ES2313616T3 - Utilizacion de las sales, de los compuestos de reaccion por adicion y de los compuestos complejos del acido guanidinoacetico. - Google Patents

Utilizacion de las sales, de los compuestos de reaccion por adicion y de los compuestos complejos del acido guanidinoacetico. Download PDF

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Abstract

Utilización de una composición fisiológicamente activa, que contiene por lo menos una sal y/o un compuesto de reacción por adición y/o un compuesto complejo del ácido guanidinoacético con ácido málico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido pirúvico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido alfa-cetoglutárico, ácido oxálico, ácido piroglutámico, ácido 3-nicotínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-hidroxi-benzoico, L-carnitina, acetil-L-carnitina, taurina, betaína, colina y ácido lipónico, como sustancia constituyente eficaz como pienso o complemento alimenticio, en particular en forma de polvos, granulados, pastillas, cápsulas, gránulos, soluciones, zumos o productos de jaleas.

Description

Utilización de las sales, de los compuestos de reacción por adición y de los compuestos complejos del ácido guanidinoacético.
Es objeto del presente invento la puesta a disposición de nuevas sales, de nuevos compuestos de reacción por adición y de nuevos compuestos complejos del ácido guanidinoacético. Estos poseen unas propiedades terapéuticas y fisiológicas mejoradas y se adecuan para su utilización como complementos alimenticios, como piensos y en formulaciones cosméticas o dermatológicas, estando en primer plano en particular la pronunciada estabilidad y la buena biodisponibilidad de las sales.
El ácido guanidinoacético es una sustancia propia del cuerpo, que se presenta en seres humanos, la cual desempeña un cometido primordial en el caso de la biosíntesis de la creatina. La creatina tiene una gran importancia para el metabolismo energético de la célula, pudiendo ella tanto ser asimilada por medio de la nutrición como también ser formada por el propio cuerpo. La biosíntesis parte de glicina y L-arginina. En el caso de mamíferos, sobre todo en los riñones, pero también en el hígado y en el páncreas, el grupo guanidino de la L-arginina es disociado por la enzima amino-transferasa y un grupo N-C-N es transferido a la glicina. La L-arginina es transformada en este contexto en L-ornitina. El ácido guanidinoacético, formado de esta manera, es transformado en creatina en la siguiente etapa, en el caso de los vertebrados esto sucede exclusivamente en el hígado, con ayuda de la enzima transmetilasa.
La creatina, como una fosfocreatina rica en energía, es junto al adenosina-trifosfato (ATP), una reserva esencial de energía de un músculo. En el estado de reposo del músculo, el ATP puede transferir un grupo fosfato a la creatina, formándose una fosfocreatina, la cual está entonces en equilibrio directo con el ATP. En el caso de un trabajo muscular, tiene una importancia decisiva el hecho de poder reponer de nuevo, del modo más rápido que sea posible, las reservas de ATP. Para esto, en los primeros segundos de carga máxima del músculo, está a disposición la fosfocreatina. Ésta, en una reacción muy rápida, por medio de la enzima creatina-cinasa, puede transferir un grupo fosfato al adenosina-difosfato y, por consiguiente, formar de retorno el ATP. Esta reacción se designa también como la reacción de Lohmann.
En la década de los años noventa, el monohidrato de creatina se convirtió en un complemento alimenticio popular debido a su función única y exclusiva en el metabolismo energético. La industria del deporte aprovecha el monohidrato de creatina, con el fin de aumentar la cantidad agrupada (en inglés pool) de compuestos de fosfatos ricos en energía en el cuerpo durante el entrenamiento, y de mejorar el índice de masa corporal (en inglés Body-Mass-Index). Unos estudios más recientes con creatina han proporcionado unos resultados terapéuticos positivos para diversas aplicaciones clínicas. [Persky, A.M.; Brazeau, G.A; Clinical Pharmacology of the Dietary Supplement Creatine Monohydrate (Farmacología clínica del suplemento dietético monohidrato de creatina). En: Pharmacol. Rev, 2001, 53, 161-176]. Junto a la creatina propiamente dicha, es decir el monohidrato de creatina, entretanto también numerosas sales de creatina, tales como el ascorbato, el citrato o el piruvato de creatina y otros, se han manifestado asimismo como adecuados complementos alimenticios o agentes terapéuticos. De modo representativo, se han de mencionar en este lugar el documento de patente europea EP 894.083 y el documento de publicación para información de solicitud de patente alemana DE 197.07.694 A1.
