MXPA06002436A - Formulacion farmaceutica que comprende un derivado de pirimidina-a-ona recubierta con un polimero enterico. - Google Patents

Abstract

La presente invencion provee formulaciones en tableta recubiertas con polimero enterico para la administracion oral que comprende un inhibidor de fosfolipasa A2 (Lp-PLA2) asociado con lipoproteina de enzima fosfolipasa A2, procedimiento para la preparacion de tales formulaciones y su uso en la terapia, en particular el tratamiento de aterosclerosis.

Description

FORMULACION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UN DERIVADO DE PIR1M1D1NA-A-ONA RECUBIERTA CON UN POLIMERO ENTERICO MEMORIA DESCRIPTIVA La invención se refiere a formulaciones en tableta para la administración oral que comprenden un inhibidor de fosfolipasa A2 (Lp-PLA2) asociado con lipoproteína de enzima fosfolipasa A2, procedimientos para la preparación de tales formulaciones y su uso en la terapia, en particular para el tratamiento de aterosclerosis. WO 01/60805 (SmithKIine Beecham pie), describe una clase novedosa de compuestos pirimidinona, entre otros aquellos sustituidos en N1 y que contienen un átomo de azufre. Los compuestos pirimidinona descritos en el documento WO 01/60805 son inhibidores de fosfolipasa A2 (Lp-PLAz) asociada con la lipoproteína enzimática y por tanto se espera que se puedan usar en la terapia, en particular en la prevención primaria y secundaria de casos coronarios agudos, por ejemplo aquellos provocados por aterosclerosis, incluyendo aterosclerosis vascular periférica y aterosclerosis cerebrovascular. Los compuestos de fórmula I descritos en la presente invención son un subconjunto de aquellos descritos en WO 01/60805. Después de la administración de un compuesto de fórmula I durante las pruebas clínicas de fase I se observan casos adversos relacionados con el olor. Estos casos incluyen heces, orina, sudor y cabello con un olor anormal. Hemos propuesto ahora que este caso adverso es provocado por la degradación de los compuestos en el ambiente ácido del estómago para producir un producto de degradación que contiene un grupo tiol libre. También pensamos que este problema es menos probable que se presente en un ambiente intestinal menos ácido. La presente invención conduce este problema al proveer compuestos de fórmula I en una formulación en tableta cubierta con un recubrimiento polimérico entérico. El término "polímero entérico" es un término de la técnica que se refiere a un polímero que es preferiblemente soluble en el ambiente menos ácido del intestino en relación a un ambiente más ácido del estómago. En consecuencia, en un primer aspecto, la presente invención provee una formulación farmacéutica que comprende un núcleo que incluye un ingrediente farmacéuticamente activo que es un compuesto de fórmula (I): en donde: Ra y Rb juntos son (CH2)n donde n es 3 ó 4, para formar, con los átomos de carbono en el anillo de pirimidina a los cuales están unidos, un anillo carbocíclico fusionado de 5 ó 6 miembros; y R es fenilo opcionalmente substituido con halógeno; R2 es alquilo de C(i-3) sustituido con NR5R6; R3 y R4 forman un radical 4-(4-trifluorometilfenil)fenilo; y R5 y R6 que pueden ser los mismos o diferentes se selecciona cada uno de hidrógeno, o alquilo de C(i^; y una cubierta que comprende un polímero entérico. Preferiblemente, Ra y Rb juntos con los átomos de carbono del anillo de pirimidina a los cuales se unen formar un anillo carbocíclico fusionado de 5 miembros. Preferiblemente, R-i se substituye con un halógeno sencillo en la posición para. Particularmente de manera preferible dicho halógeno es fluoro. Preferiblemente R5 y R6 son ambos alquilo de C(1-6), particularmente de manera preferible ambos son etilo. En una modalidad preferida, el ingrediente farmacéuticamente activo es 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfen¡l)bencil)am¡nocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona. El material activo en el núcleo puede estar presente en cualquier forma convencional; puede estar presente en una forma micronizada; una forma molida, en particular en una forma molida con perlas húmedas; o en una forma solubilizada. Además de los materiales activos, el núcleo puede contener aditivos convencionales para la técnica de las tabletas comprimidas. Los aditivos apropiados en la tableta pueden comprender diluyentes (también conocidos por aquellos con experiencia en la técnica como sustancias de relleno) tales como celulosa microcristalina, manitol, lactosa anhidra, monohidrato de