ES2319124T3 - Formulacion farmaceutica que comprende un derivado de pirimidin-a-ona recubierto con un polimero enterico. - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica que comprende un núcleo que incluye un ingrediente farmacéuticamente activo que es un compuesto de Fórmula (I): ** ver fórmula** en la que: R a y R b son conjuntamente (CH2)n en que n es 3 ó 4, para formar, con los átomos de carbono del anillo de pirimidina a los que están unidos, un anillo carbocíclico fusionado de 5 ó 6 miembros; R 1 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno; R 2 es alquilo-C(1-3) sustituido con NR 5 R 6 ; R 3 y R 4 forman un resto 4-(4-trifluorometilfenil)fenilo; y cada uno de R 5 y R 6 , que pueden ser iguales o diferentes, es seleccionado entre hidrógeno y alquilo-C(1-6); y una cubierta que comprende un polímero entérico.
Description
Formulación farmacéutica que comprende un
derivado de pirimidin-a-ona
recubierto con un polímero entérico.
Este invento se refiere a formulaciones de
tabletas para administración oral que comprenden un inhibidor de la
enzima fosfolipasa A2 asociada con lipoproteínas
(Lp-PLA2; del inglés,
Lipoprotein-associated
PhosphoLipase A2), procedimientos para preparar
dichas formulaciones y su uso en terapia, en particular en el
tratamiento de la aterosclerosis.
En el documento WO 01/60805 (SmithKline Beecham,
sociedad pública limitada) se describe una nueva clase de
compuestos de pirimidinona, inter alia, los sustituidos en N1
y que contienen un átomo de azufre.
Los compuestos de pirimidinona descritos en el
documento WO 01/60805 son inhibidores de la enzima fosfolipasa A2
asociada con lipoproteínas (Lp-PLA2) y de ellos se
espera que, como tales, sean útiles en terapia, en particular en
las prevenciones primaria y secundaria de procesos coronarios
agudos, tales como, por ejemplo, los causados por aterosclerosis,
incluyendo la aterosclerosis vascular periférica y la aterosclerosis
cerebrovascular. Los compuestos de Formula I descritos en el
presente invento son un subgrupo de los descritos en el documento WO
01/60805.
Después de la administración de un compuesto de
Fórmula I durante pruebas clínicas en fase I, se observaron
procesos adversos relacionados con el olor. Estos incluían heces,
orina, sudor y cabello con olores anormales. Se propone ahora que
este proceso adverso estaba causado por la degradación de los
compuestos en el ambiente ácido del estómago para producir un
producto de degradación que contiene un grupo tiol libre. Se cree
además que es menos probable que esta descomposición tenga lugar en
el menos ácido ambiente intestinal. El presente invento se enfrenta
a este problema al proporcionar compuestos de Fórmula I en una
formulación de tabletas cubierta con un revestimiento de polímero
entérico. La expresión "polímero entérico" es una expresión de
la técnica que hace referencia a un polímero
que es preferentemente soluble en el ambiente menos ácido del intestino frente al ambiente más ácido del estómago.
que es preferentemente soluble en el ambiente menos ácido del intestino frente al ambiente más ácido del estómago.
En consecuencia, en un primer aspecto, el
presente invento proporciona una formulación farmacéutica que
comprende un núcleo que incluye un ingrediente farmacéuticamente
activo que es un compuesto de Fórmula (I):
en la
que:
R^{a} y R^{b} son conjuntamente
(CH_{2})_{n} en que n es 3 ó 4, para formar, con los
átomos de carbono del anillo de pirimidina a los que están unidos,
un anillo carbocíclico fusionado de 5 ó 6 miembros;
R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con
halógeno;
R^{2} es
alquilo-C_{(1-3)} sustituido con
NR^{5}R^{6};
R^{3} y R^{4} forman un resto
4-(4-trifluorometilfenil)fenilo; y
cada uno de R^{5} y R^{6}, que pueden ser
iguales o diferentes, es seleccionado entre hidrógeno y
alquilo-C_{(1-6)};
y una cubierta que comprende un polímero
entérico.
Preferiblemente, R^{a} y R^{b} forman, junto
con los átomos de carbono del anillo de pirimidina a los que están
unidos, un anillo carbocíclico fusionado de 5 miembros.
