KR101115984B1

KR101115984B1 - 장용성 중합체로 코팅된 피리미딘-ａ-온 유도체를 포함하는제약 제제

Info

Publication number: KR101115984B1
Application number: KR1020067004235A
Authority: KR
Inventors: 디르크 마리누스 요하네스 반 쉬에
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2003-09-02
Filing date: 2004-08-31
Publication date: 2012-03-13
Also published as: CA2537178A1; ATE422889T1; AR045547A1; JP4892346B2; CN102204891B; DK1663243T3; HK1091734A1; US20060287346A1; PL1663243T3; PT1663243E; MY139165A; MA28033A1; CN102204891A; RU2006110546A; MXPA06002436A; NO333744B1; HRP20090147T3; US8772303B2; TWI343257B; WO2005021002A1

Abstract

본 발명은 포스포리파제 A2 효소인 지단백질 관련 포스포리파제 A2 (Lp-PLA2: Lipoprotein Associated Phospholipase A2) 억제제를 포함하는 경구 투여용 장용성 중합체 코팅 정제 제제, 상기 제제의 제조 방법, 및 치료법, 특히 아테롬성 동맥경화증의 치료에서의 이들의 용도를 제공한다.

장용성 중합체, 장용성 코팅, 피리미딘-4-온 유도체, 포스포리파제 A2 억제제

Description

장용성 중합체로 코팅된 피리미딘-Ａ-온 유도체를 포함하는 제약 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING A PYRIMIDINE-A-ONE DERIVATIVE COATED WITH AN ENTERIC POLYMER}

본 발명은 포스포리파제 A2 효소인 지단백질 관련 포스포리파제 A2 (Lp-PLA2: Lipoprotein Associated Phospholipase A2) 억제제를 포함하는 경구 투여용 정제 제제, 상기 제제의 제조 방법, 및 치료법, 특히 아테롬성 동맥경화증의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

WO 01/60805 (SmithKline Beecham plc)는 신규 부류의 피리미디논 화합물, 특히 N1에서 치환되고 황 원자를 함유하는 피리미디논 화합물을 기재하고 있다.

WO 01/60805에 기술된 피리미디논 화합물은 효소 지단백질 관련 포스포리파제 A2 (Lp-PLA2)의 억제제이고, 그 자체로 치료법에서, 특히 말초 혈관 아테롬성 동맥경화증 및 뇌혈관 아테롬성 동맥경화증을 비롯한 아테롬성 동맥경화증에 의해 야기된 것과 같은 급성 관상 동맥 사건의 1차 및 2차 예방에서 유용할 것이라 기대된다. 본 발명에 기술된 화학식 I의 화합물은 WO 01/60805에 기술되어 있는 화합물의 부분집합이다.

제I기 임상 시험 동안 화학식 I의 화합물의 투여 후에, 냄새 관련 유해 사례가 관찰되었다. 이는 이상한 냄새나는 대변, 소변, 땀 및 모발을 포함한다. 본 발명자들은 이 유해 사례가 유리 티올기를 함유하는 분해 생성물을 생성하는 위의 산성 환경에서의 화합물의 분해에 의해 유발되었다고 제안하고 있다. 또한, 본 발명자들은 보다 덜 산성인 장 환경에서는 이 분해가 보다 적게 발생할 것으로 간주한다. 본 발명은 이 문제점을 화학식 I의 화합물을 장용성 중합체 코팅으로 둘러싼 정제 제제로 제공함으로써 해결한다. 용어 "장용성 중합체"는 위의 보다 더 산성인 환경보다 장의 보다 더 약한 산성 환경에서 우선적으로 가용성인 중합체를 의미하는 당업계 용어이다.

따라서, 제1 국면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물인 제약상 활성 성분을 포함하는 코어 및 장용성 중합체를 포함하는 케이싱을 포함하는 제약 제제를 제공한다:

상기식에서:

R^a및 R^b는 함께 그들이 부착되어 있는 피리미딘 고리 탄소 원자와 융합된 5 내지 6원 카르보시클릭 고리를 형성하는 (CH₂)_n (여기서, n은 3 또는 4임)이고;

R¹은 할로겐에 의해 임의로 치환되는 페닐이고;

R²는 NR⁵R⁶에 의해 치환된 C(_1-3)알킬이고;

R³ 및 R⁴는 4-(4-트리플루오로메틸페닐)페닐 잔기를 형성하고;

동일하거나 상이할 수 있는 R⁵ 및 R⁶은 수소 또는 C(_1-6)알킬로부터 각각 선택된다.

