ES2321875T3 - Preparacion oftalmica esteril,multifase, sin emulsionante aplicable en gotas. - Google Patents
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Abstract
Preparación oftálmica sin emulsionante multifásica aplicable en gotas estéril, particularmente preparación de gel, que contiene al menos una fase acuosa líquida y al menos una fase hidrófoba líquida, caracterizada por que la preparación contiene al menos una sal de fosfato y presenta una viscosidad en el intervalo de >= 200 mPaus a < 2000 mPaus, determinada de acuerdo con el método de placa-cono a 20ºC.
Description
Preparación oftálmica sin emulsionante
multifásica aplicable en gotas estéril.
La invención se refiere a una preparación
oftálmica sin emulsionante multifásica aplicable en gotas estéril,
particularmente una preparación en gel. La preparación oftálmica se
puede usar, a modo de ejemplo, como líquido de lágrima artificial y
para el tratamiento del "ojo seco".
En el estado de la técnica se conoce utilizar en
ojos irritados o inflamados, particularmente en el "ojo seco",
queratoconjuntivitis seca, preparaciones acuosas para el tratamiento
de las molestias. Estas preparaciones se presentan habitualmente en
forma de líquidos, geles, cremas o pomadas.
Es desventajoso que a las soluciones se añaden
en múltiples ocasiones ingredientes que pueden desencadenar
alergias, conducir a irritaciones o generar sensibilizaciones o
incompatibilidades con respecto a los ingredientes. De soluciones
acuosas también se conoce que las mismas pueden generar con
frecuencia picores, quemazón u otros efectos secundarios
desagradables con el contacto con el ojo.
Adicionalmente, particularmente las
preparaciones en forma de geles, cremas o pomadas tienen la
desventaja de que la aplicación se considera adicionalmente
desagradable por el paciente, que ya padece una irritación dolorosa
del ojo. A esto se añade que la distribución de estas preparaciones
en o sobre el ojo se tiene que reforzar frecuentemente por
frotamiento, un proceso que conduce también a sensaciones dolorosas
adicionales en el paciente.
También se conocen emulsiones bifásicas en el
estado de la técnica. Su estabilidad, sin embargo, depende, entre
otras cosas, de su viscosidad. De tal forma, la emulsión se
convierte, a modo de ejemplo, en inestable cuando se agrega una
fase hidrófoba finamente dispersada en una fase hidrófila. Este
proceso limita la estabilidad en almacenamiento de las emulsiones y
se desarrolla más lentamente cuanto más viscosa sea la fase
hidrófila de la emulsión.
Para proporcionar una estabilidad suficiente de
emulsiones se utilizan habitualmente emulsionantes. Sin embargo,
los emulsionantes también pueden provocar reacciones alérgicas o que
se basan en la hipersensibilidad del paciente.
La composición del fármaco ocular del documento
WO 03/053452 (gel, pomada) hace referencia a fosfatos como
hialuronatos como formadores de la estructura del gel. El
ingrediente activo se puede incluir en vaselina o parafina sin la
adición de un emulsionante. La composición se usa para la producción
de un medicamento para el tratamiento de las más diversas
enfermedades oculares.
El documento WO 00/01365 describe un gel a
utilizar oftalmológicamente, que contiene fosfatos, ácido
poliacrílico y cuya viscosidad se sitúa entre 100 y 3000 mPa x s.
La composición oftalmológica del documento US 2004/082660 en forma
de una solución, un gel, una pomada ocular contiene fosfato como
adyuvante osmóticamente activo, poliacrilato como formador de
estructura de gel y glicerol como disolvente.
El documento EP 0 817 610 A1 describe, a modo de
ejemplo, una preparación sin emulsionante. Sin embargo, esta
preparación tiene la desventaja de que la preparación presenta una
viscosidad muy alta, de tal forma que la aplicación de la
preparación es desagradable para el paciente y un refuerzo de la
distribución de la preparación, a modo de ejemplo, por frotamiento
en el ojo, conduce a una sensación dolorosa adicional.
Es objetivo de la presente invención
proporcionar una composición que supere al menos una de las
desventajas que se han mencionado previamente del estado de la
técnica. Particularmente, es objetivo de la presente invención
proporcionar una composición que sea adecuada para el uso en ojo
seco.
El objetivo se resuelve por una preparación
oftálmica sin emulsionante multifásica aplicable en gotas estéril,
particularmente preparación de gel, que contiene al menos una fase
acuosa líquida y al menos una fase hidrófoba líquida, donde la
preparación contiene al menos una sal de fosfato y presenta una
viscosidad en el intervalo de \geq 200 mPa\cdots a < 2000
mPa\cdots. Las sales de fosfato adecuadas preferiblemente de
acuerdo con la invención son solubles en agua.
Se indican configuraciones ventajosas de la
preparación oftálmica sin emulsionante multifásica aplicable en
gotas estéril de acuerdo con la invención en las reivindicaciones
dependientes.
"Sin emulsionante" se refiere en el sentido
de esta invención a que la preparación presenta exclusivamente
ingredientes que no son emulsionantes en el sentido de la presente
invención. Particularmente, la preparación de acuerdo con la
presente invención son sustancias seleccionadas del grupo que
comprende sales de fosfato solubles en agua, preferiblemente
monohidrogenofosfato sódico-dodecahidrato,
Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O, ácido poliacrílico, derivados de
ácido acrílico poliméricos, preferiblemente carbómero,
triglicéridos, preferiblemente triglicéridos de cadena media, un
componente de vitamina A, preferiblemente palmitato de vitamina A,
vitamina E, sorbitol, hidróxido sódico, conservantes como
cetrimida, cloruro de benzododecinio, cloruro de benzalconio o
tiomersal y/o agua, donde estas sustancias en el sentido de la
presente invención no son emulsionantes. Adicionalmente, la
preparación de acuerdo con la presente invención puede presentar
sustancias seleccionadas del grupo que comprende glicerol y/o
alexidina, donde estas sustancias en el sentido de la presente
invención no son emulsionantes.
"Emulsionantes" en el sentido de la
presente invención son sustancias con actividad superficial, que son
capaces de disminuir la tensión superficial entre fase oleosa y
acuosa, depositándose preferiblemente en la superficie limitante
entre estas dos. Esto se posibilita por la estructura molecular
anfífila de los emulsionantes, que poseen al menos un grupo polar
(hidrófilo) y al menos uno no polar (lipófilo). De este modo, son
solubles tanto en la fase hidrófila como en la lipófila. La parte
mejor soluble en la correspondiente fase se introduce en la misma y
disminuye de este modo la tensión superficial entre ambas fases.
Una realización preferida es una preparación,
particularmente preparación de gel, que contiene al menos una fase
acuosa líquida y al menos una fase hidrófoba líquida, donde la
preparación contiene al menos una sal de fosfato preferiblemente
soluble en agua y presenta una viscosidad en el intervalo de \geq
200 mPa\cdots a < 2000 mPa\cdots, donde, por lo demás, la
preparación no contiene otros emulsionantes o en tales cantidades
que las sustancias que se han mencionado previamente no presentan
efecto emulsionante.
Una realización preferida adicional es una
preparación, particularmente preparación de gel, que contiene una
fase acuosa líquida y al menos una fase hidrófoba líquida, donde la
preparación contiene al menos una sal de fosfato preferiblemente
soluble en agua y presenta una viscosidad en el intervalo de >
200 mPa\cdots a < 2000 mPa\cdots y donde la preparación
presenta sustancias seleccionadas del grupo que comprende ácido
poliacrílico, preferiblemente un carbómero, triglicéridos de cadena
media, monohidrogenofosfato sódico-dodecahidrato,
Na_{2}HPO_{4} x 12H_{2}O, sorbitol, hidróxido sódico y agua,
donde la preparación, por lo demás, no contiene otros emulsionantes
o en tales cantidades que las sustancias que se han mencionado
anteriormente no presentan efecto emulsionante.