Preferiblemente, R^{1} está sustituido con un
solo halógeno en la posición para. Particularmente, dicho halógeno
es preferiblemente flúor.
Preferiblemente, tanto R^{5} como R^{6} son
alquilo C_{(1-6)}; particularmente, ambos son
preferiblemente etilo.
En una realización preferida, el ingrediente
farmacéuticamente activo es
1-{N-[2-(dietilamino)etil]-N-[4-(4-trifluorometilfenil)bencil]aminocarbonilmetil}-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona.
El material activo del núcleo puede estar
presente en cualquier forma convencional; puede estar presente en
una forma micronizada; una forma molida, en particular una forma
molida en estado húmedo en molino de bolas; o en una forma
solubilizada. Además de materiales activos, el núcleo puede contener
aditivos convencionales en la técnica de las tabletas comprimidas.
Los aditivos apropiados de dicha tableta pueden comprender agentes
diluyentes (también conocidos como cargas por la persona experta en
la técnica) tales como celulosa microcristalina, manitol, lactosa
anhidra, lactosa monohidratada, carbonato cálcico, carbonato
magnésico, fosfato dicálcico y mezclas de los mismos; agentes
aglutinantes tales como hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón
pregelatinizado y goma arábiga, y mezclas de los mismos; agentes
disgregantes tales como celulosa microcristalina (que cumple tanto
la función diluyente como la disgregante), polivinilpirrolidona
reticulada, almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y mezclas
de los mismos; agentes lubricantes, tales como estearato magnésico
y ácido esteárico; agentes de deslizamiento o agentes auxiliares de
la fluencia, tales como sílice coloidal, talco y almidón; y agentes
estabilizadores tales como poloxámero, sílice amorfa desecante,
agentes colorantes, agentes saboreadores, etc. Preferiblemente, la
tableta comprende lactosa como agente diluyente. Cuando está
presente un agente aglutinante, es preferiblemente
hidroxipropilmetilcelulosa. Preferiblemente, la tableta comprende
estearato magnésico como agente lubricante. Preferiblemente, la
tableta comprende croscarmelosa sódica como agente disgregante.
Preferiblemente, la tableta comprende celulosa microcristalina como
agente diluyente.
El agente diluyente puede estar presente en el
intervalo del 10-80% en peso del núcleo. El agente
lubricante puede estar presente en el intervalo del
0,25-2% en peso del núcleo. El agente disgregante
puede estar presente en el intervalo del 1-10% en
peso del núcleo. La celulosa microcristalina, si está presente,
puede estar presente en el intervalo del 10-80% en
peso del núcleo.
El ingrediente activo comprende preferiblemente
entre el 10 y el 50% del peso del núcleo, más preferiblemente entre
el 15 y el 40% del peso del núcleo. El núcleo puede contener
cualquier nivel de dosificación terapéuticamente adecuado del
ingrediente activo, pero contiene preferiblemente hasta 200 mg del
ingrediente activo en forma de base libre. Particularmente, el
núcleo contiene preferiblemente 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 120 ó
160 mg del ingrediente activo en forma de base libre.
El núcleo puede estar hecho de una mezcla
compactada de sus componentes. Los componentes pueden ser
directamente comprimidos o pueden ser granulados antes de la
compresión. Dichos gránulos pueden ser formados mediante un
procedimiento convencional de granulación como es conocido en la
técnica. En otro aspecto, el núcleo puede ser hecho mediante un
procedimiento que comprende el secado, por pulverización, de una
suspensión de ingrediente activo molida en estado húmedo en molino
de bolas. En una realización alternativa, los gránulos pueden ser
individualmente revestidos con una cubierta entérica y luego
encerrados en una cubierta estándar para cápsulas.
