensayo está posicionada frente a una lente (22), sobre cuya cara
opuesta de la misma se encuentran las fuentes de luz (23, 24). La
fuente de luz (23) sirve para la iluminación de la zona de
detección para determinar una concentración de analito. Con la
fuente de luz (24) se ilumina una zona sobre la zona de detección,
que está bastante alejada de la abertura de entrada (5) del líquido
de muestra, como la zona iluminada por la fuente de luz (23). Con la
fuente de luz (24) se puede efectuar por consiguiente el
procedimiento según la invención para la identificación de una
muestra problema. A causa del grado de miniaturización requerido,
las fuentes de luz (23, 24) están constituidas como diodos de luz,
los cuales se aplican directamente sobre la platina
semiconductora.
La figura 2 muestra además un detector
semiconductor (25), el cual detecta la radiación reflejada por la
zona de detección.
El posicionamiento lateral del elemento de
ensayo en el dispositivo puede deducirse de la figura 3. El elemento
de ensayo (1) se encuentra en un canal (30), que impide que se
produzca un desplazamiento lateral. Debido a las oscilaciones de
fabricación de los elementos de ensayo, el canal (30) debe estar
dimensionado de forma que pueda recibir todavía los elementos de
ensayo que se esperan más grandes. De ello se deduce que los
elementos de ensayo más pequeños condicionados por la fabricación
no se posicionarán correctamente en el canal (30), sino que podrían
deslizarse lateralmente. A pesar de ello, para poder medir con
seguridad en todos los elementos de ensayo una señal de la zona de
detección la cual procede de una región iluminada la cual está
completamente dentro de la zona de detección, puede emplearse el
procedimiento según la invención. Para ello el dispositivo posee
las fuentes de luz (23, 23'), las cuales están colocadas una junto a
la otra en dirección transversal al elemento de ensayo. Para la
colocación óptica es ventajoso que una imagen de las fuentes de luz
mediante una lente (22) ó un sistema de lentes se efectúen sobre la
zona de detección del elemento de ensayo. La distancia de las
fuentes de luz entre sí, así como a la zona de detección y la
exposición de la lente (22), están escogidas de forma que en
conexión con la figura 5, se mantengan las condiciones marginales
descritas más adelante.
La figura 4 muestra una representación
esquemática en bloques de un aparato para la evaluación fotométrica
de elementos de ensayo. La primera fuente de luz L1 y la segunda
fuente de luz L2 están colocadas una junto a otra, de manera que
siendo diferentes una de otra, iluminan sin embargo las regiones B1
y B2 que se solapan dentro de la zona de detección (10). El
detector (D) recibe de la zona de detección una radiación reflejada
difusa y conduce la correspondiente señal a la unidad de control
(S). La unidad de control activa las fuentes de luz L1 y L2, una
después de otra y registra las correspondientes señales recibidas.
Estas señales se conducen a la unidad de evaluación (A), en donde
las señales se comparan entre sí y como ya se ha descrito más arriba
se selecciona una señal apropiada. En el ejemplo descrito, ambas
regiones B1 y B2 están completamente dentro de la zona de detección
(10), de forma que ambas pueden ser utilizadas para el cálculo de la
concentración del analito. En consecuencia, una de las señales se
utiliza para calcular de forma conocida la concentración de
analito, la cual a continuación se conduce a un display (DIS) o
pantalla. En el caso presente puede servir también una señal
promedio para la determinación de la concentración.
