KR20070010159A - 화학안정성이 향상된 약제 에어로졸 제제 생성물 - Google Patents

화학안정성이 향상된 약제 에어로졸 제제 생성물 Download PDF

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KR20070010159A
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브리안 메아킨
다비드 루이스
로버트 존슨
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키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명은 향상된 화학안정성을 가진 약제 에어로졸 제제 생성물에 관한 것으로, 이 약제 에어로졸 제제 생성물은 부틸고무로 된 탄성성분을 가진 가황물로 제조되는 씰링 링 및/또는 가스켓을 장착한 에어로졸 용기로 구성되는 압축화된 계량도스흡입기와 구성되고,
여기에서, 가류촉진제는 치환된 디티오카본산 또는 이들의 유도체로부터 유도되는 다황화물을 함유하며, 여기에서 압축화된 계량도스흡입기는 장기간 작용하는 β2 동근, 하이드로플루오로카본 추진제, 코솔벤트 및 활성제에 대한 안정제로서 미네랄산을 함유하는 약제 에어로졸 제제를 에어로졸 용기에 담는다.

Description

화학안정성이 향상된 약제 에어로졸 제제 생성물{Medicinal aerosol formulation products with improved chemical stability}
(발명의 목적)
(발명분야 및 종래기술)
본 발명은 약제 에어로졸 제제 생성물(medicinal aerosol formulation products)에 관한 것이다. 특히 에어로졸 생성물, 예컨데 활성제(active ingredient)를 함유하는 에어로졸제제의 이송 또는 전달용 계량된 도스흡입기(metered dose inhalers:MDIs)에 저장되어 있을 때 시간경과에 따라 감성되는 것에 관한 것이다.
계량된 도스흡입기는, 현재로서는 가장 효율적이고 가장 잘 적응되는 수단(means)으로서 인체 기도(respiratory tract)에 소량의 약제를 정확히 전달 또는 이송하기 위한 가장 적합한 수단이다. 흡입루트에 의해 통상 전달되는 치료제(therapeutic agents)는 β2 아드레날린성 동근 기관지 확장기(β2 adrenergic agonist bronchodilators), 특히 장기간 작용되는 β2 동근을 포함하는 흡입루트(inhalation root)에 의해 이송되거나 전달된다.
MDIs는 액화추진제(liquefied propellant) 또는 마이크로화된 입자(micronized particles)에 용해된 약물과 같은 생성물(product)로 통상 채워지는 내압(耐壓)에어로졸 용기(pressure resistant aerosol canister)로 구성된다. 여기에서 계량밸브의 액츄에이션(actuation)은 방출(release)해야할 소량의 스프레이 분사물(spray product)을 허용하는데, 이는 액화추진제의 압력이 용해되거나 미세화된 약물입자를 용기밖으로 환자에게 전달 또는 이송하기 위한 압력으로 분사된다.
일반적으로, 밸브에는 용기로부터 추진제의 누출을 방지하면서 밸브 스템(valve stem)의 왕복운동을 허용하기 위한 고무밸브씨일(rubber valve seal), 즉 다이아프램(diaphragm)이나 가스켓트(gasket)와 같은 구성부가 포함구성된다. 이 밸브씨일은 일반적으로 합성 또는 자연고무중합체(rubber polymer)를 종래기술로 가황처리하여 만든 탄성재료로 이루어져 있다.
종래기술문헌으로서, 예컨데 WO 93/11743 8쪽, 4~9줄, 그리고 WO 02/02167 13쪽 16줄~14쪽 23줄에는 통상, 할로부틸(halobutyl) 또는 부틸고무(butyl rubbers)가 히드로플루오로카본(hydrofluorocarbon)(HFA 또는 HFC)로 압축화된 계량도스흡입기용 밸브에 사용할 저밀도 폴리에틸렌, 흑백 부타디엔-아크릴로니트릴 고무, 네오프렌 그리고 많은 가스켓용 재료와 같은 여러가지 다른 재료와 더불어 기재되어 있다.
그 반면, EP 708805호에는, 네오프렌(polychloroprene), 부틸고무 또는 부타디엔-아크릴로니트릴 “부나(buna)"고무로 된 다이아프램(diaphragms, 즉, 가스켓이나 씰링 링:sealing ring)을 포함구성하는 종래의 장치는 어떤 제제의 경우 시간이 흘러 일정시간이 경과되면 HFC-134a 또는 HFC-227의 실질적인 누출(leakage)이 있다는 내용이 기재되어 있다. 이 누출은 제제에서의 활성제(active ingredient)의 농도를 실질적으로 증가시켜주므로써 부적절한 도스의 이송전달을 초래한다. 더욱이, 어떤 제제의 경우에는, 밸브스템이 액츄에이션 사이클(actuation cycle)동안 찌름(stick), 멈춤(pause), 또는 당기거나 꺼냄(drag)동작을 시도하기도 한다. 이러한 문제점들을 해결하기 위해서, 유럽특허 EP 708805호에는, 에틸렌-프로필렌-디엔(EPDM) 고무를 구성하는 HFC-134에 노출될 때의 칫수변화에 안정적인 다이아프램 재료가 제공된다는 내용이 소개되어 있다.