Una realización más preferida es una
preparación, particularmente preparación de gel, que contiene al
menos una fase acuosa líquida y al menos una fase hidrófoba
líquida, donde la preparación contiene al menos una sal de fosfato
preferiblemente soluble en agua y presenta una viscosidad en el
intervalo de \geq 200 mPa\cdots a < 2000 mPa\cdots y donde
la preparación presenta sustancias seleccionadas del grupo que
comprende ácido poliacrílico, preferiblemente un carbómero,
triglicéridos de cadena media, monohidrogenofosfato
sódico-dodecahidrato, Na_{2}HPO_{4} x
12H_{2}O, sorbitol, hidróxido sódico y agua y, en un caso dado, un
componente de vitamina A, preferiblemente palmitato de vitamina A,
vitamina E y/o un conservante, preferiblemente cetrimida, donde la
preparación, por lo demás, no contiene otros emulsionantes o en
tales cantidades que las sustancias que se han mencionado
anteriormente no presentan efecto emulsionante.
Las sustancias que puede contener la preparación
de acuerdo con la presente invención, particularmente sales de
fosfato solubles en agua, ácido poliacrílico, derivados de ácido
acrílico poliméricos, preferiblemente carbómero, triglicéridos, un
componente de vitamina A, vitamina E, sorbitol, hidróxido sódico,
conservante como cetrimida, cloruro de benzododecinio, cloruro de
benzalconio o tiomersal o agua, se utilizan en cantidades de tal
forma que las sustancias que se han mencionado anteriormente no
presentan ningún efecto emulsionante. Adicionalmente, la
preparación de acuerdo con la presente invención puede contener las
sustancias glicerol y/o alexidina, que también se utilizan en
cantidades de tal forma que las sustancias que se han mencionado
anteriormente no presentan ningún efecto emulsionante.
Se ha demostrado sorprendentemente que la
preparación de acuerdo con la invención, particularmente preparación
de gel, se puede formular de manera estable en un intervalo de
viscosidad < 2000 mPa\cdots. Esto es sorprendente para el
especialista, particularmente en emulsiones de tal baja viscosidad
que contienen una fase hidrófila, a modo de ejemplo, acuosa y una
fase hidrófoba, ya que las mismas habitualmente se inestabilizan
rápidamente y se separan.
Una ventaja particular de los compuestos se
obtiene particularmente porque la estabilidad de la preparación se
puede conseguir sin adición de emulsionantes. Esto posibilita una
mejora de la compatibilidad de la preparación de acuerdo con la
invención.
El uso de sales de fosfato posibilita
particularmente ajustar los intervalos de la viscosidad de acuerdo
con la invención bajos. Una ventaja particular de la preparación de
acuerdo con la invención se realiza porque mediante el uso de la
sal de fosfato se puede proporcionar una preparación sin
emulsionante con baja viscosidad.
Particularmente es ventajoso que una preparación
con baja viscosidad mejora claramente la capacidad de aplicación
para el paciente. De forma ventajosa se puede proporcionar una
preparación aplicable en gotas, que se puede distribuir de forma
mejorada debido a la baja viscosidad sobre la córnea del ojo y el
ojo se tiene que irritar menos por un refuerzo mecánico adicional
de la distribución. Es de gran ventaja que la preparación con la
viscosidad baja de acuerdo con la invención durante la aplicación
genera en el ojo una sensación de cuerpo extraño solamente reducida
y que proporciona para el paciente una compatibilidad más
agradable.
En realizaciones preferidas de la preparación
oftálmica, la preparación presenta una viscosidad en el intervalo
de \geq 300 mPa\cdots a \leq 1800 mPa\cdots, preferiblemente
en el intervalo de \geq 400 mPa\cdots a \leq 1500
mPa\cdots, preferiblemente en el intervalo de \geq 500
mPa\cdots a \leq 1400 mPa\cdots, particularmente
preferiblemente en el intervalo de \geq 600 mPa\cdots a \leq
1350 mPa\cdots, de forma particularmente preferida en el
intervalo de \geq 650 mPa\cdots a \leq 1300 mPa\cdots.
La preparación oftálmica aplicable en gotas
estéril comprende preferiblemente al menos una sal de fosfato
soluble en agua. Las sales de fosfato solubles en agua que se pueden
usar se seleccionan preferiblemente del grupo que comprende sales
alcalinas de fosfato, sales alcalinotérreas de fosfato, sales de
fosfato de amonio, sus mono- o dihidrogenofosfatos y/o mezclas de
los mismos. Se pueden usar de forma preferida sales de fosfato
solubles en agua seleccionadas del grupo que comprende
dihidrogenofosfato sódico, monohidrogenofosfato sódico,
dihidrogenofosfato potásico, monohidrogenofosfato potásico y/o
mezclas de los mismos. Se puede usar de forma particularmente
preferida el monohidrogenofosfato sódico.
Se pueden usar de forma preferida los compuestos
hidrato de sales de fosfato solubles en agua, preferiblemente
compuestos hidrato seleccionados del grupo que comprende compuestos
hidrato de las sales alcalinas de fosfato, sales alcalinotérreas de
fosfato, sales de fosfato de amonio, sus mono- o dihidrogenofosfatos
y/o mezclas de los mismos, particularmente preferiblemente
compuestos hidrato seleccionados del grupo que comprende compuestos
hidrato de dihidrogenofosfato sódico, monohidrogenofosfato sódico,
dihidrogenofosfato potásico, monohidrogenofosfato potásico y/o
mezclas de los mismos. Se puede usar preferiblemente
Na_{2}HPO_{4} x n H_{2}O con n = 2, 7 ó 12 o
Na_{2}HPO_{4} x n H_{2}O con n = 1 ó 2.
Una sal de fosfato que se puede usar de forma
particularmente preferida es monohidrogenofosfato
sódico-dodecahidrato, Na_{2}HPO_{4} x 12
H_{2}O. El uso de una posible denominación como
monohidrogenofosfato sódico-dodecahidrato incluye
en el sentido de esta invención denominaciones correspondientes como
hidrogenofosfato-disódico dodecahidrato o fosfato
disódico-dodecahidrato para la correspondiente
sustancia.
Preferiblemente, una fracción que se puede usar
de la sal de fosfato soluble en agua se sitúa en el intervalo de
\geq 0,01% en peso a \leq 5,0% en peso, preferiblemente en el
intervalo de \geq 0,05% en peso a \leq 0,5% en peso,
particularmente preferiblemente en el intervalo de \geq0,08% en
peso a \leq 0,2% en peso, con respecto al peso total de la
preparación. En realizaciones particularmente preferidas, la
preparación contiene aproximadamente el 0,1% en peso de sal de
fosfato soluble en agua, con respecto al peso total de la
preparación. La indicación de cantidades se refiere en este caso, a
menos que se indique de otro modo, al compuesto hidrato
correspondiente.
Se ha demostrado que como umbral inferior es
adecuada una fracción mínima de Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O al
0,01% en peso con respecto al peso total de la preparación. Se ha
demostrado que es adecuada una fracción de Na_{2}HPO_{4} x 12
H_{2}O en el intervalo de \geq 0,01% en peso a \leq 5,0% en
peso con respecto al peso total de la preparación. De forma
preferida se puede usar una fracción de Na_{2}HPO_{4} x 12
H_{2}O en el intervalo de \geq 0,05% en peso a \leq 0,5% en
peso, particularmente preferiblemente en el intervalo de \geq
0,08% en peso a \leq 0,2% en peso con respecto al peso total de la
preparación. En realizaciones particularmente preferidas, la
preparación contienen Na_{2}HPO_{4} x 12H_{2}O al 0,1% en peso
con respecto al peso total de la preparación.
Un efecto sorprendente adicional de la
preparación de acuerdo con la invención es que la preparación, en
realizaciones preferidas con el uso en el ojo se aproxima a la
composición trifásica de la película lacrimal natural en el ojo,
capa de mucina, fase acuosa y capa lipídica, y puede sustituir la
película lacrimal natural. Particularmente, esto se posibilita de
manera ventajosa independientemente de qué fase de la película
lacrimal natural está presente en medida demasiado reducida o está
ausente.
Preferiblemente, la preparación multifásica
contiene la fase acuosa como fase continua y la fase hidrófoba
líquida, preferiblemente una fase oleosa acuosa, como gotitas
dispersadas en la misma, preferiblemente en forma de gotitas
distribuidas de forma fina. La preparación está configurada
preferiblemente al menos de forma bifásica, en realizaciones
preferidas también se puede configurar de forma trifásica. La
preparación comprende preferiblemente además un componente formador
de gel polimérico en la fase acuosa. De forma correspondiente, la
preparación de acuerdo con la invención contiene preferiblemente un
vehículo bifásico o base de gel, que comprende una fase acuosa
líquida y una fase hidrófoba líquida.