lactosa, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, fosfato dicálcico, o mezclas de estos; los aglutinantes tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil-celulosa, polivinilpirrolidona, almidón pre-gelatinizado o goma acacia o sus mezclas; desintegrantes tales como celulosa microcristalina (cumpliendo ambas funciones diluyente y desintegrante), polivinilpirrolidona entrelazada, glicolato almidón de sodio, croscarmelosa de sodio o mezclas de los mismos; lubricantes, tales como estearato de magnesio o ácido esteárico, deslizantes o auxiliares de flujo, tales como sílice coloidal, talco o almidón, y estabilizadores tales como poloxámero, sílice amorfa para disecación, agentes colorantes, saborizantes, etc. Preferiblemente, la tableta comprende lactosa como el diluyente. Cuando está presente un aglutinante, preferiblemente éste es hidroxipropilmetilcelulosa. Preferiblemente, la tableta comprende estearato de magnesio como el lubricante. Preferiblemente, la tableta comprende croscarmelosa de sodio como el desintegrante. Preferiblemente, la tableta comprende celulosa microcristalina como el diluyente. El diluyente puede estar presente en un intervalo de 10-80% en peso del núcleo. El lubricante puede estar presente en una escala de 0.25-2% en peso del núcleo. El desintegrante puede estar presente en una escala de 1-10% en peso del núcleo. La celulosa microcristalina, si está presente, puede estar presente en una escala de 10-80% en peso del núcleo. Preferiblemente, el ingrediente activo comprende entre 10 y 50% en peso del núcleo, más preferiblemente entre 5 y 40% en peso del núcleo. El núcleo puede contener cualquier nivel de dosificación terapéuticamente adecuado del ingrediente activo, pero preferiblemente contiene hasta 200 mg como base libre del ingrediente activo. Particularmente de manera preferible, el núcleo contiene 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 120 o 160 mg como la base libre del ingrediente activo. El núcleo se puede obtener de una mezcla compactada de sus componentes. Los componentes se pueden comprimir directamente, o se pueden granular antes de la compresión. Estos gránulos se pueden formar a través de un procedimiento de granulación convencional que es conocido en la técnica. En otro aspecto, el núcleo se puede elaborar a través de un procedimiento que comprende el secado por aspersión de una suspensión molida con perlas húmedas de activo. En una modalidad alterna, los gránulos se pueden recubrir de manera individual con una cubierta entérica, y después encerrarse en una cubierta de cápsula estándar. El núcleo es rodeado por una cubierta que comprende un polímero entérico. Ejemplos de poliméricos entéricos son acetato ftalato de celulosa, acetato succionato de celulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato etilhidroxicelulosa, ftalato de polivinilacetato, acetato de polivinilbutirato, copolímero de acetato de vinilo-anhídrido maleico, copolímero estireno-monoéster maleico, copolímero de metilacrilato-ácido metacrílico o copolímero de metacrilato-ácido-metacrílico-acrilato de octilo. Estos se pueden usar de manera individual o en combinación, o junto con otros polímeros diferentes a los mencionados anteriormente. La cubierta también puede incluir sustancias insolubles que ni se descomponen ni se solubilizan en cuerpos vivientes, tales como derivados de alquil celulosa tales como etil celulosa, polímeros entrelazados tales como copolímero de estireno-divinilbenceno, polisacáridos que tienen grupos hidroxilo tales como dextrano, derivados de celulosa los cuales son tratados con agentes de entrelazamiento bifuncionales tales como epiclorohidrína, diclorohidrína o 1, 2-, 3, 4-diepoxibutano. La cubierta también puede incluir almidón y/o dextrina. Los materiales de recubrimiento entéricos preferidos son los polímeros entéricos Eudragit® disponibles en el comercio tales como Eudragit® L, Eudragit® S y Eudragit® NE usados de manera individual o con un plastificante. Tales recubrimientos normalmente se aplican usando un medio líquido, y la naturaleza del plastificante depende en sí el medio es acuoso o no acuoso. Los plastificantes usados con medio acuoso incluyen propilenglicol, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo o Citroflex® o Citroflex® A2. Los plastificantes no acuosos incluyen estos, y también ftalato de dietilo y dibutilo y sebacato de dibutilo. Un plastificante adecuado es citrato de trietilo. La cantidad de plastificante incluida será evidente para aquellos con experiencia en la técnica.

