ES2309722T3 - Productos de formulacion de aerosol medicinales que tienen estabilidad quimica mejorada. - Google Patents
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Abstract
Un producto de formulación de aerosol medicinal con estabilidad química mejorada, que comprende un inhalador de dosis medida presurizado, que comprende un bote de aerosol equipado con una válvula dosificadora provista de anillos sellantes y/o juntas elaborados a partir de un vulcanizado de una composición elastomérica de un caucho de butilo, un agente de reticulación para el caucho de butilo, y un acelerador para el agente de reticulación, en el cual el acelerador incluye un compuesto de polisulfuro que se obtiene a partir de un ácido ditio-carbónico sustituido o un derivado del mismo, en el que el bote de aerosol contiene una formulación medicinal de aerosol que contiene un Beta 2-agonista de acción prolongada, de fórmula (I): (Ver fórmula) en la cual R1 es metilo y R2 es hidrógeno, o R1 y R2 forman un puente metilénico -(CH2)n- en el que n es 1 ó 2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno de manera independiente hidrógeno, hidroxi, un alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada, un alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o grupos hidroxi, halógeno, alcoxi de C1-C4 de cadena lineal o ramificada, R7 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada, alcoxi de C1-C4 de cadena lineal o ramificada, y R8 y R9 son de manera independiente hidrógeno, alquilo de C1-C4, o forman juntos un radical vinileno (-CH=CH-) o un radical etileno (-CH2-CH2-), y enantiómeros, sales y solvatos de los mismos, un propelente de tipo hidrofluorocarbono, un co-solvente, y un ácido mineral como estabilizador para el ingrediente activo.
Description
Productos de formulación de aerosol medicinales
que tienen estabilidad química mejorada.
La presente invención se refiere a productos de
formulación de aerosol medicinales y, en particular, a productos de
aerosol tales como inhaladores de dosis medida (MDI) para el
suministro de formulaciones de aerosol que contienen un ingrediente
activo sujeto a degradación con el paso del tiempo cuando se
almacena en el inhalador de dosis medida. Los inhaladores de dosis
medida son, actualmente, los medios más eficientes y mejor
aceptados para suministrar de forma exacta fármacos en dosis
pequeñas al aparato respiratorio humano. Los agentes terapéuticos
comúnmente suministrados mediante la raíz de inhalación incluyen
broncodilatadores de tipo agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos, en particular
\beta_{2}-agonistas de acción prolongada.
Los MDI comprenden un bote de aerosol resistente
a la presión, típicamente lleno con un producto tal como un
fármaco disuelto en un propelente licuado o partículas micronizadas
suspendidas en un propelente licuado, en el cual el recipiente está
equipado con una válvula dosificadora. El accionamiento de la
válvula dosificadora permite que se libere una porción pequeña del
producto pulverizable, con lo cual la presión del propelente
licuado arrastra las partículas de fármaco disueltas o micronizadas
fuera del recipiente hacia el paciente. El accionador de la válvula
se utiliza para dirigir la pulverización del aerosol hacia la
orofaringe del paciente.
En términos generales, la válvula incluye un
cierre de válvula de caucho (un diafragma o junta) diseñado para
permitir el movimiento recíproco del vástago de la válvula al tiempo
que evita que el propelente se escape del recipiente.
Dichos cierres de válvula de caucho comúnmente
se elaboran a partir de material elastomérico basado en la
tecnología tradicional de vulcanización de un polímero de caucho
sintético o natural.
En algunos documentos de la técnica anterior y,
por ejemplo, en el documento WO 93/11743 página 8, líneas
4-9, y el documento WO 02/02167 desde la página 13,
líneas 16 hasta la página 14, línea 23, se describen de manera
indistinta cauchos de halobutilo o butilo junto con otro material
elastomérico tal como polietileno de baja densidad, cauchos de
butadieno-acrilonitrilo negros y blancos, neopreno y
muchos otros como materiales para juntas que se utilizan en las
válvulas para inhaladores de dosis medida presurizados mediante
propelentes a base de hidrofluorocarbonos (HFA o HFC).
Por el contrario, en el documento EP 708805 se
describe que los dispositivos convencionales que implican diafragma
[es decir, juntas o anillos sellantes] de neopreno (policloropreno),
caucho de butilo o cauchos "buna" de
butadieno-acrilonitrilo permiten la fuga sustancial
de HFC-134a o HFC-227 de algunas
formulaciones con el paso del tiempo. Esta fuga puede ocasionar un
incremento sustancial en la concentración del ingrediente activo en
las formulación, lo que da como resultado el suministro de dosis
inapropiadas. Asimismo, en algunas formulaciones, el vástago de la
válvula tiende a adherirse, detenerse, o arrastrarse durante el
ciclo de accionamiento. Para solucionar estos problemas, en el
documento EP 708805 se provee un material de diafragma estable a
los cambios de dimensión cuando se expone a
HFC-134, que comprende un caucho de
etileno-propileno-dieno (EPDM).