La fase acuosa de la preparación se configura
preferiblemente porque la preparación presenta una fracción de agua
significativa, preferiblemente, la preparación comprende una
fracción de agua en el intervalo de \geq 60% en peso a \leq 98%
en peso, con respecto al peso total de la preparación,
preferiblemente en el intervalo de \geq 90% en peso a \leq 96%
en peso, particularmente preferiblemente, la preparación contiene
aproximadamente \geq 94% en peso a \leq 95% en peso de agua. El
agua se puede usar de forma preferida con propósitos de
inyección.
La fase acuosa de la preparación, en
realizaciones preferidas, puede imitar la fase acuosa de la película
lacrimal natural, que humecta la capa córnea y ejercer una función
de limpieza y protectora.
De forma ventajosa, la preparación oftálmica de
acuerdo con la invención es particularmente bien compatible.
Adicionalmente es ventajoso que la preparación oftálmica de acuerdo
con la invención no conduce a ninguna o solamente a una irritación
o molestia muy reducida durante el uso en el ojo. Esto significa una
gran ventaja, ya que una aplicación en el ojo conduce en muchas
ocasiones a una sensación muy desagradable de "quemazón" en el
ojo.
Preferiblemente, la preparación contiene
adicionalmente al menos un componente formador de gel polimérico,
particularmente un ácido poliacrílico y/o un derivado de ácido
acrílico polimérico. Los ácidos poliacrílicos preferidos presentan,
a modo de ejemplo, un peso molecular en el intervalo de
aproximadamente 3 a 5 millones de Dalton. Los ácidos poliacrílicos
o derivados de ácido acrílico poliméricos que se pueden usar
particularmente preferiblemente son los polímeros de ácido acrílico
reticulados denominados carbómeros en la nomenclatura de INCI,
preferiblemente polímeros de ácido acrílico reticulados modificados
de forma hidrófoba. Se pueden obtener carbómeros preferidos con el
nombre comercial Carbopol®, a modo de ejemplo, en la empresa Noveon
Inc. Son carbómeros particularmente preferidos homopolímeros de
ácido acrílico, a modo de ejemplo, homopolímeros de Carbopol®, se
puede usar particularmente preferiblemente Carbopol® 980 NF, se
puede usar adicionalmente de forma preferida Carbopol® 940 NF. Las
expresiones ácido poliacrílico y ácido acrílico polimérico se usan
de forma sinónima en el sentido de esta solicitud.
Preferiblemente, la preparación oftálmica
contiene el componente formador de gel polimérico, preferiblemente
ácido poliacrílico y/o un derivado de ácido acrílico polimérico,
particularmente preferiblemente un carbómero, en el intervalo de
\geq 0,1% en peso a \leq 3% en peso con respecto al peso total
de la preparación, preferiblemente en el intervalo de \geq 0,1%
en peso a \leq 1% en peso, particularmente preferiblemente en el
intervalo de \geq 0,15% en peso a \leq 0,5% en peso, muy
particularmente preferiblemente aproximadamente al 0,2% en
peso.
En realizaciones preferidas, la preparación
comprende adicionalmente un aceite orgánico oftálmicamente y/o
oftalmológicamente aceptable. El aceite orgánico oftálmicamente
aceptable forma en estas realizaciones la fase hidrófoba líquida de
la preparación de acuerdo con la invención. Se pueden usar como
componente oleoso hidrófobo líquido, a modo de ejemplo, derivados
de ácidos grasos como éster de ácidos grasos, triglicéridos y éster
de ácido ftálico. Preferiblemente, la preparación presenta como
aceite orgánico oftálmicamente aceptable triglicéridos de cadena
media, particularmente preferiblemente triglicéridos configurados a
partir de, con respecto al peso total de los ácidos grasos, al
menos el 80% en peso, preferiblemente al menos el 90% en peso,
particularmente preferiblemente el 95% en peso, de ácidos grasos
C_{8}-C_{12}, preferiblemente ácidos grasos
C_{8}-C_{10}.
De forma particularmente preferida, la
preparación presenta triglicéridos de cadena media saturados. Se
pueden usar de forma adicionalmente preferida los triglicéridos
configurados a partir de al menos el 80% en peso, preferiblemente
al menos el 90% en peso, particularmente preferiblemente al menos el
95% en peso, con respecto al peso total de los ácidos grasos, de
ácidos grasos C_{8} y C_{10} saturados. Se prefieren
particularmente triglicéridos de ácido caprílico y caprínico,
mezclas configuradas a partir de ácidos grasos C_{8} y C_{10}
saturados esterificados.
Los triglicéridos que se pueden usar se pueden
obtener en forma de aceites sintéticos,
semi-sintéticos o naturales, como aceite de oliva,
aceite de palma, aceite de almendra, aceite de coco o sus mezclas.
Se pueden obtener triglicéridos que se pueden usar preferiblemente
a partir de aceite de coco. Tales triglicéridos de cadena media se
producen, a modo de ejemplo, a partir del aceite del endospermo de
Cocos nucifera L, preferiblemente de la parte secada sólida, o de
Elasis guineensis Jacq. Los triglicéridos que se pueden usar
adicionalmente de forma preferida, preferiblemente triglicéridos de
cadena media, son aceites neutros, que se pueden obtener, a modo de
ejemplo, con el nombre comercial Myritol® 318. Particularmente
también se prefieren triglicéridos de cadena media del tipo como se
describen en la Farmacopea Europea, European Pharmacopoeia 5.0,
01/2005:0868, pág. 2623, Triglycerida saturata media.
Preferiblemente, el componente ácido contiene una mezcla con una
fracción de al menos el 90% en peso, preferiblemente al menos el 94%
en peso, particularmente preferiblemente al menos el 95% en peso,
con respecto al peso total de los ácidos grasos, ácido
n-octánico y ácido n-decánico.
Una ventaja de los triglicéridos de cadena media
que se pueden usar preferiblemente basados en una mezcla
configurada a partir de ácidos grasos C_{8} y C_{10} saturados,
preferiblemente triglicéridos de ácido
caprílico-caprínico, es que los ácidos grasos
saturados pueden proporcionar una estabilidad mejorada de la capa
lipídica y, por tanto, un tiempo de permanencia de la preparación en
el ojo más prolongado sorprendentemente mejorado.
Los triglicéridos de cadena media pueden evitar
de forma ventajosa la evaporación del componente acuoso y evitar
una salida rápida de la película lacrimal o de la preparación.
Preferiblemente, la preparación oftálmica
aplicable en gotas estéril contiene un aceite orgánico
oftálmicamente y/u oftalmológicamente aceptable, seleccionado
preferiblemente del grupo de los derivados de ácidos grasos que
comprenden éster de ácido graso, triglicéridos y/o éster de ácido
ftálico, particularmente preferiblemente triglicéridos de cadena
media, en el intervalo de \geq 0,5% en peso a \leq 10% en peso,
con respecto total de la preparación, preferiblemente en el
intervalo de \geq 0,6% en peso a \leq 5% en peso,
particularmente preferiblemente en el intervalo de \geq 0,8% en
peso a \leq 2% en peso, muy particularmente preferiblemente
aproximadamente el 1% en peso. En realizaciones particularmente
preferidas, la preparación oftálmica aplicable en gotas estéril
contiene triglicérido o triglicéridos de ácido
caprílico-caprínico configurados a partir de al
menos el 80% en peso, preferiblemente al menos el 90% en peso,
particularmente preferiblemente al menos el 95% en peso, con
respecto al peso total de los ácidos grasos, ácidos grasos C_{8} y
C_{10} saturados en el intervalo de \geq 0,5% en peso a \leq
10% en peso, con respecto al peso total de la preparación,
preferiblemente en el intervalo de \geq 0,6% en peso a \leq 5%
en peso, particularmente preferiblemente en el intervalo de \geq
0,8% en peso a \leq 2% en peso, particularmente preferiblemente
aproximadamente el 1% en peso.
Las realizaciones preferidas de la preparación
de acuerdo con la invención, particularmente basadas en gel, con
contenidos de formador de gel en la fase acuosa en el intervalo de
\geq 0,1% en peso a \leq 3% en peso, con respecto al peso total
de la preparación, particularmente aproximadamente el 0,2% en peso,
contienen triglicérido de cadena media en el intervalo de \geq
0,5% en peso a \leq 10% en peso, particularmente triglicérido de
cadena media aproximadamente al 1%.