최근, 베스팍 등의 명의로 출원된 바 있는 WO 03/078538호에서 1종 이상의 폴리이소부틸렌, 폴리부텐(polybutene), 부틸고무, 할로겐화 부틸고무(halogenated butyl rubber)와 그 유도체(derivatives)로 구성되는 특수 탄성성분(elastomeric composition)으로 만들어진 약물 분배장치(pharmaceutical dispensing device)에서 사용되는 밸브용 씨일(seal for a valve)이 특허청구되어 있는 예가 있다. 이 특수 탄성성분은 실제로는 이소부틸렌 중합체(isobutylene polymer) 또는 공중합체, 가교제(crosslinking agent), 이 가교제용 가류촉진제(accelerator)로 구성되고, 여기에서 가류촉진제는 치환된 디티오탄산(dithiocarbonic acid) 또는 이들의 유도체 로부터 유도되는 다황화물(polysulphide compound)을 포함구성한다.
본 발명의 기술상의 목적은 약제에어로졸 제제생성물(medicinal aerosol formulation product)을 제공하는데 있고, 특히 에어로졸제제의 이송전달을 위한 계량도스흡입기(MDI)의 제공에 있다. 여기에서 치료제로서 계량도스흡입기에 의해 전달되어야 할 에어로졸제제에 함유되어 있는 장기간 작용하는 β2 동근(agonists)의 바람직한 급(class)의 화학적 안정성은 향상된다. 즉, 그러한 종류의 활성제를 함유하는 에어로졸제제의 전달용 악제에어로졸 제제생성물의 수명이 연장되는 것이다.
이러한 기술상의 과제는 본 발명에 따라 개선된 화학안정성을 가진 약제에어로졸 제제생성물에 의해 해결가능하다. 이 생성물은 압착계량된 도스흡입기(pressurized metered dose inhaler)를 구성한다. 이 계량된 도스흡입기는 부틸고무제 탄성성분과, 가황물(valcanisate), 또한, 이 가황물을 제조하기 위해 사용되는 부틸고무용 가교제, 이 가교제용 가류촉진제 등을 이용하여 제조되는 씰링 링(sealing rings) 및/또는 가스켓(gasket)이 제공된 계량밸브를 장착한 에어로졸 용기(aerosol canister)를 구성한다. 여기에서 가류촉진제는 치환된 디티오탄산 또는 이들의 유도체로부터 유도되는 다황화물을 포함구성한다.
여기에서, 압착화된 계량도스흡입기는 그 에어로졸 용기안에서 약제에어로졸제제를 수용(contain)하는데, 여기에서 약제에어로졸 제제는
장기간 작용하는 β2 동근(agonist),
히드로플루오로카본 추진제(hydrofluorocarbon propellent),
코-솔벤트(co-solvent), 그리고
활성제에 대한 안정제로서의 미네랄산(mineral acid)을 함유하는 것으로 되어 있다. 적절한 미네랄산의 실시예는 염산, 인산, 질산(nitric acid), 황산(sulfuric acid)이다.
도 1을 참조하여, 대표적인 계량도스흡입기를 설명한다. 이 계량도스흡입기는 1: 용기(canister), 2: 액츄에이터, 3: 계량밸브, 4: 액츄에이터오리피스(actuator orifice)로 구성된다.
계량밸브는 동일팩키지(same package)로부터 전달되는 각 도스뿐만 아니라, 팩키지로부터 팩키지로 전달되는 도스에 대해서도 재생산 또는 재 제조 가능한 정확히 측정되는 량의 생성물을 전달해야 한다. 두가지 기본형의 계량밸브가 이용가능한데, 하나는 전도용(inverted use)이고(도 2a 참조), 다른 하나는 수직용(upright use)(도 2b 참조)이다. 일반적으로, 수직용 밸브는 얇은 모세관 침지튜브(capillary dip tube)(303)를 갖고 있고, 용액형 에어로졸과 같이 사용되고 있다. 그 반면, 현탁형 또는 분산형 에어로졸은 전도용 밸브(inverted use)를 사용하는데, 침지튜브를 갖지 않는다. 도 2a 및 도 2b는 밸브의 두가지 형을 모두 보여주고 있고, 대표적인 상업적 용도의 것을 보여주고 있다. 도 2a, 2b에서의 부호나 번호는 다음과 같은 뜻을 가진다.
Figure 112006079738532-PCT00001
통상 계량도스흡입기에 의해 전달되는 β2 아드레날린성 동근 기관지 확장기에이 관한 문제점은 계량도스흡입기에 담겨지는 제제에 함유되는 이들 치료적으로 활성을 가진 활성제의 불안정성이다.
따라서, 본 발명상의 목적은 활성제로서 에어로졸제제에 함유되는 장기간 작용하는 β2 동근의 화학적 안정성을 향상시킨 약제에어로졸제제 생성물(medicinal aerosol formulation product)을 제공하는 데 있다.
장기간 작용하는 β2 동근의 바람직한 양태는 다음 식(1)으로 나타낸다.
