ES2602627T3 - Métodos para tratar enfermedades inflamatorias oculares - Google Patents

Abstract

Un ingrediente activo primario que consiste en un glucocorticoide en un vehículo aceptable oftálmicamente, comprendiendo dicho vehículo aceptable oftálmicamente una suspensión acuosa de polímero que cuando se mezcla con el fluido lagrimal incrementa en viscosidad, dando como resultado una liberación sostenida de dicho ingrediente activo, en donde dicha suspensión acuosa de polímero comprende un polímero que contiene carboxilo que tiene menos de aproximadamente 5% en peso del agente de reticulación y tiene una viscosidad en un intervalo de 1.000 a 30.000 centipoises como se midió a aproximadamente 25ºC utilizando un Viscosímetro Brookfield Digital LVT equipado con un número 25 de eje y un adaptador pequeño simple 13R a 12 rpm, para el uso en el tratamiento de la blefaritis.

Description

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DESCRIPCION

Metodos para tratar enfermedades inflamatorias oculares

Esta invencion se refiere generalmente a agentes para uso en el tratamiento de la blefaritis.

La blefaritis es una enfermedad ocular caracterizada por inflamacion de los margenes del parpado. La blefaritis puede causar enrojecimiento de los ojos, picor e irritacion de los parpados en uno o ambos ojos. La fisiopatologfa de la blefaritis es una combinacion compleja de un gran numero de factores, incluyendo secreciones anormales en el margen del parpado, organismos bacterianos, y anormalidades de la pelfcula lagrimal. Otros agentes causantes de blefaritis pueden ser de origen fungico o viral que incluyen, por ejemplo, herpes simple o varicela zoster. La blefaritis puede aparecer a lo largo de varias condiciones dermatologicas que incluyen, por ejemplo, dermatitis seborreica, rosacea, y eczema.

La blefaritis se presenta en dos formas principales. El primer tipo, la blefaritis anterior, afecta a la parte externa frontal del parpado cercana a las pestanas. Las dos causas mas comunes de la blefaritis anterior son la infeccion bacteriana por Staphylococcus y la dermatitis seborreica. El segundo tipo, la blefaritis posterior, afecta al interior del parpado y se puede causar por problemas con las glandulas meibomianas. Los dos trastornos de la piel que causan comunmente esta forma de blefaritis son el acne rosacea, que conduce a una piel enrojecida e inflamada, y la dermatitis seborreica.

La blefaritis tiene una fuerte tendencia a recurrir y si no se trata puede conducir a conjuntivitis y los parpados pueden comenzar a ulcerarse en algunas circunstancias. Comunmente se trata, aunque sin cura, mediante un regimen de higiene exhaustivo que ayuda a eliminar las costras y a algunos organismos bacterianos. Bajo la presion para prevenir o tratar la blefaritis ulcerosa, las intervenciones farmaceuticas han utilizado mezclas de agentes anti- inflamatorios junto con agentes antibacterianos topicos o sistemicos. Con el uso generalizado de los agentes antibacterianos, existe el riesgo de que los organismos desarrollen resistencia al farmaco.

Por tanto, existe una necesidad de mejorar los tratamientos para la blefaritis. La presente invencion satisface esta necesidad y tambien proporciona ventajas relacionadas.

En este contexto, la Patente de EEUU 5.192.535 describe polfmeros ligeramente reticulados y su uso en los medicamentos oftalmicos. Otra, Shulman et al. (Shulman, D G. et al.; European Journal of Ophtalmology, 6(4); 1996; pp. 361-367) compara la potencia bactericida de una combinacion de antibiotico-esteroide y de un esteroide en solitario en el tratamiento de la blefaritis y de la conjuntivitis. Ademas, WO 94/12217 A1 describe composiciones farmaceuticas que comprenden un agente terapeutico y una cantidad estabilizante de un polfmero que contiene carboxilo y ciclodextrina. Por otra parte, Kaiserman y Kaiserman (Kaiserman, I. y Kaiserman, N.; Ocular Immunology and Inflammation, 13; 2005; pp. 257-259) describe la induccion de la blefaroconjutivitis grave mediante una mascara con efecto peeling que contiene acido tricloroacetico. Finalmente, Kaiserman (Kaiserman, l.; Ocular Immunology and Inflammation, 11 (2); 2003; pp. 149-151) describe la induccion de la blefaroconjuntivitis alergica grave por el tinte para pestanas y cejas.

En un aspecto, la presente invencion se refiere a un ingrediente activo primario en un vehfculo aceptable oftalmicamente para el uso en el tratamiento de la blefaritis. El ingrediente activo primario consiste en un glucocorticoide que se proporciona en un vehfculo aceptable oftalmicamente. El vehfculo comprende una suspension acuosa de polfmero que cuando se mezcla con el fluido lagrimal incrementa en viscosidad, dando como resultado una liberacion sostenida del ingrediente activo. La suspension acuosa de polfmero comprende un polfmero que contiene carboxilo que tiene menos de aproximadamente 5% en peso del agente reticulado y tiene una viscosidad en un intervalo de 1.000 a 30.000 centipoises medido a aproximadamente 25°C utilizando un Viscosfmetro Brookfield Digital LVT equipado con un numero 25 de eje y un adaptador pequeno simple 13R a 12 rpm.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un kit que comprende: una composicion que comprende aproximadamente 0.1% en peso de dexametasona como el ingrediente activo primario en un vehfculo aceptable oftalmicamente. El vehfculo aceptable oftalmicamente comprende una suspension acuosa de polfmero que cuando se mezcla con el fluido lagrimal incrementa en viscosidad, dando como resultado una liberacion sostenida de dicho ingrediente activo. La suspension acuosa de polfmero comprende un polfmero que contiene carboxilo que tiene menos de aproximadamente 5% en peso del agente reticulado y tiene una viscosidad en un intervalo de 1.000 a 30.000 centipoises medido a aproximadamente 25°C utilizando un Viscosfmetro Brookfield Digital LVT equipado con un numero 25 de eje y un adaptador pequeno simple 13R a 12 rpm. El kit comprende ademas instrucciones para el uso de la composicion para el tratamiento de la blefaritis.

Esta invencion se dirige, en parte, a un glucocorticoide como ingrediente activo primario en la presencia de un vetuculo transportador oftalmico de liberacion lenta para el uso en el tratamiento de la blefaritis. Se ha descubierto que esta combinacion es eficaz en la mejora de los signos y smtomas clmicos asociados con la blefaritis. Esto contrasta con la intervencion farmaceutica estandar que utiliza un antibiotico en combinacion con un agente anti- inflamatorio. Tales formulaciones conocidas en la tecnica se ejemplifican por TOBRADEX® (0,3% de tobramicina y alcohol de dexametasona), CORTISPORIN® (neomicina o polimixina B (10.000 unidades) con hidrocortisona),

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Maxitrol (neomicina o polimixina b (10.000 unidades) con dexametasona), BLEPHAMIDE® (10% de sulfacetamida y acetato de prednisolona), y VASOCIDIN® (100 mg/mL de sulfacetamida y fosfato sodico de prednisolona), todas las cuales utilizan dosis relativamente altas del agente antibacteriano. Ademas de los efectos secundarios indeseados asociados con un gran numero de los antibioticos anteriormente mencionados, el aumento de la preocupacion por el desarrollo de cepas bacterianas resistentes a farmacos proporciona el impulso para el desarrollo de nuevos regfmenes de tratamiento que dejen atras el uso de tales antibioticos de amplio espectro. Se conoce por la presente invencion la necesidad de reducir la dependencia de estos antibioticos para tratar la blefaritis.