La figura 5 muestra algunos ejemplos de como
pueden ser colocadas las regiones irradiadas en relación unas con
otras y en relación a la zona de detección. La figura 5A muestra una
colocación particularmente preferida, en la cual las regiones
iluminadas B1 y B2 presentan una forma oval y se solapan
parcialmente. En el ejemplo representado se utilizaría la señal
detectada en la región B2 iluminada, para el cálculo de la
concentración de analito, puesto que esta región está completamente
dentro de la zona de detección (10), en donde por el contrario la
señal recibida de la región B1 está falseada por la contribución de
fuera de la zona de detección. En la figura 5A se proporciona
además un sistema de coordenadas, que puede servir para facilitar la
descripción de las figuras. En la colocación seleccionada en la
figura 5A, de las regiones iluminadas, se pretende compensar una
tolerancia en la posición de la zona de detección en dirección al
eje de las X. Para ello se seleccionan las regiones de iluminación
de tal forma que una recta de unión a través de su punto de gravedad
es esencialmente paralela a la dirección en la cual se espera o
respectivamente debe ser captada una tolerancia de la posición. La
figura 5B muestra una versión en la cual es posible una compensación
de la tolerancia de posición tanto de la dirección del eje de las
X, como en la dirección del eje de las Y. Han sido seleccionadas
aquí, 4 regiones iluminadas, que están transferidas mutuamente en
dirección del eje de las X y del eje de las Y. Puesto que las
regiones B1, B3 y B4 dan motivo a remisiones con proporciones de
fuera de la zona de evaluación, se utiliza para la evaluación la
región B2, puesto que ésta se halla completamente dentro de la zona
de detección.
En la figura 5C se representa una versión con la
cual pueden ser captadas particularmente grandes oscilaciones de
posición de la zona de detección en la dirección del eje de las X.
En la dirección del eje de las X, en la cual es crítica la
tolerancia de la posición, se escogen tres regiones de iluminación
que están distanciadas entre sí. Si se hubieran empleado únicamente
las regiones B1 y B2, entonces no habría sido posible ninguna
evaluación apropiada, pero sin embargo esto es posible mediante la
región B3.
La figura 5D muestra una versión menos
preferida, en la cual las regiones iluminadas B1 y B2 no se solapan,
e incluso existe entre ellas una zona libre. Como se representa en
la figura, pueden aparecer en esta colocación posiciones en las
cuales ni con la una ni con la otra región de iluminación es posible
una evaluación exacta. En consecuencia, se prefiere en el marco de
la presente invención que las regiones iluminadas se solapen o por
lo menos sean directamente contiguas entre sí.
En la figura 5E se representa igualmente una
versión menos preferida. Las regiones iluminadas se han escogido en
este caso tan grandes, que en una posición central de la zona de
detección, las dos sobresalen por encima de la zona de detección.
Una exacta evaluación de la zona de detección no es posible con
ninguna de las dos regiones. En el marco de la presente invención
se prefiere por todo ello, que el ancho total (b) de las dos
fuentes de luz sea más pequeño que el correspondiente ancho de la
zona de detección. En correspondencia, cada ancho de cada región de
iluminación individual debe ser más pequeño que la zona de
detección. Como ya se ha citado, debe pretenderse que las regiones
iluminadas sean lo más grandes posible para tener un máximo
rendimiento de la señal y con ello una buena relación señal/ruido.
En un caso aislado debe acordarse un compromiso entre el tamaño de
la región de iluminación y sus solapados, lo cual por una parte
asegura que en las tolerancias de posición esperadas habrá siempre
una de las regiones iluminadas que se halla completamente dentro de
la zona de detección, y por otra parte la señal recibida de una
región de iluminación individual es suficientemente grande para
garantizar la necesaria exactitud de la evaluación.
La figura 5F muestra una representación con la
cual puede determinarse la máxima tolerancia permitida de la
posición, para una colocación predeterminada. Se han representado
dos regiones iluminadas B1 y B2, las cuales presentan en la
dirección de la tolerancia de la posición siempre el ancho (d). Las
regiones iluminadas B1 y B2 se solapan en dirección de la
tolerancia de la posición en el segmento "a", de manera que se
obtiene un ancho total "b" de 2d - a. En la posición límite P1
se encuentra B2 todavía completamente dentro de la zona de
detección, mientras que en la posición límite P2 (subrayada) situada
frente a la otra, la región B1 se encuentra justo completamente
dentro de la zona de detección. De aquí se desprende que la
tolerancia de la posición máxima tolerada mediante la colocación,
es de X - a, en donde X es el ancho de la zona de detección en
dirección a la tolerancia de la posición. Con ello se conoce el
ancho X de la zona de detección y asimismo la desviación máxima de
la posición que aparece, de una posición extrema a la otra
(T_{máx}), de forma que puede calcularse el necesario solapado
"a" de la región iluminada como
X - T_{máx}.
