JP2004525152A - 抗腫瘍方法およびセスキテルペン誘導体を含む抗腫瘍組成物 - Google Patents
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Abstract
本願発明は、新規抗腫瘍組成物、抗腫瘍薬としてのセスキテルペン誘導体の使用、およびそれらによる治療法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、治療有効量の少なくとも一つのセスキテルペン誘導体を、薬剤認容性の担体とともに含有することを特徴とする抗腫瘍組成物に関するものである。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規抗腫瘍組成物、抗腫瘍薬としてのセスキテルペン誘導体の使用、およびそれらによる治療法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
今日までに、学術雑誌や特許を含む文献にα−フムレンおよびイソカリオフィレン（γ−カリオフィレン）の抗腫瘍活性が報告されたことはない。しかし、最近になって、Rauterらは、アステリスカス・ボゲリイ（Asteriscus vogelii）から単離された幾つかの新規フムレン誘導体の細胞毒性を明らかにしている（Rauter,A.P. et al.; Phytochemistry, 56, 167-171 (2001)）。これらの誘導体としては、8−オキソ−α−フムラ−6Z，9Z−ジエン−12−酸、8−オキソ−α−フムラ−6Ｅ，9Z−ジエン−12−酸および8−オキソ−α−フムラ−6E，9E−ジエン−12−酸が含まれる。さらに、β−カリオフィレン、β−カリオフィレンオキシドおよびα−フムレンの抗腫瘍形成性が、1992年、Zhengらによって報告されている（Zheng, G-Q. et al.; Journal of Natural Products, 55, 999-1003 (1992)）。ここで、抗腫瘍形成性とは、様々な化学物質によって誘導される発癌プロセスの阻害を意味することを明確にしておく必要がある。Zhengらの研究は、癌の予防におけるこれらの化合物の使用に限定されている。実際、Zhengらは、β−カリオフィレン、β−カリオフィレンオキシドおよびα−フムレンによるグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ活性の増大をin vivoで示している。グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼは、抗癌剤を含む様々な毒性生体異物を解毒する役割を担う酵素である。Zhengらは、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ活性を増大させることにより、癌の形成を防ぐことができることを示唆しているが、この仮説を証明しておらず、これらの化合物の抗腫瘍活性を調査してはいない。
【０００３】
幾つかの固形腫瘍に対するβ−カリオフィレンおよびβ−カリオフィレンオキシドの抗腫瘍活性は、KuboらによってPlanta Medicaに報告されている（Kubo, I. et al.; Planta Medica, 62, 427-430, (1996)）。これら二つの化合物の抗腫瘍活性は、提出者によって初めてin vitroで評価されたが、β−カリオフィレンおよびβ−カリオフィレンオキシドについて有意な生理活性は見出されなかった。さらに、他のグループは、β−カリオフィレンオキシドが、約10の腫瘍株細胞に対してin vitroで不活性であることを示している（Kaneda, N. et al.; Journal of Natural Products, 55, 654-659, (1992)）。最後に、Tambeらは、1996年に、無水エタノールおよびHClなどの壊死性物質により誘発された胃粘膜損傷の抑制によって、β−カリオフィレンの胃細胞保護作用を証明した（Tambe, Y. et al.; Planta Medica, 62, 469-470）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
新規の抗腫瘍組成物、抗腫瘍剤としてのセスキテルペン誘導体の使用、およびそれらによる治療法が提供されることは、非常に望ましいことだろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一つの目的は、新規抗腫瘍組成物、腫瘍薬としてのセスキテルペン誘導体の使用、およびそれらでの治療法を提供することである。
【０００６】
本発明により、治療有効量の少なくとも一つのセスキテルペン誘導体を、薬剤認容性の担体とともに含有することを特徴とする抗腫瘍組成物を提供する。
【０００７】