Recientemente, en el documento WO 03/078538 a
nombre de Bespak, se reivindica un cierre para una válvula, para
uso en un dispositivo dispensador farmacéutico formado por una
composición elastomérica particular que comprende uno o más de
poli-isobutileno, polibuteno, caucho de butilo,
caucho de butilo halogenado y derivados. La composición
elastomérica particular comprende de hecho un polímero o copolímero
de isobutileno, un agente de reticulación, y un acelerador para el
agente de reticulación, en el cual el acelerador incluye un
compuesto de polisulfuro obtenido a partir de un ácido
ditiocarbónico o derivado del mismo.
El problema técnico subyacente a la presente
invención es suministrar un producto medicinal de formulación en
aerosol, en particular un inhalador de dosis medida (MDI) para el
suministro de formulaciones de aerosol, en el cual se mejora la
estabilidad química de una clase preferida de
\beta_{2}-agonistas de acción prolongada como
agentes terapéuticos contenidos en la formulación en aerosol que se
va a suministrar mediante un inhalador de dosis medida; es decir,
se prolonga el tiempo de vida del producto de formulación de aerosol
medicinal para el suministro de formulaciones de aerosol que
contienen dicho tipo de ingredientes activos.
Este problema técnico se soluciona de
conformidad con la presente invención mediante un producto de
formulación en aerosol medicinal con estabilidad química mejorada,
que comprende un inhalador de dosis medida presurizado, que
comprende un bote de aerosol equipado con una válvula dosificadora
provista de anillos sellantes y/o juntas elaborados a partir de un
vulcanizado de una composición elastomérica de un caucho de butilo,
un agente de reticulación para el caucho de butilo, y un acelerador
para el agente de reticulación, en el cual el acelerador incluye un
compuesto de polisulfuro que se obtiene a partir de un ácido
ditio-carbónico sustituido o derivado del mismo,
en el cual el inhalador de dosis medida
presurizado contiene en el bote de aerosol una formulación medicinal
de aerosol que contiene:
- un \beta_{2}-agonista de acción prolongada,
- un propelente a base de hidrofluorocarbono,
- un cosolvente, y
- un ácido mineral como estabilizador para el ingrediente activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de ácidos minerales apropiados son
ácido clorhídrico, fosfórico, nítrico y sulfúrico.
La Figura 1 muestra un inhalador de dosis medida
típico de la técnica anterior.
La Figura 2a muestra una válvula dosificadora
para uso invertido (Valois, Francia).
La Figura 2b muestra una válvula dosificadora
para uso vertical (Bespak, Reino Unido).
Con referencia a la Figura 1, un inhalador de
dosis medida típico comprende un bote (1), un accionador (2), una
válvula dosificadora (3) y un orificio del accionador (4).
La válvula dosificadora debe suministrar
exactamente una cantidad medida de producto que debe ser
reproducible no solamente para cada dosis suministrada desde el
mismo paquete, sino de paquete a paquete. Hay disponibles dos tipos
básicos de válvulas dosificadoras: uno para uso invertido (véase
figura 2a), y el otro para uso vertical (véase figura 2b). En
términos generales, las válvulas para uso vertical contienen un
tubo capilar para inmersión delgado (303), y se utilizan con
aerosoles de tipo disolución. Por otro lado, los aerosoles en
suspensión o dispersión utilizan una válvula para uso invertido, la
cual no contiene un tubo para inmersión. Las figuras 2a y 2b
ilustran ambos tipos de válvulas y son típicas para aquellas
disponibles comercialmente.
En las figuras 2a y 2b, los signos de referencia
tienen los siguientes significados:
Figura
2a
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Figura
2b
El problema con respecto a los broncodilatadores
de agonistas \beta_{2}-adrenérgicos habitualmente
suministrados mediante inhaladores de dosis medida es la
inestabilidad de estos agentes terapéuticamente activos en las
formulaciones contenidas en los inhaladores de dosis medida.
Por lo tanto, un problema que subyace a la
presente invención es proveer un producto de formulación de aerosol
medicinal con estabilidad química mejorada del
\beta_{2}-agonista de acción prolongada contenido
en la formulación de aerosol como ingrediente activo.