La cubierta también puede incluir un agente anti-pegajosidad tal como el talco, sílice o monoestearato de giicerilo. Preferiblemente, el agente anti-pegajosidad es monoestearato de giicerilo. Normalmente, la cubierta puede incluir alrededor de 5-25% en peso de plastificante y hasta alrededor de 50% en peso de agente anti-pegajosidad, preferiblemente 1-10% en peso de agente anti-pegajosidad. Si se desea, también se puede incluir un agente tensioactivo para ayudar en la formación de una suspensión acuosa del polímero. Se conocen muchos ejemplos de agentes tensioactivos posibles por aquellos que tienen experiencia en la técnica. Ejemplos preferidos de agentes tensioactivos son el polisorbato 80, polisorbato 20, o lauril sulfato de sodio. Si esta presente, un agente tensioactivo puede formar de 0.1-10% de la cubierta, preferiblemente de 0.2-5% y particularmente de manera preferible de 0.5-2%. En una modalidad, se tiene una capa de sellado incluida entre el núcleo y el recubrimiento entérico. Una capa de sellado es un material de recubrimiento que se puede usar para proteger la cubierta entérica de un posible ataque químico por cualquiera de los ingredientes alcalinos en el núcleo. La capa de sellado también puede proveer una superficie más lisa, permitiendo de esta manera una unión más fácil de la cubierta entérica. Un experto en la técnica estará consiente de los recubrimientos adecuados. Preferiblemente, la capa de sello esta compuesta de recubrimiento Opadry, particularmente de manera preferible es Opadry Blanco, y más particularmente de manera preferible es Opadry Blanco OY-S-28876.

La presente invención también provee una formulación farmacéutica como la descrita en este documento para su uso como una sustancia terapéutica activa. Preferiblemente, la formulación es para el uso en el tratamiento de aterosclerosis. Ahora la invención se describirá a manera únicamente de ejemplo.

EJEMPLO 1 Las tabletas comprenden cantidades variables de 1-(N-(2- (dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-tr¡metilenopirimidin-4-ona (llamada "ingrediente activo" en este ejemplo) como la base libre (véase el cuadro 1) Se tamizan el monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, el ingrediente activo, la hidroxipropilmetilcelulosa y una porción de la croscarmelosa de sodio (de acuerdo con la fórmula) en una mezcladora de alto esfuerzo cortante de 10 litros Fielder (se puede usar cualquier mezcladora de alto esfuerzo cortante adecuada) y se mezclan durante 5 minutos a 300 rpm con vibrador apagado. La mezcla entonces se granula mediante la adición de cerca de 900 mi de agua mientras se continúa el mezclado usando el impulsor (300 rpm) y el vibrador (velocidad II). Los gránulos se secan en una secadora de lecho fluido Glatt 3/5, se tamizan a través de Cornil en una mezcladora de bandeja de 10 litros Pharmatec y después se mezclan con cualquier lactosa anhidra proporcionada en la fórmula más el resto de la croscarmelosa de sodio durante 15 minutos a 17 rpm. Se tamiza el estearato de magnesio en la mezcladora y el procedimiento de mezclado continúa durante 2 minutos adicionales a 17 rpm. Se comprime la mezcla lubricada usando una prensa para formar tabletas giratoria de Riva Piccola ajustada con punzones cóncavos, normales, redondos de 10.5 mm (cualquier prensa para formar tabletas adecuada se puede usar). La capa de sellado, y posteriormente la capa entérica, se aplican mediante el rociado de una suspensión acuosa de los ingredientes de capa en una revestidora Manesty XL usando parámetros para el procedimiento de recubrimiento según se recomienda por los fabricantes de los polímeros de recubrimiento (se puede usar cualquier revestidora adecuada). Esta técnica se puede realizar como se describió anteriormente usando un activo micronizado para producir tabletas que contienen cantidades variables de activo micronizado como la base libre.