セスキテルペン誘導体は、バンクスマツ（Pinus banksiana）油、ピヌス・ディバリカタ（Pinus divaricata）油、ストローブマツ（Pinus strobus）油、アカマツ（Pinus resinosa）油、オウシュウアカマツ（Pinus sylvestris）油、カナダトウヒ（Picea glauca）油、クロトウヒ（Picea mariana）油、ニオイヒバ（Thuya occidentalis）油、バルサムモミ（Abies balsamea）油およびヤチヤナギ（Myrica gale）油を含むがこれらに限定されない植物油から抽出されたものとすることができる。
【０００８】
本発明のセスキテルペン誘導体としては、天然カリオフィラン、合成カリオフィラン、天然フムラン、合成フムラン、および抗腫瘍活性を有するそれらのあらゆる官能類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００９】
好ましいフムランは、α−フムレンである。
【００１０】
好ましいカリオフィランには、β−カリオフィレン、イソカリオフィレン（すなわち、γ−カリオフィレン）およびカリオフィレンオキシドが含まれるが、これらに限定されない。
【００１１】
本発明の好ましい抗腫瘍組成物は、治療有効量の少なくとも一つの第一セスキテルペン誘導体と、第一誘導体とは異なる第二セスキテルペン誘導体、抗ウイルス薬、抗癌剤、免疫抑制剤および抗炎症剤から成る群より選択される治療有効量の第二化合物とを含む。
【００１２】
好ましくは、本発明の抗腫瘍組成物は、第一セスキテルペン誘導体としてのβ−カリオフィレンと、天然カリオフィラン、合成カリオフィラン、天然フムラン、合成フムランおよびそれらのあらゆる官能類似体から成る群より選択される第二セスキテルペン誘導体とを含む。
【００１３】
さらに好ましくは、本発明の抗腫瘍組成物は、第一セスキテルペン誘導体としてのβ−カリオフィレンと、α−フムレンまたはイソカリオフィレンである第二セスキテルペン誘導体とを含む。
【００１４】
本発明により、腫瘍成長を低減するための薬剤を調製するための、本発明の抗腫瘍組成物の使用を提供する。
【００１５】
本発明に従って、腫瘍を治療するための薬剤を調製するための、本発明の抗腫瘍組成物の使用を提供する。
【００１６】
本発明に従って、治療有効量の本発明の抗腫瘍組成物を患者に投与することを含む、腫瘍成長を低減するための方法を提供する。
【００１７】
本発明に従って、治療有効量の本発明の抗腫瘍組成物を患者に投与することを含む、患者の腫瘍を治療するための方法を提供する。
【００１８】
本発明のために、以下の用語を下記のとおり定義する。
【００１９】
用語「セスキテルペン誘導体」は、天然カリオフィラン、合成カリオフィラン、天然フムラン、合成フムラン、および抗腫瘍活性を有するそれらのあらゆる官能類似体のうちのいずれか一つを意味するものとする。好ましくは、セスキテルペン誘導体としては、α−フムレン、β−カリオフィレン、イソカリオフィレン（γ−カリオフィレン）およびカリオフィレンオキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「フムラン」は、限定的ではなく、2, 3−エポキシ−6, 9−フムラジエン、6, 7−エポキシ−2, 9−フムラジエン、9, 10−エポキシ−2, 6−フムラジエン、6, 7−エポキシ−2−フムレン−1−オール、6, 7−エポキシ−2−フムレン−1, 4−ジオール、2, 6−フムラジエン−1, 4−ジオール、2, 9−フムラジエン−7−オール、2, 9−フムラジエン−6−オン、イソフムレン、α−フムレン、β−フムレン、3(15), 7(14), 9−フムラトリエン−2, 6−ジオール、1, 3(15), 6−フムラトリエン−9−オール、1, 3(15), 6−フムラトリエン−10−オール、1, 3(15), 6−フムラトリエン−14−オール、2, 6, 9−フムラトリエン−14−オール、2, 7(14), 9−フムラトリエン−6−オール、3(15), 6, 9−フムラトリエン−2−オール、1, 3(15), 6−フムラトリエン−8−オン、2, 6, 9−フムラトリエン−8−オン、フムレンブロモヒドリン、1−ヒドロキシ−2, 6−フムラジエン−15−アール、１−ヒドロキシ−8−オキソ−2, 6, 9−フムラトリエン−15−酸、15−ノル−1, 6−フムラジエン−3−オン、10, 13−ジヒドロキシ−フムレン、4, 5−エポキシ−7−ヒドロキシ−フムレン、1, 2−エポキシ−13−ヒドロキシ−フムレン、11, 13−ジヒドロキシ−1, 2−エポキシ−フムレン、7−ヒドロキシ−1, 2−エポキシ−フムレン、7, 10−ジヒドロキシ−1, 2−エポキシ−フムレン、7, 10−ジヒドロキシ−1, 2−エポキシ−フムレン、13−ヒドロキシ−1, 2−エポキシ−フムレン、11, 13−ジヒドロキシ−1, 2−エポキシ−フムレン、10−ヒドロキシ−1, 2−エポキシ−フムレン、7, 11−ジヒドロキシ−1, 2−エポキシ−フムレン、7−オキソ−2, 2−エポキシ−フムレン、13−ヒドロキシ−7−オキソ−1, 2−エポキシ−フムレン、10, 13−ジヒドロキシ−1, 2−エポキシ−フムレン、1, 2；8, 9−ジエポキシ−フムレン、1, 2；8, 9−ジエポキシ−13−ヒドロキシ−フムレン、1, 2；8, 9−ジエポキシ−10−ヒドロキシ−フムレン、1, 2；8, 9−ジエポキシ−12−ヒドロキシ−フムレン、1, 2；4, 5−ジエポキシ−フムレン、1, 2；4, 5−ジエポキシ−7−ヒドロキシフムレン、1, 2；4, 5−ジエポキシ−10−ヒドロキシフムレン、4, 5；8, 9−ジエポキシ−フムレン、1, 2；4, 5；8, 9−トリエポキシ−フムレン、2, 6−ビシクロフムランジオンおよび2−ビシクロフムレン−6−オンなどのあらゆるフムレンを意味するものとする。
