ES2305215T3 - Uso de composiciones que comprenden derivados de sesquiterpeno para el tratamiento del cancer. - Google Patents
Uso de composiciones que comprenden derivados de sesquiterpeno para el tratamiento del cancer. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de una composición antitumoral contra tumores sólidos que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un derivado de sesquiterpeno seleccionado del grupo constituido por isocariofileno y alfa-humuleno en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para la reducción del crecimiento tumoral.
Description
Uso de composiciones que comprenden derivados de
sesquiterpeno para el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones antitumorales, y al uso de derivados de sesquiterpeno
como agentes antitumorales.
Hasta la fecha, nunca se ha informado en la
bibliografía de la actividad antitumoral del
\alpha-humuleno y del isocariofileno
(\gamma-cariofileno), incluyendo revistas
científicas y patentes. No obstante, recientemente, Rauter y col.
han presentado una actividad citotóxica de algunos nuevos derivados
del humuleno aislados a partir de Asteriscus vogelii
(Rauter, A.P. y col.; Phytochemistry, 56, 167-171
(2001). Estos derivados incluyen el ácido
8-oxo-\alpha-humula-6Z,9Z-dien-12-oico,
el ácido
8-oxo-\alpha-humula-6E,9Z-dien-12-oico
y el ácido
8-oxo-\alpha-humula-6E,9E-dien-12-oico.
Además, Zheng y col. en 1992 (Zheng, G-Q. y col.;
Journal of Natural Products, 55, 999-1003 (1992))
han informado de una actividad anticarcinógena del
\beta-cariofileno, el óxido de
\beta-cariofileno y el
\alpha-humuleno. Es importante aclarar que
anticarcinógeno indica una inhibición del proceso de carcinogénesis
inducido mediante diversos agentes químicos. La investigación de
Zheng y col. se limita al uso de estos compuestos en la prevención
de cánceres. De hecho, Zheng y col. demuestran un incremento de la
actividad de la
glutatión-S-transferasa in
vivo inducida por el \beta-cariofileno, el
óxido de \beta-cariofileno y el
\alpha-humuleno. La
glutatión-S-transferasa es una
enzima responsable de la detoxificación de diversos xenobióticos
tóxicos incluyendo los agentes anticarcinógenos. Aunque Zheng y
col. sugieren que el incremento de la actividad de la
glutatión-S-transferasa podría
prevenir la formación de cánceres, no demuestran esta hipótesis y
no investigan la actividad antitumoral de estos compuestos.
La actividad antitumoral del
\beta-cariofileno y del óxido de
\beta-cariofileno contra algunos tumores sólidos
ha sido presentada por Kubo y col. en Planta Medica (Kubo, I. y
col.; planta Medica, 62, 427-430, (1996)). La
actividad antitumoral de estos compuestos primero se evaluó in
vitro por los solicitantes, pero no se encontró una actividad
biológica significativa para el \beta-cariofileno
y el óxido de \beta-cariofileno. Además, otro
grupo demuestra que el óxido de \beta-cariofileno
es inactivo in vitro contra aproximadamente 10 líneas de
células tumorales (Kaneda, N. y col.; Journal of Natural Products,
55, 654-659, (1992)). Finalmente, Tambe y col., en
1996, demostraron un efecto de citoprotección gástrica para el
\beta-cariofileno por la inhibición de lesiones en
la mucosa gástrica inducidas por agentes necrotizantes tales como
etanol absoluto y HCl (Tambe, Y. y col.; Planta Medica. 62,
469-470).
Sería muy deseable estar provistos de nuevas
composiciones antitumorales, del uso de derivados de sesquiterpeno
como agentes antitumorales y sus procedimientos de tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objeto de la presente invención es
proporcionar nuevas composiciones antitumorales, y el uso de
derivados de sesquiterpeno como agentes antitumorales.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una nueva composición antitumoral que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un derivado de
sesquiterpeno en asociación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
El derivado de sesquiterpeno se puede extraer de
un aceite vegetal, incluyendo, aceite de Pinus banksiana,
aceite de Pinus divaricata, aceite de Pinus strobus,
aceite de Pinus resinosa, aceite de Pinus sylvestris,
aceite de Picea glauca, aceite de Picea mariana,
aceite de Thuya occidentalis, aceite de Abies
balsamea y aceite de Myrica gale.