X - T_{máx}.
Como ya se ha mencionado, el ancho "b" (b =
2d-a) debe ser más pequeño que X, para evitar el
caso representado en la figura 5E. Generalizado sobre diferentes
diámetros (d1, d2) se obtiene: d1 + d2 - a < X. Cuando en
correspondencia ha sido escogido el necesario solapado "a" en
consideración a la tolerancia de la posición esperada, entonces se
calcula el diámetro máximo "d" (respectivamente el ancho en las
regiones no redondeadas) de una única región iluminada como sigue:
d = (X + a)/2. Se prefiere que el máximo solapado de las regiones
se escoja de forma que sea más pequeño de la mitad del diámetro del
ancho (a< (d1 + d2)/2). Para una elección apropiada del solapado
es importante por regla general no solamente el solapado lineal
"a" sino también la relación entre el tamaño de la superficie
solapada (F_{\text{ü}}) y la superficie de una región irradiada
(F_{B}). Experimentalmente se ha demostrado que
F_{\text{ü}}/F_{B} es ventajoso que sea más pequeño de 0,3, y
particularmente ventajoso, entre 0,2 y 0,1.
Las consideraciones geométricas anteriores no
deben minimizar que para la determinación de la relación óptima,
por regla general son necesarios experimentos. Esto se deduce de que
las regiones iluminadas representadas no pueden describir las
verdaderas relaciones más que en parte. Por regla general se puede
deducir de las mismas que es lógico calcular con regiones que
describen aproximadamente el 90% de la intensidad total. De ello se
deduce sin embargo, que una cierta parte de radiación reflejada ya
procede de fuera de la zona de detección, cuando la región
iluminada dibujada, está situada en la periferia. En la práctica,
aparece además el problema de que el ajuste de las fuentes de luz
oscila por razones técnicas de la producción, y con ello deben
incluirse igualmente en el cálculo las tolerancias en el solapado de
las regiones iluminadas. Por ello, en la práctica se efectúa de
preferencia, el dimensionado de un dispositivo según la invención,
de forma que en la posición extrema, por lo menos una de las
fuentes de luz irradia completamente la zona de detección y
aproximadamente un 10% del diámetro de la mancha de luz está alejada
del borde más próximo de la zona de detección.
La figura 6 muestra una zona de detección y las
regiones irradiadas de la misma, B1, B2, así como la región A. La
flecha representada en la figura 6 muestra la dirección del flujo
del líquido de muestra en un elemento de separación capilar, según
la figura 1. Según el mismo, el líquido entra en contacto en primer
lugar con la zona de detección debajo de las regiones B1 y B2, y a
continuación, con la zona A. Es ventajoso escoger la posición de la
región A de forma que no se solapa o solamente se solapa en parte
con las regiones B1 y B2. Mientras que una evaluación de las
regiones B1 y B2 se efectúa de preferencia en un margen de
longitudes de onda, en el cual la muestra no es absorbida como tal,
pero si lo es el color formado en la zona de detección, se emplea
para la medición de la región A de preferencia en un margen de
longitud de onda, en el cual se absorbe la propia muestra. En el
caso de líquidos acuosos la evaluación de la región A puede por
ejemplo emplearse radiación infrarroja, la cual se halla en el
margen de las bandas del agua. De preferencia, se emplea sin
embargo una longitud de onda en el margen de 800 a 950 nm, con la
cual puede detectarse una absorción del propio color de la sangre.