【００２１】
用語「カリオフィラン」は、限定的ではなく3(15), 6−カリオフェラジエン、3(15), 6−カリオフェラジエン−5，9−ジオール、3(15), 6−カリオフェラジエン−14−酸、3, 7(14)−カリオフィラジエン−6−オール、3(15), 6−カリオフェラジエン−1−オール、3(15), 6−カリオフェラジエン−4−オール、3(15), 6−カリオフェラジエン−9−オール、3(15), 7−カリオフェラジエン−6−オール、6−カリオフィレン−15−アール、3(15)−カリオフィレン−5−オン、12, 14−ジヒドロキシ−3(15), 6−カリオフィラジエン−8−オン、3, 7−エポキシカリオフィラン、6, 7−エポキシ−3(15)−カリオフィレン、6, 7−エポキシ−3(15)−カリオフィレン−12−オール、9−ヒドロキシ−3(15), 6−カリオフィラジエン−14−酸、6−ヒドロキシ−3(15), 7(14)−カリオフィラジエン−8−オン、9−ヒドロキシ−3(15), 6−カリオフィラジエン−8−オン、6−ヒドロキシ−6, 7−セコ−3(15)−カリオフィレン−7−オン、6−ヒドロキシ−15−ノル−7(14)−カリオフィレン−3−オン、6, 7−エポキシ−15−ノル−3−カリオフィラノン、リクノサリシフォリド、ネマトリン、14, 14'−オキシビス[3(15), 6−カリオフィラジエン−8−オン]、カリオフィレン−9β, 10−オリド、プリスカブリン、パンクタポリンＢ、1β, 7β-エポキシ−3, 5−カリオフィラジエン−15−オール、4, 5−エポキシ−カリオフィル−8(14)−エン−12−オール、4, 5−エポキシ−カリオフィル−8(14)−エン−12−酸、4, 5−エポキシ−12−ノル−カリオフィル−8(14)−エン−11−オール、4, 5−エポキシ−8(14)−カリオフィレン−6, 12−ジオール、4, 5−エポキシ−8(14)−カリオフィレン−7, 12−ジオール、4, 5−エポキシ−8(14)−カリオフィレン−12, 15−ジオール、4, 5；8(14)−ジエポキシ−カリオフィレン−7, 12−ジオール、4, 8−エポキシカリオフィラン−5, 12, 14−トリオール、4, 5−エポキシ−8−オキソ−14−ノルカリオフィラン−12−オール、4, 5−エポキシカリオフィラン−12, 14−ジオール、4, 5−エポキシ−8(14)−カリオフィレン−7−オール、4, 5−エポキシ−8−ヒドロキシ−14−カリオフィラナール、3Z, 8(14)−カリオフィラジエン−5, 12−ジオール、5−ヒドロキシ−カリオフィル−3Z−エン−14−アール、カリオランジオール、8−メトキシ−5−カリオフィラノール、4−ホルミル−8−メチレン−4, 11, 11−トリメチル−ビシクロ[6. 2. 0]デカン、4, 11−ジメチル−4−ホルミル−11−ヒドロキシメチル−8−メチレン−ビシクロ[6. 2. 0]デカン、2−アセトキシ−9−クロバノール、2−メトキシ−9−クロバノール、2, 13−エポキシ−9−クロバノール、8−ホルミル−4, 11, 11−トリメチル−トリシクロ[6. 3. 0. 01, 9]ウンデカン−5−オール、14−ヒドロキシカリオフィレン、14−ヒドロキシカリオフィレン−5, 6−エポキシド、14−アセトキシ−カリオフィレン−5, 6−エポキシド、カリオフィレン−5, 6−エポキシ−2, 12−ジオール、モノ酢酸カリオフィレン−5, 6−エポキシ−2, 12−ジオール、12−アセトキシ−7−ヒドロキシ−3(15)，６−カリオフィレン−8−オンおよび7−アセトキシ−12−ヒドロキシ−3(15)，6−カリオフィレン−8−オンなどのあらゆるカリオフィレンを意味するものとする。
【００２２】
用語「腫瘍」は、乳房細胞、前立腺細胞、肺細胞、気管支細胞、胃腸管細胞、胃細胞、結腸細胞、皮膚細胞、腎細胞、脳細胞、白血病細胞、肝細胞、膵臓細胞、骨関節細胞、中枢神経系細胞、抹消神経系細胞、心臓細胞、生殖腺細（卵巣）胞、尿生殖器細胞、食道細胞、咽頭細胞、神経内分泌細胞、鼻および副鼻腔細胞、ならびに内耳細胞の群から選択される細胞のあらゆるタイプの腫瘍を意味するものとする。前記腫瘍は、良性であってもよいし、悪性であってもよい。前記腫瘍には、癌腫、新生物、神経腫、カルチノイド、芽細胞腫、腺癌および黒色腫を含むがこれらに限定されないものとする。