Por tanto, en una realizacion, la invencion proporciona un ingrediente activo primario en un vehmulo aceptable oftalmicamente para el uso en el tratamiento de la blefaritis. El ingrediente activo consiste en un glucocorticoide, mientras que el vehmulo aceptable oftalmicamente incluye una suspension acuosa de polfmero que cuando se mezcla con el fluido lagrimal del ojo proporciona una liberacion sostenida del ingrediente activo. La suspension acuosa de polfmero incluye un polfmero que contiene carboxilo que tiene menos de aproximadamente 5% en peso del agente reticulado y tiene una viscosidad en un intervalo de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 30.000 centipoises medido a aproximadamente 25°C utilizando un Viscosfmetro Brookfield Digital LVT equipado con un numero 25 de eje y un adaptador pequeno simple 13R a 12 rpm.

Como se emplea en la presente memoria, el termino “blefaritis” incluye a todos los tipos de enfermedad ocular caracterizada por inflamacion de los margenes del parpado, que incluyen las amplias categonas de la blefaritis anterior y de la blefaritis posterior. El termino abarca la blefaritis caracterizada por sus ongenes fisiopatologicos, que incluyen por ejemplo, la estafilococica, seborreica, mezcla de estafilococica y seborreica, y la disfuncion de la glandula meibomiana (del ingles, MGD). En el termino no se incluyen los ongenes fisiopatologicos para los cuales esta contraindicado un glucocorticoide e incluye las formas de blefaritis viral y fungica menos comunes.

Como se emplea en la presente memoria, “administrar en el ojo de un sujeto” significa administrar el ingrediente activo en un vehmulo aceptable oftalmicamente en forma de una gota ocular directamente en el ojo y/o los margenes del parpado, siendo tales tecnicas de administracion familiares para los expertos en la tecnica.

Como se emplea en la presente memoria “una cantidad eficaz” cuando se usa en relacion con el tratamiento de la blefaritis, se destina a calificar la cantidad que se usa de un glucocorticoide en el tratamiento de la blefaritis y/o profilaxis contra la blefaritis. Esta cantidad conseguira el objetivo de prevenir, reducir, o eliminar la blefaritis. Una cantidad eficaz incluye desde aproximadamente 0.01 (mg/mL o pg/mL) a 100 por dosis en una realizacion y desde aproximadamente n a m dosis en otra realizacion. Una “cantidad eficaz” puede incluir un regimen de dosificacion de una vez al dfa, dos veces al dfa, tres veces al dfa, etcetera.

Como se emplea en la presente memoria un “vetnculo aceptable oftalmicamente” es uno que permite el reparto de un ingrediente activo para tratar la blefaritis sin efectos perjudiciales en el ojo. Un vetnculo aceptable oftalmicamente es uno que puede mantener una presion intraocular adecuada y proporcionar soluciones que son bien isotonicas, ligeramente hipotonicas, o ligeramente hipertonicas. Para mantener tales condiciones uno puede incluir varios compuestos no-ionicos que ajusten la osmolalidad tales como los polialcoholes, que incluyen, por ejemplo, glicerol, manitol, sorbitol, o propilenglicol. Alternativamente, los compuestos que ajustan la osmolalidad pueden incluir sales ionicas tales como cloruro sodico o potasico. Un vetnculo aceptable oftalmicamente puede incluir tambien tampones para ajustar a un pH aceptable, que puede oscilar desde aproximadamente 3 a 7,4. Tales sistemas tampon incluyen, por ejemplo, tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato, tampones borato y mezclas de los mismos. Componentes de tampones espedficos utiles en la presente invencion incluyen, acido cftrico/citrato sodico, acido borico, borato sodico, fosfatos sodicos, que incluyen fosfatos mono, di- y tri-basicos, tales como fosfato de sodio monobasico monohidratado y fosfato de sodio dibasico heptahidratado, y mezclas de los mismos. Debe senalarse que se puede emplear cualquier otro componente tampon aceptable oftalmicamente adecuado para mantener el pH de la formulacion oftalmica para que se proporcione una formulacion oftalmica con un pH aceptable, y los anteriores componentes tampon son solamente ejemplos de tales componentes tampon.

Como se emplea en la presente memoria, “un penodo suficiente” para el tratamiento de la blefaritis significa un tiempo suficiente para prevenir, reducir, o eliminar la incidencia de signos y smtomas clmicos asociados con la blefaritis en el ojo de un sujeto. Tal cantidad de tiempo se puede evaluar, por ejemplo, mediante la evaluacion de la erradicacion y/o reduccion en los signos o smtomas clmicos de la blefaritis y si el sujeto ya no padece sus efectos perjudiciales. Para la blefaritis de un origen fisiopatologico particular, la frecuencia, dosis, y el tiempo de duracion se pueden determinar en consulta con un medico.

Como se emplea en la presente memoria, “signos o smtomas clmicos de la blefaritis” incluyen enrojecimiento y sensacion de escozor de los ojos, picor, irritacion arenosa de los parpados, descamacion de la piel alrededor de los ojos, enrojecimiento e inflamacion de los parpados, costras escamadas en las pestanas, lagrimas espumosas, sensibilidad a la luz, perdida de pestanas, crecimiento desviado de las pestanas, una apariencia grasienta de los parpados, secreciones pegajosas cerca de las pestanas, sensacion de ojo seco, enrojecimiento en los margenes de los parpados, lagrimeo, y cualquier combinacion de los mismos.

Como se emplea en la presente memoria “ingrediente activo” se refiere al compuesto primario responsable de reducir, prevenir, o eliminar los signos y smtomas clmicos de la blefaritis. Ejemplos de ingredientes activos son los

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glucocorticoides, como se han descrito en la presente memoria.

Como se emplea en la presente memoria “una sal aceptable oftalmicamente” incluira a aquellas que no muestren efectos perjudiciales en el ojo asf como que sean compatibles con el propio ingrediente activo y los componentes del vetuculo aceptable oftalmicamente. Sales o formas zwitterionicas del ingrediente activo glucocorticoide de la presente invencion puede ser el agua o una grasa soluble o dispersable. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y purificacion final del glucocorticoide o separadamente por el ajuste del pH del glucocorticoide apropiado de la formulacion con un acido o base adecuado.

La presente invencion se puede usar en relacion con un metodo para tratar la blefaritis que incluye administrar al ojo afectado de un sujeto una cantidad eficaz de un ingrediente activo en un vetuculo aceptable oftalmicamente durante un penodo suficiente de tiempo para tratar la blefaritis. El ingrediente activo consiste en un glucocorticoide. El vetuculo aceptable oftalmicamente incluye una suspension acuosa de polfmero que cuando se mezcla con el fluido lagrimal proporciona una liberacion sostenida del ingrediente activo. Un ejemplo de suspension acuosa de polfmero incluye un polfmero que contiene carboxilo que tiene menos de aproximadamente 5% en peso del agente reticulado y tiene una viscosidad en un intervalo de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 30.000 centipoises medido a aproximadamente 25°C utilizando un Viscosfmetro Brookfield Digital LVT equipado con un numero 25 de eje y un adaptador pequeno simple 13R a 12 rpm.

En algunas realizaciones, una cantidad eficaz del ingrediente activo es la cantidad que se usa en el tratamiento de la blefaritis y/o profilaxis contra la blefaritis. Esta cantidad conseguira el objetivo de prevenir, reducir, o eliminar la blefaritis. Una cantidad eficaz incluye de aproximadamente 0,1 |jg, a 100 |jg por dosis en una realizacion, y de aproximadamente 1jg a 10jg por dosis en otra realizacion. Una cantidad eficaz incluye todos los valores intermedios y fracciones de los mismos, por ejemplo, de aproximadamente 0,1jg, 0,5 jg, 1 jg, 5 jg, 10 jg, 15 jg, 20 jg, 30 jg, 40 jg, 50 jg, 60 jg, 70 jg, 80 jg, 90 jg, a aproximadamente 100 jg por dosis. Se puede administrar una cantidad eficaz en un regimen de dosificacion de una vez al dfa, dos veces al dfa, o cualquier numero de veces al dfa determinado en consulta con un medico. Se puede administrar en el ojo una cantidad eficaz como una solucion en forma de gota de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,50% en peso de la solucion del ingrediente activo, que incluyen por ejemplo, aproximadamente 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,11%, 0,12%, 0,13%, 0,14%, 0,15%, 0,16%, 0,17%, 0,18%, 0,19%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45%, y aproximadamente 0,50% y todos los valores intermedios y fracciones de los mismos.