Figure 112006079738532-PCT00002
여기에서,
- R1은 메틸(methyl), R2는 수소(hydrogen) 또는 R1 및 R2는 메틸렌 브릿지(methylenic bridge)-(CH2)n n은 1 또는 2
- R3, R4, R5, R6는 각각 수소, 히드록시(hydroxy), 직쇄(straight chain), 또는 분지 C1-C4 알킬(branched C1-C4 alkyl), 1종 이상의 수소원자 및/또는 히드록시 그룹, 할로겐, 직쇄 또는 분지 C1-C4 알콕시(alkoxy)로 치환된 직쇄 또는 분지 C1-C4 알킬이다.
- R7은 히드로겐, 히드록시, 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알콕시
- R8, R9는 각각 수소, C1-C4 알킬 또는 함께 형성되는 비닐렌(vinylene) (-CH=CH-) 또는 에틸렌(-CH2CH2-)기(radical), 그리고 에난티오머(enantiomers), 염(salts) 및 이들의 용매화합물(solvates)을 의미한다.
특히, 여기에서 바람직한 화합물로서는
R1은 메틸, R4는 메톡시(methoxy), R2, R3, R5, R6, R8, R9는 수소, R7은 히드록시, R8 및 R9는 비닐렌(-CH=CH-)기 및 n=1을 동시에 형성한다.
가장 바람직한 식 (1)의 β2 동근은 다음과 같다.
Figure 112006079738532-PCT00003
8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시-2[[(1R)-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논 염산의 부가염(quinolinone hydrochloride)은 또한 TA2005와 CHF4226의 실험적 코드로 알려져 있다.
TA2005는 높은 잠재력을 갖는다. 그 도스는 MDIs로 투여되는 많은 다른 약물보다 상당히 적다. 이와 같이, 에어로졸제제에서의 농도는 매우 낮고, 이 인자(factor)는, 그 화학-물리적 성질과 더불어, 안정된 제제를 제조하고 처방하는데 있어서의 과제를 안게 한다. 그리고, MDIs에 의해 투여될 때 양호한 도스 재생산성(dosage reproducibility)을 제공한다. 또한 바람직한 장기간 작용하는 β2 동근은 본 발명에 따라 안정화 가능하게 된 것으로는 살메테롤(salmeterol)이 있다.
더우기, 본 발명의 제제는 전술한 바와 같이, 액화된 추진제(liquified propellant)를 함유한다.
할로겐화 추진제는 오존층으로 고갈시키는 것으로 알려져 있어 금지되고 있으므로, 적절한 추진시스템으로 여겨진 것이 히드로플루오로카본(hydrofluorocarbon)(HFC 또는 HFA)으로서, 이는 탄소를 기초로 한 플루오르(fluoro)와 수소(hydrogen) 부분을 갖는 알킬분자이다. 본 발명제제는 액화추진제, 소위 HFA 추진제를 함유하는데, 이는 HFA134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄:tetrafluoroethane)과 HFA227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판:heptafluoropropane) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
이 제제는 활성제가 완전히 용해되는 용액으로 되는 것이 바람직하다. 이러한 목적으로, 추진제에서 활성제를 안정화시키기 위해 코-솔벤트(co-solvent)로서 추진제보다 높은 극성(polarity)을 갖는 보조약(adjuvant)을 갖는다. 코-솔벤트는 바랍직하기로는 알콜; 가장 바람직하기로는 에탄올이다. 추진제에서 총 제제중량대비 6~30중량%, 바람직하기로는 8~25중량%, 더욱 바람직하게는 10~20중량%로 되는 농도로 활성제를 용해하는데 적절한 량으로 나타나게 할 수 있다.
이러한 종류의 조성물이 EP 1157689 (2001년 5월 18일 출원), WO 03/074024 (2003년 2월 26일 출원) , WO 03/074025 (2003년 2월 27일 출원)에서 기재되어 있다.
전술한 위 특허출원에서 개시되어 있는 바와 같이, 본 발명의 활성물질은 HFA 추진제/코솔벤트 시스템내의 용액에서, 화학적 안정성이라는 문제에 봉차가고, 강미네랄산, 가급적 염산, 인산, 질산, 황산으로부터 선택되는 강미네랄산을 첨가하여 안정화할 수도 있다. 인산은 TA2005의 안정성으로 선호된다. 특히, 15M 인산과 같은 농화된 인산을 들 수 있다. 인산은 가급적 제제 총중량대비 15M 인산의 0.001~0.040중량%(w/w)과 동등한 량으로, 더욱 바람직하게는 0.004~0.027중량%(w/w)과 동등한 량으로 함유하는 것이 좋다.
EP 1157689 출원에서는, 8-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시(hydroxy)-2-[[(1R)-2-(4-메톡시:methoxy-페닐:phenyl)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1H)-퀴놀리논 염산염(quinolinone hydrochloride)(TA2005) 3.5㎍/50㎕ 도스, 12%w/w 에탄올, 서로 다른 량의 HCl 0.08M(1.0, 1.4, 1.8㎕), 1%w/w 이소프로필 미리스틴산염(isopropyl myristate)을 함유하는 HFA 134a 용액제제의 안정성 데이터(stability date)가 보고된 바 있다(실시예 7).