【００２３】
用語「医薬適合性の担体」は、有効な用量の本発明の抗腫瘍組成物を、哺乳動物、特にヒトに与えるためのあらゆる投与方式に適するあらゆる担体またはアジュバントを意味するものとする。例えば、投与方式には、経口投与、経静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、非経口投与および局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。剤形としては、錠剤、カプセル、粉末、溶液、分散液、懸濁液、クリーム、軟膏およびエアロゾルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
用語「患者」は、ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、マウス、ヤギ、ヒツジ、ネコおよびウマを含むがこれらに限定されないあらゆる哺乳動物の患者を意味するものとする。
【発明の効果】
【００２５】
驚くべきことに、本発明により、本抗腫瘍組成物の有用性を支持するin vivoでの証拠が提供されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
細胞培養
正常なヒト線維芽細胞は、Biopredic International（Renne, France）から購入した。この冷凍培養物は、36歳の女性の腹部外科手術廃棄物から得られたものであり、この研究に用いた細胞は、第7〜第12継代の培養物であった。ヒト黒色腫株細胞M4BeuおよびM3DAUは、Dr. J.F. Dore（Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale-INSERM, Unit 218, Lyon, France）の研究室において、転移性生検材料から樹立された（Thomasset, N. et al.; British Journal of Cancer, 46, 58-66 (1982)）。マウス結腸癌株細胞CT-26は、Dr. I.J. Fidler（University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston）から入手した。乳腺癌MCF-7およびMDA-MB-231、前立腺癌PC-3、卵巣の腺癌SK-OV-3、肺癌A-549、結腸の腺癌DLD-1、ヒト株細胞および黒色腫B16および線維芽細胞L-929マウス株細胞は、American Type of Culture Collection（ATCC）またはthe European Collection of Cell Culture（ECACC; Salisbury, United Kingdom）から購入した。保存細胞培養物は、75 cm2培養フラスコ内の単層として、10 %ウシ胎仔血清（Sigma）、ビタミンの100倍溶液（Gibco）5 ml、100 mMピルビン酸ナトリウム（Gibco）5 ml、100倍非必須アミノ酸（Gibco）5 mlおよびゲンタマイシン塩基（Gibco）2 mgを補充したアール塩を含有するGlutamax（商標）イーグル最小必須培地（Gibco-BRL, Paisley, Scotland）中で保持した。細胞は、5 % CO2を含む37℃の加湿インキュベータ内で増殖させた。
【００２７】
in vitro生存アッセイ
細胞は、１ウエルあたり細胞5×103の密度で、96ウエルマイクロプレート（Nunclon（商標）、Nunc）において、100μlの培地中でプレーティングし、処理前に16時間付着させた。その後、ピヌス・ディバリカタ（Pinus divaricata）の精油、ニオイヒバ（Thuya occidentalis）の精油、バルサムモミ（Abies balsamea）の精油、α−フムレン（Sigma-Aldrich）、イソカリオフィレン（Sigma-Aldrich）を各々含有する培地100μlを添加し、37℃で48時間インキュベートした。すべての化合物はエタノールに溶解し、培地中のエタノールの最終濃度は0.5 %（容積／容積）を維持するようにした。腫瘍細胞の増殖に対する精油および油の化合物の作用を、レサズリン還元試験により評価した。
【００２８】
レサズリン還元試験