La clase preferida de
\beta_{2}-agonistas de acción prolongada se
representa mediante la fórmula (I)
en la
cual
R_{1} es metilo y R_{2} es hidrógeno, o
R_{1} y R_{2} forman un puente metilénico
-(CH_{2})_{n}- en el que n es 1 ó 2,
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno
de manera independiente hidrógeno, hidroxi, un alquilo de
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada, un
alquilo de C_{1}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o grupos
hidroxi, halógeno, alcoxi de C_{1}-C_{4} de
cadena lineal o ramificada,
R_{7} es hidrógeno, hidroxi, alquilo de
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada,
alcoxi de C_{1}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada, y
R_{8} y R_{9} son de manera independiente
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, o forman
juntos un radical vinileno (-CH=CH-) o un radical etileno
(-CH_{2}-CH_{2}-), y
enantiómeros, sales y solvatos de los
mismos.
Son particularmente preferidos los compuestos en
los cuales:
- R_{1} es metilo, R_{4} es metoxi y R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{8} y R_{9} son hidrógeno, R_{7} es hidroxi y n = 1 (formoterol), y
- R_{1} es metilo, R_{4} es metoxi y R_{2}, R_{3}, R_{5}, y R_{6} son hidrógeno, R_{7} es hidroxi, R_{8} y R_{9} forman juntos un radical vinileno (-CH=CH-) y n = 1.
El \beta_{2}-agonista más
preferido de la fórmula (I) es:
hidrocloruro de
8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxi-fenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona,
también conocido con los códigos experimentales de TA 2005 y CHF 4226.
también conocido con los códigos experimentales de TA 2005 y CHF 4226.
TA 2005 es altamente potente, y su dosis es
considerablemente menor que la de muchos otros fármacos que se
pueden administrar mediante los MDI. Por lo tanto, su concentración
en la formulación en aerosol es muy baja y este factor, junto con
sus propiedades físico-químicas, conduce a
problemas en la fabricación y formulación de una formulación que sea
estable y provea una buena reproducibilidad de dosificación cuando
se administra utilizando los MDI.
Asimismo, como se mencionó anteriormente, la
formulación de la invención contiene un propelente licuado.
Debido a que los propelentes halogenados han
sido prohibidos porque se sabe que agotan la capa de ozono, los
sistemas de propelentes apropiados son los hidrofluorocarbonos (HFC
o HFA), los cuales son moléculas de alquilo con restos de fluoro e
hidrógeno en la cadena prinipial de carbono. La formulación de la
invención contiene un propelente licuado, a saber, un propelente de
tipo HFA, que se selecciona de HFA 134a
(1,1,1,2-tetrafluoroetano) y HFA 227
(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano), y mezclas de los
mismos.
La formulación preferiblemente es una disolución
en la cual el ingrediente activo está completamente disuelto.
Para este fin, ésta incluirá como
co-solvente un coadyuvante que tenga una polaridad
más alta que la del propelente, para solubilizar al ingrediente
activo en el propelente. El co-solvente
preferiblemente es un alcohol; el más preferido es etanol. Este
estará presente en una cantidad apropiada para solubilizar al
ingrediente activo en el propelente en una concentración
comprendida entre 6% y 30%, preferiblemente entre 8% y 25%, más
preferiblemente entre 10% y 20% en peso, tomando como base el peso
de la formulación.
Se han descrito composiciones de este tipo en
las Solicitudes de patentes previas del Solicitante, EP 1157689
('689), presentada el 18 de mayo de 2001, WO 03/074024 ('024),
presentada el 26 de febrero de 2003, y WO 03/074025 ('025),
presentada el 27 de febrero de 2003.
Como se describe en estas Solicitudes previas,
las sustancias activas de la invención en disolución en el sistema
de propelente de HFA/co-solvente se enfrentan a
problemas de estabilidad química, y se pueden estabilizar mediante
la adición de ácidos minerales fuertes, seleccionados
preferiblemente de ácido clorhídrico, fosfórico, nítrico y
sulfúrico. Se prefiere el ácido fosfórico para la estabilización de
TA 2005; en particular ácido fosfórico concentrado, tal como ácido
fosfórico 15 M. Preferiblemente, el ácido fosfórico está contenido
en la formulación medicinal de aerosol en una cantidad equivalente a
0,001 a 0,040% p/p, de manera más preferida 0,004 a 0,027% p/p de
ácido fosfórico 15 M, tomando como base el peso total de la
formulación.
