PT1853248E - Utilização dos sais, compostos de adição e/ou complexos do ácido guanidinoacético - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Utilização dos sais, compostos de adição e/ou complexos do ácido guanidinoacético" 0 objecto do presente invento é proporcionar novos sais, compostos de adição e complexos do ácido guanidinoacético. Estes possuem propriedades fisiológicas e terapêuticas melhoradas e são adequados para utilização como suplementos alimentares, como alimento para animais e em preparações cosméticas ou dermatológicas, salientando-se especialmente a acentuada estabilidade e boa biodisponibilidade dos sais. 0 ácido guanidinoacético é uma substância própria do corpo humano que desempenha um papel central na biossintese da creatina. A creatina tem uma grande importância para o metabolismo energético da célula, podendo não apenas ser assimilada através dos alimentos, como também ser sintetizada pelo próprio corpo. A biossintese ocorre a partir de glicina e L-arginina. Nos mamíferos, o grupo guanidino da L-arginina é clivado sobretudo nos rins, mas também no fígado e no pâncreas, pela enzima aminotransferase, e um grupo N-C-N é transferido para a glicina, sendo a L-arginina convertida em L-ornitina. No passo seguinte, o ácido guanidinoacético, desta maneira formado, é transformado em creatina por meio da enzima transmetilase, o que nos vertebrados ocorre exclusivamente no fígado. A creatina é, sob a forma de fosfocreatina, muito energética, além do trifosfato de adenosina (ATP), uma reserva energética essencial dos músculos. No estado de repouso do músculo, o ATP pode transferir um grupo fosfato para a creatina, formando-se fosfocreatina, a qual fica então num equilíbrio directo com o ATP. No trabalho muscular é de importância decisiva reabastecer as reservas de ATP o mais rapidamente possível. Nos primeiros segundos de esforço muscular máximo está disponível a fosfocreatina para esta finalidade. Esta consegue transferir, numa reacção muito rápida, através da enzima creatina-quinase, um grupo fosfato para o difosfato de adenosina, formando desta maneira novamente ATP. Esta reacção é também chamada "reacção de Lohmann". 2 ΕΡ 1 853 248/ΡΤ

Nos anos noventa, a creatina mono-hidratada chegou a ser um suplemento alimentar popular, devido à sua função singular no metabolismo energético. A indústria do desporto utiliza a creatina mono-hidratada para aumentar as reservas de compostos de fosfato energéticos no corpo durante o treino e para melhorar o indice de massa corporal. Estudos mais recentes com creatina forneceram resultados terapêuticos positivos para diversas aplicações clinicas [Persky, A.M.; Brazeau, G.A.: Clinicai Pharmacology of the Dietary Supplement Creatine Monohydrate. Em: Pharmacol Rev, 2001, 53, 161-176]. No entanto, além da própria creatina, isto é da creatina mono-hidratada, têm-se entretanto também revelado numerosos sais de creatina, como por exemplo ascorbato, citrato, piruvato de creatina e outros, como sendo aditivos alimentares ou agentes terapêuticos adequados. Como exemplos mencionemos aqui a patente europeia EP 894 083 e a publicação de patente alemã DE 197 07 694 Al.

Numa série de trabalhos científicos pôde ser demonstrado que a creatina e seus sais provocam um aumento da massa muscular isenta de gordura e do rendimento muscular. Desta maneira sabe-se também que o pâncreas liberta mais insulina sob a influência de compostos de guanidina, como por exemplo creatina e ácido guanidinoacético, sendo que o ácido guanidinoacético estimula a libertação de insulina ainda substancialmente melhor do que a própria creatina. A insulina fomenta a assimilação de glucose e de aminoácidos pela célula muscular e fomenta, por conseguinte, a síntese proteica. É também uma vantagem o facto de a insulina catalisar a absorção de creatina pelo músculo. Além disso, a insulina diminui a taxa de decomposição da musculatura.