EJEMPLO 2 Las tabletas comprenden cantidades variables de 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmet¡l)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona (llamada "ingrediente activo" en este ejemplo) como la base libre (véase el cuadro 2) Se prepara una suspensión del ingrediente activo, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámero 188 y manitol en agua purificada, usando un agitador de paletas (cualquier agitador adecuado u homogeneizador se puede usar). Entonces se pasa la suspensión a través de un molino con perlas húmedas Drais Cosmo que contiene perlas de ¡trio/zirconio (cualquier molino con perlas húmedas adecuado se puede usar) hasta que se logre un tamaño de partícula deseado. La suspensión molida entonces se seca por aspersión usando una secadora por aspersión Niro Mobile Minor (se puede usar cualquier secadora por aspersión adecuada). El polvo secado por aspersión entonces se añade en una mezcladora de bandeja de 5 litros Pharmatec y después se mezcla con celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio durante 10 minutos a 17 rpm. Se tamiza el estearato de magnesio en la mezcladora y el procedimiento de mezclado continúa durante 1 minuto adicional a 17 rpm. La mezcla lubricada se comprime usando una prensa formadora de tabletas con punzón sencillo Korsch EKO ajustada con punzones cóncavos, normales, redondos de 9 mm (se puede usar cualquier prensa formadora de tabletas adecuada). La capa de sellado, y posteriormente la capa entérica, se aplican a través de rociado de una suspensión acuosa de los ingredientes de capa en una revestidora Manesty XL usando parámetros para el procedimiento de recubrimiento según se recomienda por los fabricantes de los polímeros de recubrimiento (nuevamente, cualquier revestidora adecuada se puede usar).

EJEMPLO 3 Las tabletas comprenden 60 mg de 1-(N-(2-(d¡etilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfen¡l)bencil)aminocarbonilmeti!)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trímetilenopirimidin-4-ona (llamada "ingrediente activo" en este ejemplo) como la base libre (véase el cuadro 3) Se tamizan la lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y el ingrediente activo en una mezcladora y se mezclan durante 15 minutos a 30 rpm. Se tamiza el estearato de magnesio en la mezcladora y el procedimiento de mezclado continúa durante 2 minutos adicionales a 18 rpm. La mezcla lubricada se comprime en una prensa formadora de tabletas giratoria con punzones cóncavos, normales, redondos en 9.5 mm (se puede usar cualquier prensa formadora de tabletas adecuadas). La capa entérica se aplica mediante el rociado de una suspensión acuosa de los ingredientes de capa en una revestidora, usando parámetros para el procedimiento de recubrimiento según se recomienda por el fabricante de los polímeros de recubrimiento (se puede utilizar cualquier revestidora adecuada).

EJEMPLO COMPARATIVO 4 Las tabletas comprenden cantidades variables de 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-tr¡fluoromet¡lfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona (llamada "ingrediente activo" en este ejemplo) como la sal clorhidrato (véase el cuadro 4) Se tamizan el monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, el ingrediente activo, hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la croscarmelosa de sodio en una mezcladora de alto esfuerzo cortante Fielder de 10 litros (se puede usar cualquier mezcladora de alto esfuerzo cortante adecuada) y se mezclan durante 5 minutos a 300 rpm con el vibrador fuera de servicio. La mezcla entonces se granula mediante la adición de cerca de 750 mi de agua mientras se continúa con el mezclado. Los gránulos se secan en una secadora de lecho fluido Glatt 3/5, se tamizan a través de Cornil en una mezcladora de bandeja de 5 litros Pharmatec y después se mezclan cualquier lactosa anhidra proporcionada en la fórmula más el resto de la croscarmelosa de sodio durante 5 minutos a 20 rpm. Se tamiza el estearato de magnesio en la mezcladora y el procedimiento de mezclado continúa durante 1 minuto adicional a 10 rpm. La mezcla lubricada se comprime usando una prensa formadora de tabletas giratoria Riva Piccola ajustada con punzones cóncavos, normales, redondos en 9.5 mm (cualquier prensa formadora de tabletas adecuada se puede usar). La capa de sellado y posteriormente la capa entérica, se aplican mediante rociado de una suspensión acuosa de los ingredientes de capa en una revestidora Manesty 10 usando parámetros para el procedimiento de recubrimiento según se recomienda por los fabricantes de los polímeros de recubrimiento (nuevamente, se puede utilizar cualquier revestidora adecuada).