El núcleo está rodeado por una cubierta que
comprende un polímero entérico. Acetato-ftalato de
celulosa, acetato-succinato de celulosa, ftalato de
metilce-lulosa, ftalato de etilhidroxicelulosa,
poli(acetato-ftalato de vinilo),
poli(butirato-acetato de vinilo), copolímero
de acetato de vinilo-anhídrido maleico, copolímero
de estireno-monoéster maleico, copolímero de
acrilato de metilo-ácido metacrílico y copolímero de
metacrilato-ácido metacrílico-acrilato de octilo son
ejemplos de polímeros entéricos. Estos pueden ser usados solos o en
combinación, o junto con polímeros distintos de los anteriormente
mencionados. La cubierta puede también incluir sustancias insolubles
que no se descomponen ni solubilizan en organismos vivos, tales
como derivados de alquilcelulosa tales como etilcelulosa, polímeros
reticulados tales como copolímero de
estireno-divinilbenceno, polisacáridos que tienen
grupos hidroxilo, tales como dextrano, y derivados de celulosa que
son tratados con agentes reticulantes bifuncionales tales como
epiclorohidrina, diclorohidrina y
1,2:3,4-diepoxibutano. La cubierta puede también
incluir almidón y/o dextrina.
Los materiales de revestimiento entérico
preferidos son los polímeros entéricos Eudragit® comercialmente
asequibles, tales como Eudragit® L, Eudragit® S y Eudragit® NE,
usados solos o con un agente plastificante. Dichos revestimientos
son normalmente aplicados usando un medio líquido, y la naturaleza
del agente plastificante depende de si el medio es acuoso o no
acuoso. Los agentes plastificantes para uso con un medio acuoso
incluyen propilenglicol, citrato de trietilo, acetilcitrato de
trietilo y Citroflex® o Citroflex® A2. Los agentes plastificantes no
acuosos incluyen esos y además ftalato de dietilo y de dibutilo y
sebacato de dibutilo. Un agente plastificante preferido es el
citrato de trietilo. La cantidad del agente plastificante incluido
será evidente para los expertos en la técnica.
La cubierta puede también incluir un agente
antiadherente tal como talco, sílice o monoestearato de glicerilo.
Preferiblemente, el agente antiadherente es monoestearato de
glicerilo. Típicamente, la cubierta puede incluir aproximadamente
5-25% en peso de agente plastificante y hasta
aproximadamente 50% en peso de agente antiadherente, preferiblemente
1-10% en peso de agente antiadherente.
Si se desea, puede incluirse un agente
tensioactivo para facilitar la formación de una suspensión acuosa
del polímero. La persona experta en la técnica conoce muchos
ejemplos de posibles agentes tensioactivos. Polisorbato 80,
polisorbato 20 y laurilsulfato sódico son ejemplos preferidos de
agentes tensioactivos. Si está presente, el agente tensio-
activo puede formar el 0,1-10% de la cubierta, preferiblemente el 0,2-5% y, particularmente, preferiblemente 0,5-2%.
activo puede formar el 0,1-10% de la cubierta, preferiblemente el 0,2-5% y, particularmente, preferiblemente 0,5-2%.
En una realización, hay una capa hermética
incluida entre el núcleo y el revestimiento entérico. Una capa
hermética es un material de revestimiento que puede ser usado para
proteger a la cubierta entérica de un posible ataque químico por
cualesquier ingredientes alcalinos del núcleo. La capa hermética
puede proporcionar también una superficie más lisa, lo que permite
una fijación más sencilla de la cubierta entérica. Una persona
experta en la técnica está al corriente de los revestimientos
adecuados. Preferiblemente, la capa hermética está hecha de un
revestimiento de Opadry, particularmente, es preferiblemente Opadry
White y, más particularmente, es preferiblemente Opadry White
OY-S-28876.
El presente invento también proporciona una
formulación farmacéutica como la aquí descrita para uso como una
sustancia terapéutica activa. Preferiblemente, la formulación es
para uso en el tratamiento de la aterosclerosis.
El invento será ahora descrito sólo a modo de
ejemplo.
La lactosa monohidratada, la celulosa
microcristalina, el ingrediente activo, la
hidroxipropilmetilcelulosa y una porción de la croscarmelosa sódica
(de acuerdo con la fórmula) fueron tamizados en una mezcladora
Fielder de alto cizallamiento, de 10 litros de capacidad (podría
usarse cualquier mezcladora de alto cizallamiento adecuada), y
mezclados durante 5 minutos a 300 rpm con la cortadora desconectada.