Una ventaja particular adicional de la
preparación se realiza porque la preparación puede contener un
contenido correspondiente de triglicéridos sin que se tengan que
utilizar al mismo tiempo emulsionantes. Esto tiene la gran ventaja
de que fracciones de líquido lacrimal natural todavía presente
restante del ojo no se destruyen por un emulsionante.
Preferiblemente, los triglicéridos están
presentes en la preparación de acuerdo con la invención en forma de
gotitas distribuidas finamente. Sin quedar ligado a ninguna teoría,
se supone que la presencia de los triglicéridos en la preparación
de acuerdo con la invención en forma de gotitas distribuidas
finamente posibilita una estabilidad sorprendente incluso a lo
largo de tiempos de almacenamiento prolongados sin contenido de
emulsionante.
Una ventaja adicional de la preparación se
realiza porque la preparación, particularmente en unidades
monodosis, incluso sin conservante, no solamente en condiciones de
clima moderado (21ºC, 45% de H.R., humedad relativa) o clima
mediterráneo-subtrópico (25ºC, 40% de H.R.), sino
incluso en condiciones climáticas muy calientes y húmedas, a modo
de ejemplo, a 25ºC, 60% de H.R., a 30ºC, el 70% de H.R. o 40ºC, 75%
de H.R. es muy estable y al menos durante tres meses,
preferiblemente seis meses, más preferiblemente nueve meses, aún más
preferiblemente doce meses, más preferiblemente 18 meses, aún más
preferiblemente 26 meses, no muestra apenas modificaciones o
solamente ligeras con respecto al valor de pH, osmolalidad,
viscosidad y aspecto.
La preparación de acuerdo con la invención
preferiblemente puede no contener ningún fármaco o sustancias
farmacéuticamente activas como agentes antivirales, compuestos
antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos o corticosteroides,
antibióticos, antimicóticos, anestésicos, agentes antiinflamatorios
o agentes antialérgicos. Las sustancias farmacéuticamente activas
en el sentido de la invención particularmente no son vitamina A ni
vitamina E.
En realizaciones preferidas, la preparación de
acuerdo con la invención puede contener adicionalmente al menos un
ingrediente activo oftálmico, a modo de ejemplo, un componente de
vitamina A, preferiblemente palmitato de vitamina A. Más allá del
uso de vitaminas como vitamina A y/o vitamina E, preferiblemente no
se proporcionan componentes farmacéuticamente activos en la
preparación de acuerdo con la invención.
El contenido particularmente preferido de
palmitato de vitamina A se sitúa en 1000 U.I. de palmitato de
vitamina A por gramo de preparación, usándose de manera ventajosa
adicionalmente aditivo de estabilidad al 20%. El palmitato de
vitamina A que se puede usar preferiblemente presenta un millón de
U.I. por gramo de palmitato de vitamina A y contiene
preferiblemente como estabilizantes hidroxianisol butilado y/o
hidroxitolueno butilado. Preferiblemente, el contenido de un
componente de vitamina A, particularmente de palmitato de vitamina
A, se sitúa en el intervalo de \geq 0,05% en peso a \leq 0,5%
en peso, preferiblemente en el intervalo de \geq 0,08% en peso a
\leq 0,2% en peso, particularmente preferiblemente en
aproximadamente el 0,1% en peso, teniendo en cuenta el aditivo de
estabilidad en aproximadamente el 0,12% en peso con respecto al peso
total de la preparación.
De forma particularmente preferida, el
componente de vitamina A se puede usar en combinación con un
antioxidante como vitamina E. El componente de vitamina A se
estabiliza preferiblemente con al menos un antioxidante,
preferiblemente vitamina E, particularmente preferiblemente
D,L-\alpha-tocoferol. Para la
estabilización se prefiere particularmente un bajo contenido de
antioxidante, preferiblemente vitamina E, particularmente
preferiblemente
D,L-\alpha-tocoferol, a modo de
ejemplo, en el intervalo de \geq 0,002% en peso a \leq 0,01% en
peso, preferiblemente en el intervalo de \geq 0,006% en peso a
\leq 0,008% en peso, con respecto al peso total de la
preparación.
Una ventaja adicional es que un ingrediente
activo suspendido o disuelto en la fase oleosa como un componente
de vitamina A se puede distribuir de manera más uniforme. De este
modo se mejora la capacidad de humectación de objetos, que se
aplican sobre la córnea, como lentes de contacto o lentes frontales
de aparatos oftálmicos.
En realizaciones preferidas, la preparación
comprende uno o varios agentes para el ajuste de la isotonicidad,
preferiblemente alcoholes polivalentes como dextrosa, glicerina,
propilenglicol, sorbitol o manitol, preferiblemente, la preparación
contiene sorbitol.
Preferiblemente, la preparación presenta el o
los agentes para el ajuste de la isotonicidad en una cantidad que
es suficiente para proporcionar la composición de forma isotónica
con el líquido de lágrima natural. En realizaciones preferidas, la
preparación contiene agentes de isotonicidad, preferiblemente
sorbitol en el intervalo de \geq 0,05% en peso a \leq 10% en
peso, con respecto al peso total de la preparación, preferiblemente
en el intervalo de \geq 1% en peso a \leq 5% en peso,
particularmente preferiblemente aproximadamente el 4% en peso. En
realizaciones más preferidas, la preparación comprende agentes de
isotonicidad, preferiblemente sorbitol en el intervalo de \geq
3,5% en peso a \leq 4% en peso, preferiblemente en el intervalo de
\geq 3,6% en peso a \leq 3,7% en peso con respecto al peso
total de la preparación. Particularmente, la preparación puede
comprender sorbitol en el intervalo de \geq 3,6% en peso a \leq
3,7% en peso, particularmente preferiblemente a aproximadamente el
3,666% en peso con respecto al peso total de la preparación, cuando
la preparación también comprende glicerol.
En realizaciones preferidas, la preparación
presenta una osmolalidad en el intervalo de \geq 100 mosmol/kg a
\leq 500 mosmol/kg, preferiblemente en el intervalo de \geq 200
mosmol/kg a \leq 300 mosmol/kg, particularmente preferiblemente
en el intervalo de \geq 200 mosmol/kg a \leq 260 mosmol/kg.
Preferiblemente, el valor de pH de la
preparación oftálmica se ajusta con ácidos y/o bases,
preferiblemente con ácido bórico y/o hidróxido sódico, siendo el
uso de una solución del 2 al 3% de hidróxido sódico en agua
particularmente ventajoso.
La preparación oftálmica aplicable en gotas
estéril contiene preferiblemente hidróxido sódico, preferiblemente
en el intervalo de \geq 0,02% en peso a \leq 1% en peso, con
respecto al peso total de la preparación, más preferiblemente en el
intervalo de \geq 0,05% en peso a \leq 0,1% en peso,
particularmente preferiblemente en el intervalo de \geq 0,06% en
peso a \leq 0,07% en peso. Esta indicación se refiere, a menos que
se indique de otro modo, al sólido hidróxido sódico. En
realizaciones muy particularmente preferidas, la preparación no
conservada contiene hidróxido sódico aproximadamente al 0,0665% en
peso, con respecto al peso total de la preparación y una
preparación que contiene conservantes, contiene preferiblemente
hidróxido sódico aproximadamente al 0,06333% en peso, con respecto
al peso total de la preparación.
En realizaciones preferidas, la preparación
oftálmica comprende sustancias seleccionadas del grupo que comprende
ácido poliacrílico, derivados de ácido acrílico poliméricos,
preferiblemente carbómero, triglicéridos, preferiblemente
triglicéridos de cadena media, sales de fosfato solubles en agua,
preferiblemente Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O, sorbitol,
hidróxido sódico y/o agua. En realizaciones particularmente
preferidas, la preparación oftálmica, con respecto al peso total de
la preparación, comprende ácido acrílico polimérico al 0,2% en peso,
preferiblemente carbómero, sorbitol al 4,0% en peso,
Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O al 0,1% en peso, hidróxido sódico al
0,0665% en peso y/o triglicéridos de cadena media al 1,0% en peso
así como agua hasta completar el 100% en peso.