이 안정성은 테플론(teflon)으로 코팅되고 상업적 이용밸브와 끼워맞춘 내면을 갖는 알루미늄 용기에서 50℃에서 직립(upright) 저장된 제제(formulations)에 따라 결정된다. 이 제제는 매우 양호한 안정성을 부여하는 것으로 보인다. 그럼에도 불구하고, 본 발명자들이 테스트를 반복했을 때, 제제에서 활성제의 점진적인 감성이 관찰되었다.
더우기, EP 1157689호에서 실시예로 든 제제에는 전달된 입자의 MMAD(질량 평균 공기역학 직경:Mass Median Aerodynamic Diameter)을 증가시키기 위해 저휘발성 화합물로서 이소프로필 미리스틴산염(isopropyl myristate)이 포함된다. 뒤이어 발견되는 것은 1.1㎛ 이하의 직경을 가진 미세입자의 30%로 되고, 주요분율로 깊은 폐침투로 특징지워지는 고효율의 TA2005 제제를 부여하는 매우 중요한 장점을 가질 수 있다는 것이다. 따라서, 저휘발성 화합물은 피해야한다.
다른 특허출원 WO 03/074025호에서는, HCl에 의해 안정화 된 8-히드록시(hydroxy)-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[(1R)-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸에틸]아미노에틸]-2-(1H)-퀴놀리논염산염(TA2005)으로 이루어지는 HFA용액제제의 안정성 데이터가 보고되어 있다.
이 안정성은 4㎍/63㎕의 활성제를 함유하는 제제로 결정되고, 테플론으로 코팅되는 내면을 가지고, EPDM(에틸렌-프로필렌-디엔:diene) 가스켓으로 이루어지는 밸브와 맞추어 끼워지는 알루미늄용기에서 5℃에서 직립하여 저장된다. 이 냉장된 조건하에서 9개월 경과되면, TA2005 평가분석치는 95%보다 높게 나타났다.
그러나, 본 발명자들이 알게 된 것은, 낮은 농도에서 다른 저장조건하에서는, 제제 내의 활성제(active ingredient)는 급속히 감성되는 것으로(degraded) 나타난다는 점이다. 그 예를 들면, WO 03/074025에서의 캔(can)이 40℃에서 저장되었을 때, 그리고 70% 상대습도에 있었을 때 이러한 현상이 나타났다.
EP 1157689호는 또한 β2 동근, 포모테롤(formoterol) 그리고 그 유도체와 같은 것으로 구성되는 HFA 용액제제를 제공하는데, 여기에서 화학적 안정성은 소량의 1.0M 염산을 첨가하기만해도 향상되는 것으로 나타나 있다.
상기 WO 03/074024에서는, 포모테롤과 그 유도체가 개시되어 있는데, 약 1㎛ 이하의 특히 높은 분율의 입자로 구성되는 고효율의 제제는 습도에 극히 민감해서 제제의 총량 대비 1500ppm 이상의 물의 량만 있어도 그 화학적 안정성을 해치게 된다.
전술한 바와 같이, 상기 제제는 용액형으로 되는 것이 바람직하다. 그러나, 이 제제는 또한 현탁물로도 될 수 있고, 다른 부수물질을 선택적으로 함유할 수도 있다. 이 부수물질에는 소량의 밸브윤활제로서의 보조제(adjuvant)가 포함되거나 또는 호흡기의 액츄에이터 오리피스(actuator-orifice)에의 퇴적물 또는 침전물을 줄이기 위한 소량의 보조제가 함유된다. 이는, 환자에게 투여할 제제를 분산시키는데 사용되는 액츄에이터 오리피스를 "청결" 상태로 유지하므로써 반복투여 후의 도스재생성(reproducibility of the dose)을 향상시키기 위함이다. 그리고, 여러 표면활성제중에서 선택된 종류의 제제에서 통상적인 용도로 사용하는 제반 첨가제(agents)를 보다 잘 분산시키기 위함이다. 여기에서 표면활성제로서는 예컨데 폴리에톡시화 표면활성제(polyethoxylated surfactants), 플루오르화 표면활성제(fluorinated surfactants), 지방산, 이들의 염 또는 모노-, 디(di)에스테르-, 또는 트리글리세리드(triglycerides), 소르비탄에스테르(sorbitan esters), 인지질(phospholipids), 알킬사카라이드(alkylsaccharides), 4차 암모니움염(quaternary ammonium salts), 오일(oils), 또는 락토스, 알라닌(alanine), 아스코르빈산(ascorbic acid) 및 기타 미세화된 충전제(bulking agents) 등을 들 수 있다.
본 발명의 제 1 양태에 따르면, HFA 추진제의 용액에서 식 (1)의 화합물의 제제안정성은 특수종류의 부틸고무를 포함하는 탄성재로 구성되는 씰링 링 및/또는 가스켓으로 주어지는 밸브와 맞추어 끼워지는 MDI 용기에 저장할 때 안정성이 높아진다.
본 출원인의 유럽특허 EP 1 157689에서는, 클로로프렌계 고무(chloroprene-based rubbers)로 만들어지는 가스켓과 끼워맞춘 계량밸브가 약물의 안정성에 역 영향을 미칠 수 있는 습기의 침투를 줄이기 위해 사용되는 것으로 기재되어 있다(동 유럽특허공보 5쪽 13-14줄). 더우기, 본 출원인의 WO 03/074025에서는 부틸고무가 다른 많은 적절한 가스켓용 탄성재료중에서 선택되어 예시되어 있다. EPDM(에틸렌-프로필렌-디엔 모노머) 고무와 TPE(열가소성 엘라스토머: thermoplastic elastomer)가 바람직하다. EPDM은 특히 선호된다(16쪽 8-12줄).