바람직하게는, R^a와 R^b는 함께 그들이 부착되어 있는 피리미딘 고리 탄소 원자와 융합된 5원 카르보시클릭 고리를 형성한다.

바람직하게는, R¹은 파라 위치에서 하나의 할로겐에 의해 치환된다. 더욱 바람직하게는, 상기 할로겐은 플루오로이다.

바람직하게는 R⁵ 및 R⁶은 모두 C_(1-6) 알킬이고, 특히 바람직하게는 모두 에틸이다.

바람직한 실시양태에서, 제약상 활성 성분은 1-(N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아미노카르보닐메틸)-2-(4-플루오로벤질)티오-5,6-트리메틸렌피리미딘-4-온이다.

코어에서 활성 물질은 임의의 통상적인 형태로 존재할 수 있으며; 이는 미세화 형태; 분쇄 형태, 특히 습식 비드 분쇄 형태; 또는 가용화 형태로 존재할 수 있 다. 활성 물질 이외에, 코어는 압축된 정제 업계에 통상적인 첨가제를 함유한다. 상기 정제에서 적합한 첨가제는 미정질 셀룰로오스, 만니톨, 무수 락토오스, 락토오스 모노히드레이트, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 인산이칼슘 또는 이들의 혼합물과 같은 희석제 (당업자에게는 충전제로도 알려져 있음); 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필-셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분 및 아카시아 고무 또는 이들의 혼합물과 같은 결합제; 미정질 셀룰로오스 (희석제 및 붕해제 기능을 모두 만족시킴) 가교된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로오스 나트륨 또는 이들의 혼합물과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산과 같은 윤활제, 콜로이드 실리카, 활석 또는 전분과 같은 활택제 또는 유동 보조제, 및 폴록사머, 건조된 비정질 실리카와 같은 안정화제, 착색제, 향미제 등을 포함할 수 있다. 바람직하게는 정제는 희석제로서 락토오스를 포함한다. 결합제가 존재하는 경우, 이는 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다. 바람직하게는 정제는 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 바람직하게는 정제는 붕해제로서 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함한다. 바람직하게는 정제는 희석제로서 미정질 셀룰로오스를 포함한다.

희석제는 코어의 중량 기준으로 10 내지 80％의 범위로 존재할 수 있다. 윤활제는 코어의 중량 기준으로 0.25 내지 2％의 범위로 존재할 수 있다. 붕해제는 코어의 중량 기준으로 1 내지 10％의 범위로 존재할 수 있다. 미정질 셀룰로오스가 존재하는 경우, 코어의 중량 기준으로 10 내지 80％의 범위로 존재할 것이다.

활성 성분은 바람직하게는 코어 중량의 10 내지 50％, 더 바람직하게는 코어 중량의 15 내지 40％를 구성한다. 코어는 임의의 치료상 적합한 투여 수준의 활성 성분을 함유할 수 있지만, 바람직하게는 활성 성분을 유리 염기로서 200 mg 정도로 함유한다. 특히 바람직하게는, 코어는 활성 성분을 유리 염기로서 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 120 또는 160 mg 함유한다.

코어는 그의 성분의 압축된 혼합물로부터 제조될 수 있다. 성분들은 직접 압축될 수 있거나, 압축 전 과립화될 수 있다. 이런 과립은 당업계에 공지된 바와 같은 통상적인 과립화 방법에 의해 형성될 수 있다. 또다른 국면에서, 코어는 습식 비드 분쇄 활성제의 현탁액의 분무-건조를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 과립은 개별적으로 장용 케이싱으로 코팅된 후, 표준 캡슐 케이싱 안에 봉입될 수 있다.