El derivado de sesquiterpeno de la presente
invención incluye isocariofileno y
\alpha-humuleno.
Una composición antitumoral preferida de la
presente invención comprende una cantidad terapéuticamente eficaz
de al menos un primer derivado de sesquiterpeno y de un segundo
compuesto seleccionado del grupo constituido por isocariofileno y
\alpha-humuleno, dicho segundo compuesto que es
diferente del primer derivado, un agente antivírico, un agente
anticancerígeno, un agente inmunosupresor, y un agente
anti-inflamatorio.
Preferentemente, la composición antitumoral de
la presente invención comprende isocariofileno y
\alpha-humuleno como primer derivado de
sesquiterpeno y un segundo derivado de sesquiterpeno seleccionado
del grupo constituido por isocariofileno y
\alpha-humuleno, dicho segundo compuesto que es
diferente del primer derivado.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona el uso de una composición antitumoral de la presente
invención para la preparación de un medicamento para la reducción
del crecimiento tumoral.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona el uso de la composición antitumoral de la presente
invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de un tumor.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un procedimiento para la reducción del crecimiento
tumoral que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de la composición antitumoral de la
presente invención a un paciente.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un procedimiento para el tratamiento de un tumor en un
paciente, dicho procedimiento comprende la administración de una
cantidad terapéuticamente eficaz de una composición antitumoral de
la presente invención a un paciente.
Para los propósitos de la presente invención a
continuación se definen los siguientes términos.
Se pretende que el término "derivado de
sesquiterpeno" signifique uno de isocariofileno
(\gamma-cariofileno), y
\alpha-humuleno.
Se pretende que el término "tumor"
signifique cualquier tipo de tumor de una célula seleccionada del
grupo de mama, prostático, pulmonar, bronquial, tracto
gastrointestinal, estómago, colon, piel, riñón, cerebro, leucémico,
hígado, pancreático, hueso y articulaciones, sistema nervioso
central, sistema nervioso periférico, corazón, gónadas (ovarios),
genitourinario, esofágico, faringe, neuroendocrino, nariz y senos
paranasales, y oído interno. El tumor puede ser benigno o maligno.
El tumor está previsto que incluya, carcinoma, neoplasma, neuroma,
carcinoide, blastoma, adenocarcinoma, y melanoma.
Se pretende que el término "vehículo
farmacéuticamente aceptable" signifique cualquier vehículo o
adyuvante adecuado para cualquier modo de administración para
proporcionar a un mamífero, especialmente a un humano, una dosis
eficaz de la composición antitumoral de la presente invención. Por
ejemplo, el modo de administración, incluye sin limitación, la
administración por vía oral, intravenosa, intramuscular,
subcutánea, transdérmica, parenteral y tópica. Las formas de
dosificación incluyen, sin limitación, comprimidos, cápsulas,
polvos, disoluciones, dispersiones, suspensiones, cremas, ungüentos
y aerosoles.
Se pretende que el término "paciente"
signifique cualquier paciente mamífero, que incluye, un humano,
canino, bovino, porcino, murino, caprino, ovino, felino, y
equino.
la Fig. 1A ilustra la estructura molecular del
\alpha-humuleno;
la Fig. 1B ilustra la estructura molecular del
\beta-cariofileno;
la Fig. 1C ilustra la estructura molecular del
\gamma-cariofileno;
la Fig. 1D ilustra la estructura molecular del
óxido de cariofileno;
la Fig. 2 ilustra la evaluación de la actividad
antitumoral del aceite esencial de pino sobre células tumorales
L1210 murinas implantadas en ratones B6D2F1; y
la Fig. 3 ilustra la evaluación de la actividad
antitumoral del \beta-cariofileno + humuleno
comparado con el \beta-cariofileno +
isocariofileno sobre células tumorales L1210 murinas implantadas en
ratones B6D2F1.
Sorprendentemente, y de acuerdo con la presente
invención, se proporcionan evidencias in vivo que apoyan la
utilidad de la presente composición antitumoral.