그러나, 본 발명자들은 HFA 추진제와 미네랄산으로 또한 구성되는 코솔벤트(co-solvent)의 용액에 용해되어 있는 본발명 식(1)의 활성물질은, WO 03/078538에 기재되어 있는 특수종류의 부틸고무를 포함하는 탄성재로 만들어진 가스켓 및/또는 씰링 링을 갖는 밸브가 장착되는 용기에 저장되면, 양호한 화학적 안정성을 갖게 되고, 약품에 있어 최초값에 비해 5% 정도의 변화일 정도로 변화가 현저한, 소위 "새로운 활성물질(및 약제생성물)의 안정성 시험"에 관한 ICH 가이드라인 Q1A의 요구를 충족시키게 된다.
계량밸브용 씰링 링 및/또는 가스켓은 본 발명에 의해 약제에어로졸제제의 압축된 계량도스흡입기에서 사용하기 위한 것으로, 부틸고무와 또한 이 부틸고무용 가교제, 가교제용 가류촉진제로 이루어지는 가황물로 만들어지는데, 여기에서 가류촉진제는 치환된 디티오카본산(substituted dithiocarbonic acid) 또는 그 유도체(derivative)로부터 유도된 다황화물(polysulphide compound)을 포함한다.
부틸고무는 이소부틸렌으로부터 제조되는 공중합체이고, 또한 이소프렌(isoprene: 2-메틸부타:methylbuta-1,3-디엔:diene)과 같은 소량의 디올레핀(diolefin)으로부터 제조된다. 본 발명의 경우 통상 부틸고무는 약 97%의 이소부틸렌(isobutylene)과 약 3%의 이소프렌으로 구성되는데, 알루미늄 염화물 촉매를 이용하여 중합된다.
본 발명의 목적상, 상기 부틸고무(즉, 약 97%의 이소부틸렌과 약 3%의 이소프렌)로는 할로겐화 부틸고무가 특히 바람직하고, 특히 그중에서도 브로모부틸 고무(bromobutyl rubbers)가 가장 바람직하다.
가교제(경화제로도 알려져 있다)는 2원중합체 네트워크 구조를 가져오기 위해 네트워크형성(network formation)을 제공하거나 촉진한다. 이 가교제는 또한 중합체 체인(polymer chain)의 기능그룹과의 반응에 의하여 작용하게 되는데, 이 가교제는 유황 또는 유황함유 화합물로 통상 이루어진다. 또한 가교제는 디쿠밀 과산화물(dicumyl peroxide)과 같은 과산화물 경화제(peroxide curing agents)가 실질적으로 전혀 없는 것이 바람직하다.
가류촉진제로서 사용되는 다황화물(polysulphide compound)은 치환된 크산틴산(xanthic acid) 또는 이들의 유도체로부터 통상 얻어지는데, R이 C1-C6 알킬유리기(alkyl radical)로 되는 ROC(S)SH 타입의 것이 바람직하다. 다황화물에서 치환된 그룹은 이소프로필 그룹(isopropyl group)으로 이루어지는 것이 대표적이다.
다황화물은 바람직스럽게는 셋 이상의 다리걸침하는 황원자(bridging sulphur atoms), 보다 바람직하게는 3, 4 또는 5개의 다리걸침 황원자로 구성된다. 이 다황화물은 실질적으로 질소(nitrogen), 인(phosphorous), 금속원소가 없는 것이 일반적이다.
다황화물은 디이소프로필 크산토겐 다황화물(diisopropyl xanthogen polysulphide)로 구성된다.
가황물을 제조하기 위해 탄성성분은 통상 성분내의 가류촉진제와 부틸고무의 총 중량대비 3 중량% 이하의 가류촉진제를 구성하는데, 바람직하게는 성분내의 가류촉진제와 부틸고무의 총 중량대비 1.5 중량% 이하의 가류촉진제를 구성한다. 또한 더욱더 바람직하게는 1 중량% 이하의 가류촉진제를 구성한다.
탄성성분 내의 가교제에 대한 가류촉진제의 중량비는 바람직하게는 1:1~3:1, 더욱 바람직하게는 1:1~2:1의 비율을 나타내는 것이다.
씰링 링 및/또는 가스켓은 충전제(filler), 바람직하게는 미네랄 충전제(mineral filler), 공정보조제(process aid), 특히 저분자량의 폴리에틸렌, 그리고 나아가 WO 03/078538의 9쪽 28줄, 10쪽 26줄까지에 기재되어 있는 보조제(auxiliary ingredients)를 포함하는데, 이 개시되어 있는 내용은 명백히 본원발명에도 포함되어 있다.
계량밸브의 씰링 링 및/또는 가스켓은 별도로 또는 밸브와 일체로 형성되든가 하여 제공된다.
통상, 고무는 계량도스흡입기에서 조립되기 전에 적절한 약학적으로 수용 가능한 용매, 가급적 따뜻한 에탄올로 추출된다. 일반적으로, 약학적으로 수용 가능하고 산화물과 과산화물의 적절한 추출용량을 갖는 용매는 사용가능하다.