코어는 장용성 중합체를 포함하는 케이싱에 의해 둘러싸여진다. 장용성 중합체의 예로는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 에틸히드록시셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐부티레이트 아세테이트, 비닐 아세테이트-말레산 무수물 공중합체, 스티렌-말레산 모노-에스테르 공중합체, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체 또는 메타크릴레이트-메타크릴산-옥틸 아크릴레이트 공중합체가 있다. 이들은 단독으로 또는 조합물로 사용되거나, 또는 상기에 언급된 것 이외의 다른 중합체와 함께 사용될 수 있다. 케이싱은 또한 생명체에서 분해되지도 않고 용해되지도 않는 불용성 물질, 예를 들어 에틸 셀룰로오스와 같은 알킬 셀룰로오스 유도체, 스티렌-디비닐벤젠 공중합체와 같은 가교된 중합체, 덱스트란과 같은 히드 록시기를 갖는 다당류, 및 에피클로로히드린, 디클로로히드린 또는 1,2-, 3,4-디에폭시부탄과 같은 이관능성 가교제로 처리된 셀룰로오스 유도체를 포함할 수 있다. 케이싱은 또한 전분 및/또는 덱스트린을 포함할 수 있다.

바람직한 장용성 코팅 물질은 단독으로 또는 가소제와 함께 사용되는 유드라지트？ L (Eudragit？ L), 유드라지트？ S 및 유드라지트？ NE와 같은 시판용 유드라지트？ 장용성 중합체이다. 이러한 코팅은 통상적으로 액체 매질을 사용하여 적용되고, 가소제의 성질은 매질이 수용성인지 비수용성인지에 따라 달라진다. 수용성의 매질과 사용하기 위한 가소제는 프로필렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트 또는 시트로플렉스？ (Citroflex？) 및 시트로플렉스？ A2를 포함한다. 비수용성 가소제는 이들을 포함하고, 디에틸 및 디부틸 프탈레이트 및 디부틸 세바케이트도 또한 포함한다. 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트이다. 포함된 가소제의 양은 당업자에게 명백할 것이다.

케이싱은 또한 활석, 실리카 또는 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 점착방지제를 함유할 것이다. 바람직하게는 점착방지제는 글리세릴 모노스테아레이트이다. 전형적으로, 케이싱은 약 5 내지 25 중량％의 가소제, 약 50 중량％의 점착방지제, 바람직하게는 1 내지 10 중량％의 점착방지제를 포함할 수 있다.

필요하다면, 중합체의 수용성 현탁액의 형성을 보조하기 위해 계면활성제가 포함될 수 있다. 가능한 계면활성제의 수많은 예들은 당업자에게 알려져 있다. 계면활성제의 바람직한 예로는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 또는 나트륨 라우릴 술페이트가 있다. 계면활성제가 존재할 경우, 케이싱의 0.1 내지 10％, 바람직하게는 0.2 내지 5％, 특히 바람직하게는 0.5 내지 2％를 형성할 수 있다.

한 실시양태에서, 코어와 장용성 코팅 사이에는 씰 코트 (seal coat)가 존재한다. 씰 코트는 코어에서 임의의 알카리성 성분에 의한 가능한 화학적 공격으로부터 장용 케이싱을 보호하기 위해 사용될 수 있는 코팅 물질이다. 씰 코트는 또한 보다 평활한 표면을 제공하여, 장용 케이싱의 보다 용이한 부착을 가능하게 할 수 있다. 당업자는 적합한 코팅을 인지할 것이다. 바람직하게는 씰 코트는 오파드라이 (Opadry) 코팅으로 제조되고, 특히 바람직하게는 이는 오파드라이 화이트 (Opadry White)이고, 보다 특히 바람직하게는 이는 오파드라이 화이트 (Opadry White) OY-S-28876이다.

본 발명은 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 본원에서 기술된 바와 같은 제약 제제를 또한 제공한다. 바람직하게는, 제제는 아테롬성 동맥경화증의 치료에 사용하기 위한 것이다.

본 발명은 이제 단지 예시로서 기술될 것이다.