Segun la presente invencion, el ingrediente activo primario consiste en un glucocorticoide. Los glucocorticoides son agentes anti-inflamatorios potentes y se pueden administrar a menudo satisfactoriamente con independencia de la causa subyacente de la inflamacion. Sin estar vinculado por la teona, el mecanismo anti-inflamatorio primario de los glucocorticoides se presenta por estar relacionado con la smtesis de lipocortina-1 (anexina-1). La lipocortina-1 suprime la fosfolipasa A2, bloqueando asf la produccion de eicosanoides, e inhibe varios eventos inflamatorios por leucocitos. Ademas, los glucocorticoides han demostrado suprimir las ciclooxigenasas, incluyendo la COX-1 y la COX-2.

Los glucocorticoides pueden iniciar un efecto anti-inflamatorio mediante la union al receptor del glucocorticoide citosolico (del ingles, GR). Despues de unirse al GR, el complejo receptor-ligando se transloca a las celulas del nucleo, donde puede unirse a elementos que responden a glucocortoides (del ingles, GRE) en la region promotora de los genes diana. Las protemas codificadas por estos genes aumentados tienen un amplio intervalo de efectos que incluyen efectos anti-inflamatorios mediados, por ejemplo, por la lipocortina-1 como se describio anteriormente. Los glucocorticoides pueden tambien reducir la transcripcion de genes proinflamatorios mediante un mecanismo de transrepresion. Por tanto, la inflamacion asociada con la blefaritis se puede mejorar mediante el tratamiento con glucocorticoide.

Por consiguiente, en algunas realizaciones, el ingrediente activo primario de la invencion consiste en un glucocorticoide que incluye, por ejemplo, hidrocortisona, acetato de cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, y beclometasona, fluorometolona. Otros glucocorticoides utiles en el metodo para tratar la blefaritis incluyen, por ejemplo, 21- acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetonido, fluocinonida, fluocortina butilo, fluocortolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednidano, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortarnato, loteprednol etabonato, mazipredona, medrisona, meprednisona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, 25-dietilamino-acetato de prednisolona, fosfato sodico de prednisolona, prednival, prednilidano, rimexolona, tixocortol, triamcinolona acetonido, triamcinolona benetonido, triamcinolona hexacetonido, sus sales aceptables oftalmicamente, combinaciones de las mismos, y mezclas de los mismos. En una realizacion, el glucocorticoide incluye dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, medrisona, triamcinolona, loteprednol etabonato, sales aceptables oftalmicamente de los mismos, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos.

Los efectos de tratar la blefaritis con dexametasona, en particular, con la ayuda de un transportador de liberacion

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lenta aceptable oftalficamente, se muestran en el Ejemplo de abajo, aunque cualquiera de los glucocorticoides anteriormente mencionados son utiles en el tratamiento de la blefaritis. De acuerdo con varias realizaciones de la invencion, dexametasona incluye, por ejemplo, fosfato sodico de dexametasona, dexametasona (alcohol), acetato de dexametasona, dexametasona dimetilbutirato, dexametasona trimetilacetato, dexametasona dipropionato, dexametasona acefurato, y mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones el glucocorticoide esta presente en un intervalo de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,5% en peso, mientras que en otras realizaciones el glucocorticoide se presenta en un intervalo de aproximadamente 0,08% a aproximadamente 0,12% en peso. La cantidad de glucocorticoide basado en el porcentaje de peso puede ser de cualquier valor intermedio de estos valores, que incluyen por ejemplo, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,11%, 0,12%, 0,13%, 0,14%, 0,15%, 0,16%, 0,17%, 0,18%, 0,19%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45% y aproximadamente 0,50% en peso y todos los valores intermedios y fracciones de los mismos. Una solucion estandar de dexametasona, en particular, para el uso oftalmico es de aproximadamente 0,10% en peso.

En algunas realizaciones, el vetuculo aceptable oftalmicamente usa polfmeros insolubles para proporcionar un gel o gotas de lfquido que liberan el farmaco a lo largo del tiempo. El polfmero es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 6,5% en algunas realizaciones, y, en otras realizaciones de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,3% en peso basado en el peso total de la suspension del polfmero que contiene carboxilo reticulado. Se describen polfmeros adecuados que contienen carboxilo, por ejemplo, en la Patente de EEUU N° 5.192.535 de Davis et al.. Estos transportadores polfmeros incluyen polfmeros que contienen carboxilo ligeramente reticulado (tales como policarbofilo, o Noveon AA-1) dextrano, derivados de celulosa, polietilenglicol 400 y otros emolientes polimericos tales como polivinilpirrolidona, geles de polisacarido y GELRITE®. Se puede usar tambien un sistema polfmero que contiene carboxilo conocido por el nombre comercial de DuraSite®, que contiene policarbofilo, es un sistema de reparto oftalmico topico de liberacion sostenida que libera el farmaco en una tasa controlada.

De acuerdo con algunas realizaciones, un transportador aceptable oftalmicamente de liberacion sostenida topica incluye una suspension acuosa a un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 6,5 y una presion osmotica de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 mOsM que contiene de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 6,5% en peso, basado en el peso total de la suspension, de un polfmero que contiene carboxilo preparado por polimerizacion de uno o mas monomeros insaturados monoetilenicamente que contienen carboxilo y menos de aproximadamente 5% en peso de un agente de reticulacion, estando basados tales porcentajes de peso de los monomeros en el peso total de monomeros polimerizados. La suspension tiene una viscosidad inicial de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 30.000 centipoises y se administra en forma de gota en el ojo a esta viscosidad inicial. El polfmero tiene un tamano medio de parttcula de no mas de aproximadamente 50 pm, preferiblemente de no mas de aproximadamente 30 pm, en diametro esferico equivalente. Esta ligera reticulacion es de un grado tal que aunque la suspension se administre en forma de gota, en contacto de la suspension con menor pH con el pH superior de fluido lagrimal del ojo, la suspension se gelifica rapidamente a una viscosidad sustancialmente mayor que la viscosidad de la suspension administrada originalmente en forma de gota. Por consiguiente, el gel mas viscoso resultante puede permanecer en el ojo durante un periodo de tiempo prolongado tal como para liberar un medicamento contenido en el mismo de modo sostenido.

El polfmero, en una realizacion, se preparo desde al menos aproximadamente 50% en peso, y otras realizaciones de al menos aproximadamente 90% en peso, de uno o mas monomeros insaturados monoetilenicamente que contienen carboxilo. El polfmero se puede preparar por suspension o emulsion polimerizando acido acnlico y agente de reticulacion difuncional de un polieter no-polialquilo a un tamano de partfcula de no mas de aproximadamente 50 pm en una realizacion, y no mas de aproximadamente 30 pm, en diametro esferico equivalente, en otras realizaciones. En una realizacion, el agente de reticulacion es divinil glicol. En otras realizaciones, uno puede reemplazar hasta aproximadamente 40% en peso de los monomeros insaturados monoetilenicamente que contienen carboxilo por uno o mas monomeros insaturados monoetilenicamente que no contienen carboxilo unicamente por sustituyentes fisiologicamente y oftalmicamente inocuos.