Foram também encontrados efeitos positivos em animais e a creatina mono-hidratada foi, por isso, recomendada para ser utilizada como aditivo para alimentos para animais e como substituto de farinha de carne na alimentação animal. Desde a proibição de proteínas animais nos alimentos para animais, a partir do ano 2000 na UE, muitas dietas para animais de reprodução e de engorda foram mudadas para dietas exclusivamente vegetais, prescindindo-se também amplamente da farinha de peixe, não incluída na proibição. A mudança para dietas exclusivamente vegetais provocou diminuições de 3 ΕΡ 1 853 248/ΡΤ rendimento e, mesmo passados quase cinco anos, as dietas exclusivamente vegetais são inferiores às dietas contendo proteínas animais. Uma causa desta inferioridade é a falta de creatina. Ensaios anteriores puderam demonstrar claramente que a adição de creatina mono-hidratada ao alimento consegue melhorar o rendimento, quando a forragem alimentada consiste exclusivamente em dietas vegetais [Wallimann, T, ; Pfirter, H.P.: Use of Creatine as a Feed Additive. EP 1051914].

Além dos efeitos, sem dúvida positivos, a creatina mono-hidratada possui também alguns inconvenientes. A estabilidade deste composto em soluções aquosas é muito limitada e, após uma administração oral, a creatina mono-hidratada possui apenas uma biodisponibilidade reduzida. Além disso, a creatina mono-hidratada é uma substância muito cara e os aperfeiçoamentos dos rendimento obtidos na área da engorda de animais são quase consumidos pelos custos.

Recentemente tem sido utilizado, por isso, também o ácido guanidinoacético como suplemento alimentar e alimento para animais, o qual, em comparação com a creatina, tem uma surpreendente estabilidade em solução aquosa e uma biodisponibilidade substancialmente melhor. O ácido guanidinoacético é transformado no corpo de forma muito eficaz e rápida, em creatina. Por esta razão, tendo o mesmo efeito, o ácido guanidinoacético pode ser administrado em quantidades substancialmente mais pequenas do que a creatina. Num estudo, alimentaram-se ratos com dietas contendo cerca de 0,36 g/kg de ácido guanidinoacético, o que fez subir o teor de creatina no músculo em 39% em comparação com o grupo comparativo [Stead, L.M.; Au, K.P.; Jacobs, R.L.; Brosnan, M.E.; Brosnan, J.T.: Methylation demand and homocysteine metabolism: Effects of Dietary Provision of Creatine and Guanidinoacetate. Em: Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab, 2001 Nov; 281(5); 1095-100]. O aumento da creatina no músculo pode ser explicado com uma elevada taxa de conversão do ácido guanidinoacético assimilado, em creatina. Isto coincide também com a observação de que a enzima transmetilase é encontrada, em concentrações muito elevadas, no fígado.

Além da sua utilização como suplemento alimentar ou como suplemento alimentar para animais, o ácido guanidinoacético é 4 ΕΡ 1 853 248/ΡΤ também adequado para aplicações cosméticas. Desta maneira, em WO 2001/000 203 Ai descreve-se o ácido guanidinoacético como sendo um sistema fornecedor de energia e antioxidante para as camadas cutâneas superiores, sendo o ácido guanidinoacético aplicado principalmente sob a forma de cremes, o que protege a pele contra influências desfavoráveis, como por exemplo a irradiação solar e o stress.

Além das vantagens do ácido guanidinoacético em comparação com a creatina, no entanto, o composto possui o inconveniente de ser muito pouco solúvel em água (1 g em 278 ml de água, a 15°C).

Perante os inconvenientes descritos que o estado da técnica traz em relação ao ácido guanidinoacético, o problema a resolver pelo presente invento é o de melhorar a solubilidade do ácido guanidinoacético em água e de aumentar ainda a biodisponibilidade, devendo manter-se as boas propriedades fisiológicas do ácido guanidinoacético que se conhecem.

Este problema é resolvido proporcionando novos sais e/ou compostos de adição e/ou complexos estáveis do ácido guanidinoacético, com ácido málico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido succinico, ácido pirúvico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido α-cetoglutárico, ácido oxálico, ácido piroglutâmico, ácido 3-nicotínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-hidroxibenzóico, L-carnitina, acetil-L-carnitina, taurina, betaína, colina, metionina e ácido lipóico, assim como sob a forma de guanidinoacetato de sódio, potássio ou cálcio.