Se adquirieron fibroblastos humanos normales en
Biopredic International (Rennes, Francia). Este cultivo congelado se
obtuvo de restos quirúrgicos abdominales de mujeres de 36 años de
edad y las células usadas en este trabajo proceden del paso de
cultivo 7º al 12º. Se establecieron las líneas celulares de melanoma
humano M4BEU y M3DAU en el laboratorio del Dr. J. F. Doré (Institut
National de la Santé et de la Recherche Médicale INSERM, Unit 218,
Lion, Francia) procedentes de biopsias de especímenes metastáticos
(Thomasset, N. y col.; British Journal of Cancer, 46,
58-66 (1982)). La línea celular de carcinoma de
colon murino CT-26 se obtuvo del Dr I.J. Fidler
(University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston). Las
líneas celulares humanas de adenocarcinoma de cáncer de mama
MCF-7 y MDA-MB-231,
adenocarcinoma prostático PC-3, adenocarcinoma de
ovario SK-OV-3, carcinoma pulmonar
A-549, adenocarcinoma de colon
DLD-1, y las líneas celulares murinas de melanoma
B16 y de fibroblastos L-929 se adquirieron en la
American Type of Culture Collection (ATCC) o en la European
Collection of Cell Cultures (ECACC; Salisbury, Reino Unido). Los
cultivos celulares madre se mantuvieron en forma de monocapas en
matraces de cultivo de 75 cm^{2} en medio esencial mínimo Eagle
de Glutamax^{TM} con sales de Earle (Gibco-BRL,
Paisley, Escocia) suplementado con suero fetal bovino al 10%
(Sigma), y 5 ml de una disolución de vitaminas 100X (Gibco), 5 ml
de piruvato sódico 100 mM (Gibco), 5 ml de aminoácidos no esenciales
100X (Gibco) y 2 mg de base de gentamicina (Gibco). Las células se
crecieron en un incubador humidificado a 37ºC que contenía CO_{2}
al 5%.
Las células se pusieron en placa a una densidad
de 5 x 10^{3} células por pocillo en microplacas de 96 pocillos
(Nunclon^{TM}, Nunc) en 100 \mul de medio de cultivo y se
dejaron adherir durante 16 horas antes del tratamiento. A
continuación, a 100 \mul de medio de cultivo que contiene aceite
esencial de Pinus divaricata, aceite esencial de Thuya
occidentalis, aceite esencial de Abies balsamea,
\alpha-humuleno (Sigma-Aldrich);
se le añadió isocariofileno (Sigma-Aldrich) y se
incubó a 37ºC durante 48 horas. Todos los compuestos se disolvieron
en etanol y la concentración final de etanol en el medio de cultivo
se mantuvo al 0,5% (v/v). El efecto de los aceites esenciales y de
los compuestos de aceite sobre la proliferación de las células
tumorales se valoró usando una prueba de reducción de la
resazurina.
La resazurina se ha identificado recientemente
como el colorante alamar Blue (O'Brien, J. y col.; European Journal
of Biochemistry, 267, 5421-6, (2000)). La prueba de
reducción de la resazurina (RRT) se llevó a cabo según el protocolo
descrito en el presente documento. Resumiendo, las placas se
enjuagaron con 200 \mul de PBS (37ºC, Gibco) a 37ºC usando un
lavador de microplacas automático (Cell Wash^{TM}, Labsystems,
Helsinki, Finlandia) y se vaciaron volcándolas sobre papel
absorbente. A continuación, se añadió a cada pocillo 150 \mul de
una disolución de resazurina de 25 \mug/ml en RPMI 1640 sin rojo
de fenol usando un dispensador microvolumétrico automático
(Multidrop 384^{TM} Labsystems). Las placas se incubaron 1 h a
37ºC en una atmósfera humidificada con el 5% de CO_{2} para la
aparición de fluorescencia en las células vivas. A continuación se
midió la fluorescencia en un lector automático de placas de 96
pocillos Fluoroskan Ascent FL^{TM} (Labsystems) usando una
longitud de onda de excitación de 530 nm y 590 nm de emisión. La
fluorescencia es proporcional al número de células vivas en el
pocillo y se calculó la CI_{50} (concentración del fármaco
necesaria para inhibir la proliferación celular en un 50%) a partir
de la curva del porcentaje de supervivencia dependiente de la
concentración, definida como la fluorescencia en los pocillos
experimentales como porcentaje de la de los pocillos control,
restando los valores de los blancos.