En realizaciones preferidas adicionales, la
preparación oftálmica contiene sustancias seleccionadas del grupo
que comprende ácido poliacrílico, derivados de ácido acrílico
poliméricos, particularmente carbómero, triglicéridos,
particularmente triglicéridos de cadena media, sales de fosfato
solubles en agua, particularmente Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O,
un componente de vitamina A, preferiblemente palmitato de vitamina
A, vitamina E, preferiblemente
D,L-\alpha-tocoferol, sorbitol,
hidróxido sódico y/o agua. En realizaciones particularmente
preferidas adicionales, la preparación oftálmica comprende, con
respecto al peso total de la preparación, ácido acrílico polimérico
al 0,2% en peso, preferiblemente carbómero, sorbitol al 0,4% en
peso, Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O al 0,1% en peso, hidróxido
sódico al 0,0665% en peso, palmitato de vitamina A al 0,12% en peso,
vitamina E al 0,006% en peso, preferiblemente
D,L-\alpha-tocoferol y/o
triglicéridos de cadena media al 1,0% en peso así como agua hasta
el 100% en peso.
En realizaciones ventajosas, la preparación
presenta un valor de pH en el intervalo de \geq 6 a \leq 8,
preferiblemente en el intervalo de \geq 6,5 a \leq 7,5. En
realizaciones particularmente ventajosas, la preparación presenta
un valor de pH en el intervalo de \geq 6,8 a \leq 7,2.
La preparación de acuerdo con la invención puede
contener componentes adicionales, a modo de ejemplo, conservantes,
seleccionados preferiblemente del grupo que comprende cetrimida,
cloruro de benzododecinio, cloruro de benzalconio y/o tiomersal. Se
prefieren los conservantes seleccionados del grupo que comprende
cetrimida y/o alexidina. Preferiblemente, la preparación contiene
conservantes, preferiblemente seleccionados del grupo que comprende
cetrimida, cloruro de benzododecinio, cloruro de benzalconio y/o
tiomersal en el intervalo de \geq 0,001% en peso a \leq 0,05%
en peso, con respecto al peso total de la preparación,
particularmente preferiblemente en el intervalo de \geq 0,005% en
peso a \leq 0,01% en peso.
"Cetrimida" es la denominación habitual
para bromuro de
N-cetil-N,N,N-trimetil-amonio,
"cloruro de benzododecinio" para cloruro de
N-bencil-N-dodecil-N,N-dimetil-amonio,
"cloruro de benzalconio" para cloruro de
bencillaurildimetilamonio, "tiomersal" para la sal sódica de
ácido de 2-(etilmercuritio)-benzoato.
En realizaciones preferidas, la preparación
comprende el 0,01% en peso con respecto al peso total de la
preparación de cetrimida y/o cloruro de benzododecinio. En
realizaciones preferidas adicionales, la preparación comprende el
0,01% en peso con respecto al peso total de la preparación de
cloruro de benzalconio. En realizaciones particularmente
preferidas, la preparación está libre de conservantes.
La preparación de acuerdo con la invención puede
contener como sustancia adicional alexidina, preferiblemente
clorhidrato de alexidina, preferiblemente, la preparación de acuerdo
con la invención puede contener aproximadamente 3 ppm de alexidina
\cdot 2HCl, con respecto al peso total de la preparación. La
alexidina no es en el sentido de la presente invención un
emulsionante o la alexidina está contenida en cantidades tales que
la sustancia no presenta ningún efecto emulsionante.
Como sustancia adicional, la preparación de
acuerdo con la invención también puede contener glicerol, también
denominado glicerina, a modo de ejemplo, aproximadamente al 0,2% en
peso con respecto al peso total de la preparación. La glicerina no
es en el sentido de la presente invención un emulsionante o la
glicerina está contenida en cantidades tales que la sustancia no
presenta ningún efecto emulsionante.
Preferiblemente, la preparación puede presentar
glicerol en el intervalo de \geq 0,01% en peso a \leq 1,0% en
peso con respecto al peso total de la preparación, preferiblemente
en el intervalo de \geq 0,1% en peso a \leq 0,5% en peso,
particularmente preferiblemente en el intervalo de \geq 0,2% en
peso a \leq 0,3% en peso. La preparación puede presentar glicerol
en forma de glicerol al 100% o glicerol al 85%, pudiéndose tratar
preferiblemente de una mezcla con agua. En realizaciones preferidas,
la preparación puede comprender glicerol al 100% al 0,2% en peso o
glicerol al 85% al 0,235% en peso.
En realizaciones preferidas, la preparación
oftálmica comprende sustancias seleccionadas del grupo que comprende
ácido poliacrílico, derivados de ácido acrílico poliméricos,
preferiblemente carbómeros, triglicéridos, preferiblemente
triglicéridos, preferiblemente triglicéridos de cadena media, sales
de fosfato solubles en agua, preferiblemente Na_{2}HPO_{4} x 12
H_{2}O, un componente de vitamina A, preferiblemente palmitato de
vitamina A, vitamina E, preferiblemente
D,L-\alpha-tocoferol, sorbitol,
hidróxido sódico, conservante, preferiblemente cetrimida, cloruro
de benzododecinio, cloruro de benzalconio o alexidina, glicerol y/o
agua.
En realizaciones más preferidas, la preparación
oftálmica comprende sustancias seleccionadas del grupo que
comprende ácido poliacrílico, derivados de ácido acrílico
poliméricos, particularmente carbómeros, triglicéridos,
particularmente triglicéridos de cadena media, sales de fosfato
solubles en agua, particularmente Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O,
sorbitol, hidróxido sódico, glicerol y/o agua. En realizaciones aún
más particularmente preferidas, la preparación oftálmica comprende,
con respecto al peso total de la preparación, ácido acrílico
polimérico al 0,2% en peso, preferiblemente carbómero, sorbitol al
3,666% en peso, Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O al 0,1% en peso,
hidróxido sódico al 0,063% en peso, glicerol al 85% al 0,235% en
peso o glicerol al 100% al 0,2% en peso y/o triglicéridos de cadena
media al 1,0% en peso así como agua hasta el 100% en peso.
En realizaciones aún más preferidas, la
preparación oftálmica comprende sustancias seleccionadas del grupo
que comprende ácido poliacrílico, derivados de ácido acrílico
poliméricos, particularmente carbómeros, triglicéridos,
particularmente triglicéridos de cadena media, sales de fosfato
solubles en agua, particularmente Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O,
un componente de vitamina A, preferiblemente palmitato de vitamina
A, vitamina E, preferiblemente
D,L-\alpha-tocoferol, sorbitol,
hidróxido sódico, glicerol y/o agua. En realizaciones preferidas
particulares adicionales, la preparación oftálmica comprende, con
respecto al peso total de la preparación, ácido acrílico polimérico
al 0,2% en peso, preferiblemente carbómero, sorbitol al 3,666% en
peso, Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O al 0,1% en peso, hidróxido
sódico al 0,063% en peso, palmitato de vitamina A al 0,12% en peso,
vitamina E al 0,006% en peso, preferiblemente
D,L-\alpha-tocoferol, glicerol al
85% al 0,235% en peso o glicerol al 100% al 0,2% en peso y/o
triglicéridos de cadena media al 1,0% en peso así como agua hasta el
100% en peso.
En realizaciones preferidas adicionales, la
preparación oftálmica comprende sustancias seleccionadas del grupo
que comprende ácido poliacrílico, derivados de ácido acrílico
poliméricos, preferiblemente carbómero, triglicéridos,
preferiblemente triglicéridos de cadena media, sales de fosfato
solubles en agua, preferiblemente Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O,
un conservante, preferiblemente cetrimida, sorbitol, hidróxido
sódico y/o agua. En realizaciones preferidas particulares
adicionales, la preparación oftálmica comprende, con respecto al
peso total de la preparación, ácido acrílico polimérico al 0,2% en
peso, preferiblemente carbómero, sorbitol al 4,0% en peso,
Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O al 0,1% en peso, hidróxido sódico al
0,06333% en peso, cetrimida al 0,1% en peso y/o triglicéridos de
cadena media al 1,0% en peso así como agua hasta el 100% en peso. En
realizaciones también particularmente preferidas, la preparación
oftálmica, con respecto al peso total de la preparación, comprende
ácido acrílico polimérico al 0,2% en peso, preferiblemente
carbómero, sorbitol al 4,0% en peso, Na_{2}HPO_{4} x 12
H_{2}O al 0,1% en peso, hidróxido sódico al 0,06333% en peso,
cetrimida al 0,01% en peso y/o triglicéridos de cadena media al
1,0% en peso así como agua hasta el 100% en peso.