En la solicitud '689 se dan a conocer datos de
estabilidad de una formulación en disolución de HFA 134a que
contiene hidrocloruro de
8-hidroxi-5-[(1R)-l-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxi-fenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona
(TA 2005) a una dosis de 3,5 \mug/50 \mul, 12% p/p de etanol,
1% p/p de miristato de isopropilo, estabilizada mediante cantidades
diferentes de HCl 0,08 M (1,0, 1,4 y 1,8 \mul) (Ejemplo 7).
La estabilidad se determinó en formulaciones
almacenadas en posición vertical a 50ºC en botes de aluminio que
tienen la superficie interna revestida con teflón y equipados con
válvulas comerciales.
Las formulaciones parecen estar provistas de una
estabilidad bastante buena. No obstante, cuando se repite el
ensayo, se advierte una degradación progresiva del ingrediente
activo en la formulación.
Asimismo, la formulación ejemplificada en '689
contiene miristato de isopropilo como compuesto de baja volatilidad,
para incrementar el MMAD (diámetro aerodinámico másico de la
mediana) de las partículas suministradas. Posteriormente se
descubrió que esto podría ser altamente conveniente para proveer
formulaciones de TA 2005 altamente eficientes caracterizadas por una
penetración más profunda al pulmón debido a una fracción
significativa, de al menos 30%, de partículas finas, con un
diámetro igual o menor que 1,1 \mum. Por lo tanto, se debe evitar
el compuesto de baja volatilidad.
En la otra Solicitud anterior, '025, se dan a
conocer datos de estabilidad de una formulación en disolución de
HFA que comprende hidrocloruro de
8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxi-fenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-quinolinona
(TA 2005), estabilizada mediante HCl.
La estabilidad se determinó en una formulación
que contiene 4 \mug/63 \mul del ingrediente activo, almacenada
en posición vertical a 5ºC en botes de aluminio que tienen la
superficie interna revestida con teflón y equipadas con válvulas
que comprenden juntas de EPDM
(etileno-propileno-dieno). En dichas
condiciones refrigeradas, después de nueve meses, la prueba de TA
2005 es mayor del 95%.
Sin embargo, se ha encontrado posteriormente que
en una concentración más baja y en otras condiciones de
almacenamiento, el ingrediente activo en la formulación se degrada
rápidamente. Esto sucedió, por ejemplo, cuando los botes del
documento WO 03/074025 se almacenaron a 40ºC y 70% de humedad
relativa.
El documento '689 también provee una formulación
en disolución de HFA que comprende, como
\beta_{2}-agonista, formoterol y sus derivados,
cuya estabilidad química se mejoró mediante adición de una cantidad
pequeña de ácido clorhídrico 1,0 M.
En la segunda Solicitud anterior '024 también se
describe adicionalmente que el formoterol y sus derivados, en
formulaciones altamente eficientes que comprenden una fracción
particularmente elevada de partículas iguales a o menores que 1
\mum aproximadamente, son extremadamente sensibles a la humedad, y
que una cantidad de agua mayor que 1500 ppm, en base al peso total
de la formulación, es perjudicial para su estabilidad química.
Como se indicó anteriormente, se prefieren las
formulaciones en forma de una disolución.
Sin embargo, la formulación también puede estar
en forma de una suspensión, y entonces opcionalmente contendrá otras
sustancias adicionales. Las sustancias adicionales incluyen
cantidades pequeñas de coadyuvante como lubricante de válvula o para
reducir la deposición en el orificio del accionador del inhalador,
mejorando por lo tanto la reproducibilidad de la dosis después de
administraciones repetidas, manteniendo "limpio" el orificio
del accionador utilizado para dispersar la formulación a un
paciente; y agentes dispersantes de uso habitual en este tipo de
formulación, escogido entre agentes tensoactivos, tales como
agentes tensoactivos polietoxilados, agentes tensoactivos
fluorados, ácidos grasos, sus sales o ésteres de mono-, di- o
triglicéridos, ésteres de sorbitán, fosfolípidos, alquilsacáridos,
sales de amonio cuaternario, aceites o agentes para volumen
micronizados, tales como lactosa, alanina, ácido ascórbico
y otros.
y otros.
De conformidad con el primer aspecto de la
presente invención, se ha descubierto que la estabilidad de
formulaciones de compuestos de la fórmula (1) en una disolución de
un propelente de tipo HFA se incrementa cuando se almacenan en
recipientes de MDI equipados con válvulas provistas de anillos
sellantes y/o juntas que comprenden un material elastomérico que
incluye tipos particulares de cauchos de butilo.