Se obtuvieron ratones macho B6D2F1,
18-20 g, en Iffa Credo (Lion, Francia). La línea
celular de leucemia murina, L1210 (1 x 10^{5}), se implantó
intraperitonealmente el día O. El tratamiento se administró
intraperitonealmente el día -1, -5 y -9 y se administró como una
inyección de 0,2 ml/25 g de peso corporal de ratón. Cada grupo
experimental contenía seis animales. Cada agente que incluye aceite
esencial de pino, \beta-cariofileno (Fig. 1B),
\alpha-humuleno (Fig. 1A) e isocariofileno
(\gamma-cariofileno, Fig. 1C) se administró a 1000
mg/kg.
Se evaluaron los aceites esenciales de pino de
Banks (Pinus banksiana o Pinus divaricata), tuya
occidental (Thuya occidentalis), abeto balsámico (Abies
balsamea), para su actividad citotóxica contra diversas líneas
celulares tumorales (Tabla 1). La inhibición del crecimiento celular
se midió mediante la fluorescencia inducida por la transformación
metabólica de la resazurina en resorufina. La fluorescencia es
proporcional a las células vivas y permite evaluar la concentración
que inhibe el 50% del crecimiento celular (CI_{50}). Diversos
aceites esenciales han demostrado una actividad citotóxica contra
todas las líneas celulares tumorales incluyendo: adenocarcinoma de
mama MCF-7 y
MDA-MB-231, adenocarcinoma
prostático PC-3, adenocarcinoma de ovario
SK-OV-3, carcinoma pulmonar
A-549, adenocarcinoma de colon
DLD-1, y melanoma M4BEU y M3DAU.
La actividad citotóxica del constituyente del
aceite de sesquiterpeno se evaluó respecto de diversas líneas
celulares para identificar los compuestos bioactivos. Un
sesquiterpeno de la familia del humuleno, el
\alpha-humuleno (también conocido como
\alpha-cariofileno,
2,6,6,9-tetrametil-1,4,8-cicloundecatrieno)
(Fig. 2), es un compuesto de aceite esencial que muestra una
actividad significativa contra células tumorales (Tabla 2). De
hecho, el \alpha-humuleno es activo
(< 100 \mumol) contra el adenocarcinoma de mama MCF-7, adenocarcinoma prostático PC-3, carcinoma pulmonar A-549, adenocarcinoma de colon DLD-1, y melanoma M4BEU (Tabla 2).
(< 100 \mumol) contra el adenocarcinoma de mama MCF-7, adenocarcinoma prostático PC-3, carcinoma pulmonar A-549, adenocarcinoma de colon DLD-1, y melanoma M4BEU (Tabla 2).
Se ha evaluado la actividad citotóxica de un
sesquiterpeno relacionado con el \alpha-humuleno
(Fig. 3), el isocariofileno. El isómero cis del
\beta-cariofileno o isocariofileno (también
conocido como \gamma-cariofileno,
Z-cariofileno,
cis-4,11,11-trimetil-8-metilenbiciclo[7.2.0]undec-4-eno)
muestra, como el \alpha-humuleno, una actividad
citotóxica (<100 \mumol, Tabla 2) contra todas las células
tumorales probadas. Además, el isocariofileno muestra ser
significativamente menos activo contra células normales de
fibroblasto en comparación con las células tumorales (>100
\mumol, Tabla 2).
Se evaluó la actividad antitumoral del aceite
esencial de pino sobre células tumorales L1210 murinas implantadas
en ratones B6D2F1. En la Fig. 2, los resultados muestran que el
aceite esencial de pino incrementa la supervivencia de los ratones.
Además, se evaluó la actividad antitumoral in vivo del
sesquiterpeno que incluye el \beta-cariofileno en
combinación con humuleno y el \beta-cariofileno
en combinación con isocariofileno. Los resultados que aparecen en
la Fig. 3 muestran que el \beta-cariofileno con
humuleno así como el \beta-cariofileno con
isocariofileno dieron como resultado un incremento en la esperanza
de vida.