La presion osmotica, en algunas realizaciones, se alcanza mediante el uso de una sal aceptable fisiologicamente y oftalmicamente en una cantidad de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1% en peso, basado en el peso total de las suspensiones. Ejemplos de sales incluyen los cloruros potasico y sodico.

En algunas realizaciones, en un metodo de preparacion de vehfculos de liberacion topica sostenida aceptable oftalmicamente, las suspensiones anteriores se preparan y envasan a la viscosidad deseada de 1.000 a aproximadamente 30.000 centipoises para la administracion en forma de gota en el ojo. En un ejemplo de un metodo de reparto, las suspensiones anteriores, que contienen el ingrediente activo, se administran en forma de gota en el ojo a la viscosidad inicial para causar la suspension administrada, en contacto con el mayor pH del fluido lagrimal del ojo, para gelificar rapidamente en el lugar a una viscosidad sustancialmente mayor que la viscosidad de la suspension administrada originalmente en forma de gota.

Al contrario de otros sistemas, la presente invencion proporciona un vetuculo aceptable oftalmicamente que no solo tiene las ventajas de la administracion en forma de gota, sino que tampoco experimenta ruptura de sus limitaciones debido a la administracion a una viscosidad adecuada para las gotas. La suspension en forma de gota se puede

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administrar de forma fiable a traves de la administracion a dicha viscosidad, de hecho cuando la suspension se administra, incrementa de forma significativamente mejorada la liberacion controlada del ingrediente activo.

Como se menciono anteriormente, viscosidades sustancialmente superiores a 30.000 cps no son utiles para formulaciones de gotas. Cuando las viscosidades son sustancialmente menores de 1.000 cps, se puede impedir la capacidad para gelificar en contacto con las lagrimas. El aumento de la gelificacion ocurre con un cambio de pH cuando la suspension de un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 6,5 y una presion osmotica de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 mOsm entra en contacto con el fluido lagrimal. Como se apreciara, el fluido lagrimal es de un pH mayor, de aproximadamente 7,2 a aproximadamente 7,4. Con el aumento de pH, el grupo funcional del acido carboxflico (COOH) reemplaza el cation de hidrogeno ionizable con sodio (a CCONa), y la forma de sodio disociada, causa que el polfmero se expanda.

Aqu es donde la relacion de la reticulacion y el tamano de partfcula se vuelve tan significativa. Debido a que las partfculas estan presentes en una suspension, el grado de reticulacion esta necesariamente a un nivel que permita la disolucion sustancial del polfmero. Por otro lado, ya que la rapida gelificacion se consigue al tiempo que cambia el pH, el grado de reticulacion no es necesariamente tan grande como para que se impida la gelificacion. Por otra parte, si el tamano de partfcula del polfmero es demasiado grande, el hinchamiento inducido tiende a ocupar los huecos en el volumen entre las grandes partfculas que estan en contacto las unas con las otras, y no causan la gelificacion.

Si el polfmero estuviera en un estado disuelto, como podna estar si tuviera una reticulacion insuficiente debido a, por ejemplo, una razon de reticulacion insuficientemente baja para el monomero, el tamano de partfcula sena practicamente irrelevante. En una suspension topica terapeutica el tamano de partfcula puede ser relevante para la comodidad del paciente. Sin embargo, en el sistema de la presente invencion se ha encontrado, un rapido rendimiento de gelificacion para el tamano pequeno de partfcula y la ligera reticulacion sinergicamente para proporcionar una viscosidad sustancialmente aumentada cuando cambia el pH. De hecho, por encima de las 50 pm de tamano no se realiza esta ventaja de aumentar sustancialmente la viscosidad, pero al tamano de 50 pm, hay tambien una razonable comodidad ocular.

En algunas realizaciones, las partfculas no solo estan sujetas a los lfmites maximos de tamano descritos anteriormente, sino que lo estan tambien a una estrecha distribucion del tamano de partfcula. Tal uso de una monodispersion de partfculas, ayuda al buen empaquetado de las partfculas, con rendimientos de maxima viscosidad aumentada de la suspension en contacto con las lagrimas e incremento del tiempo de permanencia ocular. En algunas realizaciones al menos aproximadamente 80% de las partfculas, al menos el 90% en otras realizaciones, y al menos el 95% en otras realizaciones, debe estar dentro de una banda de 10 pm o menos de la distribucion del mayor tamano de partfcula, y el total (por ejemplo, considerando tanto las partfculas dentro como fuera de tal banda) debe estar en no mas del aproximadamente 20%, en algunas realizaciones, y no mas de aproximadamente 10%, en otras realizaciones, y no mas del aproximadamente 5%, en otras realizaciones, de finos (por ejemplo, partfculas de un tamano por debajo de 1 pm). En algunas realizaciones, el tamano medio de partfcula esta reducido en el lfmite superior de 50 pm, tal como 30 pm, y hasta tamanos pequenos tales como 6 pm, la banda de distribucion del tamano de partfcula superior puede ser tambien estrecha, por ejemplo hasta 5 pm. En algunas realizaciones, los tamanos para las partfcuias dentro de la banda de distribucion superior de partfcula son de menos de aproximadamente 30 pm, menos de aproximadamente 20 pm en otras realizaciones, y de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm en otras realizaciones.

Los polfmeros ligeramente reticulados de acido acnlico o acidos carboxflicos alfa, beta-insaturados relacionados que se usan en el vehfculo aceptable oftalmicamente son bien conocidos en la tecnica. En una realizacion tales polfmeros se prepararon a partir de al menos aproximadamente 90%, o aproximadamente 95%, o aproximadamente 99,9% en peso, basado en el peso total de los monomeros presentes, de uno o mas monomeros insaturados monoetilenicamente que contienen carboxilo. El acido acnlico es un monomero insaturado monoetilenicamente que contiene carboxilo, comun, pero se pueden usar ademas de o en lugar de acido acnlico, otros monomeros insaturados que contienen carboxilo polimerizable, tales como acido metacnlico, acido etacnlico, acido p- metilacnlico (acido crotonico), cis-a-metilcrotonico (acido angelico), acido trans-a-metilcrotonico (acido tfglico), acido a-butilcrotonico, acido a-fenilacnlico, acido a-bencilacnlico, acido a-ciclohexilacnlico, acido p-fenilacnlico (acido cinamico), acido cumarico (acido o-hidroxicinamico), acido umbelico (acido p-hidroxicumarico), y similares.

Tales polfmeros estan reticulados mediante el uso de un pequeno porcentaje de un agente polifuncional reticular, por ejemplo, menos de aproximadamente 5%, tal como de aproximadamente 0,5% o de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, y en otras realizaciones de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 1%, en base al total del peso de los monomeros presentes. Entre dichos agentes de reticulacion estan incluidos monomeros de reticulacion difuncionales de no polialquenil de polieter tales como divinil glicol; 2,3-dihidroxihexa-1,5-dieno; 2,5- dimetil-1,5-hexadieno; divinilbenceno; N,N-dialilacrilamida; N,N-dialilmetacrilamida y similares. Tambien estan incluidos agentes de reticulacion de polialquenil polieter que contienen dos o mas agrupaciones de alquenil eter por molecula, preferiblemente agrupaciones de alquenil eter que contienen grupos terminales H2C=C<, preparados por eterificacion de un alcohol politndrico que contiene al menos cuatro atomos de carbono y al menos tres grupos hidroxilo con un haluro de alquenilo tal como bromuro de alilo o similares, por ejemplo, polialil sacarosa, polialil pentaeritritol, o similares; vease, por ejemplo, la Patente de EEUU de Brown N° 2.798.053. Tambien se pueden usar

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como agentes de reticulacion, agentes de reticulacion macromericos no hidrofflicos diolefrnicos que tienen pesos moleculares de aproximadamente 400 a aproximadamente 8.000, tales como di- y poliacrilatos insolubles y metacrilatos de dioles y de polioles, productos de reaccion de diisocianato-acrilato o metacrilato de hidroxialquilo, y productos de reaccion de prepolfmeros terminados en isocianato derivados a partir de poliester dioles, polieter dioles o polisiloxano dioles con hidroxialquilmetacrilatos, y similares; veanse, por ejemplo las Patentes de EEUU de Mueller et al. Nos 4.192.827 y 4.136.250.