실시예 1:

정제는 다양한 양의 유리 염기로서의 1-(N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아미노카르보닐메틸)-2-(4-플루오로벤질)티오-5,6-트리메틸렌피리미딘-4-온 (본 실시예에서 "활성 성분"으로 칭함)을 포함한다 (표 1).

락토오스 모노히드레이트, 미정질 셀룰로오스, 활성 성분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스 나트륨의 일부 (화학식에 따름)를 10 리터 필더 (Fielder) 고전단 블렌더 (임의의 적합한 고전단 블렌더를 사용할 수 있음)로 스크리닝하고, 초퍼 오프로 300 rpm에서 5분 동안 블렌딩하였다. 이어서, 혼합물을 임펠러 (300 rpm) 및 초퍼 (스피드 II) 둘 다를 사용하여 계속 블렌딩하면서 약 900 ml 물을 첨가하여 과립화하였다. 과립을 글래트 (Glatt) 3/5 유동층 건조기로 건조시키고, 코밀 (Comil)에 의해 파르마테크 (Pharmatec) 10 리터 빈 블렌더로 스크리닝한 다음, 크로스카르멜로오스 나트륨의 나머지를 추가한 화학식으로 주어진 임의의 무수 락토오스와 17 rpm에서 15분에 걸쳐 블렌딩하였다. 마그네슘 스테아레이트는 블렌더로 스크리닝하고 혼합 과정을 17 rpm에서 추가 2분 동안 계속하였다. 10.5 mm 원형 규격 오목 펀치가 장착된 리바 피콜라 (Riva Piccola) 회전 정제 프레스 (임의의 적합한 정제 프레스를 사용할 수 있음)를 사용하여 윤활화 혼합물을 압축하였다. 씰 코트 및 후속적으로 장용성 코트를 코팅 중합체의 제조업자에 의해 추천된 바와 같은 코팅 방법에 대한 파라미터를 사용하여 마네스티 XL (Manesty XL) 코팅기 (임의의 적합한 코팅기를 사용할 수 있음)로 코트 성분의 수성 현탁액의 분무에 의해 적용하였다.

이 기법은 미세화 활성제를 사용하여 상기에 기술한 바와 같이 수행하여 다양한 양의 유리 염기로서의 미세화 활성제를 함유하는 정제를 제조할 수 있다.

실시예 2:

정제는 다양한 양의 유리 염기로서의 1-(N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아미노카르보닐메틸)-2-(4-플루오로벤질)티오-5,6-트리메틸렌피리미딘-4-온 (본 실시예에서 "활성 성분"으로 칭함)을 포함한다 (표 2).

정제수 중의 활성 성분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머 188 및 만니톨의 현탁액을 패들 교반기 (임의의 적절한 교반기 또는 균질화기를 사용할 수 있음)를 사용하여 제조하였다. 이트륨/지르코늄 비드를 함유하는 드라이스 코스모 (Drais Cosmo) 습식 비드 분쇄기 (임의의 적합한 습식 비드 분쇄기를 사용할 수 있음)를 통해 목적하는 입자 크기를 얻을 때까지 현탁액을 압축하였다. 이어서, 분쇄된 현탁액을 니로 모빌 마이너 (Niro Mobile Minor) 분무 건조기 (임의의 적합한 분무 건조기를 사용할 수 있음)를 사용하여 분무 건조시켰다. 분무 건조된 분말을 파르마테크 5 리터 빈 블렌더에 첨가한 다음, 미정질 셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스 나트륨과 17 rpm에서 10분에 걸쳐 블렌딩하였다. 마그네슘 스테아레이트를 블렌더로 스크리닝하고, 혼합 과정을 17 rpm에서 추가 1분 동안 계속하였다. 9 mm 원형 규격 오목 펀치가 장착된 코르쉬 에코 (Korsch EKO) 단일 펀치 정제 프레스 (임의의 적합한 정제 프레스를 사용할 수 있음)를 사용하여 윤활화 혼합물을 압축하였다. 씰 코트 및 후속적으로 장용성 코트를 코팅 중합체의 제조업자에 의해 추천된 바와 같은 코팅 방법에 대한 파라미터를 사용하여 마네스티 XL 코팅기 (임의의 적합한 코팅기를 사용할 수 있음)로 코트 성분의 수성 현탁액의 분무에 의해 적용하였다.