レサズリンは、最近、アラマー・ブルー色素として特定されたものである（O’Brien,J. et al.; European Journal of Biochemistry, 267, 5421-6, (2000)）。レサズリン還元試験（RRT）は、ここで記載するプロトコルに従って行った。簡単に説明すると、プレートを自動マイクロプレート洗浄器（Cell Wash（商標）, Labsystems, Helsinki, Finland）により37℃でPBS 200μl（37℃、Gibco）リンスし、吸収タオル上に返して空にした。次いで、自動微量ディスベンサー（Multidrop 384（商標）、Labsystems）を用いて、25μg/mlのレサズリンのフェノールレッド無添加RPMI 1640溶液を各ウェルに150μlずつ添加した。生細胞による蛍光を発生させるために、それらのプレートを、5 %のCO2を含む加湿雰囲気中で、1時間、37℃でインキュベートした。次に、自動96ウエルプレート読取機Fluoroskan Ascent FL（商標）（Labsystems）を用いて、励起波長530 nm、放射波長590 nmで蛍光を測定した。蛍光は、ウエル内の生細胞の数に比例し、IC50（細胞増殖を50 %阻害するために必要な薬剤濃度）は、生存率の濃度依存性（測定ウエル内の蛍光の、ブランクウエル内の蛍光に対する百分率として定義される）曲線から、ブランク値を差し引くことにより計算した。
【００２９】
マウスにおける抗腫瘍活性の評価
18-20 gのB6D2F1雄マウスは、Iffa Credo（Lyon, France）から入手した。0日目にマウス白血病株細胞L1210（1×105）を腹腔内に移植した。治療は、1日目、5日目および9日目のスケジュールで、１回0.2 ml/25ｇマウス体重の注射を腹腔内投与して施された。各実験グループは、6匹の動物が含まれるものとした。マツの精油、β−カリオフィレン（図１Ｂ）、α−フムレン（図１Ａ）およびイソカリオフィレン（γ−カリオフィレン、図１Ｃ）を含む各薬剤を1000 mg/kgで投与した。
【００３０】
生理活性天然産物の特定および生物活性研究の結果
バンクスマツ（Pinus banksianaまたはPinus divaricata）、ニオイヒバ（Thuya occidentalis）、バルサムモミ（Abies balsamea）の精油の、様々な腫瘍株細胞に対する細胞毒性を評価した（表１）。細胞増殖の阻害は、レソルフィン中のレサズリンの代謝変換により誘起される蛍光から測定した。蛍光は、生細胞に比例することから、細胞増殖を50 %阻害する濃度（IC50）を求めることができる。いくつかの精油は、乳腺癌MCF-7およびMDA-MB-231、前立腺癌PC-3、卵巣の腺癌SK-OV-3、肺癌A-549、結腸の腺癌DLD-1、ならびに黒色腫M4BEUおよびM3DAUを含む、試験したすべての腫瘍株細胞に対して、細胞毒性を示した。
【００３１】
生理活性化合物を特定するために、油のセスキテルペン成分の様々な株細胞に対する細胞毒性を評価した。フムラン族のセスキテルペン、α−フムレン（α−カリオフィレン、2, 6, 6, 9−テトラメチル−1, 4, 8−シクロウンデカトリエンとしても知られている）（図２）は、腫瘍細胞に対して有意な活性を示す精油の化合物である（表２）。実際、α−フムレンは、乳腺癌MCF-7、前立腺癌PC-3、肺癌A-549、結腸の腺癌DLD-1および黒色腫M4BEUに対して活性（＜100μmol）を示す（表２）。
【００３２】
α−フムレン（図３）に関連したセスキテルペン、イソカリオフィレンの細胞毒性を評価した。β−カリオフィレンのcis異性体、すなわち、イソカリオフィレン（γ−カリオフィレン、Ｚ−カリオフィレン、cis−4, 11, 11−トリメチル−8−メチレンビシクロ[7. 2. 0]ウンデカ−4−エンとしても知られている）は、α−フムレンと同様に、試験したすべての腫瘍細胞に対して細胞毒性（＜100μmol、表２）を示した。さらに、イソカリオフィレンは、正常な繊維芽細胞に対しては、腫瘍細胞と比較して若干低い活性（＞100μmol、表２）を示した。
【００３３】
B6D2F1マウスに移植したマウスL1210腫瘍細胞に対するマツの精油の抗腫瘍活性を評価した。図２における結果より、マツの精油がマウスの生存率を上昇させることが示された。さらに、β−カリオフィレンと併せてフムレンを含む、およびβ−カリオフィレンと併せてイソカリオフィレンを含むセスキテルペンの抗腫瘍活性をin vivoで評価した。図３の結果より、β−カリオフィレンとフムレンならびにβ−カリオフィレンとイソカリオフィレンが、結果的に寿命を延長させることが示された。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
以上、本発明をその特定の実施形態をもって説明してきたが、本発明はさらなる変更が可能であり、本出願が、本発明のあらゆる変更、使用または応用のための、一般的に本発明の原理に従いかつ本発明が属する技術分野において行われる公知もしくは周知の範囲にあって、上記および添付の特許請求の範囲に記載される本質的な特徴に適用できるような本開示内容からの逸脱を含むものであると理解されなければならない。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】Ａ：α−フムレンの分子構造を示す。Ｂ：β−カリオフィレンの分子構造を示す。Ｃ：γ−カリオフィレンの分子構造を示す。Ｄ：カリオフィレンオキシドの分子構造を示す。
【図２】B6D2F1マウスに移植したマウスL1210腫瘍細胞に対するマツの精油の抗腫瘍活性の評価を説明する図である。