CUADRO 1 1. Se remueve ei agua durante el procesamiento. 2. Eudragit® L30 D-55. La cantidad enumerada representa el 30% de contenido de sólidos en Eudragit® L30 D-55. Se calcula para proveer aproximadamente 6.5 mg/cm2 de polímero seco por área superficial de la tableta.

CUADRO 2 1. Se elimina el agua durante el procesamiento. 2. Se usa nitrógeno como un auxiliar de procesamiento durante el secado por aspersión. 3. Eudragit® L30 D-55. La cantidad enumerada representa el 30% de contenido de sólidos en Eudragit® L30 D-55. Se calcula para proporcionar aproximadamente 6.5 mg/cm2 de polímero seco por área superficial de la tableta.

CUADRO 3 1. Se elimina el agua durante el procesamiento. 2. Eudragit® L30 D-55. La cantidad enumerada representa el 30% de contenido de sólidos en Eudragit® L30 D-55. Se calcula para proporcionar aproximadamente 10 mg/cm2 de polímero seco por área superficial de la tableta.

CUADRO 4 Notas: 1. Equivalente a 20, 40, 60, 80 y 100 mg respectivamente de activo 2. Se elimina el agua durante el procesamiento 3. Eudragit® L30 D-55. La cantidad enumerada representa el 30% de contenido de sólidos en Eudragit® L30 D-55. Se calcula para proveer aproximadamente 10 mg/cm2 de polímero seco por área superficial de tableta.

EJEMPLO 5 Medición de un uracilo sustituido en fluido gástrico simuiado y fluido intestinal simulado Compuestos de fórmula (I) hidrolisa, particularmente bajo condiciones donde el pH corresponde a aquellas que normalmente prevalecen en el estómago humano, para formal un tiol y un uracilo en una relación esteoquiométrica 1 :1. El tiol tiene características de olor de compuestos de su clase, la intensidad del olor se incrementa con la concentración del tiol. De esta forma, la concentración del uracilo es un marcador sustituto para la intensidad del olor. Para simular in vitro el efecto del recubrimiento entérico sobre la propensión de 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluoromet¡Ifenil)bencil)am¡nocarbon¡lmetil)-2-(4-fluorobenc¡l)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona como la base libre (llamada "activa" en este ejemplo) para dar lugar a olores anormales ¡n vivo, se realiza un estudio de dos brazos. En ambos brazos, 60 mg de activo se sumergen en fluido gástrico simulado 250 mi que se mantiene a una temperatura de 37°C y se agita a 50 rpm en un aparato de disolución USP2. En un brazo, el agente activo está presente como una tableta recubierta entérica. En el otro, el activo está presente como la sustancia farmacológica no formulada, que es equivalente químicamente a una tableta que carece de una capa entérica.

El uracilo producido por el activo es N-[2-(dimetilamino)etil]-2-(2,4-dioxo-2,3,4,5,6J-hexahidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-1-il)-N-{[4'-(trifluorometil)-4-b¡fen¡lil]metil}acetamida, como se muestra en la fórmula (II).

En ambos brazos, el nivel de la fórmula (II) en solución se supervisa conforme pasa el tiempo, al retirar una pequeña muestra del fluido y comparando su respuesta LC-MS con aquella de un estándar externo que coincide con la matriz (es decir, fórmula sintética (II)).

CUADRO 5 QL= La concentración inferior donde la fórmula (II) no se puede cuantificar precisamente (que se estima de manera experimental y es de 1.7 ng/ml).