TA2005 안정성에 대해서는 실시예 1에 나타나 있다.
도 1은 종래의 전형적인 계량도스흡입기(metered dose inhaler)를 나타낸 것이다.
도 2a는 전도사용을 위한 계량밸브(Valois, 프랑스)를 나타낸 것이다.
도 2b는 직립 또는 수직적 사용(upright use)을 위한 계량밸브(Bespak사 제, 영국)를 나타낸 것이다.
도 1에서, 전형적인 계량도스흡입기는 용기(canister)(1), 액츄에이터(2), 계량밸브(3), 액츄에이터 오리피스(actuator orifice)(4)로 구성되어 있다.
실시예 1
TA2005 액츄에이션당 1㎍의 정상적인 도스량을 운반하기 위한 제제는 다음과 같은 성분으로 제조되었다.
Figure 112006079738532-PCT00004
이와 유사하게, 정상적인 도스량 0.5, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4㎍의 액츄에이션당 활성제를 운반할 수 있는 제제를 제조할 수 있다.
제제(120 액츄에이션/용기, 30 액츄에이션 경과)를 테플론(2단계 압력충전)으로 코팅한 내면을 갖는 알루미늄 용기에 채웠다. 그리고, 전술한 WO 03/078538 (베스팍)에서 기재되어 있는 부틸고무제 가스켓이 주어진 63㎕ 계량챔버를 갖는 계량밸브와 끼워 조립하였다. 특히, 가스켓은 약 97%의 이소부틸렌과 약 3%의 이소프렌으로 이루어지고, 알루미늄 염화물촉매를 이용하여 중합되고, 또한 이렇게 해서 얻어진 이소프렌-이소부틸렌 고무를 브로민(bromine)으로 처리하여서 만들어지는 브로모부틸고무(bromobutyl rubber)로 제조한다.
위와 동일한 제제를 EPDM 고무가스켓이 장착된 밸브와 조립된 동일종류의 용기에 채웠다.
이렇게 하여 직립상태로 저장된 제제를 저장하면서 40℃, 75% 상대습도하에서 용기를 전도시켜 안정성 시험을 수행하였다.
3개월 후, 브로모부틸고무 가스켓이 장착된 밸브와 조립된 전도된 용기와, 양쪽 모두 직립상태의 TA2005의 백분율은 각각 98%, 97%였다.
이와 반대로, 직립상태로 저장된 제제에서의 TA2005와 그리고 EPDM 고무가스켓을 장착한 밸브와 끼워조립된 전도된 용기의 백분율은 각각 98%, 77%였다. 이 결과로 두 용기의 평균치가 얻어졌다.
포모테롤 푸마르산염(formoterol fumarate)의 안정성을 실시예 2에 나타내었다.
실시예 2
포모테롤 푸마르산염의 액츄에이션당 12㎍의 정상적인 도스량을 운반하기 위한 제제를 다음과 같은 성분으로 제조하였다.
Figure 112006079738532-PCT00005
제제(120 액츄에이션/용기, 40 액츄에이션 경과)를 표준 알루미늄용기에 채우고, WO 03/078538(Bespak)에서 기재되어 있는 바와 같이 부틸고무가스켓이 장착된 63㎕ 계량밸브와 조립하였다. 특히, 가스켓은 약 97%의 이소부틸렌과 약 3%의 이소프렌으로 이루어진 브로모부틸고무(bromobutyl rubber)로 제조하고, 알루미늄 염화물촉매를 사용하여 중합시키고, 이렇게 해서 얻어진 이소프렌-이소부틸렌 고무를 브로민(bromine)으로 처리하였다.
동일한 제제를 동일 종류의 용기(can)에 채우고, EPDM 고무가스켓을 장착한 밸브와 끼워 조립하였다.
제제를 직립저장하고, 이 용기를 25℃에서 뒤집어 안정성 시험을 실시하였다.
3개월 후 직립된 용기와 전도된 용기, 즉 브로모부틸가스켓을 장착한 밸브와 조립된 용기에서의 포모테롤 푸마르산염(formoterol fumarate)의 량은 백분율로 각각 98%, 97%였다.
이와는 반대로, EPDM 고무가스켓을 장착한 밸브와 끼워조립한 직립된 용기와 전도된 용기(iverted cans)에 저장된 제제에서의 포모테롤 푸마르산염의 량을 나타낸 백분율은 이미 31일이 경과되고 40℃에서 보관한 상태에서 각각 94%와 93%였다. 이들 결과는 2개의 용기에서 얻은 평균치였다.
이 결과를 보면, 밸브재료는 제제(1)의 화합물과 특수 브로모부틸고무 가스켓을 장착한 밸브의 화학안정성에 영향을 미친다는 것을 알 수 있고, 이는 HFA 용액제제에서 상기 화합물의 안정성을 향상시킨다는 것을 알 수 있다.