【図３】B6D2F1マウスに移植したマウスL1210腫瘍細胞に対するβ−カリオフィレン＋イソカリオフィレンの抗腫瘍活性と比較したβ−カリオフィレン＋フムレンの抗腫瘍活性の評価を説明する図である。
【０００１】
本発明は、新規抗腫瘍組成物、抗腫瘍薬としてのセスキテルペン誘導体の使用、およびそれらによる治療法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
今日までに、学術雑誌や特許を含む文献にα−フムレンおよびイソカリオフィレン（γ−カリオフィレン）の抗腫瘍活性が報告されたことはない。しかし、最近になって、Rauterらは、アステリスカス・ボゲリイ（Asteriscus vogelii）から単離された幾つかの新規フムレン誘導体の細胞毒性を明らかにしている（Rauter,A.P. et al.; Phytochemistry, 56, 167-171 (2001)）。これらの誘導体としては、8−オキソ−α−フムラ−6Z，9Z−ジエン−12−酸、8−オキソ−α−フムラ−6Ｅ，9Z−ジエン−12−酸および8−オキソ−α−フムラ−6E，9E−ジエン−12−酸が含まれる。さらに、β−カリオフィレン、β−カリオフィレンオキシドおよびα−フムレンの抗腫瘍形成性が、1992年、Zhengらによって報告されている（Zheng, G-Q. et al.; Journal of Natural Products, 55, 999-1003 (1992)）。ここで、抗腫瘍形成性とは、様々な化学物質によって誘導される発癌プロセスの阻害を意味することを明確にしておく必要がある。Zhengらの研究は、癌の予防におけるこれらの化合物の使用に限定されている。実際、Zhengらは、β−カリオフィレン、β−カリオフィレンオキシドおよびα−フムレンによるグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ活性の増大をin vivoで示している。グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼは、抗癌剤を含む様々な毒性生体異物を解毒する役割を担う酵素である。Zhengらは、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ活性を増大させることにより、癌の形成を防ぐことができることを示唆しているが、この仮説を証明しておらず、これらの化合物の抗腫瘍活性を調査してはいない。
【０００３】
幾つかの固形腫瘍に対するβ−カリオフィレンおよびβ−カリオフィレンオキシドの抗腫瘍活性は、KuboらによってPlanta Medicaに報告されている（Kubo, I. et al.; Planta Medica, 62, 427-430, (1996)）。これら二つの化合物の抗腫瘍活性は、提出者によって初めてin vitroで評価されたが、β−カリオフィレンおよびβ−カリオフィレンオキシドについて有意な生理活性は見出されなかった。さらに、他のグループは、β−カリオフィレンオキシドが、約10の腫瘍株細胞に対してin vitroで不活性であることを示している（Kaneda, N. et al.; Journal of Natural Products, 55, 654-659, (1992)）。最後に、Tambeらは、1996年に、無水エタノールおよびHClなどの壊死性物質により誘発された胃粘膜損傷の抑制によって、β−カリオフィレンの胃細胞保護作用を証明した（Tambe, Y. et al.; Planta Medica, 62, 469-470）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
新規の抗腫瘍組成物、抗腫瘍剤としてのセスキテルペン誘導体の使用、およびそれらによる治療法が提供されることは、非常に望ましいことだろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一つの目的は、新規抗腫瘍組成物、腫瘍薬としてのセスキテルペン誘導体の使用、およびそれらでの治療法を提供することである。
【０００６】
本発明により、治療有効量の少なくとも一つのセスキテルペン誘導体を、薬剤認容性の担体とともに含有することを特徴とする抗腫瘍組成物を提供する。
【０００７】
セスキテルペン誘導体は、バンクスマツ（Pinus banksiana）油、ピヌス・ディバリカタ（Pinus divaricata）油、ストローブマツ（Pinus strobus）油、アカマツ（Pinus resinosa）油、オウシュウアカマツ（Pinus sylvestris）油、カナダトウヒ（Picea glauca）油、クロトウヒ（Picea mariana）油、ニオイヒバ（Thuya occidentalis）油、バルサムモミ（Abies balsamea）油およびヤチヤナギ（Myrica gale）油を含むがこれらに限定されない植物油から抽出されたものとすることができる。
【０００８】