La mezcla fue luego granulada mediante la adición de
aproximadamente 900 ml de agua mientras se continuaba el
mezclamiento usando tanto el rotor (300 rpm) como la cortadora
(velocidad II). Los gránulos fueron secados en una secadora Glatt
3/5 de lecho fluidizado, tamizados mediante Comil en una mezcladora
de tolva Pharmatec de 10 litros de capacidad, y luego mezclados con
toda la lactosa anhidra proporcionada en la fórmula más el resto de
la croscarmelosa sódica durante 15 minutos a 17 rpm. Se tamizó el
estearato magnésico en la mezcladora y se continuó el proceso de
mezclamiento durante 2 minutos más a 17 rpm. La mezcla lubricada fue
comprimida usando una prensa rotatoria Riva Piccola para tabletas,
provista de troqueles cóncavos normales redondos de 10,5 mm (podría
usarse cualquier prensa para tabletas adecuada). La capa hermética
y posteriormente el revestimiento entérico se aplican mediante la
pulverización de una suspensión acuosa de los ingredientes de
revestimiento en una máquina Manesty XL para revestimiento, usando
para el proceso de revestimiento unos parámetros como los
recomendados por los fabricantes de los polímeros de revestimiento
(podría usarse cualquier máquina para revestimiento adecuada).
Esta técnica puede ser llevada a cabo del modo
anteriormente descrito usando ingrediente activo micronizado, para
producir tabletas que contienen cantidades variables de ingrediente
activo micronizado en forma de base libre.
Se preparó una suspensión del ingrediente
activo,
hidroxipropil-metil-ce-lulosa,
poloxámero 188 y manitol en agua purificada, usando un agitador de
paletas (podría usarse cualquier agitador u homogeneizador
adecuado). La suspensión fue luego hecha pasar a través de un
molino de bolas para tratamiento en estado húmedo, Drais Cosmo, que
contenía bolas de itrio/zirconio (podría usarse cualquier molino de
bolas adecuado para tratamiento en estado húmedo) hasta que se
alcanzó el deseado tamaño de partícula. La suspensión molida fue
luego secada por pulverización usando una secadora por
pulverización Niro Mobile Minor (podría usarse cualquier secadora
por pulverización adecuada). El polvo secado por pulverización fue
luego añadido a una mezcladora de tolva Pharmatec de 5 litros de
capacidad y luego mezclado con celulosa microcristalina y
croscarmelosa sódica durante 10 minutos a 17 rpm. Se tamizó el
estearato magnésico en la mezcladora y se continuó el proceso de
mezclamiento durante 1 minuto más a 17 rpm. La mezcla lubricada fue
comprimida usando una prensa Korsch EKO de troquel único para
tabletas, provista de troqueles cóncavos normales redondos de 9 mm
(podría usarse cualquier prensa para tabletas adecuada). La capa
hermética y posteriormente el revestimiento entérico se aplican
mediante la pulverización de una suspensión acuosa de los
ingredientes de revestimiento en una máquina Manesty XL para
revestimiento, usando para el proceso de revestimiento unos
parámetros como los recomendados por los fabricantes de los
polímeros de revestimiento (de nuevo, podría usarse cualquier
máquina para revestimiento adecuada).
Se tamizaron la lactosa anhidra, la celulosa
microcristalina, la croscarmelosa sódica y el ingrediente activo en
una mezcladora y se mezclaron durante 15 minutos a 30 rpm. Se tamizó
el estearato magnésico en la mezcladora y se continuó el proceso de
mezclamiento durante 2 minutos más a 18 rpm. La mezcla lubricada fue
comprimida en una prensa rotatoria para tabletas, provista de
troqueles cóncavos normales redondos de 9,5 mm (podría usarse
cualquier prensa para tabletas adecuada). Se aplicó el revestimiento
entérico mediante la pulverización de una suspensión acuosa de los
ingredientes de revestimiento en una máquina para revestimiento,
usando para el proceso de revestimiento unos parámetros como los
recomendados por los fabricantes de los polímeros de revestimiento
(podría usarse cualquier máquina para revestimiento adecuada).