Inesperadamente, não só se verificou que o problema a resolver pôde ser resolvido, uma vez que os sais e/ou compostos de adição e/ou complexos reivindicados possuem uma hidrossolubilidade nitidamente superior em comparação com o ácido guanidinoacético, como também que os novos compostos são, pelo menos, equivalentes ao ácido guanidinoacético no que se refere à sua estabilidade e biodisponibilidade. 5 ΕΡ 1 853 248/ΡΤ

Além dos novos compostos do ácido guanidinoacético, o presente invento também se refere a uma composição com efeito fisiológico que contém como substância activa, pelo menos, um dos sais e/ou compostos de adição e/ou complexos do ácido guanidinoacético descritos de acordo com o presente invento. 0 presente invento inclui também a utilização desta composição como alimento para animais, como suplemento alimentar ou na área da medicina, especialmente sob a forma de pós, granulados, pastilhas, cápsulas, peletes, soluções, sumos ou geleias. Em função da respectiva aplicação concreta, pode ser perfeitamente recomendável, neste caso, aplicar os sais e/ou compostos de adição e/ou complexos do ácido guanidinoacético em combinação com outras substâncias activas com actividade fisiológica, sendo particularmente adequados, sobretudo, hidratos de carbono, gorduras, aminoácidos, proteínas, vitaminas, substâncias minerais, oligoelementos e seus derivados, e quaisquer das suas misturas. São também objectos do presente invento, por conseguinte, alimentos para animais, suplementos alimentares, assim como medicamentos contendo os sais, compostos de adição ou complexos de acordo com o invento.

Como outra vantagem verificou-se ainda, neste contexto, que os sais e/ou compostos de adição e/ou complexos do ácido guanidinoacético podem ser aplicados numa gama de dosagens relativamente larga, não estando neste caso sujeitas a restrições graves, nem as doses unitárias nem as doses diárias. De acordo com o invento, o uso reivindicado ocorre em doses unitárias de 0,001 a 1 g/kg de peso corporal e/ou em doses diárias de 0,001 a 50 g.

No caso do uso de acordo com o invento ser como suplemento alimentar para seres humanos, sendo este considerado preferencial, interessa em especial a utilização nas áreas escolar, do desporto, da convalescência e/ou da geriatria. A utilização dos sais e/ou compostos de adição e/ou complexos do ácido guanidinoacético de acordo com o invento como aditivos alimentares para animais deve ser considerada 6 ΕΡ 1 853 248/ΡΤ como sendo particularmente preferida para animais no desporto de alta competição. Além disso, os novos sais e/ou compostos de adição e/ou complexos do ácido guanidinoacético podem ser utilizados como aditivo de alimentos para animais, para alimentos húmidos e secos para cães e gatos, observando-se sobretudo efeitos positivos no sistema imunitário e no estado geral dos animais.

Além disso, os sais e/ou compostos de adição e/ou complexos do ácido guanidinoacético reivindicados são também adequados como aditivos alimentares para animais de reprodução e de engorda e, neste contexto, especialmente para porcos, cavalos, aves e peixes, tendo-se revelado particularmente vantajosa a utilização como substituto de farinha animal e/ou de peixe, assim como de produtos daí fabricados. Neste caso, a substituição pode ser não só uma substituição parcial como também total.

De acordo com as áreas de aplicação que se conhecem, por exemplo, para a creatina, os sais e/ou compostos de adição e/ou complexos do ácido guanidinoacético podem também ser utilizados no âmbito do presente invento, em preparações cosméticas ou dermatológicas. Neste caso resultam nitidamente vantagens para a formulação, da elevada estabilidade e solubilidade dos compostos reivindicados, podendo também observar-se efeitos sinérgicos entre o ácido guanidinoacético e os respectivos parceiros reaccionais, no que se refere à eficácia. Como preferidas, devem ser consideradas preparações que existem sob a forma de cremes, loções, sprays, espumas, soluções aquosas ou aquoso-etanólicas, produtos para embeber panos, sticks isentos de água ou contendo água ou microemulsões. Como particularmente preferida, deve ser considerada a área de aplicação tópica.

No global, o presente invento oferece com os novos sais e/ou compostos de adição e/ou complexos do ácido guanidinoacético estáveis, muito mais do que apenas novas alternativas para os compostos de creatina já conhecidos e para o ácido guanidinoacético livre, uma vez que as propriedades dos novos sais e/ou compostos de adição e/ou complexos eliminam, sobretudo nas áreas de aplicação 7 ΕΡ 1 853 248/ΡΤ preferidas, os inconvenientes dos compostos que se conhecem, apresentado ao mesmo tempo aperfeiçoamentos muito claros.