本発明のセスキテルペン誘導体としては、天然カリオフィラン、合成カリオフィラン、天然フムラン、合成フムラン、および抗腫瘍活性を有するそれらのあらゆる官能類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００９】
好ましいフムランは、α−フムレンである。
【００１０】
好ましいカリオフィランには、β−カリオフィレン、イソカリオフィレン（すなわち、γ−カリオフィレン）およびカリオフィレンオキシドが含まれるが、これらに限定されない。
【００１１】
本発明の好ましい抗腫瘍組成物は、治療有効量の少なくとも一つの第一セスキテルペン誘導体と、第一誘導体とは異なる第二セスキテルペン誘導体、抗ウイルス薬、抗癌剤、免疫抑制剤および抗炎症剤から成る群より選択される治療有効量の第二化合物とを含む。
【００１２】
好ましくは、本発明の抗腫瘍組成物は、第一セスキテルペン誘導体としてのβ−カリオフィレンと、天然カリオフィラン、合成カリオフィラン、天然フムラン、合成フムランおよびそれらのあらゆる官能類似体から成る群より選択される第二セスキテルペン誘導体とを含む。
【００１３】
さらに好ましくは、本発明の抗腫瘍組成物は、第一セスキテルペン誘導体としてのβ−カリオフィレンと、α−フムレンまたはイソカリオフィレンである第二セスキテルペン誘導体とを含む。
【００１４】
本発明により、腫瘍成長を低減するための薬剤を調製するための、本発明の抗腫瘍組成物の使用を提供する。
【００１５】
本発明に従って、腫瘍を治療するための薬剤を調製するための、本発明の抗腫瘍組成物の使用を提供する。
【００１６】
本発明に従って、治療有効量の本発明の抗腫瘍組成物を患者に投与することを含む、腫瘍成長を低減するための方法を提供する。
【００１７】
本発明に従って、治療有効量の本発明の抗腫瘍組成物を患者に投与することを含む、患者の腫瘍を治療するための方法を提供する。
【００１８】
本発明のために、以下の用語を下記のとおり定義する。
【００１９】
用語「セスキテルペン誘導体」は、天然カリオフィラン、合成カリオフィラン、天然フムラン、合成フムラン、および抗腫瘍活性を有するそれらのあらゆる官能類似体のうちのいずれか一つを意味するものとする。好ましくは、セスキテルペン誘導体としては、α−フムレン、β−カリオフィレン、イソカリオフィレン（γ−カリオフィレン）およびカリオフィレンオキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「フムラン」は、限定的ではなく、2, 3−エポキシ−6, 9−フムラジエン、6, 7−エポキシ−2, 9−フムラジエン、9, 10−エポキシ−2, 6−フムラジエン、6, 7−エポキシ−2−フムレン−1−オール、6, 7−エポキシ−2−フムレン−1, 4−ジオール、2, 6−フムラジエン−1, 4−ジオール、2, 9−フムラジエン−7−オール、2, 9−フムラジエン−6−オン、イソフムレン、α−フムレン、β−フムレン、3(15), 7(14), 9−フムラトリエン−2, 6−ジオール、1, 3(15), 6−フムラトリエン−9−オール、1, 3(15), 6−フムラトリエン−10−オール、1, 3(15), 6−フムラトリエン−14−オール、2, 6, 9−フムラトリエン−14−オール、2, 7(14), 9−フムラトリエン−6−オール、3(15), 6, 9−フムラトリエン−2−オール、1, 3(15), 6−フムラトリエン−8−オン、2, 6, 9−フムラトリエン−8−オン、フムレンブロモヒドリン、1−ヒドロキシ−2, 6−フムラジエン−15−アール、１−ヒドロキシ−8−オキソ−2, 6, 9−フムラトリエン−15−酸、15−ノル−1, 6−フムラジエン−3−オン、10, 13−ジヒドロキシ−フムレン、4, 5−エポキシ−7−ヒドロキシ−フムレン、1, 2−エポキシ−13−ヒドロキシ−フムレン、11, 13−ジヒドロキシ−1, 2−エポキシ−フムレン、7−ヒドロキシ−1, 2−エポキシ−フムレン、7, 10−ジヒドロキシ−1, 2−エポキシ−フムレン、7, 10−ジヒドロキシ−1, 2−エポキシ−フムレン、13−ヒドロキシ−1, 2−エポキシ−フムレン、11, 13−ジヒドロキシ−1, 2−エポキシ−フムレン、10−ヒドロキシ−1, 2−エポキシ−フムレン、7, 11−ジヒドロキシ−1, 2−エポキシ−フムレン、7−オキソ−2, 2−エポキシ−フムレン、13−ヒドロキシ−7−オキソ−1, 2−エポキシ−フムレン、10, 13−ジヒドロキシ−1, 2−エポキシ−フムレン、1, 2；8, 9−ジエポキシ−フムレン、1, 2；8, 9−ジエポキシ−13−ヒドロキシ−フムレン、1, 2；8, 9−ジエポキシ−10−ヒドロキシ−フムレン、1, 2；8, 9−ジエポキシ−12−ヒドロキシ−フムレン、1, 2；4, 5−ジエポキシ−フムレン、1, 2；4, 5−ジエポキシ−7−ヒドロキシフムレン、1, 2；4, 5−ジエポキシ−10−ヒドロキシフムレン、4, 5；8, 9−ジエポキシ−フムレン、1, 2；4, 5；8, 9−トリエポキシ−フムレン、2, 6−ビシクロフムランジオンおよび2−ビシクロフムレン−6−オンなどのあらゆるフムレンを意味するものとする。