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Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para la conveniencia del lector. No forma parte
del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo
cuidado al compilar las referencias, no pueden excluirse posibles
errores u omisiones y la OEP niega cualquier responsabilidad al
respecto.
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Phytochemistry, 2001, vol. 56, 167-171
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lines with different metastatic properties. Cancer Res.,
July 1980, vol. 40 (7), 2142-6 [0029]
Claims (12)
1. Uso de una composición antitumoral contra
tumores sólidos que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz
de al menos un derivado de sesquiterpeno seleccionado del grupo
constituido por isocariofileno y \alpha-humuleno
en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la
preparación de un medicamento para la reducción del crecimiento
tumoral.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicho derivado se extrae de un aceite vegetal.
3. El uso de la reivindicación 2, en el que
dicho aceite vegetal se selecciona del grupo constituido por aceite
de Pinus banksiana, aceite de Pinus divaricata,
aceite de Pinus strobus, aceite de Pinus resinosa,
aceite de Pinus sylvestris, aceite de Picea glauca,
aceite de Picea mariana, aceite de Thuya
occidentalis, aceite de Abies balsamea y aceite de
Myrica gale.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicha composición comprende adicionalmente una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un segundo compuesto
seleccionado del grupo constituido por isocariofileno y
\alpha-humuleno, dicho segundo compuesto que es
diferente del primer derivado; un agente anticancerígeno, un agente
inmunosupresor, y un agente antiinflamatorio.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicho tumor es de una célula seleccionada del grupo de mama,
prostático, pulmonar, bronquial, tracto gastrointestinal, estómago,
colon, piel, riñón, cerebro, leucémico, hígado, pancreático, hueso
y articulaciones, sistema nervioso central, sistema nervioso
periférico, corazón, gónadas, genitourinario, esofágico, faringe,
neuroendocrino, nariz y senos paranasales, y oído interno.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que
dicho tumor se selecciona del grupo de carcinoma, neoplasma,
neuroma, carcinoide, blastoma, adenocarcinoma, y melanoma.
7. Uso de una composición antitumoral contra
tumores sólidos que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz
de al menos un derivado de sesquiterpeno seleccionado del grupo
constituido por isocariofileno y \alpha-humuleno
en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de un tumor en un
paciente.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que
dicho tumor procede de una célula seleccionada del grupo de mama,
prostático, pulmonar, bronquial, tracto gastrointestinal, estómago,
colon, piel, riñón, cerebro, leucémico, hígado, pancreático, hueso
y articulaciones, sistema nervioso central, sistema nervioso
periférico, corazón, gónadas, genitourinario, esofágico, faringe,
neuroendocrino, nariz y senos paranasales, y oído interno.
9. El uso de la reivindicación 7, en el que
dicho tumor se selecciona del grupo de carcinoma, neoplasma,
neuroma, carcinoide, blastoma, adenocarcinoma, y melanoma.
10. El uso de la reivindicación 7, en el que
dicho derivado se extrae de un aceite vegetal.
11. El uso de la reivindicación 7, en el que
dicho aceite vegetal se selecciona del grupo constituido por aceite
de Pinus banksiana, aceite de Pinus divaricata,
aceite de Pinus strobus, aceite de Pinus resinosa,
aceite de Pinus sylvestris, aceite de Picea glauca,
aceite de Picea mariana, aceite de Thuya
occidentalis, aceite de Abies balsamea y aceite de
Myrica gale.
12. El uso de la reivindicación 7, en el que
dicha composición comprende adicionalmente una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un segundo compuesto
seleccionado del grupo constituido por isocariofileno y
\alpha-humuleno, dicho segundo compuesto que es
diferente del primer derivado; un agente anticancerigeno, un agente
inmunosupresor, y un agente antiinflamatorio.
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| KR101440853B1 (ko) * | 2012-05-31 | 2014-09-18 | 구을리주식회사 | 솔잎 추출물로부터 분리된 공지 화합물을 함유하는 인체 파필로마바이러스（ｈｐｖ）로 기인한 자궁경부암, 또는 후두암 예방 및 치료용 조성물 |
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