En realizaciones aún más preferidas, la
preparación oftálmica comprende sustancias seleccionadas del grupo
que comprende ácido poliacrílico, derivados de ácido acrílico
poliméricos, preferiblemente carbómeros, triglicéridos,
preferiblemente triglicéridos de cadena media, sales de fosfato
solubles en agua, preferiblemente Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O,
un componente de vitamina A, preferiblemente palmitato de vitamina
A, vitamina E, preferiblemente
D,L-\alpha-tocoferol, sorbitol,
hidróxido sódico, conservante, preferiblemente cetrimida o cloruro
de benzododecinio y/o agua. En realizaciones particularmente
preferidas adicionales, la preparación oftálmica, con respecto al
peso total de la preparación, comprende ácido acrílico polimérico al
0,2% en peso, preferiblemente carbómero, sorbitol al 4,0% en peso,
Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O al 0,1% en peso, hidróxido sódico al
0,06333% en peso, cetrimida al 0,1% en peso, palmitato de vitamina
A al 0,12% en peso, vitamina E al 0,006% en peso, preferiblemente
D,L-\alpha-tocoferol y/o
triglicéridos de cadena media al 1,0% en peso así como agua hasta el
100% en peso. En realizaciones más particularmente preferidas, la
preparación oftálmica, con respecto al peso total de la
preparación, comprende ácido acrílico polimérico al 0,2% en peso,
preferiblemente carbómero, sorbitol al 4,0% en peso,
Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O al 0,1% en peso, hidróxido sódico al
0,06333% en peso, cetrimida al 0,01%, palmitato de vitamina A al
0,12% en peso, vitamina E al 0,006% en peso, preferiblemente
D,L-\alpha-tocoferol y/o
triglicéridos de cadena media al 1,0% en peso así como agua hasta el
100% en
peso.
peso.
En realizaciones incluso más preferidas, la
preparación oftálmica comprende sustancias seleccionadas del grupo
que comprende ácido poliacrílico, derivados de ácido acrílico
poliméricos, preferiblemente carbómeros, triglicéridos,
preferiblemente triglicéridos de cadena media, sales de fosfato
solubles en agua, preferiblemente Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O,
glicerol, sorbitol, hidróxido sódico, conservantes, preferiblemente
cetrimida o cloruro de benzalconio y/o agua. En realizaciones
particularmente preferidas adicionales, la preparación oftálmica,
con respecto al peso total de la preparación, comprende ácido
acrílico polimérico al 0,2% en peso, preferiblemente carbómero,
sorbitol al 3,666% en peso, Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O al 0,1%
en peso, hidróxido sódico al 0,063% en peso, cetrimida al 0,01% en
peso o cloruro de benzalconio al 0,01% en peso, glicerol al 100% al
0,2% en peso o glicerol al 85% al 0,235% en peso y/o triglicéridos
de cadena media al 1,0% en peso así como agua hasta el 100% en
peso.
En realizaciones también preferidas, la
preparación oftálmica comprende sustancias seleccionadas del grupo
que comprende ácido poliacrílico, derivados de ácido acrílico
poliméricos, preferiblemente carbómeros, triglicéridos,
preferiblemente triglicéridos de cadena media, sales de fosfato
solubles en agua, preferiblemente Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O,
glicerol, sorbitol, hidróxido sódico, conservantes, preferiblemente
alexidina y/o agua. En realizaciones también particularmente
preferidas, la preparación oftálmica, con respecto al peso total de
la preparación, comprende ácido acrílico polimérico al 0,02% en
peso, preferiblemente carbómero, sorbitol al 3,666% en peso,
Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O al 0,1% en peso, hidróxido sódico al
0,063% en peso, HCl de alexidina al 0,0003% en peso, glicerol al
100% al 0,2% en peso o glicerol al 85% al 0,235% en peso y/o
triglicéridos de cadena media al 1,0% en peso así como agua hasta el
100% en peso.
En realizaciones particularmente preferidas, la
preparación oftálmica, con respecto al peso total de la preparación,
comprende las siguientes sustancias:
a. ácido acrílico polimérico al 0,2% en
peso;
b. sorbitol al 4,0% en peso;
c. Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O al 0,1% en
peso;
d. hidróxido sódico al 0,0665% en peso;
e. triglicéridos de cadena media al 1,0% en
peso;
f. agua hasta el 100% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se indique de otro modo, los
contenidos de peso de las respectivas sustancias contenidas en la
preparación se seleccionan de tal forma que el peso total de las
correspondientes sustancias no supere el 100% en peso, con respecto
al peso total de la preparación.
Por el término "sustancia" se tienen que
entender en el sentido de esta invención las sustancias que presenta
la preparación, seleccionadas particularmente del grupo que
comprende ácido acrílico polimérico, derivado de ácido acrílico
polimérico, carbómero, sorbitol, sal de fosfato soluble en agua,
preferiblemente Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O, hidróxido sódico,
triglicéridos de cadena media, conservantes, preferiblemente
cetrimida, componente de vitamina A, preferiblemente palmitato de
vitamina A, vitamina E, preferiblemente
D,L-\alpha-tocoferol, glicerol
y/o agua.
En realizaciones preferidas adicionales, la
preparación oftálmica, con respecto al peso total de la preparación,
comprende las siguientes sustancias.
a. ácido acrílico polimérico al 0,2% en
peso;
b. sorbitol al 4,0% en peso;
c. Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O al 0,1% en
peso;
d. hidróxido sódico al 0,06333% en peso;
e. triglicéridos de cadena media al 1,0% en
peso;
f. cetrimida al 0,1% en peso;
g. agua hasta el 100% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
En realizaciones más preferidas, la preparación
oftálmica, con respecto al peso total de la preparación, comprende
las siguientes sustancias:
a. ácido acrílico polimérico al 0,2% en
peso;
b. sorbitol al 4,0% en peso;
c. Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O al 0,1% en
peso;
d. hidróxido sódico al 0,06333% en peso;
e. triglicéridos de cadena media al 1,0% en
peso;
f. cetrimida al 0,1% en peso;
g. palmitato de vitamina A al 0,12% en peso;
h.
D,L-\alpha-tocoferol al 0,006% en
peso;
i. agua hasta el 100% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
En realizaciones también preferidas, la
preparación oftálmica, con respecto al peso total de la preparación,
comprende las siguientes sustancias:
a. ácido acrílico polimérico al 0,2% en
peso;
b. sorbitol al 4,0% en peso;
c. Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O al 0,1% en
peso;
d. hidróxido sódico al 0,06333% en peso;
e. triglicéridos de cadena media al 1,0% en
peso;
f. cetrimida al 0,1% en peso;
g. agua hasta el 100% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
En realizaciones también preferidas adicionales,
la preparación oftálmica, con respecto al peso total de la
preparación, comprende las siguientes sustancias:
a. ácido acrílico polimérico al 0,2% en
peso;
b. sorbitol al 4,0% en peso;
c. Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O al 0,1% en
peso;
d. hidróxido sódico al 0,06333% en peso;
e. triglicéridos de cadena media al 1,0% en
peso;
f. cetrimida al 0,1% en peso;
g. palmitato de vitamina A al 0,12% en peso;
h.
D,L-\alpha-tocoferol al 0,006% en
peso;
i. agua hasta el 100% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
En realizaciones también preferidas, la
preparación oftálmica, con respecto al peso total de la preparación,
comprende las siguientes sustancias:
a. ácido acrílico polimérico al 0,2% en
peso;
b. sorbitol al 3,666% en peso;
c. Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O al 0,1% en
peso;
d. hidróxido sódico al 0,063% en peso;
e. triglicéridos de cadena media al 1,0% en
peso;
f. cloruro de benzalconio al 0,01% en peso;
g. glicerol (100%) al 0,2% en peso o
glicerol (85%) al 0,235% en peso;
h. agua hasta el 100% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
En realizaciones preferidas adicionales, la
preparación oftálmica, con respecto al peso total de la preparación,
comprende las siguientes sustancias:
a. ácido acrílico polimérico al 0,2% en
peso;
b. sorbitol al 3,666% en peso;
c. Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O al 0,1% en
peso;
d. hidróxido sódico al 0,063% en peso;
e. triglicéridos de cadena media al 1,0% en
peso;
f. HCl de alexidina al 0,0003% en peso;
g. glicerol (100%) al 0,2% en peso o
glicerol (85%) al 0,235% en peso;
h. agua hasta el 100% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
En realizaciones también preferidas adicionales,
la preparación oftálmica, con respecto al peso total de la
preparación, comprende las siguientes sustancias:
a. ácido acrílico polimérico al 0,2% en
peso;
b. sorbitol al 3,666% en peso;
c. Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O al 0,1% en
peso;
d. hidróxido sódico al 0,063% en peso;
e. triglicéridos de cadena media al 1,0% en
peso;
f. glicerol (100%) al 0,2% en peso o
glicerol (85%) al 0,235% en peso;
g. agua hasta el 100% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de acuerdo con la invención se
puede producir ventajosamente sin problemas de manera aséptica y es
excelentemente compatible. La producción de la preparación estéril
de acuerdo con la invención, particularmente preparación de gel, se
realiza preferiblemente en un método de varias etapas.