En una serie de trabajos científicos se pudo mostrar que la creatina y sus sales conducen a un aumento de la masa muscular exenta de grasa y del rendimiento muscular. Así, también es conocido que, bajo la influencia de compuestos de guanidina, tales como la creatina y el ácido guanidinoacético, el páncreas segrega insulina de una manera aumentada, estimulando el ácido guanidinoacético la segregación de insulina todavía esencialmente mejor que la creatina propiamente dicha. La insulina favorece la asimilación de glucosa y de aminoácidos en la célula muscular y favorece, por consiguiente, la síntesis de proteínas. También es ventajoso el hecho de que la insulina cataliza la asimilación de creatina en el músculo. Además, la insulina disminuye la velocidad de degradación de la musculatura.
En los animales también se encontraron unos efectos positivos y el monohidrato de creatina se recomendó, por lo tanto, para la utilización como aditivo para piensos y como reemplazo de harinas de carne en la alimentación de los animales. Desde la prohibición de las proteínas de procedencia animal en piensos a partir del año 2000 en la UE (Unión Europea), muchas dietas para animales de cría y de cebado se reajustaron a dietas puramente vegetarianas, prescindiéndose también ampliamente de una harina de pescado, la cual no está incluida en la prohibición. El reajuste a dietas puramente vegetarianas condujo a mermas en el rendimiento y también, después de casi cinco años, las dietas puramente vegetarianas son inferiores a las que contienen proteínas de procedencia animal. Una causa de esta inferioridad es la deficiencia de creatina. Unos ensayos anteriores pudieron mostrar manifiestamente que el monohidrato de creatina añadido al pienso puede mejorar el rendimiento, cuando se administran como pienso unas dietas puramente vegetarianas [Wallimann, T.: Pfirter, H.P.: Use of Creatine as a Feed Additive (Uso de creatina como un aditivo para piensos). Documento EP 1.051.914].
Junto a los indudables efectos positivos, el monohidrato de creatina posee también algunas desventajas. La estabilidad de este compuesto en soluciones acuosas es muy limitada y el monohidrato de creatina posee, después de una asimilación por vía oral, solamente una pequeña biodisponibilidad. Además, el monohidrato de creatina es una sustancia muy cara y los mejoramientos del rendimiento conseguidos en el sector de la ceba de animales son casi compensados por los costes.
En los últimos tiempos, por lo tanto, también el ácido guanidinoacético se empleó como complemento alimenticio y como pienso, el cual, en comparación con la creatina, posee una sorprendente estabilidad en una solución acuosa, y está esencialmente mejor biodisponible. El ácido guanidinoacético es transformado dentro del cuerpo, de una manera muy eficiente y rápida, en creatina. El ácido guanidinoacético se puede administrar, por lo tanto, en unas cantidades esencialmente menores que las de creatina, con el mismo efecto. En un estudio se administraron como pienso a ratas unas dietas con aproximadamente 0,36 g/kg de ácido guanidinoacético, con lo que el contenido de creatina en el músculo se aumentó en un 39% frente al grupo de comparación [Stead, L.M.; Au, K.P.; Jacobs, R.L.; Brosnan, M.E.; Brosnan, J.T.; Methylation demand and homocysteine metabolism: Effects of Dietary Provision of Creatine and Guanidinoacetate (Demanda de metilación y metabolismo de la homocisteína: Efectos de la provisión dietética de la creatina y del acetato de guanidino).. En: Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab, 2001, noviembre; 281(5); 1095-1100]. El aumento de la creatina en el músculo se puede explicar por una alta velocidad de conversión en creatina del ácido guanidinoacético asimilado. Esto coincide también con la observación de que la enzima transmetilasa es encontrada en el hígado en unas concentraciones muy altas.
Junto a su empleo como complemento alimenticio o respectivamente como aditivo para piensos, el ácido guanidinoacético se adecua también para finalidades de aplicaciones cosméticas. Así, el documento de solicitud de patente internacional WO 2001/000.203 A1 describe al ácido guanidinoacético como un sistema suministrador de energía y como un agente antioxidante para las capas superiores de la piel, siendo aplicado el ácido guanidinoacético predominantemente en forma de cremas, con lo que se protege a la piel contra influencias desfavorables tales como una irradiación solar y un estrés.
Junto a las ventajas del ácido guanidinoacético frente a la creatina, el compuesto posee, por el contrario, la desventaja de tener una solubilidad muy mala en agua (1 g en 278 ml de agua a 15ºC).
A partir de las desventajas del estado de la técnica, que se han expuesto con respecto al ácido guanidinoacético, el presente invento se ha planteado la misión de mejorar la solubilidad del ácido guanidinoacético en agua y de aumentar adicionalmente la biodisponibilidad, debiéndose de conservar las conocidas buenas propiedades fisiológicas del ácido guanidinoacético.