실시예 3:

정제는 60 mg의 유리 염기로서의 1-(N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아미노카르보닐메틸)-2-(4-플루오로벤질)티오-5,6-트리메틸렌피리미딘-4-온 (본 실시예에서 "활성 성분"으로 칭함)을 포함한다 (표 3).

무수 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 활성 성 분을 블렌더로 스크리닝하고, 30 rpm에서 15분 동안 블렌딩하였다. 마그네슘 스테아레이트를 블렌더로 스크리닝하고, 혼합 과정을 18 rpm에서 추가 2분 동안 계속하였다. 9.5 mm 원형 규격 오목 펀치가 장착된 회전 정제 프레스 (임의의 적합한 정제 프레스를 사용할 수 있음) 상에서 윤활화 혼합물을 압축하였다. 장용성 코트를 코팅 중합체의 제조업자에 의해 추천된 바와 같은 코팅 방법에 대한 파라미터를 사용하여 코팅기 (임의의 적합한 코팅기를 사용할 수 있음)로 코트 성분의 수성 현탁액의 분무에 의해 적용하였다.

비교 실시예 4:

정제는 다양한 양의 염산염으로서의 1-(N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아미노카르보닐메틸)-2-(4-플루오로벤질)티오-5,6-트리메틸렌피리미딘-4-온 (본 실시예에서 "활성 성분"으로 칭함)을 포함한다 (표 4).

락토오스 모노히드레이트, 미정질 셀룰로오스, 활성 성분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 절반의 크로스카르멜로오스 나트륨을 10 리터 필더 고전단 블렌더 (임의의 적합한 고전단 블렌더를 사용할 수 있음)로 스크리닝하고, 초퍼 오프로 300 rpm에서 5분 동안 블렌딩하였다. 이어서, 혼합물을 계속 블렌딩하면서 약 750 ml 물을 첨가하여 과립화하였다. 과립을 글래트 3/5 유동층 빈 건조기로 건조시키고, 코밀에 의해 파르마테크 5 리터 빈 블렌더로 스크리닝한 다음, 크로스카르멜로오스 나트륨의 나머지를 추가한 화학식으로 주어진 임의의 무수 락토오스와 20 rpm에서 5분에 걸쳐 블렌딩하였다. 마그네슘 스테아레이트를 블렌더로 스크리닝하고 혼합 과정을 10 rpm에서 추가 1분 동안 계속하였다. 9.5 mm 원형 규격 오목 펀 치가 장착된 리바 피콜라 회전 정제 프레스 (임의의 적합한 정제 프레스를 사용할 수 있음)를 사용하여 윤활화 혼합물을 압축하였다. 씰 코트 및 후속적으로 장용성 코트를 코팅 중합체의 제조업자에 의해 추천된 바와 같은 코팅 방법에 대한 파라미터를 사용하여 마네스티 10 코팅기 (또한, 임의의 적합한 코팅기를 사용할 수 있음)로 코트 성분의 수성 현탁액의 분무에 의해 적용하였다.

실시예 5:

모의 위액 및 모의 장액에서 치환된 우라실의 측정

화학식 I의 화합물은, 특히 pH가 인간 위에서 전형적으로 일반적인 pH와 상응하는 조건 하에서 가수분해하여 티올 및 우라실을 1:1의 화학량론적 비율로 형성한다. 티올은 그 부류의 화합물의 냄새나는 특성을 가지며, 냄새 강도는 티올의 농도에 따라 증가한다. 따라서, 우라실의 농도는 냄새의 강도에 대한 대용 표지이다.

생체 내에서 이상한 냄새를 나게 하는 유리 염기로서의 1-(N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아미노카르보닐메틸)-2-(4-플루오로벤질)티오-5,6-트리메틸렌피리미딘-4-온 (본 실시예에서 "활성제"로 칭함)의 성향에 대한 장용성 코팅의 효과를 시험관 내에서 모의하기 위해, 2군 연구를 시행하였다. 2군 모두에서, 60 mg의 활성제를 37℃로 유지된 모의 위액 250 ml에 침지시키고, USP2 용해 장치에서 50 rpm으로 교반하였다. 한 군에서, 활성제는 장용성 코팅 정제로 존재하였다. 다른 군에서, 활성제는 장용성 코트를 함유하지 않는 정제와 화학적으로 동등한 비제제화 약물 물질로 존재하였다.