Los resultados tabulados anteriormente muestran claramente que la capa entérica reduce en un orden de 4 la magnitud del nivel de fórmula (II) (y, por estequiometría, el tiol) que se forma a través del activo bajo condiciones que son normales en el estómago del ser humano. Mediante extensión, los datos soportan la hipótesis de que el recubrimiento entérico de la tableta activa reducirá, o eliminará, el olor anormal que de otra forma se podría producir por el activo in vivo. Por su naturaleza, la capa entérica se puede destruir bajo condiciones cuyo pH corresponde a aquellas que prevalecen en el intestino humano. Para simular in vitro la propensión de las tabletas activas para dar lugar a olores anormales en el intestino del ser humano, se sumerge activo equivalente a 80 mg en fluido intestinal simulado 250 mi (que corresponde al estado en ayunas de los humanos) que se mantiene a 37°C y se agita a 50 rpm en un aparato de disolución USP2. Esto es equivalente químicamente a una tableta cuya capa entérica se ha destruido y cuyo núcleo se ha desintegrado posteriormente. El nivel de fórmula (II) en solución se supervisa conforme pasa el tiempo, al retirar una pequeña muestra del fluido y comparando su respuesta LC-MS con aquella de un estándar externo que coincide con la matriz (es decir, la fórmula sintética (II)).

CUADRO S QL= La concentración inferior donde la fórmula (II) no se puede cuantificar precisamente (que se estima de manera experimental y es de 1.7 ng/ml).

Los resultados tabulados anteriormente muestran claramente que, contrario a su comportamiento en el fluido gástrico simulado, el activo tiene una propensión baja a la fórmula (II) en el fluido intestinal simulado y por tanto, como se discutió para el fluido gástrico simulado, es probable que tenga una propensión baja a producir un olor anormal en el intestino humano.

EJEMPLO 6 Resultados de un estudio donde se comparan casos adversos observados con tabletas recubiertas entéricamente v recubiertas no entéricamente Un estudio doble ciego, de cuatro cesiones, cruzado, con placebo controlado, al azar, con dosis repetida, y de biodisponibilidad relativa se realiza usando 60 mg de 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)t¡o-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona. La prueba examina los casos adversos relacionados con el olor, observados con formulación base libre estándar en comparación con la base libre recubierta entérica y la sal clorhidrato recubierta entérica. El número de sujetos expuestos a la sal clorhidrato, la formulación recubierta entérica se puede comparar con aquella expuesta a la base libre.

CUADRO 7 ?1 de estos sujetos se informan dos tipos diferentes de olor de la piel anormal en la misma sesión pero se contabiliza solo una vez ~ no se informan casos Como se observa clarameníe, el nivel de casos adversos asociados con la forma base libre del compuesto es mucho más bajo en comparación con el recubrimiento entérico.

EJEMPLO COMPARATIVO 7 Resultados de un estudio que compara casos adversos observados con tabletas entéricamente recubiertas de sal clorhidrato y placebo Se realiza un estudio doble ciego, de 3 sesiones, cruzado, con placebo controlado, de dosis repetida, en sujetos saludables para valorar los aspectos farmacocinéticos así como la frecuencia de los casos adversos relacionados con el olor informados con una escala de dosis de formulación con capa entérica de 1-(N-(2-(dietilam¡no)et¡l)-N-(4-(4- trifluorometiIfenil)benc¡l)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6- trimetilenopirimidin-4-ona, sal clorhidrato. En este estudio, la frecuencia de casos adversos relacionados con el olor se observa que es más alta en el fármaco activo (sal clorhidrato) contra el placebo según se muestra en el cuadro posterior: CUADRO 8 ~ no se informan casos EJEMPLO 8 Formulación de biointensificación La granulación en húmedo es un procedimiento estándar en la fabricación farmacéutica. 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona (llamada "activo" en este ejemplo) es una amina, y por tanto, en los humanos, es menos soluble al pH del intestino típico (pH 6.8) que al pH del estómago normal (1 a 4). Por lo tanto, su disponibilidad es probable que disminuya por la aplicación de una capa entérica a la tableta lo que retardará la disolución del núcleo hasta que la tableta alcance el intestino. Formulaciones alternas se han desarrollado, y en las cuales el tamaño de partícula del activo se reduce a través de molienda. El resultado de esta reducción es un incremento en el área superficial de activo, lo cual puede llevar a un incremento en la velocidad de disolución (después de la destrucción de la capa entérica). Durante el tiempo en el cual el activo se encuentra en los intestinos, este incremento en la velocidad de disolución se podría anticipar para llevar a una disponibilidad más alta. Se investigan dos técnicas de reducción de tamaño, molienda con chorro de aire viz. (llamada "micronización") y molienda de una suspensión de activo con perlas de itrio-zirconio (llamada "molienda con perlas húmedas").