En el documento EP 1157689 del presente
Solicitante, se afirma en forma genérica que preferiblemente se
pueden utilizar válvulas dosificadoras equipadas con juntas
elaboradas a partir de cauchos a base de cloropreno, para reducir
la entrada de humedad, que puede afectar de manera adversa la
estabilidad del fármaco (pág. 5, líneas 13-14).
Asimismo, en el documento WO 03/074025 del Solicitante de la
presente, se enumeran cauchos de butilo entre muchos otros
materiales elastoméricos apropiados para juntas. Se prefieren los
cauchos de EPDM (monómero de
etileno-propileno-dieno) y TPE
(elastómero termoplástico). Son particularmente preferidos los EPDM
(página 16, líneas 8-12).
Sin embargo, ahora se ha descubierto que las
sustancias activas de fórmula (I) de la invención, disueltos en una
disolución de un propelente de HFA y un co-solvente
que comprende también un ácido mineral, cuando se almacenan en
latas llenas con válvulas que tienen una junta y/o anillos sellantes
hechos de un material elastomérico que incluye tipos particulares de
cauchos de butilo del tipo descrito en el documento WO 03/078538,
tienen una buena estabilidad química y cumplen los requisitos de la
Directiva Q1A de ICH que se refiere a "Stability Testing of new
Active Substances (and Medicinal Products)", [Pruebas de
Estabilidad de Nuevas Sustancias Activas (y Especialidades
Farmacéuticas)], en el cual un cambio significativo para un
medicamento queda definido como un cambio del 5% en el ensayo a
partir de su valor inicial.
Los anillos sellantes y/o juntas para la válvula
dosificadora para uso en el inhalador de dosis medida presurizado
del producto de formulación de aerosol medicinal de conformidad con
la presente invención se elaboran a partir de un vulcanizado de una
composición elastomérica de un caucho de butilo, un agente de
reticulación para el caucho de butilo, y un acelerador para el
agente de reticulación, en el cual el acelerador incluye un
compuesto de polisulfuro que se obtiene a partir de un ácido
ditiocarbónico sustituido o derivado del mismo.
El caucho de butilo es un copolímero que se
elabora a partir de isobutileno y una cantidad pequeña de una
diolefina, tal como isopreno
(2-metilbuta-1,3-dieno).
Típicamente, de conformidad con la presente invención, el caucho de
butilo comprende aproximadamente 97% de isobutileno y
aproximadamente 3% de isopreno, y éste se puede polimerizar
utilizando un catalizador de cloruro de aluminio.
Para los fines de la presente invención, se
prefieren particularmente los cauchos de butilo halogenados de la
composición antes mencionada (aproximadamente 97% de isobutileno y
aproximadamente 3% de isopreno), entre los cuales los cauchos de
bromo-butilo son los más preferidos.
El agente de reticulación (también conocido como
el agente de curado) provee o facilita la formación de una red que
da como resultado una estructura de red polimérica tridimensional.
El agente de reticulación puede actuar reaccionando con los grupos
funcionales de la cadena polimérica. El agente de reticulación
típicamente comprende azufre o un compuesto azufrado. El agente de
reticulación preferiblemente está sustancialmente libre de
cualesquiera agentes de curado de tipo peróxido tales como peróxido
de dicumilo.
El compuesto de polisulfuro utilizado como
acelerador se obtiene preferiblemente a partir de un ácido xántico
sustituido o un derivado del mismo, preferiblemente del tipo
ROC(S)SH, en el cual R es típicamente un radical
alquilo de C_{1}-C_{6}. El grupo sustituido en
el compuesto de polisulfuro comprende típicamente un grupo
isopropilo.
El compuesto de polisulfuro preferiblemente
comprende tres o más átomos de azufre formadores de puente, de
manera más preferida 3, 4 ó 5 átomos de azufre formadores de
puente.
El compuesto de polisulfuro preferiblemente está
sustancialmente libre de nitrógeno, fósforo y elementos
metálicos.
De manera conveniente, el compuesto de
polisulfuro comprende o consiste en polisulfuro de
di-isopropil-xantógeno.
La composición elastomérica para preparar el
vulcanizado comprende típicamente hasta 3% en peso del acelerador,
tomando como base el peso total del acelerador y caucho de butilo
en la composición, de manera más típica hasta 1,5% en peso del
acelerador, tomando como base el peso total del acelerador y caucho
de butilo en la composición, de manera incluso más típica hasta 1%
en peso del acelerador, tomando como base un peso total del
acelerador y caucho de butilo.
La relación en peso del acelerador a agente de
reticulación en la composición elastomérica está preferiblemente en
el intervalo de 1:1 a 3:1, más preferiblemente de 1:1 a 2:1.