El problema planteado por esta misión se resuelve mediante la puesta a disposición de nuevas sales estables y/o de nuevos compuestos de reacción por adición y/o de nuevos compuestos complejos del ácido guanidinoacético con ácido málico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido pirúvico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido \alpha-cetoglutárico, ácido oxálico, ácido piroglutámico, ácido 3-nicotínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-hidroxi-benzoico, L-carnitina, acetil-L-carnitina, taurina, betaína, colina, metionina y ácido lipónico, así como en forma del guanidinoacetato de sodio, potasio o calcio.
Sorprendentemente, se ha puesto de manifiesto que no sólo se podía cumplir el planteamiento de la misión, por cuanto que las sales y/o los compuestos de reacción por adición y/o los compuestos complejos, que se reivindican, poseen frente al ácido guanidinoacético una solubilidad en agua manifiestamente más alta, sino que los nuevos compuestos son por lo menos equivalentes al ácido guanidinoacético en lo que respecta a su estabilidad y su biodisponibilidad.
Junto a los nuevos compuestos del ácido guanidinoacético, el presente invento se refiere también a una composición con actividad fisiológica, que contiene por lo menos una(o) de las sales y/o de los compuestos de reacción por adición y/o de los compuestos complejos del ácido guanidinoacético de acuerdo con el presente invento como sustancia constituyente eficaz.
Por el presente invento está abarcada también la utilización de esta composición como pienso, como complemento alimenticio o en el sector médico, y en particular en forma de polvos, granulados, pastillas, cápsulas, gránulos, soluciones, zumos o productos de jaleas. En este caso, en dependencia del respectivo caso de utilización concreto, puede ser generalmente recomendable emplear las sales y/o los compuestos de reacción por adición y/o los compuestos complejos del ácido guanidinoacético en combinación con otras sustancias activas fisiológicamente activas, adecuándose especialmente sobre todo hidratos de carbono, grasas, aminoácidos, proteínas, vitaminas, sustancias minerales, elementos traza (oligoelementos) y sus derivados, y mezclas arbitrarias de ellos(as).
Objeto del presente invento son, por consiguiente, también unos piensos, unos complementos alimenticios así como unos medicamentos, que contienen las sales, los compuestos de reacción por adición o los compuestos complejos, conformes al invento.
Se ha manifestado como una ventaja adicional en este contexto, el hecho de que las sales y/o los compuestos de reacción por adición y/o los compuestos complejos del ácido guanidinoacético se pueden emplear en un intervalo de dosificación relativamente amplio, no estando sujetas a ninguna restricción grave las dosis individuales ni tampoco las dosis diarias. Conforme al invento, la utilización revindicada tiene lugar en unas dosis individuales de 0,001 a 1 g/kg de peso corporal y/o en unas dosis diarias de 0,001 a 50 g.
En el caso de que la utilización conforme al invento como complemento alimenticio se efectúe en el caso de seres humanos, lo que encuentra consideración de manera preferida, entra en cuestión en particular la utilización en el sector de los colegios, del deporte, de la reconvalecencia y/o de la geriatría.
La utilización de las sales y/o de los compuestos de reacción por adición y/o de los compuestos complejos conformes al invento del ácido guanidinoacético como un aditivo para piensos, se ha de considerar como preferida en particular para animales en el sector de deportes competitivos. Además, las nuevas sales y/o los nuevos compuestos de reacción por adición y/o los nuevos compuestos complejos del ácido guanidinoacético se pueden utilizar como un aditivo para piensos húmedos y secos para perros y gatos, pudiéndose apreciar, entre otras, unas repercusiones positivas sobre el sistema inmunológico y sobre el estado general de los animales.
Además, las sales y/o los compuestos de reacción por adición y/o los compuestos complejos del ácido guanidinoacético, que se reivindican, se adecuan como un aditivo para piensos para animales de cría y animales de ceba y, en este contexto, de modo especial para cerdos, caballos, aves de corral y peces, habiéndose manifestado como especialmente ventajosa la utilización como agentes de reemplazo para una harina de animal y/o de pescado, así como los productos producidos a partir de ellas. El reemplazo puede tener lugar en este caso como un reemplazo parcial o
total.
Correspondientemente a los sectores de utilización conocidos, por ejemplo, para la creatina, las sales y/o los compuestos de reacción por adición y/o los compuestos complejos del ácido guanidinoacético se pueden utilizar dentro del marco del presente invento también en formulaciones cosméticas o dermatológicas. En este contexto, a partir de la alta estabilidad y de la alta solubilidad de los compuestos reivindicados se establecen manifiestamente unas ventajas para efectuar la formulación, pudiéndose observar en lo que respecta a la actividad también unos efectos sinérgicos entre el ácido guanidinoacético y los respectivos partícipes en la reacción. Se han de considerar como preferidas unas formulaciones, que se presentan en forma de cremas, lociones, atomizaciones, espumas, soluciones acuosas o acuosas-etanólicas, medios de impregnación para paños, lápices exentos de agua o que contienen agua, o microemulsiones. Como muy especialmente preferido se debe de ver el sector de aplicación por vía tópica.