Después de la aplicación del líquido de muestra en un elemento de
separación capilar según la figura 1, se mide en la región A
continuadamente y se detecta la radiación transmitida a través de
la zona de detección o remitida por la zona de detección. Esto puede
efectuarse con el mismo detector, con el cual también más tarde se
efectúa la evaluación de las regiones B1 y B2. De preferencia se
emplea sin embargo un detector especial el cual se adapta a la zona
de radiación empleada para la región A.
La figura 7 muestra el transcurso de la señal
con el tiempo, obtenida mediante la evaluación de la región A. Como
punto 0 del tiempo se toma el momento de entrega del líquido
sanguíneo en la rendija capilar. Durante el período de tiempo I, no
se mide en la región A para todas las curvas ninguna disminución de
la remisión digna de mención. En la región II puede comprobarse una
disminución de la remisión para las curvas K1, K2 y K3
(concentración de glucosa: K1:25 mg/dl; K2:250 mg/dl; K3:500
mg/dl), que fueron absorbidas con sangre capilar. La disminución de
la remisión da a conocer que el líquido de muestra ha llegado. El
aparato muestra al usuario, que puede cesar de añadir líquido de
muestra, puesto que para la ejecución del ensayo analítico se
dispone ya de suficiente líquido. Esto tiene para el usuario la
ventaja de que opera con pequeñas cantidades de sangre y que la
duración de la aplicación puede acortarse en el tiempo. En la región
IV de la figura 7, puede reconocerse una disminución progresiva de
la remisión, lo cual se atribuye a la formación de un colorante en
la zona de detección. Esto sería también una indicación de que se
dispone de suficiente muestra, debido a la formación de colorante
en la zona de detección solamente posible segundos más tarde, puesto
que la formación de color necesita un cierto tiempo. La ganancia de
tiempo de 3 a 4 segundos representa para el usuario una ganancia
muy grande en comodidad.
En la figura 7 se representa además la curva K4,
la cual se obtuvo mediante una solución incolora de glucosa y una
detección a 880 nm. Al contrario de las curvas K1, K2 y K3, esta
curva no muestra ninguna disminución esencial de la remisión en los
márgenes de tiempo II y III, sino que solamente en el margen IV
cuando se produce la formación de color. Debido al comportamiento
en el tiempo de la señal detectada en la región A de la zona de
detección, se puede con ello diferenciar si se trata de un líquido
de muestra, en particular sangre, o una solución de glucosa para el
control o respectivamente calibración del aparato. Cuando el aparato
reconoce que se empleó una solución de control, entonces puede
efectuarse una medición y calibrarse a si mismo. Para ello puede
emplearse por ejemplo un factor de corrección el cual se obtiene del
cociente entre la concentración medida y la concentración verdadera
de la solución de control. Valores de medición sucesivos pueden
entonces corregirse automáticamente del aparato mediante la
división por el factor de corrección. La verdadera concentración de
la solución de control puede bajarse por ejemplo de la memoria del
aparato, en particular cuando se emplea solamente una
correspondiente solución de control calibrada, o cuando la
concentración puede introducirse en el aparato por el usuario.
La figura 8, muestra en el detector (25; figura
2), el curso de la señal medida en diferentes posiciones del
elemento de ensayo. En las abcisas de la figura está la posición
relativa del elemento de ensayo, dada en milímetros.
La posición del elemento de ensayo (1)
representada en la figura 3, en la cual se encuentra la rendija
capilar (5) en el centro de la parte superior de la lente (22),
representa el punto cero. Los valores positivos de las abcisas
representan uno tolerancia lateral del elemento de ensayo
transversalmente a la ranura capilar. La figura 8 muestra como se
comporta la señal medida cuando el elemento de ensayo no está
posicionado en el centro o/y la ranura capilar no está colocada en
el centro del elemento de ensayo debido a la producción.
Sobre las coordenadas se colocan las señales
medidas en el detector en unidades arbitrarias. Debido a la
geometría de medición escogida y representada en las figuras 2 y 3,
se detecta la radiación reflejada difusa del elemento de
ensayo.
El curso de la señal representado en la figura 8
muestra que las señales están próximas al máximo al punto cero.