Los anillos sellantes y/o juntas también pueden
incluir un material de relleno, preferiblemente un material de
relleno mineral, un auxiliar de procesamiento, preferiblemente un
polietileno de bajo peso molecular, e ingredientes auxiliares
adicionales como los definidos en la página 9, línea 28, hasta la
página 10, línea 26, del documento WO 03/078538.
Los anillos sellantes y/o juntas de la válvula
dosificadora se pueden proveer como un componente separado, o
pueden formar una sola pieza con la válvula.
Preferiblemente, los cauchos se extraen con un
disolvente farmacéuticamente aceptable apropiado, preferiblemente
etanol caliente, antes de que se ensamblen en el inhalador de dosis
medida. En general, se pueden utilizar disolventes que sean
farmacéuticamente aceptables y que estén dotados con capacidad
adecuada de extracción de óxidos y peróxidos.
La demostración de la estabilidad de TA 2005 se
ofrece en el Ejemplo 1.
\newpage
Se preparó una formulación para suministrar una
dosis nominal de TA 2005 de 1 \mug por accionamiento, que tiene
la siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga, se pueden preparar
formulaciones que puedan suministrar una dosis nominal de 0,5, 1,5,
2, 2,5, 3, 3,5 ó 4 \mug de ingrediente activo por
accionamiento.
La formulación (120 accionamientos/bote, exceso
de 30 accionamientos) se introdujo en botes de aluminio que tienen
la superficie interna revestida con teflón (llenado a presión en
dos etapas) y equipados con una válvula dosificadora que tiene una
cámara dosificadora de 63 \mul provista de una junta de caucho de
butilo como se describe en el documento WO 03/078538 (Bespak)
citado anteriormente. En particular, las juntas se elaboran a
partir de caucho de bromobutilo constituido por aproximadamente 97%
de isobutileno y aproximadamente 3% de isopreno, y que se polimeriza
utilizando un catalizador de cloruro de aluminio, y tratando con
bromo el caucho de isopreno-isobutileno obtenido de
esta manera.
La misma formulación se introdujo en el mismo
tipo de latas equipadas con válvulas provistas de juntas de caucho
de EPDM.
Se efectuó un estudio de estabilidad almacenando
la formulación en latas invertidas y en latas verticales, a 40ºC y
75% de humedad relativa.
Después de tres meses, la cantidad en porcentaje
de TA 2005, tanto en las latas verticales como en las latas
invertidas equipadas con las válvulas provistas de juntas de caucho
de bromobutilo, es de 98 y 97%, respecti-
vamente.
vamente.
Por el contrario, la cantidad en porcentaje de
TA 2005 en las formulaciones almacenadas en latas verticales y
latas invertidas equipadas con válvulas provistas de juntas de
caucho de EPDM es de 98% y 77%, respectivamente. Los resultados se
obtienen como una media de dos latas.
La demostración de la estabilidad de fumarato de
formoterol se ofrece en el Ejemplo 2.
\newpage
Se preparó una formulación para suministrar una
dosis nominal de fumarato de formoterol de 12 \mug por
accionamiento, que tiene la siguiente composición:
La formulación (120 accionamientos/bote, exceso
de 40 accionamientos) se introdujo en botes estándar de aluminio y
equipados con una válvula dosificadora que tiene una cámara
dosificadora de 63 µl provista de una junta de caucho de butilo
como se describe en el documento WO 03/078538 (Bespak) citado
anteriormente. En particular, las juntas se elaboran a partir de un
caucho de bromobutilo constituido por aproximadamente 97% de
isobutileno y aproximadamente 3% de isopreno y que se polimeriza
utilizando un catalizador de cloruro de aluminio, y tratando con
bromo el caucho de isopreno-isobutileno obtenido de
esta manera.
La misma formulación se introdujo en el mismo
tipo de latas equipadas con válvulas provistas de juntas de caucho
de EPDM.
Se efectuó un estudio de estabilidad almacenando
la formulación en latas invertidas y en latas verticales, a
25ºC.
Después de tres meses, la cantidad en porcentaje
de fumarato de formoterol, tanto en las latas verticales como en
las latas invertidas equipadas con las válvulas provistas de juntas
de caucho de bromobutilo, es de 98 y 97%, respectivamente.
Por el contrario, la cantidad en porcentaje de
fumarato de formoterol en las formulaciones almacenadas en latas
verticales y latas invertidas equipadas con válvulas provistas de
juntas de caucho de EPDM es de 94% y 93%, respectivamente, ya
después de 31 días de almacenamiento a 40ºC. Los resultados se
obtienen como una media de dos latas.