실시예 1 및 실시예 2에서의 안정성 시험은 직립(in upright)과 전도(in inverted)된 용기 양쪽 모두 수행된 것이다. 전도된 위치에서, 이 제제는 모든 테스트 중에는 밸브재료와 직접 접촉하므로써 제제에서의 활성제의 안정성에 부정적인 영향을 주는 밸브재료와 화학 상호작용(chemical interactions)의 가능성을 검출하게 된다. 직립된 용기에서, 밸브재료와 제제 사이의 상호작용은 매우 제한적이고, 그 때문에 제제에서의 활성제의 안정성에 부정적인 영향을 주는 것은 나타나지 않았다.
실시예 2에서 나타나 있는 바와 같이, 탄성재료, 특히 브로모부틸고무 종류를 함유하는 탄성재로 이루어지는 씰링 링 및/또는 가스켓을 장착한 본 발명상의 계량밸브는 하이드로플루오로카본 추진제(hydrofluorocarbon propellant), 코솔벤트 및 미네랄 산(mineral acid)으로 이루어지는 유도체 또는 포모테롤로 이루어지는 약제 제제(medicinal formulation)으로 채워지는 계량도스흡입기에서 또한 유효히 이용된다. 포모테롤 유도체에 있어, 바람직한 미네랄 산으로서 염산을 들 수 있 고, 특히 1.0M 염산을 들 수 있다. 그리고 액츄에이션(actuation)당 12㎍의 도스를 운반하는 제제에 있어, 1.0M 염산의 량은 0.020~0.050%이고, 바람직하게는 제제 총 체적당 0.025~0.045 체적%인데, 이는 제제 총 중량당 0.030~0.045 중량%, 바람직하게는 0.035~0.040 중량%에 해당된다.
실제로, WO 03/078538에 기재되어 있는 타입의 특수종류의 부틸고무를 포함하는 탄성재료로 제조된 계량밸브에 있어서의 씰링 링(sraling ring) 및/또는 가스켓은 포모테롤 푸마르산염의 화학적 안정성을 향상시켜준다. 이는 압축화된 용기의 밀폐성(hermetic sealing-off) 때문이고, 또한 화합물의 화학안정성에 해를 끼치는 주변분위기 습기로부터 제제를 보다 잘 보호해주기 때문인 것으로 생각된다.
제제(1)의 화합물의 안정성은 또한 특히 제제와 접촉되게 되는 스프링으로 구성되는 등의 밸브의 금속부품으로부터 방출되는 금속이온들의 존재에 의해 또한 영향을 받기도 한다. 이러한 이유로, 티타늄을 포함하는 스테인레스 합금강으로 만든 스프링이 특히 선호된다.
요컨데, 본 발명은 계량밸브에서의 씰링 링 및/또는 가스켓용 재료로서 특수부틸고무를 사용하고, 적절한 미네랄산으로 안정화된 에어로졸 제제를 사용 가능하게 한 압축화된 계량도스흡입기(MDI)로 구성되는, 향상된 화학안정성을 부여하는 약학 에어로졸 제제 생성물을 제공한다.

Claims (25)

  1. 개선된 화학안정성을 가진 약제 에어로졸 제제 생성물은,
    부틸고무로 된 탄성고무성분(elastomeric composition)과, 또한 이 부틸고무용 가교제(cross-linking agent), 이 가교제용 가류촉진제(accelerator)로 이루어지는 가황물(vulcanisate)로 제조되는 씰링 링(sealing ring) 및/또는 가스켓을 가진 계량밸브가 장착된 에어로졸 용기(aerosol canister)로 구성되는 압축화된 계량도스흡입기(pressurized metered dose inhaler)로 구성되고, 여기에서 상기 가류촉진제는 치환된 디티오카본산 또는 이들의 유도체로부터 유도되는 다황화물(polusulphide compound)을 함유하며, 또한 여기에서, 상기 에어로졸 용기는 아래의 (1)식으로 나타나게 되는 장기간 작용하는 β2-동근과;
    히드로플루오로카본 추진제(a hydrofluorocarbon propellant)와;
    코-솔벤트(co-solvent)와;
    활성제용 안정제로서의 미네랄산(mineral acid)
    으로 구성되는 약제 에어로졸 제제를 수용하는 것(contains)을 특징으로 하는 약제 에어로졸 제제 생성물(A medicinal aerosol formulation product).