Esto explica que las mediciones se efectúen en un papel reactivo de
color blanco (6) sin adición de la muestra. En la zona del papel
reactivo, debajo del cual se encuentra la ranura capilar, y que
después de la adición de la muestra, sirve como auténtica región de
medición, la remisión antes de la adición de la muestra, es
máxima.
Fuera de esta zona, las remisiones son algo más
pequeñas, aunque todavía se obtiene remisión del papel reactivo. La
razón de ello es que el papel reactivo en esta región está adherido
por detrás con una lámina coloreada.
La curva 50, que está formada por los puntos de
medición, que están representados por cuadrados, muestra el curso
de la señal, cuando la fuente de luz (23) está activada. La curva 60
que está formada por los puntos de medición que están representados
como rombos, muestra el curso de la señal en elementos de ensayo
desviados, cuando la fuente de luz (23') está activada.
A partir de la figura 8 se deduce, que en la
región aproximadamente de 0 a + 1 mm, se puede efectuar una medición
con la fuente de luz (23), y en la región de aproximadamente -1 a
0, se puede efectuar una medición con la fuente de luz (23'). Con
ello, se logra que con la disposición en cuestión pueda captarse
una tolerancia de la posición de \pm 1 mm.
Claims (22)
1. Procedimiento para la evaluación fotométrica
de elementos de ensayo con una zona de detección que es estable
frente a las tolerancias de posicionamiento de la zona de detección,
el cual consta de los siguientes pasos:
a) introducción de un elemento de ensayo en un
soporte de fijación, de manera que la zona de detección del
elemento de ensayo queda posicionada frente a una unidad de
iluminación con por lo menos una primera y una segunda fuente de
luz, en donde aparece, por lo menos en una dirección, una tolerancia
de posicionamiento en la zona de detección,
b) toma de contacto de una muestra con la zona
de detección, de manera que un sistema de detección que se
encuentra en la zona de detección con un analito contenido en la
muestra, conduce a una modificación fotométricamente detectable, de
la zona de detección,
c) activación de una primera fuente de luz, para
la irradiación de una primera reflexión de la zona de detección y
detección de la luz reflejada por la zona de detección o por la luz
transmitida por la zona de detección, para la generación de una
primera señal de detección,
d) activación de una segunda fuente de luz, para
la irradiación de una segunda región de la zona de detección, la
cual está dispuesta frente a la primera región en dirección a la
tolerancia del posicionamiento, y la detección de la luz reflejada
por la zona de detección o transmitida por la zona de detección para
la generación de una segunda señal de detección,
caracterizada por los siguientes pasos
adicionales:
e) comparación de la primera y la segunda señal
de detección y determinación de si la primera y/o la segunda señal
de detección se obtuvieron mediante la iluminación de una región
completa situada dentro de la zona de detección, y selección de la
correspondiente señal de detección a partir de ambas señales,
f) determinación de la concentración de analito
contenido en la muestra mediante la evaluación de la señal de
detección seleccionada.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 en el
cual se selecciona la señal de detección que presenta una menor
intensidad.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el cual se efectúan los pasos c) y el correspondiente paso d),
antes de que la zona de detección según el paso b) entre en contacto
con la muestra, para producir una primera y una segunda señal de
detección base en un elemento de ensayo sin utilizar y en el cual la
primera y segunda señal de detección antes de la determinación de
la concentración del analito en el paso f) se normalice mediante la
división por la correspondiente señal de detección base.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el cual la primera región irradiada por la primera fuente de luz y
la segunda región irradiada por la segunda fuente de luz son
esencialmente igual de grandes.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el cual el elemento de ensayo es un elemento de ensayo de ranura
capilar.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el cual, la zona de detección tiene un ancho X y la primera y la
segunda fuente de luz están colocadas de tal forma que una recta de
unión entre los puntos de gravedad de las regiones irradiadas con
las fuentes de luz, es esencialmente paralela a la anchura.
7. Procedimiento según la reivindicación 5 y 6,
en el cual el ancho está colocado esencialmente perpendicular a la
ranura capilar.
8. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 5,
en el cual la región irradiada por la primera fuente de luz y la
región irradiada por la segunda fuente de luz son ovales.
9. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 5,
en el cual la región irradiada por la primera fuente de luz y la
región irradiada por la segunda fuente de luz son rectángulos.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, 8 ó
9, en el cual la primera y segunda región irradiadas, se
solapan.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el cual el solapado máximo es inferior a la mitad del diámetro de
las regiones irradiadas.
12. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el cual la zona de detección tiene un ancho X, y una recta de unión
entre la primera y la segunda región irradiada, está colocada
esencialmente paralela al ancho, la región irradiada por la primera
fuente de luz tiene un ancho d1 y la región irradiada por la segunda
fuente de luz tiene un ancho d2, así como las regiones irradiadas
en la dirección de la recta de unión se solapan en dirección de la
recta de unión con un ancho máximo "a", en donde se cumple:
d1 + d2 - a
<
X.
13. Procedimiento según la reivindicación 12,
en el cual se cumple además:
a < (d1 +
d2)/2.
14. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el cual la unidad de iluminación tiene por lo menos otra fuente de
luz, con la cual se irradia una tercera región y se detecta una
modificación de la irradiación reflejada o transmitida por la
tercera región, para reconocer la presencia de muestra.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en
la cual por lo menos una radiación de la otra fuente de luz, en por
lo menos una de las dos fuentes de luz diferentes, emite un segundo
margen de longitud de onda, y una detección de la radiación
transmitida o reflejada para el reconocimiento de la presencia de la
muestra tiene lugar en este segundo margen de longitud de onda.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en
el cual el segundo margen de longitud de onda en la región es de
800 a 950 nm.
17. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el cual la tercera región se encuentra dentro de la zona de
detección.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en
el cual la muestra que fluye, entra en contacto con la zona de
detección, y la tercera región se encuentra corriente abajo de la
primera y segunda región.
19. Dispositivo para la evaluación fotométrica
de los elementos de ensayo, el cual contiene:
- una unidad de iluminación con por lo menos una
primera y una segunda fuente de luz,
- un soporte de fijación para la recepción de un
elemento de ensayo con una zona de detección, de manera que la zona
de detección está posicionada frente a la unidad de iluminación,
- una unidad de detección con por lo menos un
detector el cual detecta la luz reflejada por la zona de detección
o transmitida por la zona de detección,
- una unidad de control, la cual activa la
primera fuente de luz durante una primera fase de activación para
la iluminación de una primera región de la zona de detección, y
activa la segunda fuente de luz durante una segunda fase de
activación para la iluminación de una segunda región de una zona de
detección, y dicha unidad de control recibe la señal generada por
la unidad de detección durante la primera fase de activación, como
primera señal de detección, y la señal generada durante la segunda
fase de activación, como segunda señal de detección,
caracterizado por las siguientes
características adicionales:
- una unidad de evaluación la cual compara la
primera y segunda señal de detección y determina si la primera y/o
la segunda señal de detección se obtuvo mediante la iluminación de
una región que está completamente dentro de la zona de detección y
se selecciona una correspondiente señal de detección de las dos
señales, y se evalúa para determinar la concentración de analito
contenida en la muestra.
20. Dispositivo según la reivindicación 19,
caracterizado porque, la unidad de iluminación posee por lo
menos una tercera fuente de luz, la cual emite una radiación en un
segundo margen de longitud de onda distinto por lo menos de una de
las dos fuentes de luz, de manera que puede tener lugar una
detección de la radiación transmitida o reflejada en este segundo
margen de longitud de onda.
21. Dispositivo según la reivindicación 20,
caracterizado porque, el segundo margen de longitud de onda
está en el margen de 800 a 950 nm.
22. Dispositivo según la reivindicación 20,
caracterizado porque, la tercera fuente de luz irradia una
región de la zona de detección, la cual no se solapa con la primera
y segunda región iluminada.
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