Los poKmeros ligeramente reticulados se pueden preparar a partir de un monomero o monomeros que contiene carboxilo como el unico monomero presente monoetilenicamente insaturado, junto con un agente o agentes de reticulacion. En algunas realizaciones tambien pueden ser polfmeros en los que aproximadamente 40%, o de aproximadamente 0% a aproximadamente 20% en peso, del monomero o monomeros monoetilenicamente insaturados que contiene carboxilo se ha reemplazado por uno o mas monomeros monoetilenicamente insaturados que no contienen carboxilo que contienen unicamente sustituyentes fisiologicamente y oftalmicamente inocuos, incluyendo esteres del acido acnlico y metacnlico tales como metacrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de octilo, metacrilato de 2-hidroxietileno, acrilato de 3-hidroxipropilo, y similares, acetato de vinilo, N-vinilpirrolidona, y similares; vease la Patente de EEUU de Mueller et al. No 4.548.990 para un listado mas extenso de dichos monomeros adicionales monoetilenicamente insaturados. Polfmeros particularmente preferidos son polfmeros del acido acnlico ligeramente reticulados en donde el monomero de reticulacion es 2,3-dihidroxihexa-1,5-dieno o 2,3-dimetilhexa-1,5-dieno.

Ejemplos de polfmeros ligeramente reticulados disponibles comercialmente utiles en la invencion incluyen, por ejemplo, policarbofilo (disponible, por ejemplo, de Lubizol), un acido poliacnlico reticulado con divinil glicol. Sin estar vinculado por la teona, este polfmero beneficia por sus propiedades mucoadhesivas, las cuales ayudan en el incremento del tiempo de permanencia del ingrediente activo en el ojo. Se pueden usar otros polfmeros mucoadhesivos junto con o en lugar de los polfmeros ligeramente reticulados descritos en la presente memoria, por ejemplo, Carbopol 934P, Carbopol 980 o acido hialuronico. Este ultimo ha demostrado ser un polfmero mucoadhesivo eficaz en formulaciones oculares (Saettone et al. Int. J. Pharm. 51: 203 -212, (1989)).

Los polfmeros ligeramente reticulados que se usan en esta invencion se pueden preparar por suspension o emulsion polimerizando los monomeros, usando catalizadores de polimerizacion de radicales libres convencionales, hasta un tamano de partfcula seca de no mas de aproximadamente 50 pm de diametro esferico equivalente; por ejemplo, para proporcionar partfculas secas de polfmero que vanan en tamano de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 pm, y en otras realizaciones de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 pm, de diametro esferico equivalente. En general, tales polfmeros tendran un peso molecular estimado que es de aproximadamente 250.000 a aproximadamente 4.000.000 y en algunas realizaciones, de aproximadamente 500.000 a aproximadamente 2.000.000.

Las suspensiones acuosas que contienen partfculas de polfmero preparadas por polimerizacion en suspension o emulsion cuyo tamano medio de partfcula seca es apreciablemente mayor de aproximadamente 50 pm de diametro esferico equivalente son menos confortables cuando se administran en el ojo que suspensiones que por contra con composiciones identicas contienen partfculas de polfmero cuyos diametros esfericos equivalentes estan, en promedio, por debajo de aproximadamente 50 pm. Por otra parte, por encima de 50 pm de tamano medio, no se realiza la ventaja de aumentar sustancialmente la viscosidad despues de la administracion. Tambien se ha descubierto que polfmeros ligeramente reticulados de acido acnlico o similares preparados para un tamano de partfcula seca apreciablemente mayor de aproximadamente 50 pm de diametro esferico equivalente y luego reducido en tamano, por ejemplo, mediante molienda o trituracion mecanica, para un tamano de partfcula seca de no mas de aproximadamente 50 pm de diametro esferico equivalente, no funcionan tan bien como los polfmeros fabricados a partir de suspensiones acuosas. Aunque no esta vinculado con ninguna teona o mecanismo avanzado para explicar el funcionamiento de esta invencion, una posible explicacion de la diferencia de tales partfculas de polfmero molidas o trituradas mecanicamente como la unica partfcula de polfmero presente es que la trituracion altera la geometna o configuracion espacial de las partfculas de polfmero ligeramente reticuladas mayores de 50 pm, quizas por eliminacion de las ramas reticuladas de las cadenas de polfmero, por la produccion de partfculas que tienen bordes afilados o protrusiones, o por la produccion comun de un intervalo de tamanos de partfcula demasiado amplio para permitir un rendimiento del sistema de reparto satisfactorio. Una distribucion amplia de los tamanos de partfcula afectara la relacion de viscosidad-gelatinizacion. En cualquier caso, tales partfculas reducidas mecanicamente son menos facilmente hidratables en suspension acuosa que partfculas preparadas al tamano apropiado por polimerizacion por suspension o emulsion, y son tambien menos capaces de gelificar en el ojo bajo la influencia del fluido lagrimal para una extension suficiente y son menos confortables una vez gelifican que los geles producidos en el ojo usando las suspensiones acuosas de esta invencion. Sin embargo, cuando se practica esta invencion, hasta aproximadamente, el 40% en peso, por ejemplo, de aproximadamente 0% a mas del 20% en peso, de tales partfculas de polfmero molidas o trituradas, basado en el peso total de las partfculas presentes ligeramente reticuladas, se pueden mezclar con las partfculas de polfmero polimerizadas por solucion o emulsion, teniendo diametros de partfcula seca de no mas aproximadamente 50 pm. Tales mezclas proporcionaran tambien niveles de viscosidad satisfactorios en el vehfculo aceptable oftalmicamente y los geles formados in situ en el ojo se acompanaran de una facil y confortable administracion y de una liberacion sostenida satisfactoria del ingrediente activo en el ojo, particularmente cuando tales partfculas de polfmero molidas o trituradas, en forma seca, sean de una media de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 pm, y en otras realizaciones, de aproximadamente 1 a

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En algunas realizaciones, las partfculas tienen una estrecha distribucion del tamano de partfcula dentro de una banda de distribucion de tamano de partfcula mayor de 10 pm que contiene al menos el 80%, en otras realizaciones al menos el 90%, y aun en otras realizaciones al menos el 95% de las partfculas. Ademas, no hay mas del 20%, y en otras realizaciones no mas del 10%, y aun en otras realizaciones no mas del 5% de las partfculas de un tamano por debajo de 1 pm. Se ha encontrado que la presencia de tales cantidades de finos inhiben la gelificacion deseada en contacto con el ojo. Aparte de esto, el uso de una monodispersion de partfculas proporcionara una viscosidad maxima y un tiempo de permanencia aumentado del ingrediente activo en el vetuculo aceptable oftalmicamente para un tamano de partfcula dado. Las partfculas monodispersas que tienen un tamano de partfcula de 30 pm e inferior estan presentes en algunas realizaciones. El buen empaquetado de las partfculas esta ayudado mediante una estrecha distribucion del tamano de partfcula.