Particularmente, a la fase acuosa de la preparación de acuerdo con
la invención se añade al menos una sal de fosfato soluble en
agua.
Se entiende que la preparación oftálmica está
presente para el uso preferiblemente de forma estéril, de tal forma
que se usan sustancias estériles en condiciones estériles o la
preparación se esteriliza después de la inclusión de las
sustancias.
En un método preferido para la producción de una
preparación de acuerdo con la invención se produce una suspensión
del ácido acrílico polimérico o del derivado de ácido acrílico
polimérico, particularmente de un carbómero, preferiblemente en
condiciones asépticas. A esta suspensión se añade a continuación una
solución filtrada a esterilidad acuosa del agente de isotonicidad,
preferiblemente sorbitol, que contiene también monohidrogenofosfato
sódico-dodecahidrato u otras sales de fosfato y, en
un caso dado, un conservante, donde se puede trabajar con el uso de
nitrógeno preferiblemente filtrado a esterilidad o aire comprimido
como gas comprimido. Después de la mezcla cuidadosa se neutralizan
entonces por adición de una base adecuada, preferiblemente una
solución de hidróxido sódico estéril del 2% al 3%, los grupos
carboxilo del componente de ácido poliacrílico, se inicia la
gelificación del componente de ácido poliacrílico y se continúa con
agitación preferiblemente hasta la homogeneidad del gel.
Después se incluyen en el hidrogel estéril
producido la fase líquida hidrófoba, preferiblemente el componente
de triglicéridos de cadena media, en condiciones asépticas.
Preferiblemente, el triglicérido de cadena media se dispersa de
forma homogénea en la fase acuosa continua, particularmente el
hidrogel estéril.
Preferiblemente se agita hasta la homogeneidad
completa. El tamaño de las gotitas generadas de este modo de la
fase líquida hidrófoba, o gotitas de aceite, en la dispersión se
sitúa preferiblemente en como máximo aproximadamente 100 \mum. A
continuación se puede confeccionar la preparación estéril del modo
habitual.
En el método para la producción de una
preparación de acuerdo con la invención también se puede añadir un
ingrediente activo, como palmitato de vitamina A, al gel estéril
producido de este modo. Preferiblemente, el ingrediente activo se
añade en condiciones asépticas y se introduce por mezcla
homogéneamente. Preferiblemente, el componente de vitamina A y la
cantidad presente preferiblemente mucho menor del antioxidante se
disuelven en la fase hidrófoba y después se filtran a esterilidad.
La fase que contiene el ingrediente activo hidrófoba estéril se
introduce después por agitación en el gel.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Es particularmente ventajoso que la preparación
oftálmica de acuerdo con la invención se puede usar para la
producción de un agente cosmético y/o farmacéutico para el
tratamiento de enfermedades o afecciones del ojo o los órganos o
tejidos que rodean el ojo o relacionados con el mismo,
particularmente del ojo seco.
Por las sustancias ventajosas de la preparación,
la misma se puede utilizar como agente para el tratamiento de
enfermedades o afecciones del ojo o de los órganos o tejidos que
rodean el ojo o relacionados con el mismo, particularmente en forma
de una preparación de gel. Particularmente, la preparación es
adecuada para la mitigación de las molestias en el ojo seco y/o
para el tratamiento sintomático del ojo seco.
Particularmente, la preparación oftálmica de
acuerdo con la invención sin conservantes se puede usar de forma
ventajosa en el uso a largo plazo en el ojo seco. Por las sustancias
ventajosas de la preparación oftálmica, la preparación oftálmica
sin conservantes se puede usar particularmente sin problemas para el
uso continuo, a modo de ejemplo, como sustituto de lágrimas.
Se ha observado sorprendentemente que incluso en
el intervalo de pocos minutos después de la aplicación de la
preparación se puede provocar una clara mejora de las molestias como
sensación de sequedad en el ojo, sin embargo, incluso también de
quemazón, picores, enrojecimientos o hinchazón. Es particularmente
ventajoso que estas molestias se pueden mitigar de forma duradera
por la preparación de acuerdo con la invención.
Para la aplicación, la preparación de acuerdo
con la invención se rellena preferiblemente en recipientes
adecuados, que están configurados preferiblemente de tal forma que
el contenido se pueda aplicar sobre el ojo, a modo de ejemplo, en
envases cuentagotas, particularmente en recipientes conocidos con la
denominación Ophtiole®, que se basan preferiblemente en
polietileno, preferiblemente HDPE (polietileno de alta densidad,
high density Polyethylen) o LDPE (polietileno de baja densidad, low
density Polyethylen).
En realizaciones preferidas de la preparación
oftálmica, la misma está contenida en una unidad de monodosis,
preferiblemente un recipiente de monodosis conocido, a modo de
ejemplo, con la denominación Ophtiol® monodosis, basado
preferiblemente en LDPE. En realizaciones particularmente preferidas
de la preparación oftálmica, la misma está presente en forma de una
preparación de gel en un recipiente de monodosis sin
conservantes.
En realizaciones preferidas adicionales de la
preparación oftálmica sin emulsionante multifásica aplicable en
gotas estéril, la misma está contenida en una unidad de multidosis,
a modo de ejemplo un recipiente de multidosis. En realizaciones
particularmente preferidas de la preparación oftálmica, la misma
está presente preferiblemente en forma de una preparación de gel en
un recipiente de multidosis sin conservantes.
Una unidad de multidosis contiene una mayor
cantidad de la preparación oftálmica sin emulsionante multifásica
aplicable en gotas estéril, a modo de ejemplo, varias dosis. De este
modo es posible de forma ventajosa que, a modo de ejemplo, en un
recipiente de multidosis pueda contener una dosis múltiple.
La viscosidad se determinó de acuerdo con el
método de placa-cono con un reómetro del tipo
DV-III+ de la empresa Brookfield, con el uso de un
husillo CP51, a 5 rpm, a 20ºC. Las indicaciones de la viscosidad se
refieren, a menos que se indique de otro modo, a la viscosidad de
la preparación antes de la aplicación en el ojo.
El siguiente ejemplo de realización sirve para
la explicación de la invención y no representa ninguna
limitación.
Gel ocular que comprende, con respecto a 100
kg:
- -
- 0,2 kg de ácido acrílico polimérico^{\text{*}1},
- -
- 4,0 kg de sorbitol;
- -
- 0,1 kg de Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O;
- -
- 0,0665 kg de hidróxido sódico;
- -
- 1 kg de triglicéridos de cadena media^{\text{*}2};
- -
- agua hasta completar 100 kg.
- ^{\text{*}1}Se puede obtener, a modo de ejemplo, con el nombre comercial Carbopol® 980 NF en la empresa Noveon Inc.,
- ^{\text{*}2} Se puede obtener, a modo de ejemplo, con el nombre comercial Myritol 318®.
La preparación presentó una viscosidad de 781
mPa\cdots, determinada de acuerdo con el método de
placa-cono con un reómetro del tipo
DV-III+ de la empresa Brookfield, mediante el uso de
un husillo CP51, a 5 rpm, a 20ºC, un valor de pH de 7,0 y una
osmolalidad de 261 mosmol/kg.