Un estudio de tres brazos in vitro se reaiiza en tabletas activas con capa entérica para probar la hipótesis de que la reducción del tamaño de partícula incrementa la velocidad de disolución. Para cada brazo, una tableta con capa entérica que contiene activo equivalente a 80 mg se coloca en fluido intestinal simulado 500 mi (SIF, correspondiente al estado en ayunas en los humanos, pH 6.8) que se mantiene a 37°C y se agita a 100 rpm en un aparato de disolución USP2. Los tres brazos del estudio difieren solamente por la naturaleza del núcleo: en el primer brazo, el núcleo se fabrica mediante un procedimiento de granulación en húmedo sin reducción de tamaño de partícula; en el segundo brazo, el núcleo se fabrica a través de un procedimiento de granulación en húmedo a partir de activo micronizado; en el tercer brazo, el núcleo se fabrica a través de un procedimiento que involucra el secado por aspersión de una suspensión molida con perlas húmedas de activo. La concentración de activo en solución se vigila mediante la medición de su absorbancia a una longitud de onda que corresponde a su espectro máximo y usando la ley de Beer para calcular la fracción liberada. Los datos obtenidos (mostrados en el cuadro 9 y la figura 1) confirman la hipótesis mencionada anteriormente: CUADRO 9 Fracción disuelta (% d e contenido nominal) Tiempo (minutos) Sin reducción de icronizado Molido con perlas tamaño de partícula húmedas 0 0 0 0 5 0 0 0 10 0 0 0 15 0 0 0 20 1 3 1 25 3 11 3 30 6 20 8 35 3 26 14 40 11 30 21 45 13 33 30 50 14 36 38 55 15 39 47 60 16 41 57 65 17 43 66 70 18 44 71 75 19 46 74 80 20 48 76 85 21 49 77 90 22 50 79 95 22 51 79 100 23 52 80 105 24 52 80 110 24 53 81 115 25 54 81 120 25 55 82

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una formulación farmacéutica que comprende un núcleo que incluye un material farmacéuticamente activo que es un compuesto de fórmula ( (!) en donde Ra y Rb en conjunto son (CH2)n donde n es 3 ó 4, para formar, con los átomos de carbono del anillo pirimidina a los cuales están unidos, un anillo carbocíclico fusionado de 5 o 6 miembros; y R1 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno; R2 es alquilo de C(i-3) sustituido con NR5R6; R3 y R4 forman un radical 4-(4-trifluorometil)fenil)fenilo; y R5 y R6 que pueden ser iguales o diferentes cada uno se selecciona de hidrógeno, o alquilo de C(1-6); y una cubierta que comprende un polímero entérico.

2.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ingrediente activo es 1-(N- (2-(dietilamino)eí¡l)-N-(4-(4-tr¡fluorometilfen¡l)bencil)aminocarbon¡lm fluorobenci!)t¡o-5,6-trimetilenopirimidin-4-ona.

3. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque el núcleo comprende también un desintegrante.

4. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el desintegrante es croscarmelosa de sodio.

5. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque el núcleo comprende también un diluyente.

6. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el diluyente es lactosa.

7. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque el núcleo comprende también un aglutinante.

8. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el aglutinante es hidroxipropilmetil celulosa.

9.- La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque el núcleo comprende celulosa microcristalina.

10. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque el polímero entérico es un polímero entérico eudragit®.

11. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la cubierta comprende también un agente anti-pegajosidad.

12. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la cubierta comprende también un agente tensioactivo.

13.- La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque el activo es micronizado.

14. - Un procedimiento para la elaboración de una formulación farmacéutica como la que se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende una molienda con perlas húmedas.

15. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de aterosclerosis.