Ejemplo 4
Comparativo
La lactosa monohidratada, la celulosa
microcristalina, el ingrediente activo, la
hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la croscarmelosa sódica
fueron tamizados en una mezcladora Fielder de alto cizallamiento, de
10 litros de capacidad (podría utilizarse cualquier mezcladora de
alto cizallamiento adecuada), y mezclados durante 5 minutos a 300
rpm con la cortadora desconectada. La mezcla fue luego granulada
mediante la adición de aproximadamente 750 ml de agua mientras se
continuaba el mezclamiento. Los gránulos fueron secados en una
secadora Glatt 3/5 de lecho fluidizado, tamizados mediante Comil en
una mezcladora de tolva Pharmatec de 5 litros de capacidad, y luego
mezclados con toda la lactosa anhidra proporcionada en la fórmula
más el resto de la croscarmelosa sódica durante 5 minutos a 20 rpm.
Se tamizó el estearato magnésico en la mezcladora y se continuó el
proceso de mezclamiento durante 1 minuto más a 10 rpm. La mezcla
lubricada fue comprimida usando una prensa rotatoria Riva Piccola
para tabletas, provista de troqueles cóncavos normales redondos de
9,5 mm (podría usarse cualquier prensa para tabletas adecuada). La
capa hermética y posteriormente el revestimiento entérico se
aplican mediante la pulverización de una suspensión acuosa de los
ingredientes de revestimiento en una máquina Manesty 10 para
revestimiento, usando para el proceso de revestimiento unos
parámetros como los recomendados por los fabricantes de los
polímeros de revestimiento (de nuevo, podría usarse cualquier
máquina para revestimiento adecuada).
Los compuestos de Fórmula (I) se hidrolizan,
particularmente bajo condiciones en que el pH corresponde al que se
encuentra típicamente en el estómago humano, para formar un tiol y
un uracilo en una relación estequiométrica de 1:1. El tiol tiene un
olor característico de los compuestos de su clase, olor cuya
intensidad crece con la concentración del tiol. Por lo tanto, la
concentración del uracilo es un marcador sustitutivo para la
intensidad del
olor.
olor.
Para simular in vitro el efecto del
revestimiento entérico sobre la tendencia de la
1-{N-[2-(dietilamino)etil]-N-[4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona
en forma de la base libre (llamada "ingrediente activo" en
este Ejemplo) a dar lugar a olores anormales in vivo, se
llevó a cabo un estudio de dos vías. En ambas vías, se sumergieron
60 mg de ingrediente activo en 250 ml de fluido gástrico simulado,
mantenido a 37ºC, y se agitaron a 50 rpm en un aparato USP2 para
disolución. En una vía, el ingrediente activo estaba presente como
una tableta entéricamente revestida. En la otra vía, el ingrediente
activo estaba presente como la sustancia farmacéutica no formulada,
lo cual es químicamente equivalente a una tableta que carece de un
revestimiento entérico.
El uracilo producido por el ingrediente activo
es
N-[2-(dietilamino)etil]-2-(2,4-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-1-il)-N-{[4'-(trifluorometil)-4-bifenilil]metil}acetamida,
como se muestra en la Fórmula
(II):
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
En ambas vías, el nivel del compuesto de Fórmula
(II) en disolución fue controlado a lo largo del tiempo extrayendo
una pequeña muestra del fluido y comparando, por cromatografía de
líquidos-espectrometría de masas, su respuesta con
la de un patrón externo [es decir, un compuesto de Fórmula (II)
sintético] en una matriz equivalente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los resultados anteriormente tabulados muestran
claramente que el revestimiento entérico reduce en 4 órdenes de
magnitud el nivel del compuesto de Fórmula (II) (y, por
estequiometría, del tiol) formado a partir del ingrediente activo
bajo unas condiciones que son típicas del estómago humano. Por
extensión, los datos apoyan la hipótesis de que revestir
entéricamente una tableta activa reducirá, o eliminará, el olor
anormal que, de lo contrario, sería producido por el ingrediente
activo in vivo.
Por su naturaleza, el revestimiento entérico
será destruido bajo unas condiciones cuyo pH corresponda al que se
encuentra en el intestino humano.