En total, el presente invento ofrece con las nuevas(os) y estables sales y/o compuestos de reacción por adición y/o compuestos complejos del ácido guanidinoacético mucho más que sólo unas alternativas nuevas a los compuestos conocidos de creatina y al ácido guanidinoacético libre, puesto que las propiedades de las nuevas sales y/o de los nuevos compuestos de reacción por adición y/o de los nuevos compuestos complejos superan, sobre todo en los sectores de aplicación preferidos, a las desventajas de los compuestos conocidos y constituyen en tal caso unos mejoramientos muy manifiestos.
Los siguientes Ejemplos ilustran la amplitud del presente invento.
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Ejemplos
1.
Complementos alimenticios
\quad
A continuación se exponen unas composiciones típicas de formulaciones, que tienen un sabor agradable, cuyos componentes se han mezclado sencillamente en seco a la temperatura ambiente. Se recomienda disolver las formulaciones pulverulentas, antes de su ingestión por vía oral, en 200 ml de un zumo de fruta y/o de agua.
\hskip0.3cm
100
\hskip0.3cm
101
\hskip0.3cm
102
2.
Aditivo para piensos
2.1
Una composición, que se compone de 5.000 mg de malato de ácido guanidinoacético y de 5.000 mg de inulina se introdujo en una receta típica para gránulos de piensos para el complemento de piensos para caballos.
2.2
Una composición que se compone de 7.000 mg de lactato de ácido guanidinoacético, 750 mg de tartrato de carnitina, 100 mg de estearato de sacarosa, 160 mg de talco y 1.090 mg de fructosa se introdujo en la masa de base de galletas para perros.
2.3.
Como mezcla de base (en inglés masterbatch) se introdujo homogéneamente en una mezcla de pienso enlatado para gatos usual en el comercio, la siguiente formulación: 3.000 mg de citrato de ácido guanidinoacético, 3.000 mg de creatina, 40 mg de estearato de magnesio, 25 mg de una carboximetilcelulosa y 135 mg de lactosa.
2.4
Piensos para gallinas de ceba
\quad
Se comprobó que mediante la adición de 0,2% en peso de lipoato de ácido guanidinoacético (0,2 g/kg) al pienso secado al aire, en el caso de una duración de la ceba de 42 días, se consiguió un aumento del peso final situado en alrededor de un 5% frente a los métodos de alimentación con los piensos actuales sin ácido guanidinoacético. Este aumento del peso se consiguió exclusivamente mediante aumento de la cantidad de carne, pero no por aumento de la cantidad de grasa ni respectivamente por una incorporación de agua (mejoramiento del índice de masa corporal magra, del inglés "Lean-Body-Mass-Index"), teniendo la carne también una calidad mejorada. Adicionalmente, con este aditivo para piensos, el consumo de pienso disminuyó en aproximadamente un 6% frente a los métodos actuales de alimentación con piensos.
3.
Formulaciones para cremas cosméticas
\quad
En una crema sobre la base de agua en aceite, usual en el comercio, se introduce homogéneamente 1,2% de citrato de ácido guanidinoacético.
\quad
La crema se adecua, entre otras cosas, para el tratamiento de estados sensibles, deficitarios e hipoactivos de la piel. Además, se adecua contra el envejecimiento prematuro de la piel y las modificaciones negativas de la piel debidas al medio ambiente.

Claims (5)

1. Utilización de una composición fisiológicamente activa, que contiene por lo menos una sal y/o un compuesto de reacción por adición y/o un compuesto complejo del ácido guanidinoacético con ácido málico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido pirúvico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido \alpha-cetoglutárico, ácido oxálico, ácido piroglutámico, ácido 3-nicotínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-hidroxi-benzoico, L-carnitina, acetil-L-carnitina, taurina, betaína, colina y ácido lipónico, como sustancia constituyente eficaz como pienso o complemento alimenticio, en particular en forma de polvos, granulados, pastillas, cápsulas, gránulos, soluciones, zumos o productos de jaleas.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con otras sustancias activas fisiológicamente tomadas de la serie formada por hidratos de carbono, grasas, aminoácidos, proteínas, vitaminas, sustancias minerales, elementos traza y sus derivados, y mezclas de éstos.
3. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2 en unas dosis individuales de 0,001 a 1 g/kg de peso corporal.
4. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 en unas dosis diarias de 0,001 a 50 g.
5. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, como complemento alimenticio para seres humanos, de manera preferida en los sectores de los colegios, del deporte, de la reconvalecencia y/o de la geriatría.
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