활성제에 의해 생성된 우라실은 화학식 II로 나타낸 바와 같은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-(2,4-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-시클로펜타[d]피리미딘-1-일)-N-{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아세트아미드이다:

2군 모두에서, 위액의 소량 샘플을 취출하여 그의 LC-MS 반응을 매트릭스-매칭된 외부 표준물 (즉, 합성 화학식 II)의 것과 비교함으로써, 용액 중의 화학식 II의 수준을 경시적으로 모니터링하였다.

상기에 표로 작성된 결과는 장용성 코트가 인간 위와 상응하는 조건 하에서 활성제에 의해 형성된 화학식 II의 수준 (및, 화학량론에 의함, 티올)을 4배 정도로 감소시킨다는 것을 명백하게 보여준다. 이의 연장으로서, 데이타는 활성 정제를 장용성 코팅하는 것이 생체내에서 활성제에 의해 달리 생성될 수 있는 이상한 냄새를 감소시키거나 제거할 것이란 가설을 지지한다.

본래, 장용성 코트는 pH가 인간 장에서 전형적으로 일반적인 pH와 상응하는 조건 하에서 파괴될 것이다.

인간 장에서 이상한 냄새를 나게 하는 활성 정제의 성향을 시험관 내에서 모의하기 위해, 80 mg에 대한 활성 당량은 37℃로 유지된 모의 장액 (인간에 있어 단식 상태와 상응) 250 ml에 침지시키고, USP2 용해 장치에서 50 rpm으로 교반하였다. 이는 정제의 장용성 코트가 파괴되고 후속적으로 정제의 코어가 붕해되는 정제와 화학적으로 동등하다.

위액의 소량 샘플을 취출하여 그의 LC-MS 반응을 매트릭스-매칭된 외부 표준물 (즉, 합성 화학식 II)의 것과 비교함으로써, 용액 중의 화학식 II의 수준을 경시적으로 모니터링하였다.

상기에 표로 작성된 결과는 모의 위액에서의 거동과는 대조적으로, 활성제가 모의 장액에서 화학식 II를 형성하는 낮은 성향을 가지고, 따라서 모의 위액에 대해 입증된 바와 같이, 인간 장에서 이상한 냄새를 생성하는 낮은 성향을 가질 것이라는 것을 명백하게 보여준다.

실시예 6:

장용성 코팅 정제 및 비-장용성 코팅 정제에서 보여지는 유해 사례들을 비교한 연구 결과

이중-맹검, 4-세션, 크로스-오버, 플라시보-대조, 무작위화, 반복 투여, 상대적 생체이용률 연구는 60 mg의 1-(N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아미노카르보닐메틸)-2-(4-플루오로벤질)티오-5,6-트리메틸렌피리미딘-4-온을 이용하여 수행하였다. 실험에서 장용성 코팅 유리 염기와 장용성 코팅 히드로클로라이드 염과 비교한 표준 유리 염기 제제에서 보여지는 냄새와 관련된 유해 사례들을 주목하였다. 장용성 코팅 제제인 히드로클로라이드 염에 노출된 대상체의 수를 유리 염기에 노출된 대상체의 수와 비교하였다.

	비-장용성 코팅 유리 염기	장용성 코팅 유리 염기	장용성 코팅 히드로클로라이드 염	플라시보
미각 저하	5	--	--	1
피부 냄새 이상	3^	--	2	--
소변 이상	2	1	--	1
GI 장애 NOS (부패 냄새 배설물)	1	1	--	--
냄새와 연관된 유해 사례를 갖는 대상체 수	7	2	2	2
냄새와 연관된 유해 사례의 수	11	2	2	2
이들 대상체의 ^1은 같은 세션에서 이상한 피부 냄새의 다른 두 유형을 보고하였으나 단지 한 번 계수됨. -- 보고된 사례 없음.