Los resultados demuestran que el material de la
válvula afecta a la estabilidad química de los compuestos de
fórmula (I), y que las válvulas provistas de juntas específicas de
caucho de bromo-butilo mejoran la estabilidad de
dichos compuestos en formulaciones en disolución de HFA.
El ensayo de estabilidad en los Ejemplos 1 y 2
se efectúa tanto en latas verticales como en latas invertidas. En
la posición invertida, la formulación está en contacto directo con
los materiales de la válvula durante todo el ensayo, a fin de
detectar posibles interacciones químicas con los materiales de la
válvula que puedan afectar de manera negativa a la estabilidad del
ingrediente activo en la formulación. En las latas verticales, las
interacciones entre los materiales de la válvula y la formulación
son muy limitadas y por lo tanto también podrían pasar inadvertidos
los posibles efectos negativos sobre la estabilidad del ingrediente
activo en la formulación.
Como se muestra en el Ejemplo 2, la válvula
dosificadora de la invención provista de un anillo sellante y/o
junta que comprende un material elastomérico que incluye tipos
particulares de cauchos de bromobutilo se puede utilizar
ventajosamente también para inhaladores de dosis medida que están
llenos con una formulación medicinal que comprenda formoterol o sus
derivados en una disolución que consiste en un propelente a base de
hidrofluorocarbono, un co-solvente y un ácido
mineral. Para los derivados de formoterol, el ácido mineral
preferido es ácido clorhídrico, en particular ácido clorhídrico 1,0
M, y para una formulación que suministra una dosis de 12 pg por
accionamiento, la cantidad de ácido clorhídrico 1,0 M es de 0,020 a
0,050%, preferiblemente de 0,025 a 0,045% en volumen, en base al
volumen total de la formulación, lo que corresponde a una cantidad
de 0,030 a 0,045%, preferiblemente de 0,035 a 0,040% en peso, en
base al peso total de la formulación.
De hecho, se ha descubierto que los anillos
sellantes y/o juntas para la válvula dosificadora elaborados a
partir de un material elastomérico que incluye tipos particulares de
cauchos de butilo del tipo descrito en el documento WO 03/078538
también pueden mejorar la estabilidad química del fumarato de
formoterol, probablemente debido al sellado hermético del bote
presurizado, lo que provee una mejor protección de la formulación
contra la entrada de humedad ambiental, que es perjudicial para la
estabilidad química del compuesto.
La estabilidad de los compuestos de fórmula (I)
también se puede ver afectada por la presencia de iones metálicos
liberados a partir de las piezas metálicas de la válvula,
constituidas en particular por el resorte, el cual puede entrar en
contacto con la formulación.
Por esta razón, se prefieren en particular
resortes elaborados a partir de una aleación de acero inoxidable
que contenga titanio.
En resumen, la presente invención provee un
producto de formulación de aerosol medicinal con estabilidad
química mejorada, que comprende un inhalador de dosis medida (MDI)
presurizado, que utiliza un caucho de butilo específico como
material para los anillos sellantes y/o juntas en la válvula
dosificadora, y que utiliza una formulación en aerosol estabilizada
específicamente con un ácido mineral apropiado.
Claims (25)
1. Un producto de formulación de aerosol
medicinal con estabilidad química mejorada, que comprende
un inhalador de dosis medida presurizado, que
comprende un bote de aerosol equipado con una válvula dosificadora
provista de anillos sellantes y/o juntas elaborados a partir de un
vulcanizado de una composición elastomérica de un caucho de butilo,
un agente de reticulación para el caucho de butilo, y un acelerador
para el agente de reticulación, en el cual el acelerador incluye un
compuesto de polisulfuro que se obtiene a partir de un ácido
ditio-carbónico sustituido o un derivado del
mismo,
en el que el bote de aerosol contiene una
formulación medicinal de aerosol que contiene un
\beta_{2}-agonista de acción prolongada, de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R_{1} es metilo y R_{2} es hidrógeno, o
R_{1} y R_{2} forman un puente metilénico
-(CH_{2})_{n}- en el que n es 1 ó 2,
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno
de manera independiente hidrógeno, hidroxi, un alquilo de
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada, un
alquilo de C_{1}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o grupos
hidroxi, halógeno, alcoxi de C_{1}-C_{4} de
cadena lineal o ramificada,
R_{7} es hidrógeno, hidroxi, alquilo de
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada,
alcoxi de C_{1}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada, y
R_{8} y R_{9} son de manera independiente
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, o forman
juntos un radical vinileno (-CH=CH-) o un radical etileno
(-CH_{2}-CH_{2}-), y
enantiómeros, sales y solvatos de los
mismos,
un propelente de tipo hidrofluorocarbono,
un co-solvente, y
un ácido mineral como estabilizador para el
ingrediente activo.
2. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con la reivindicación 1, en el que, en la
fórmula (I), R_{1} es metilo, R_{4} es metoxi, y R_{2},
R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{8} y R_{9} son hidrógeno, R_{7}
es hidroxi y n = 1.
3. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con la reivindicación 1, en el que, en la
fórmula (I), R_{1} es metilo, R_{4} es metoxi, R_{2}, R_{3},
R_{5} y R_{6} son hidrógeno, R_{7} es hidroxi, R_{8} y
R_{9} forman juntos un radical vinileno (-CH=CH-), y n = 1.
4. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3, en el que la formulación medicinal de aerosol es una
formulación medicinal de disolución de aerosol.
5. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3, en el que la formulación medicinal de aerosol es una
formulación medicinal de suspensión de aerosol.
6. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con la reivindicación 5, en el que la
formulación de suspensión de aerosol medicinal contiene lubricantes
para la válvula y/o agentes dispersantes.
7. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 6, en el que el propelente de tipo hhidrofluorocarbono se
selecciona a partir del grupo que consiste en HFA 134a, HFA 227, y
mezclas de los mismos.
8. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4, en el que el co-solvente es etanol.
9. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 8, en el que parte o todas las superficies internas de dicho
inhalador de dosis medida presurizado consisten en acero
inoxidable, aluminio anodizado o está revestido con un
revestimiento orgánico inerte.
10. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con la reivindicación 9, en el que el
revestimiento orgánico inerte es un perfluoroalcoxialcano, un
perfluoroalcoxialquileno, un perfluoroalquileno, tal como
politetrafluoroetileno, resina de epoxi-fenol o
etileno fluorado-propileno,
poliéter-sulfona, o una combinación de los
mismos.
11. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 10, en el que la válvula dosificadora comprende un resorte de
válvula elaborado a partir de una aleación de acero inoxidable que
contiene titanio.
12. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 11, en el que los anillos sellantes y/o juntas de la válvula se
extraen con etanol, preferiblemente etanol caliente antes del
uso.
13. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con la reivindicación 2, en el que el ácido
mineral es ácido clorhídrico, en particular ácido clorhídrico 1 M,
y está contenido en la formulación medicinal de aerosol en una
cantidad equivalente a 0,030 hasta 0,045% p/p de ácido clorhídrico
1 M, tomando como base el peso total de la formulación.
14. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con la reivindicación 3, en el que el
ácido mineral es ácido fosfórico, en particular ácido fosfórico 15
M, y está contenido en la formulación medicinal de aerosol en una
cantidad equivalente a 0,001 hasta 0,040% p/p de ácido fosfórico 15
M, tomando como base el peso total de la formulación.
15. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 13, en el que el caucho de butilo está constituido por 97% de
isobutileno y 3% de isopreno, y se polimeriza utilizando un
catalizador de cloruro de aluminio.
16. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con la reivindicación 15, en el que el
caucho de butilo es caucho de bromobutilo.
17. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 16, en el que el agente de reticulación comprende azufre o un
compuesto dador de azufre.
18. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 17, en el que dicho compuesto de polisulfuro se obtiene a
partir de un ácido xántico sustituido o un derivado del mismo.
19. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 18, en el que el grupo sustituido en dicho compuesto de
polisulfuro comprende o consiste en un grupo isopropilo.
20. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 19, en el que dicho compuesto de polisulfuro comprende o
consiste en polisulfuro de
di-isopropil-xantógeno.
21. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 20, en el que dicho compuesto de polisulfuro comprende tres o
más átomos de azufre formadores de puente.
22. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 21, en el que dicho compuesto de polisulfuro está libre de
nitrógeno, fósforo y elementos metálicos.
23. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 22, en el que la composición elastomérica comprende hasta 3% en
peso del acelerador, tomando como base el peso total del acelerador
y el caucho de butilo en la composición.
\vskip1.000000\baselineskip
24. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 22, en el que la composición elastomérica comprende hasta 1,5%
en peso del acelerador, tomando como base el peso total del
acelerador y el caucho de butilo en la composición.
25. El producto de formulación de aerosol
medicinal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 24, en el que la relación en peso del acelerador a agente de
reticulación en la composición elastomérica está en el intervalo de
1:1 a 3:1.
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