Las suspensiones acuosas de esta invencion pueden contener cantidades de partfculas polfmeras ligeramente reticuladas en el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 6,5% en peso, y en otras realizaciones de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 4,5% en peso, basado en el peso total de la suspension acuosa. Se pueden preparar usando agua pura, esteril, preferiblemente desionizada o destilada, que no tiene constituyentes fisiologicamente u oftalmicamente perjudiciales, y se ajustara a un pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 6,5, y en otras realizaciones desde aproximadamente 4,0 a aproximadamente 6,0, usando cualquier regulador acido, base o tampon del pH aceptable fisiologicamente y oftalmicamente, por ejemplo, tales acidos como acido acetico, borico, cftrico, lactico, fosforico, clortudrico, o similares, bases tales como hidroxido sodico, fosfato sodico, borato sodico, citrato sodico, acetato sodico, lactato sodico, THAM (trishidroximetilaminometano), o similares y sales y tampones tales como citrato/dextrosa, bicarbonato sodico, cloruro amonico y mezclas de los acidos y bases anteriormente mencionados.

Cuando se formulan suspensiones acuosas de esta invencion, su presion osmotica (n) se ajustara de aproximadamente 10 miliosmolar (mOsM) a aproximadamente 400 mOsM, y preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 250 mOsM, usando cantidades apropiadas de sales aceptables fisiologicamente y oftalmicamente. Se puede usar cloruro sodico que se aproxima al fluido fisiologico, y cantidades de cloruro sodico de intervalos de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1 % en peso, y en otras realizaciones de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,45% en peso, basado en el peso total de la suspension acuosa, proporcionaran osmolalidades dentro de los anteriores intervalos establecidos. Se pueden usar cantidades equivalentes de una o mas sales formadas de cationes tales como potasio, amonio y similares y aniones tales como cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato, bisulfato y similares, por ejemplo, cloruro potasico, tiosulfato sodico, bisulfato sodico, sulfato amonico, y similares, ademas de o en lugar del cloruro sodico para alcanzar osmolalidades dentro de los anteriores intervalos establecidos.

Las cantidades de partfculas de polfmero ligeramente reticuladas, el pH, y la presion osmotica elegidas dentro de los intervalos anteriores establecidos se pueden correlacionar unos con otros y con el grado de reticulacion para proporcionar suspensiones acuosas que tienen viscosidades de intervalos de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 30.000 centipoises, y en otras realizaciones de aproximadamente 5.000 a aproximadamente

20.000 centipoises, medido en una habitacion a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) utilizando un Viscosfmetro Brookfield Digital LTV equipado con un numero 25 de eje y un adaptador pequeno simple a 12 rpm. Las correlaciones de estos parametros son tambien los que en las suspensiones gelificaran en contacto con el fluido lagrimal que tienen viscosidades estimadas en el intervalo de aproximadamente 75.000 a aproximadamente 500.000 centipoises, por ejemplo, de aproximadamente 200.000 a aproximadamente 300.000 centipoises, medido como anteriormente, dependiendo del pH observado, por ejemplo, a partir de curvas de pH-viscosidad. Este efecto se noto mediante la observacion de una gota mas viscosa en el ojo como ajuste de reparto. El reparto, tras el ajuste, se puede eliminar facilmente.

Los geles viscosos resultantes a partir de las gotas de fluido repartidas mediante las suspensiones acuosas de esta invencion tienen tiempos de permanencia en el ojo en intervalos de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas, por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 horas. Los ingredientes activos contenidos en estos vetuculos aceptables oftalmicamente se pueden liberar a partir de los geles a tasas que dependen de factores tales como del propio ingrediente activo y de su forma ffsica, del alcance del farmaco cargado y del pH del sistema, asf como de cualquier adyuvante de reparto del farmaco, que pueden estar tambien presentes, tales como resinas de intercambio de iones compatibles con la superficie ocular. Para fluorometolona, por ejemplo, se han observado tasas de liberacion de mas de cuatro horas en el ojo de conejo, segun mediciones de fluorometolona contenida en el humor acuoso.

El ingrediente activo del vehfculo aceptable oftalmicamente se puede formular de varias formas. Por ejemplo el ingrediente activo, las partfculas de polfmero ligeramente reticuladas, y la sal reguladora de la osmolalidad se pueden premezclar en forma seca, anadirse al total o parte del agua, y agitarse vigorosamente hasta que sea evidente que la dispersion de polfmero sea completa, como prueba la ausencia de agregados de polfmero visibles. Se anade entonces el suficiente regulador del pH incrementandolo hasta alcanzar el pH deseado, y si es necesario, se puede anadir en este momento mas agua hasta alcanzar el 100 por cien del peso de la formula. Otro metodo conveniente implica anadir el farmaco a aproximadamente 95 por ciento del volumen de agua final y agitar durante

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un tiempo suficiente para saturar la disolucion. La saturacion de la disolucion se puede determinar de forma conocida, por ejemplo, utilizando un espectrofotometro. Las partfculas de polfmero ligeramente reticuladas y la sal reguladora de la osmolalidad se mezclan primero en forma seca y luego se anaden al farmaco-suspension saturada y se agita hasta que sea evidente que la hidratacion del polfmero sea completa. A continuacion se anade gradualmente el suficiente regulador del pH para alcanzar el pH deseado, se anade el resto del agua, con agitacion, para llevar la suspension al 100 por cien del peso de la formula.

Estas suspensiones acuosas se pueden envasar en envases sin conservantes, sin cierre, en dosis unica. Esto permite que se reparta en el ojo una dosis unica del ingrediente activo en una gota cada vez, siendo desechados los envases tras su uso. Dichos envases eliminan la potencial irritacion y sensibilizacion del epitelio corneal relacionada con los conservantes, como se ha observado particularmente que ocurre en medicamentos oftalmicos que contienen conservantes de mercurio. Se pueden utilizar tambien envases de dosis multiples, si se desea, particularmente porque las relativamente bajas viscosidades de las suspensiones acuosas de esta invencion permiten administrar gota a gota en el ojo dosis constantes, exactas, tantas veces al dfa como sea necesario.

En aquellos vehfculos donde se incluyen los conservantes, conservantes adecuados incluyen, por ejemplo, clorobutanol, Polyquat, cloruro de benzalconio, bromuro de cetilo, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de bencilo, EDTA, nitrato de fenilmercurio, acetato de fenilmercurio, tiomersal, mertiolato, acetato y borato de fenilmercurio, clorhexidina, sulfato de polimixina B, parabenos de metilo y propilo, alcohol fenetflico, cloruro de amonio cuaternario, benzoato sodico, propionato sodico, acido sorbico, y perborato sodico, y combinaciones de los mismos. En realizaciones particulares, el conservante incluye cloruro de benzalconio.

En algunas realizaciones, el conservante esta presente en un intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,005% en peso. El conservante se puede presentar a aproximadamente 0,001, 0,002, 0,003, 0,004, 0,005 y cualquier cantidad entre estas cantidades. En particular, la presente invencion tiene la ventaja de una reduccion sustancial en el uso de un componente bactericida. Por tanto, en algunas realizaciones, la presente invencion proporciona un vehfculo aceptable oftalmicamente que tiene menos de aproximadamente 0,02% de un conservante con actividad bactericida en una realizacion, y menos de aproximadamente 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, o 0,001%, en otras realizaciones.