Para simular in vitro la tendencia de
tabletas activas a dar lugar a olores anormales en el intestino
humano, se sumergió ingrediente activo equivalente a 80 mg en 250 ml
de fluido intestinal simulado (correspondiente al estado de ayunas
en seres humanos) mantenido a 37ºC, y se agitó a 50 rpm en un
aparato USP2 para disolución. Esto es químicamente equivalente a
una tableta cuyo revestimiento entérico se ha destruido y cuyo
núcleo se ha desintegrado posteriormente.
El nivel del compuesto de Fórmula (II) en
disolución fue controlado a lo largo del tiempo extrayendo una
pequeña muestra del fluido y comparando, por cromatografía de
líquidos-espectrometría de masas, su respuesta con
la de un patrón externo [es decir, un compuesto de Fórmula (II)
sintético] en una matriz equivalente.
Los resultados anteriormente tabulados muestran
claramente que, por contraste con su comportamiento en el fluido
gástrico simulado, el ingrediente activo presenta una baja tendencia
a formar el compuesto de Fórmula (II) en fluido intestinal simulado
y, por lo tanto, como se argumentó para el fluido gástrico simulado,
es probable que presente una baja tendencia a producir un olor
anormal en el intestino humano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo un estudio aleatorizado doble
ciego de biodisponibilidad relativa, de dosis repetida, controlado
con placebo, de 4 sesiones y con cruzamiento, usando 60 mg de
1-{N-[2-(dietilamino)etil]-N-[4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonil-metil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona.
En la prueba se examinaron procesos adversos relacionados con el
olor, vistos con la formulación estándar de base libre en
comparación con la base libre entéricamente revestida y la sal
hidrocloruro entéricamente revestida. El número de sujetos
expuestos a la formulación de sal hidrocloruro entéricamente
revestida era comparable al de expuestos a la base libre.
Como puede verse claramente, el nivel de
procesos adversos asociados con la forma de base libre del compuesto
era mucho menor cuando el compuesto estaba entéricamente
revestido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Comparativo
Se llevó a cabo un estudio doble ciego de dosis
repetida, controlado con placebo, de 3 sesiones y con cruzamiento
en sujetos sanos para evaluar la farmacocinética así como la
frecuencia de procesos adversos, relacionados con el olor,
presentados con una diversidad de dosis de una formulación de sal
hidrocloruro de
1-{N-[2-(dietilamino)etil]-N-[4-(4-trifluorometilfenil)bencil]aminocarbonilmetil}-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona
entéricamente revestida. En este estudio, se advirtió que la
frecuencia de procesos adversos relacionados con el olor era mayor
con el fármaco activo (sal hidrocloruro) que con el placebo, como se
resume en la Tabla siguiente:
La granulación en estado húmedo es un
procedimiento estándar en la fabricación de productos
farmacéuticos.
La
1-{N-[2-(dietilamino)etil]-N-[4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona
(llamada "ingrediente activo" en este Ejemplo) es una amina y,
por lo tanto, en seres humanos, es menos soluble en el pH
intestinal típico (pH de 6,8) que en el pH gástrico típico (de 1 a
4). Por lo tanto, es probable que su disponibilidad resulte
disminuida por la aplicación, a la tableta, de un revestimiento
entérico que retrasará la disolución del núcleo hasta que la
tableta alcance el intestino. Se han desarrollado formulaciones
alternativas en que el tamaño de partícula del ingrediente activo ha
sido reducido por molienda. El resultado de esta reducción es un
aumento de la superficie específica del ingrediente activo, lo que
debería conducir a un aumento de la velocidad de disolución
(después de la destrucción del revestimiento entérico). A lo largo
del periodo de tiempo durante el que el ingrediente activo permanece
en el intestino, habría que prever que este aumento de la velocidad
de disolución condujera a una mayor disponibilidad.
Se investigaron dos técnicas para la reducción
de tamaños, a saber, molienda por chorro de aire (llamada
"micronización") y molienda de una suspensión de ingrediente
activo con bolas de itrio-zirconio (llamada
"molienda en estado húmedo con bolas").