Claims (26)
1. Preparación oftálmica sin emulsionante
multifásica aplicable en gotas estéril, particularmente preparación
de gel, que contiene al menos una fase acuosa líquida y al menos una
fase hidrófoba líquida,
caracterizada por que
la preparación contiene al menos una sal de
fosfato y presenta una viscosidad en el intervalo de \geq 200
mPa\cdots a < 2000 mPa\cdots, determinada de acuerdo con el
método de placa-cono a 20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Preparación oftálmica sin emulsionante
multifásica aplicable en gotas estéril de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizada por que
la viscosidad se sitúa en el intervalo de \geq
300 mPa\cdots a \leq 1800 mPa\cdots, preferiblemente en el
intervalo de \geq 400 mPa\cdots a \leq 1500 mPa\cdots, más
preferiblemente en el intervalo de \geq 500 mPa\cdots a \leq
1400 mPa\cdots, particularmente preferiblemente en un intervalo de
\geq 600 mPa\cdots a \leq 1350 mPa\cdots, muy
particularmente preferiblemente en el intervalo de \geq 650
mPa\cdots a \leq 1300 mPa\cdots.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Preparación oftálmica sin emulsionante
multifásica aplicable en gotas estéril de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2,
caracterizada por que
se selecciona una sal de fosfato soluble en agua
del grupo que comprende sales alcalinas de fosfato, sales
alcalinotérreas de fosfato, sales de fosfato de amonio, sus mono- o
dihidrogenofosfatos y/o mezclas de los mismos, que se selecciona
preferiblemente del grupo que comprende dihidrogenofosfato sódico,
monohidrogenofosfato sódico, dihidrogenofosfato potásico,
monohidrogenofosfato potásico y/o mezclas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Preparación oftálmica sin emulsionante
multifásica aplicable en gotas estéril de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado por que
la preparación contiene Na_{2}HPO_{4} x 12
H_{2}O en el intervalo de \geq 0,01% en peso a \leq 5,0% en
peso, con respecto al peso total de la preparación, preferiblemente
en el intervalo de \geq 0,05% en peso a \leq 0,5% en peso,
preferiblemente en el intervalo de \geq 0,08% en peso a \leq
0,2% en peso, particularmente preferiblemente aproximadamente el
0,1% en peso de Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Preparación oftálmica sin emulsionante
multifásica aplicable en gotas estéril de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado por que
la preparación contiene la fase acuosa como fase
continua y la fase hidrófoba como gotitas dispersadas en la
misma.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Preparación oftálmica sin emulsionante
multifásica aplicable en gotas estéril de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por que
la preparación contiene al menos un componente
formador de gel polimérico, preferiblemente un ácido poliacrílico
y/o un derivado de ácido acrílico polimérico, preferiblemente un
carbómero.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Preparación oftálmica sin emulsionante
multifásica aplicable en gotas estéril de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por que
la preparación presenta un aceite orgánico
oftálmicamente aceptable, preferiblemente un triglicérido,
preferiblemente un triglicérido de cadena media.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Preparación oftálmica sin emulsionante
multifásica aplicable en gotas estéril de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por que
la preparación contiene al menos un ingrediente
activo oftálmico, preferiblemente un componente de vitamina A,
preferiblemente palmitato de vitamina A, particularmente
preferiblemente en combinación con un antioxidante como vitamina
E.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
9. Preparación oftálmica sin emulsionante
multifásica aplicable en gotas estéril de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por que
la preparación presenta sorbitol.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Preparación oftálmica sin emulsionante
multifásica aplicable en gotas estéril de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por que
la preparación presenta hidróxido sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Preparación oftálmica sin emulsionante
multifásica aplicable en gotas estéril de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por que
la preparación presenta conservantes,
preferiblemente seleccionados del grupo que comprende cetrimida,
cloruro de benzododecinio, cloruro de benzalconio, alexidina y/o
tiomersal, seleccionados preferiblemente del grupo que comprende
preferiblemente cetrimida y/o alexidina.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Preparación oftálmica sin emulsionante
multifásica aplicable en gotas estéril de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes; caracterizada por que
la preparación presenta glicerol,
preferiblemente en el intervalo de \geq 0,01% en peso a \leq
1,0% en peso, con respecto al peso total de la preparación,
preferiblemente en el intervalo de \geq 0,1% en peso a \leq
0,5% en peso, más preferiblemente en el intervalo de \geq 0,2% en
peso a \leq 0,3% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Preparación oftálmica sin emulsionante
multifásica aplicable en gotas estéril de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por que
la preparación presenta una osmolalidad en el
intervalo de \geq 100 mosmol/kg a \leq 500 mosmol/kg,
preferiblemente en el intervalo de \geq 200 mosmol/kg a \leq
300 mosmol/kg, más preferiblemente en el intervalo de \geq 220
mosmol/kg a \leq 260 mosmol/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Preparación oftálmica sin emulsionante
multifásica aplicable en gotas estéril de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por que
la preparación presenta un valor de pH en el
intervalo de \geq 6 a \leq 8, preferiblemente en el intervalo
de \geq 6,8 a \leq 7,2.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Preparación oftálmica sin emulsionante
multifásica aplicable en gotas estéril de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por que
la preparación presenta sustancias seleccionadas
del grupo que comprende ácido poliacrílico, derivados de ácido
acrílico poliméricos, preferiblemente carbómeros, triglicéridos,
preferiblemente triglicéridos de cadena media, sales de fosfato
solubles en agua, preferiblemente Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O,
un componente de vitamina A, preferiblemente palmitato de vitamina
A, vitamina E, preferiblemente
D,L-\alpha-tocoferol, sorbitol,
hidróxido sódico, conservante, preferiblemente cetrimida, cloruro de
benzododecinio, cloruro de benzalconio o alexidina, glicerol y/o
agua.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Preparación oftálmica sin emulsionante
multifásica aplicable en gotas estéril de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por que
la preparación, con respecto al peso total de la
preparación, comprende las siguientes sustancias:
a. ácido acrílico polimérico al 0,2% en
peso;
b. sorbitol al 4,0% en peso;
c. Na_{2}HPO_{4} x 12 H_{2}O al 0,1% en
peso;
d. hidróxido sódico al 0,0665% en peso;
e. triglicéridos de cadena media al 1,0% en
peso;
f. agua hasta el 100% en peso.
\global\parskip1.000000\baselineskip
17. Método para la producción de una preparación
oftálmica sin emulsionante multifásica aplicable en gotas estéril
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16,
caracterizado por que
se dispersa una fase hidrófoba líquida,
particularmente un triglicérido de cadena media, de forma homogénea
en una fase acuosa continua, particularmente un hidrogel estéril que
se ha preparado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Método para la producción de una preparación
de acuerdo con la reivindicación 17,
caracterizado por que
se utiliza un ácido poliacrílico y/o un derivado
de ácido acrílico polimérico, preferiblemente un carbómero, que se
hace reaccionar por neutralización de los grupos carboxilo con una
base adecuada, particularmente una solución de hidróxido sódico,
para la gelificación.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Método para la producción de una preparación
de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18,
caracterizado por que
a la fase acuosa se añade al menos una sal de
fosfato soluble en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Método para la producción de una preparación
de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes,
caracterizado por que
a la preparación estéril se añade un ingrediente
activo, preferiblemente vitamina A, en condiciones asépticas y se
incluye por mezclado de forma homogénea.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Uso de una preparación oftálmica sin
emulsionante multifásica aplicable en gotas estéril de acuerdo con
una de las reivindicaciones precedentes para la producción de un
agente cosmético y/o farmacéutico para el tratamiento de
enfermedades o afecciones del ojo o de órganos o tejidos que rodean
el ojo o relacionados con el mismo, particularmente de ojo
seco.
22. Medio para el tratamiento de enfermedades o
afecciones del ojo o de los órganos o tejidos que rodean el ojo o
relacionados con el mismo, particularmente en forma de una
preparación de gel, que comprende sustancias de acuerdo con una de
las reivindicaciones precedentes.
23. Recipiente monodosis que contiene una
preparación oftálmica sin emulsionante multifásica aplicable en
gotas estéril de acuerdo con una de las reivindicaciones
precedentes.
24. Recipiente monodosis de acuerdo con la
reivindicación 23, caracterizado por que la preparación
oftálmica está libre de conservantes.
25. Recipiente multidosis que contiene una
preparación oftálmica sin emulsionante multifásica aplicable en
gotas estéril de acuerdo con una de las reivindicaciones
precedentes.
26. Recipiente multidosis de acuerdo con la
reivindicación 25, caracterizado por que la preparación
oftálmica está libre de conservantes.
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