En algunas realizaciones, el vehfculo aceptable oftalmicamente incluye un agente humectante. Tales agentes pueden ser utiles en la distribucion de un ingrediente activo en un entorno predominantemente acuoso. Tales agentes humectantes incluyen, por ejemplo, Poloxamero 407, un copolfmero tribloque que consiste en un bloque hidrofobico central de polipropilenglicol flanqueado por dos bloques hidrofflicos de polietilenglicol. Se pueden usar otros agentes humectantes que incluyen carboximetilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, glicerina, manitol, alcohol polivimlico, hidroxietilcelulosa, y combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, el vehfculo aceptable oftalmicamente puede incluir un agente espesante o viscosizante que modula la viscosidad del vehfculo. Estos incluyen, sin limitacion, alcohol polivimlico, acido poliacnlico, oxido polietileno, polfmeros celulosicos de chitosan, tales como hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), e hidroximetil celulosa (HMC), geles/gomas de polisacarido tales como goma arabiga, goma garrofm, goma gellan y goma xantana. En algunas realizaciones, la viscosidad esta en un intervalo de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 30.000 centipoises, y en otras realizaciones de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 20.000 centipoises. En otras realizaciones, la viscosidad esta en un intervalo de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 15.000 centipoises. El intervalo de viscosidad puede ser tambien de entre aproximadamente 1.000 y 5.000 centipoises, incluyendo 1.000, 1.500, 2.000, 2.500, 3.000, 3.500, 4.000, 4.500 y 5.000 y todos los valores intermedios. El intervalo de viscosidad puede ser tambien de entre aproximadamente 5.000 a aproximadamente 10.000 centipoises, incluyendo 5.000, 5.500, 6.000. 6.500, 7.000, 7.500, 8.000, 8.500, 9.000, 9.500 y 10.000 y todos los valores intermedios. El intervalo de viscosidad puede ser tambien de entre aproximadamente 10.000 a aproximadamente

15.000 centipoises, incluyendo 10.000, 10.500, 11.000, 11.500, 12.000, 12.500, 13.000, 13.500, 14.000, 14.500 y

15.000 y todos los valores intermedios. El intervalo de viscosidad puede ser tambien de entre aproximadamente

15.000 a aproximadamente 20.000 centipoises, incluyendo 15.000, 15.500, 16.000, 16.500, 17.000, 17.500, 18.000, 18.500, 19.000, 19.500 y 20.000 y todos los valores intermedios. El intervalo de viscosidad puede ser tambien de entre aproximadamente 20.000 a aproximadamente 30.000 centipoises, incluyendo 20.000, 21.000, 22.000, 23.000, 24.000, 25.000, 26.000, 27.000, 28.000, 29.000 y 30.000 y todos los valores intermedios. En realizaciones en particular la viscosidad esta en un intervalo de entre aproximadamente 1.000 a aproximadamente 2.000, incluyendo, por ejemplo, aproximadamente 1.000, 1.050, 1.100, 1.150, 1.200, 1.250, 1.300, 1.350, 1.400, 1.450, 1.500, 1.550, 1.600, 1.650, 1.700, 1.750, 1.800, 1.850, 1.900, 1.950, y 2.000 y todos los valores intermedios.

En algunas realizaciones, la invencion se dirige a un kit que incluye: (a) una composicion que comprende aproximadamente 0,1% en peso de dexametasona aceptable oftalmicamente con capacidad de liberacion sostenida como se detalla en la presente memoria y (b) instrucciones para el uso de la composicion de (a) para el tratamiento de la blefaritis.

En algunas realizaciones, el kit incluye ademas medios para administrar la composicion. En algunas realizaciones, los medios para la administracion pueden incluir una botella, un gotero, una taza, dispositivos especializados en el lavado del ojo, toallitas humedas o esponjas. En algunas realizaciones, el kit incluye un dispositivo de limpieza (por

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ejemplo, una toallita, parche, trapo, cepillo, esponja, etc.) y/o una solucion de limpieza (por ejemplo, agua purificada, una solucion detergente, una solucion de acido borico, etc.). En algunas realizaciones de la presente invencion, el area ocular se limpia antes de la administracion de la composicion de la presente invencion.

La composicion se puede envasar individualmente para una dosis de administracion unica; por ejemplo, en una botella, frasco, ampolla, tubo, jeringa, sobre, envase, o vial. Cuando la composicion se envasa individualmente, en algunas realizaciones, la composicion no incluye conservante. Alternativamente, la composicion se puede contener en un envase capaz de albergar multiples unidades; por ejemplo, en envases de vidrio o plastico con cierre. En algunos kits, los componentes de la composicion se mezclan juntos inmediatamente antes de su uso. Por ejemplo, en algunas realizaciones se envasan uno o mas componentes secos de la composicion del kit en un envase separado; por ejemplo, un frasco de plastico, y se mezclan despues con uno o mas de los componentes lfquidos de la composicion inmediatamente antes de usarse. Opcionalmente, el kit de la presente invencion puede incluir un gotero u otro dispositivo para transferir o administrar la composicion a un sujeto.

El kit puede incluir ademas instrucciones para el uso de la composicion de la presente invencion. Por ejemplo, tales instrucciones pueden estar prescritas por una agencia gubernamental reguladora de la fabricacion, del uso o venta de productos biologicos o farmaceuticos, del uso o venta para la aplicacion humana, que recogen la aprobacion de la agencia de fabricacion. En algunas realizaciones, el kit incluye ademas informacion sobre el uso de la composicion o un dispositivo multimedia pre-grabado que, por ejemplo, proporciona informacion sobre el uso de la presente invencion.

El kit puede incluir tambien un envase para almacenar los componentes del kit. El envase puede ser, por ejemplo, una bolsa, caja, sobre o cualquier otro envase adecuado para el uso en la presente invencion. En algunas realizaciones, el envase es lo suficientemente grande como para acomodar cada componente de la presente invencion. Sin embargo, en algunos casos, puede ser deseable tener un envase mas pequeno que es lo suficientemente grande como para solo transportar algunos componentes.

Los ejemplos de a continuacion intentan ilustrar pero no limitar la presente invencion.

Ejemplo 1

Dexametasona para tratar la Blefaritis

Este Ejemplo muestra una composicion con 0,1% de Dexametasona que es util en un metodo para tratar la blefaritis.

La Tabla 1 de abajo proporciona un ejemplo de una formulacion de dexametasona como glucocorticoide al 0,1% en un ejemplo de un vehfculo de la invencion aceptable oftalmicamente.

Tabla 1

INGREDIENTE

CONCENTRACION (%P/P)

Dexametasona, USP

0,10

Manitol, USP

1,0

Acido dtrico anhidro, USP

0,20

Citrato sodico dihidratado, USP

0,14

Poloxamero 407, NF

0,20

Cloruro de benzalconio, NF

0,003

Policarbofilo, USP

0,90

Cloruro sodico, USP

0,45

Edetato Disodico Dihidratado, USP

0,10

Hidroxido sodico, 2N

Ajustar a pH 6,3

Agua para inyeccion, USP

c.s.p 100%

En este ejemplo, se evaluo en un estudio clmico la eficacia y seguridad clmica y anti-bacteriana de tres composiciones, 1) Azitromicina al 1,0% y Dexametasona al 0,1% en el vehfculo DURASITE (Az+Dex) 2) Azitromizina al 1,0% en solitario en el vehfculo DURASITE (Az) y 3) dexamatasona en solitario en el vehfculo

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DURASITE (Dex) (Tabla 1) en el tratamiento de sujetos con blefaroconjuntivitis.

En este Ejemplo, se reclutaron 417 sujetos, y 386 completaron el estudio. Los 417 sujetos recibieron al menos una dosis del farmaco en estudio, 417 sujetos tuvieron al menos un ensayo clmico post-dosis y se incluyeron en la poblacion con la Intencion de Tratar (|Tt), 301 sujetos de la poblacion ITT dieron positivo a cultivos bacterianos de referencia y se incluyeron en la poblacion ITT modificada (mITT), y 382 sujetos no tuvieron en la poblacion ITT incumplimientos significantes del protocolo y se incluyeron en la Poblacion Para Protocolo (PP).

Para la diagnosis clmica de la blefaroconjuntivitis, los sujetos teman una puntuacion minima de '1' para:

• uno de los signos del parpado (margen del parpado enrojecido o parpado hinchado)

• uno de los signos conjuntivales (conjuntiva bulbar enrojecida, enrojecimiento conjuntival palpebral, o secrecion ocular); y,

• uno de los smtomas (irritacion del parpado, picor de parpados, ojos arenosos, o dolor/herida en los ojos) en al menos un ojo. Los sujetos debfan tener tambien una puntuacion total minima de 5 en este ojo para ser apto para la admision.