Se llevó a cabo un estudio in vitro de
tres vías sobre tabletas activas entéricamente revestidas, para
examinar la hipótesis de que una reducción del tamaño de partícula
aumenta la velocidad de disolución. Para cada vía, una tableta
entéricamente revestida que contenía ingrediente activo equivalente
a 80 mg fue dispuesta en 500 ml de fluido intestinal simulado (SIF;
del inglés, simulated intestinal fluid;
correspondiente al estado de ayunas en seres humanos, pH de 6,8)
mantenido a 37ºC, y fue agitada a 100 rpm en un aparato USP2 para
disolución. Las tres vías del estudio diferían sólo en la
naturaleza del núcleo; en la primera vía, el núcleo había sido
fabricado mediante un procedimiento de granulación en estado húmedo
sin reducción del tamaño de partícula; en la segunda vía, el núcleo
había sido fabricado mediante un procedimiento de granulación en
estado húmedo a partir de ingrediente activo micronizado; en la
tercera vía, el núcleo había sido fabricado mediante un
procedimiento que implicaba el secado, por pulverización, de una
suspensión de ingrediente activo molida en estado húmedo con
bolas.
La concentración de ingrediente activo en
disolución es controlada midiendo su absorbancia a una longitud de
onda correspondiente a su máximo espectral y usando la Ley de Beer
para calcular la fracción liberada.
Los datos obtenidos (mostrados en la Tabla 9 y
la Figura 1) confirman la susodicha hipótesis.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (21)
1. Una formulación farmacéutica que comprende un
núcleo que incluye un ingrediente farmacéuticamente activo que es un
compuesto de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{a} y R^{b} son conjuntamente
(CH_{2})_{n} en que n es 3 ó 4, para formar, con los
átomos de carbono del anillo de pirimidina a los que están unidos,
un anillo carbocíclico fusionado de 5 ó 6 miembros;
R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con
halógeno;
R^{2} es
alquilo-C_{(1-3)} sustituido con
NR^{5}R^{6};
R^{3} y R^{4} forman un resto
4-(4-trifluorometilfenil)fenilo; y
cada uno de R^{5} y R^{6}, que pueden ser
iguales o diferentes, es seleccionado entre hidrógeno y
alquilo-C_{(1-6)};
y una cubierta que comprende un polímero
entérico.
2. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que dicho ingrediente activo es
1-{N-[2-(dietilamino)etil]-N-[4-(4-trifluorometilfenil)-bencil]aminocarbonilmetil}-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona.
3. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho núcleo comprende además un
agente disgregante.
4. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 3, en la que dicho agente disgregante es
croscarmelosa sódica.
5. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, en la que dicho núcleo
comprende además un agente diluyente.
6. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 5, en la que dicho agente diluyente es
lactosa.
7. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 6, en la que dicha lactosa es lactosa anhidra o
lactosa monohidratada.
8. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, en la que dicho núcleo
comprende además un agente aglutinante.
9. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 8, en la que dicho agente aglutinante es
hidroxipropilmetilcelulosa.
10. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, en la que dicho núcleo
comprende además un agente lubricante.
11. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 10, en la que dicho agente lubricante es estearato
magnésico.
12. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, en la que dicho núcleo
comprende celulosa microcristalina.
13. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, en la que dicho polímero
entérico es un polímero entérico Eudragit®.
14. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, en la que dicha cubierta
comprende además un agente antiadherente.
15. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 14, en la que dicho agente antiadherente es
monoestearato de glicerilo.
16. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, en la que dicha cubierta
comprende además un agente tensioactivo.
17. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 16, en la que dicho agente tensioactivo es
polisorbato 80.
18. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, en la que dicho ingrediente
activo está micronizado.
19. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, que comprende:
- (i)
- un núcleo que comprende: un ingrediente activo, que es 1-{N-[2-(dietilamino)etil]-N-[4-(4-trifluorometilfenil)bencil]aminocarbonilmetil}-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona; un agente disgregante, que es croscarmelosa sódica; un agente diluyente, que es lactosa; un agente aglutinante, que es hidroxipropilmetilcelulosa; celulosa microcristalina; y un agente lubricante, que es estearato magnésico; y
- (ii)
- una cubierta que comprende: un polímero entérico; un agente antiadherente, que es monoestearato de glicerilo; y un agente tensioactivo, que es polisorbato 80.
20. Un procedimiento para preparar una
formulación farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente, que comprende moler en estado húmedo mediante un molino
de bolas.
21. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, para uso en el tratamiento de
la aterosclerosis.
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