명백하게 볼 수 있듯이, 화합물의 유리 염기 형태와 연관된 유해 사례의 수준은 화합물이 장용성 코팅 경우에 매우 낮았다.

비교 실시예 7:

히드로클로라이드 염 및 플라시보의 장용성 코팅 정제에서 보여지는 유해 사례들을 비교한 연구 결과

1-(N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아미노카르보닐메틸)-2-(4-플루오로벤질)티오-5,6-트리메틸렌피리미딘-4-온, 히드로클로라이드 염의 장용성 코팅 제제의 투여량 범위를 사용하여 보고된 약동학뿐만 아니라 냄새와 연관된 유해 사례를 평가하는 건강한 대상체에서의 이중-맹검, 3-세션, 크로스-오버, 플라시보-대조, 반복 투여 연구를 수행하였다. 이 연구에서, 냄새와 연관된 유해 사례의 빈도는 하기의 표에서 요약된 바와 같이 위약과 비교하여 활성 약물 (히드로클로라이드 염)에서 더 높은 것으로 기록되었다:

냄새와 연관된 유해 사례의 유형	플라시보	20 mg (장용성 코팅 히드로클로라 이드 염)	40 mg (장용성 코팅 히드로클로라 이드 염)	60 mg ( 장용성 코팅 히드로클로라이드 염)	80 mg (장용성 코팅 히드로클로라 이드 염)
미각 저하	--	1	--	3	1
피부	--	2	1	1	1
소변	1	1	2	4	5
대변	--	2	1	1	2
방귀	--	--	--	1	--
트림	1	--	1	--	2
냄새와 연관된 유해 사례 수	2	6	5	10	11
냄새와 연관된 유해 사례를 갖는 대상체 수	2	3	3	6	5
노출된 대상체 수	27	12	12	12	13
-- 보고된 사례 없음

실시예 8:

제제 생물학적강화

습식 과립화는 제약 제조에 있어 표준 공정이다.

1-(N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아미노카르보닐메틸)-2-(4-플루오로벤질)티오-5,6-트리메틸렌피리미딘-4-온 (본 실시예에서 "활성제"로 칭함)은 아민이며, 따라서 인간에서는, 전형적인 위 pH (1 내지 4)에서보다 전형적인 장 pH (pH 6.8)에서 보다 덜 가용성이다. 그러므로, 이것의 이용률은 정제가 장에 도달할 때까지 코어 용해를 지연시킬 장용성 코트를 정제에 적용함으로써 감소될 것이다. 활성제의 입자 크기가 분쇄에 의해 감소된 다른 제제를 개발하였다. 이러한 감소의 결과는 활성제의 표면적의 증가이고, 이는 (장용성 코트의 파괴 후) 용해 속도의 증가를 가져올 것이다. 활성제가 장에 머무는 시간에 걸쳐, 이러한 용해 속도의 증가는 더 높은 이용률을 유도할 것으로 기대된다.

2가지 크기 감소 기술, 즉 에어젯 분쇄 (소위 "미세화") 및 이트륨-지르코늄 비드 (소위 "습식 비드 분쇄")로의 활성제 현탁액의 분쇄가 연구되었다.

시험관내 3군 연구는 입자 크기 감소가 용해 속도를 증가시킨다는 가설을 시험하기 위해 장용성 코팅 활성 정제 상에서 수행하였다. 각각의 군에 대해, 80 mg에 당량인 활성제를 함유하는 장용성 코팅 정제를 37℃로 유지된 500 ml 모의 장액 (SIF, 인간에서의 단식 상태에 상응, pH 6.8)에 위치시키고, USP2 용해 장치에서 100 rpm으로 교반하였다. 3군의 연구는 코어의 성질에서만 상이하다: 제1 군에서, 코어는 입자 크기의 감소 없이 습식 과립화 공정에 의해 제조하였고; 제2 군에서, 코어는 미세화 활성제로부터 습식 과립화 공정에 의해 제조하였고; 제3 군에서, 코어는 활성제의 습식 비드 분쇄 현탁액의 분무-건조를 비롯한 공정에 의해 제조하였다.