Os exemplos que se seguem ilustram o alcance do presente invento.

Exemplos 1. Suplemento alimentar A seguir são apresentadas composições típicas de formulações de sabor agradável, cujos ingredientes foram simplesmente misturados em seco à temperatura ambiente. Recomenda-se dissolver as formulações em pó antes da sua ingestão oral, em 200 ml de um sumo de fruta e/ou água. 1.1 1500 mg Glucosamina 750 mg α-Cetoglutarato de ácido guanidinoacético 720 mg L-Hidrogenoaspartato de magnésio 2000 mg Glucose 500 mg Ácido ascórbico 1.2 400 mg Sulfato de condroitina 500 mg Piruvato de ácido guanidinoacético 2000 mg Fosfato dicálcico 400 mg (MgCCp) 4-Mg (OH) 2-5H20 = cerca de 100 Mg 500 mg Vitamina C 1.3 1000 mg Glucosamina 300 mg Sulfato de condroitina 2800 mg Aspartato de ácido guanidinoacético 3100 mg O-fosfato de creatinol 2 . Aditivo de alimentos para animais 2.1 Uma formulação consistindo em 5000 mg de maleato de ácido guanidinoacético e 5000 mg de inulina foi integrada numa receita típica para peletes alimentares, como suplemento alimentar para cavalos. 2.2

Uma formulação consistindo em 7.000 mg de lactato de ácido guanidinoacético, 750 mg de tartarato de carnitina, 8 ΕΡ 1 853 248/ΡΤ 100 mg de estearato de sacarose, 160 mg de talco e 1090 mg de frutose foi integrada na massa de base de biscoitos para cães. 2.3 Numa mistura de alimento em lata de tipo comercial para gatos foi integrada homogeneamente, como masterbatch, a seguinte formulação: 3000 mg de citrato de ácido guanidinoacético, 3000 mg de creatina, 40 mg de estearato de magnésio, 25 mg de celulose carboximetílica e 135 mg de lactose. 2.4 Alimento para galinhas de engorda

Verificou-se que através da adição de 0,2% em peso de lipoato de ácido guanidinoacético (0,2 g/kg) à ração seca ao ar foi obtido em 42 dias de engorda, um aumento do peso final de 5% em comparação com os métodos de alimentação convencionais sem adição de ácido guanidinoacético. Este aumento de peso foi obtido exclusivamente pelo aumento da carne e não por um aumento de gordura ou uma incorporação de água. (aperfeiçoamento do Lean-Body-Mass-Index) , apresentando a carne também uma melhor qualidade. Além disso, o consumo de forragem diminuiu cerca de 6 % em comparação com os métodos de alimentação usados até à data. 3 . Preparações para cremes cosméticos

Num creme de base de água em óleo do tipo comercial, são integrados de forma homogénea 1,2 % de citrato de ácido guanidinoacético. O creme é adequado, entre outras coisas, para o tratamento de estados cutâneos sensitivos, deficitários e hipoactivos. Além disso, contra o envelhecimento precoce da pele e alterações negativas da pele condicionadas pelo meio ambiente.

Lisboa, 2009-01-28

Claims (5)

1. ΕΡ 1 853 248/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma composição com efeito fisiológico que contém como substância activa, pelo menos um sal e/ou um composto de adição e/ou um complexo, do ácido guanidinoacético, com ácido málico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido pirúvico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido α-cetoglutárico, ácido oxálico, ácido piroglutâmico, ácido 3-nicotínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-hidroxibenzóico, L-carnitina, acetil-L-carnitina, taurina, betaína, colina e ácido lipóico, como alimento para animais ou como suplemento alimentar, em especial sob a forma de pós, granulados, pastilhas, cápsulas, peletes, soluções, sumos ou geleias.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1 em combinação com outras substâncias activas com actividade fisiológica do grupo dos hidratos de carbono, gorduras, aminoácidos, proteínas, vitaminas, substâncias minerais, oligoelementos e seus derivados, e suas misturas.
3. 3. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2 em doses unitárias de 0,001 a 1 g/kg de peso corporal.
4. 4. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 em doses diárias de 0,001 a 50 g.
5. 5. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 como suplemento alimentar para seres humanos, de preferência nas áreas escolar, do desporto, da convalescência e/ou da geriatria. Lisboa, 2009-01-28