    Figure 112006079738532-PCT00006
    단, 여기에서,
    - 부호 R1은 메틸(methyl), R2는 수소(hydrogen), 또는 R1 및 R2는 메틸렌성 브릿지(methylenic bridge)-(CH2)n-, n은 1 또는 2
    - 부호 R3, R4, R5, R6는 각각 수소, 히드록시(hydroxy), 직쇄 또는 분지 C1-C4 알킬(a straight chain or branched C1-C4 alkyl), 직쇄 또는 분지 C1-C4 알킬로서 1종 이상의 할로겐원자 및/또는 히드록시그룹, 할로겐, 직쇄 또는 분지 C1-C4 알콕시(alkoxy)로 치환된 것
    - 부호 R7은 수소, 히드록시, 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬(alkyl), 직쇄 또는 분지 C1-C4 알콕시(alkoxy)
    - 부호 R8, R9는 각각 수소, C1-C4 알킬 또는 비닐렌(vinylene)(-CH=CH-), 또는 에틸렌(-CH2CH2-)기, 에난티오머(enantiomers), 염(salts) 및 이들의 용매화합물
  2. 제 1항에 있어서, 상기 식(1)에서 R1은 메틸, R4는 메톡시, R2, R3, R5, R6, R8, R9은 수소(hydrogen), R7은 히드록시이고, n=1인 약제 에어로졸 제제 생성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 식(1)에서 R1은 메틸, R4는 메톡시, R2, R3, R5, R6는 수소, R7은 히드록시이며, R8 및 R9는 같이 비닐렌(-CH=CH-)기를 형성하고, n=1인 약제 에어로졸 제제 생성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약제 에어로졸 제제는 약제 에어로졸 용액 제제(medicinal aerosol solution formulation)로 되는 약제 에어로졸 제제 생성물.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약제 에어로졸 제제는 약제 에어로졸 현탁물 제제(medicinal aerosol suspension formulation)로 되는 약제 에어로졸 제제 생성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 약제 에어로졸 제제는 밸브윤활제(valve lubricants) 및/또는 분산제(dispersing agents)를 함유하는 약제 에어로졸 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 히드로플루오로카본 추진제(hydrofluorocarbon propellant)는 HFA134a, HFA227 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 약제 에어로졸 제제 생성물.
  8. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 코솔벤트(co-solvent)는 에탄올(ethanol)인 약제 에어로졸 제제 생성물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 압착계량된 도스흡입기의 내면의 일부 또는 전부는 스테인레스강(stainless steel), 양극화처리된 알루미늄(anodised aluminuim)으로 구성되거나 또는 불활성 유기코팅(inertorganic coating)으로 라이닝되는 약제 에어로졸 제제 생성물.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 불활성 유기코팅은 폴리테트라플루오로에틸렌(polytetrafluoroethylene), 에폭시-페놀수지(epoxy-phenol resin) 또는 플루오르화-에틸렌-프로필렌(fluorinated-ethylene-propylene), 폴리에테르설폰(polyether sulfone), 또는 이들의 조합으로 되는 퍼플루오로알콕시알캐인(perfluoroalkoxyalkane), 퍼플루오로알콕시알킬렌(perfluoroalkoxyalkylene), 퍼플루오로알킬렌(perfluoroalkylene)인 약제 에어로졸 제제 생성물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 계량밸브는 티타늄(Ti)을 함유하는 스테인레스강 합금제 밸브스프링(valve spring)으로 구성되는 약제 에어로졸 제제 생성물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 밸브의 씰링 링 및/또는 가스켓은 에탄올로 추출하고, 가급적 사용전에는 따뜻한 에탄올로 추출하는 약제 에어로졸 제제 생성물.
  13. 제 2항에 있어서, 상기 미네랄산은 염산이고, 특히 1M 염산으로 하며, 약제 에어로졸 제제에 총 제제 중량당 0.030~0.045 중량% 1M 염산과 동등한 량으로 함유하여서 되는 약제 에어로졸 제제 생성물.
  14. 제 3항에 있어서, 상기 미네랄산은 인산이고, 특히 15M 인산(phosphoric acid)이며, 약제 에어로졸 제제에 총 제제 중량당 0.001~0.040 중량%의 15M 인산과 동등한 량으로 함유하여서 되는 약제 에어로졸 제제 생성물.
  15. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 부틸고무제 가스켓은 약 97%의 이소부틸렌과 약 3%의 이소프렌(isoprene)으로 제조되고, 알루미늄 염화물 촉매(aluminuim chloride catalyst)를 사용하여 중합화되도록 하는 약제 에어로졸 제제 생성물.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 부틸고무는 브로모부틸고무(bromobutyl rubber)인 약제 에어로졸 제제 생성물.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 가교제는 황(sulphur), 또는 황-함유된 화합물로 구성되는 약제 에어로졸 제제 생성물.
  18. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 다황화물(polysulphide compound)은 치환된 크산틴산(xanthic acid) 또는 이들의 유도체로부터 유도되는 약제 에어로졸 제제 생성물.
  19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 다황화물에서의 치환된 그룹은 이소프로필 그룹(isopropyl group)으로 구성되는 약제 에어로졸 제제 생성물.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 다황화물은 디이소프로필 크산도겐 폴리설파이드(diisopropyl xanthogen polysulphide)로 구성되는 약제 에어로졸 제제 생성물.
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 다황화물은 3 이상 의 다리걸침 유황원자(bridging sulphur atoms)로 구성되는 약제 에어로졸 제제 생성물.
  22. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 다황화물은 실질적으로 질소, 인산 및 금속원소(metallic elements)를 갖지 않는 약제 에어로졸 제제 생성물.
  23. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 엘라스토머 탄성성분은 성분내의 가류촉진제와 성분 내의 부틸고무의 총 중량대비 3 중량% 이하의 가류촉진제를 구성하는 약제 에어로졸 제제 생성물.
  24. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 엘라스토머 탄성성분은 성분내의 가류촉진제와 성분 내의 부틸고무의 총 중량대비 1.5 중량% 이하의 가류촉진제를 구성하는 약제 에어로졸 제제 생성물.
  25. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 엘라스토머 탄성성 분 내의 가교제에 대한 가류촉진제의 중량비는 1:1~3:1의 범위에 있는 약제 에어로졸 제제 생성물.
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