용액 중의 활성제의 농도는 이의 스펙트럼 최대치에 상응하는 파장에서의 흡광도를 측정하고 방출된 분율을 계산하기 위해 비어 법칙 (Beer's Law)을 이용함으로써 모니터링하였다.

관측된 데이타 (표 9 및 도 1에서 보여짐)는 상기 언급된 가설을 검증한다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물인 제약상 활성 물질을 함유하는 코어 및 장용성 중합체를 포함하는 케이싱을 포함하는 제약 제제.

<화학식 I>

상기 식에서:

R^a및 R^b는 함께 그들이 부착되어 있는 피리미딘 고리 탄소 원자와 융합된 5 내지 6원 카르보시클릭 고리를 형성하는 (CH₂)_n (여기서, n은 3 또는 4임)이고;

R¹은 할로겐에 의해 임의로 치환되는 페닐이고;

R²는 NR⁵R⁶에 의해 치환된 C_(1-3)알킬이고;

R³ 및 R⁴는 4-(4-트리플루오로메틸페닐)페닐 잔기를 형성하고;

동일하거나 상이할 수 있는 R⁵ 및 R⁶은 수소 또는 C_(1-6)알킬로부터 각각 선택된다.
제1항에 있어서, 상기 제약상 활성 물질이 1-(N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아미노카르보닐메틸)-2-(4-플루오로벤질)티오-5,6-트리메틸렌피리미딘-4-온인 제약 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 코어가 붕해제를 추가로 포함하는 것인 제약 제제.
제3항에 있어서, 상기 붕해제가 크로스카르멜로오스 나트륨인 제약 제제.
제1항에 있어서, 상기 코어가 희석제를 추가로 포함하는 것인 제약 제제.
제5항에 있어서, 상기 희석제가 락토오스인 제약 제제.
제1항에 있어서, 상기 코어가 결합제를 추가로 포함하는 것인 제약 제제.
제7항에 있어서, 상기 결합제가 히드록시프로필메틸 셀룰로오스인 제약 제 제.
제1항에 있어서, 상기 코어가 미정질 셀룰로오스를 포함하는 것인 제약 제제.
제1항에 있어서, 상기 장용성 중합체가 메타크릴산 공중합체인 제약 제제.
제1항에 있어서, 상기 케이싱이 점착방지제를 추가로 포함하는 것인 제약 제제.
제1항에 있어서, 상기 케이싱이 계면활성제를 추가로 포함하는 것인 제약 제제.
(i) 1-(N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)벤질)아미노카르보닐메틸)-2-(4-플루오로벤질)티오-5,6-트리메틸렌피리미딘-4-온인 활성 물질; 크로스카르멜로오스 나트륨인 붕해제; 락토오스인 희석제; 히드록시프로필메틸 셀룰로오스인 결합제; 미정질 셀룰로오스; 및 마그네슘 스테아레이트인 윤활제를 포함하는 코어; 및

(ii) 장용성 중합체; 글리세릴 모노스테아레이트인 점착방지제; 폴리소르베이트 80인 계면활성제를 포함하는 케이싱

을 포함하는 제약 제제.
제13항에 있어서, 상기 장용성 중합체가 메타크릴산 공중합체인 제약 제제.
제10항 또는 제14항에 있어서, 상기 케이싱이 가소제를 추가로 포함하는 것인 제약 제제.
제15항에 있어서, 상기 가소제가 트리에틸 시트레이트인 제약 제제.
제1항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 코어와 케이싱 사이에 씰 코트(seal coat)를 추가로 포함하는 제약 제제.
제6항에 있어서, 상기 희석제가 무수 락토오스, 락토오스 모노히드레이트 또는 이들의 혼합물인 제약 제제.
제1항에 있어서, 상기 코어가 윤활제를 추가로 포함하는 것인 제약 제제.
제19항에 있어서, 상기 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 제약 제제.
제1항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질이 미세화된 것인 제약 제제.
습식 비드 분쇄를 포함하는, 제1항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 따른 제약 제제의 제조 방법.
제1항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 아테롬성 동맥경화증 치료에서 사용하기 위한 제약 제제.