Los sujetos se asignaron aleatoriamente en tres grupos con una razon 1:1:1: Az+Dex, Az, y Dex. Los sujetos fueron administrados con Az+Dex, Az, o Dex BID a intervalos de aproximadamente 12 horas durante 14 dfas en ambos ojos. A los sujetos se les indico echar una gota en los parpados y una gota dentro de los ojos. Fue un ensayo clmico multicentrico, aleatorizado, doble ciego, de fase 3, grupo paralelo, comparativo, con un analisis temporal.

Despues de que los sujetos conocieran todo el criterio de admision y firmaron el consentimiento informado, se sometieron a evaluaciones para la agudeza visual, biomicroscopia, oftalmoscopia, e IOP. Se evaluaron los signos y los smtomas, y se obtuvieron cultivos del parpado y de la conjuntiva. Los sujetos recibieron aleatoriamente su primera dosis de medicacion en estudio en el lugar de estudio, y recibieron instrucciones para la dosificacion en casa y complementacion diaria.

Los signos clmicos fueron enrojecimiento en el margen del parpado, hinchazon del parpado, enrojecimiento de la conjuntiva bulbar, enrojecimiento de la conjuntiva palpebral, y secrecion ocular. Los smtomas clmicos fueron irritacion del parpado, picor de parpados, ojos arenosos, y dolor/herida en los ojos. La resolucion clmica de los signos y smtomas clmicos fueron la variable de eficacia primaria. La erradicacion bacteriana de los recuentos bacterianos de referencia fue la variable de eficacia secundaria.

Resultado de Eficacia Primaria: Resolucion Clmica

El resultado primario del estudio es la resolucion clmica, definida como la ausencia de todos los signos y smtomas clmicos de estudio. La poblacion ITT con el valor de la ultima observacion realizada (de sus siglas en ingles, LOCF) durante la Visita 5 se utilizo en estos analisis en la resolucion clmica.

Tabla 2

Az+Dex

Dex p-valor

27,1%

23,5% 0,5807

Como se muestra en la Tabla 2, anterior, no hubo una diferencia significante entre el grupo tratado con la combinacion del 1% de azitromicina y dexametasona y el grupo que recibe dexametasona en solitario. Dex fue tan efectiva como Dex+Az en combinacion en el tratamiento de la blefaritis.

Resultado de Eficacia Secundaria: Erradicacion Bacteriana

El resultado de eficacia secundaria es la erradicacion bacteriana de las especies de referencia bacteriana en la Visita 5. La erradicacion se evaluo por separado para la conjuntiva y el parpado asf como combinado. La poblacion mITT con el valor LOCF se utilizo en estos analisis para la resolucion clmica en la Visita 5.

Combinado (Parpado y Conjuntiva)

Tabla 3

Az+Dex

Dex p-valor

60,0%

40,2% 0,0068

Como se muestra en la Tabla 3, anterior, hubo alguna mejora en el grupo tratado con la combinacion del 1% de azitromicina y dexametasona en relacion con el grupo que recibe dexametasona en solitario. Sin embargo, el efecto antibacteriano moderado de la dexametasona en solitario en el transportador aceptable oftalmicamente de la Tabla 1 proporciona una mejora en la erradicacion bacteriana de mas del doble que la presentada por Schulman et al. 5 (supra).

Solo en el Parpado

Tabla 4

Az+Dex

Dex p-valor

63,8%

40,9% 0,0029

Como se muestra en la Tabla 4, anterior, hubo, de nuevo, alguna mejora en el grupo tratado con la combinacion del 10 1% de azitromicina y dexametasona en relacion con el grupo que recibe dexametasona en solitario. Sin embargo,

como anteriormente, el efecto antibacteriano moderado de dexametasona en solitario en el transportador aceptable oftalmicamente de la Tabla 1 proporciona una mejora en la erradicacion bacteriana de mas del doble que la presentada por Schulman et al. (supra).

Solo en la Conjuntiva

15 Tabla 5

Az+Dex

Dex p-valor

79,6%

64,3 0,1569

Como se muestra en la Tabla 5, anterior, hubo, de nuevo, alguna mejora en el grupo tratado con la combinacion del 1% de azitromicina y dexametasona en relacion con el grupo que recibe dexametasona en solitario. Sin embargo, como anteriormente, el efecto antibacteriano de la dexametasona en solitario en el transportador aceptable 20 oftalmicamente de la Tabla 1 proporciona una mejora en la erradicacion bacteriana de mas del triple que la presentada por Schulman et al. (supra).

Claims (10)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   REIVINDICACIONES

   1. Un ingrediente activo primario que consiste en un glucocorticoide en un vehnculo aceptable oftalmicamente, comprendiendo dicho vehnculo aceptable oftalmicamente una suspension acuosa de poUmero que cuando se mezcla con el fluido lagrimal incrementa en viscosidad, dando como resultado una liberacion sostenida de dicho ingrediente activo, en donde dicha suspension acuosa de polfmero comprende un poKmero que contiene carboxilo que tiene menos de aproximadamente 5% en peso del agente de reticulacion y tiene una viscosidad en un intervalo de 1.000 a 30.000 centipoises como se midio a aproximadamente 25°C utilizando un Viscosfmetro Brookfield Digital LVT equipado con un numero 25 de eje y un adaptador pequeno simple 13R a 12 rpm, para el uso en el tratamiento de la blefaritis.
2. 2. El ingrediente activo primario para uso de la reivindicacion 1, en donde el glucocorticoide se selecciona del grupo que consiste en hidrocortisona, acetato de cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, y fluorometolona.
3. 3. El ingrediente activo primario para uso de la reivindicacion 2, en donde el glucocorticoide es dexametasona.
4. 4. El ingrediente activo para uso de la reivindicacion 1, en donde el glucocorticoide esta presente en un intervalo de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,5% en peso.
5. 5. El ingrediente activo primario para uso de la reivindicacion 4, en donde el glucocorticoide esta presente en un intervalo de aproximadamente 0,08% a aproximadamente 0,12% en peso.
6. 6. El ingrediente activo primario para uso de la reivindicacion 1, en donde el glucocorticoide esta presente en aproximadamente 0,1% en peso.
7. 7. El ingrediente activo primario para uso de la reivindicacion 1, en donde dicho vehnculo aceptable oftalmicamente comprende ademas un conservante.
8. 8. El ingrediente activo primario para uso de la reivindicacion 7, en donde dicho conservante comprende cloruro de benzalconio.
9. 9. El ingrediente activo primario para uso de la reivindicacion 8, en donde dicho conservante esta presente en un intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,005% en peso.
10. 10. Un kit que comprende: (a) una composicion que comprende aproximadamente 0,1% en peso de dexametasona como el ingrediente activo primario en un vehnculo aceptable oftalmicamente, comprendiendo dicho vehnculo aceptable oftalmicamente una suspension acuosa de polfmero que cuando se mezcla con el fluido lagrimal incrementa en viscosidad, dando como resultado una liberacion sostenida de dicho ingrediente activo, en donde dicha suspension acuosa de polfmero comprende un polfmero que contiene carboxilo que tiene menos de aproximadamente 5% en peso del agente de reticulacion y tiene una viscosidad en un intervalo de 1.000 a 30.000 centipoises como se midio a aproximadamente 25°C utilizando un Viscosfmetro Brookfield Digital LVT equipado con un numero 25 de eje y un adaptador pequeno simple 13R a 12 rpm, y (b) instrucciones para usar la composicion de (a) para el tratamiento de la blefaritis.