【００２１】
用語「カリオフィラン」は、限定的ではなく3(15), 6−カリオフェラジエン、3(15), 6−カリオフェラジエン−5，9−ジオール、3(15), 6−カリオフェラジエン−14−酸、3, 7(14)−カリオフィラジエン−6−オール、3(15), 6−カリオフェラジエン−1−オール、3(15), 6−カリオフェラジエン−4−オール、3(15), 6−カリオフェラジエン−9−オール、3(15), 7−カリオフェラジエン−6−オール、6−カリオフィレン−15−アール、3(15)−カリオフィレン−5−オン、12, 14−ジヒドロキシ−3(15), 6−カリオフィラジエン−8−オン、3, 7−エポキシカリオフィラン、6, 7−エポキシ−3(15)−カリオフィレン、6, 7−エポキシ−3(15)−カリオフィレン−12−オール、9−ヒドロキシ−3(15), 6−カリオフィラジエン−14−酸、6−ヒドロキシ−3(15), 7(14)−カリオフィラジエン−8−オン、9−ヒドロキシ−3(15), 6−カリオフィラジエン−8−オン、6−ヒドロキシ−6, 7−セコ−3(15)−カリオフィレン−7−オン、6−ヒドロキシ−15−ノル−7(14)−カリオフィレン−3−オン、6, 7−エポキシ−15−ノル−3−カリオフィラノン、リクノサリシフォリド、ネマトリン、14, 14'−オキシビス[3(15), 6−カリオフィラジエン−8−オン]、カリオフィレン−9β, 10−オリド、プリスカブリン、パンクタポリンＢ、1β, 7β-エポキシ−3, 5−カリオフィラジエン−15−オール、4, 5−エポキシ−カリオフィル−8(14)−エン−12−オール、4, 5−エポキシ−カリオフィル−8(14)−エン−12−酸、4, 5−エポキシ−12−ノル−カリオフィル−8(14)−エン−11−オール、4, 5−エポキシ−8(14)−カリオフィレン−6, 12−ジオール、4, 5−エポキシ−8(14)−カリオフィレン−7, 12−ジオール、4, 5−エポキシ−8(14)−カリオフィレン−12, 15−ジオール、4, 5；8(14)−ジエポキシ−カリオフィレン−7, 12−ジオール、4, 8−エポキシカリオフィラン−5, 12, 14−トリオール、4, 5−エポキシ−8−オキソ−14−ノルカリオフィラン−12−オール、4, 5−エポキシカリオフィラン−12, 14−ジオール、4, 5−エポキシ−8(14)−カリオフィレン−7−オール、4, 5−エポキシ−8−ヒドロキシ−14−カリオフィラナール、3Z, 8(14)−カリオフィラジエン−5, 12−ジオール、5−ヒドロキシ−カリオフィル−3Z−エン−14−アール、カリオランジオール、8−メトキシ−5−カリオフィラノール、4−ホルミル−8−メチレン−4, 11, 11−トリメチル−ビシクロ[6. 2. 0]デカン、4, 11−ジメチル−4−ホルミル−11−ヒドロキシメチル−8−メチレン−ビシクロ[6. 2. 0]デカン、2−アセトキシ−9−クロバノール、2−メトキシ−9−クロバノール、2, 13−エポキシ−9−クロバノール、8−ホルミル−4, 11, 11−トリメチル−トリシクロ[6. 3. 0. 01, 9]ウンデカン−5−オール、14−ヒドロキシカリオフィレン、14−ヒドロキシカリオフィレン−5, 6−エポキシド、14−アセトキシ−カリオフィレン−5, 6−エポキシド、カリオフィレン−5, 6−エポキシ−2, 12−ジオール、モノ酢酸カリオフィレン−5, 6−エポキシ−2, 12−ジオール、12−アセトキシ−7−ヒドロキシ−3(15)，６−カリオフィレン−8−オンおよび7−アセトキシ−12−ヒドロキシ−3(15)，6−カリオフィレン−8−オンなどのあらゆるカリオフィレンを意味するものとする。
【００２２】
用語「腫瘍」は、乳房細胞、前立腺細胞、肺細胞、気管支細胞、胃腸管細胞、胃細胞、結腸細胞、皮膚細胞、腎細胞、脳細胞、白血病細胞、肝細胞、膵臓細胞、骨関節細胞、中枢神経系細胞、抹消神経系細胞、心臓細胞、生殖腺細（卵巣）胞、尿生殖器細胞、食道細胞、咽頭細胞、神経内分泌細胞、鼻および副鼻腔細胞、ならびに内耳細胞の群から選択される細胞のあらゆるタイプの腫瘍を意味するものとする。前記腫瘍は、良性であってもよいし、悪性であってもよい。前記腫瘍には、癌腫、新生物、神経腫、カルチノイド、芽細胞腫、腺癌および黒色腫を含むがこれらに限定されないものとする。
【００２３】
用語「医薬適合性の担体」は、有効な用量の本発明の抗腫瘍組成物を、哺乳動物、特にヒトに与えるためのあらゆる投与方式に適するあらゆる担体またはアジュバントを意味するものとする。例えば、投与方式には、経口投与、経静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、非経口投与および局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。剤形としては、錠剤、カプセル、粉末、溶液、分散液、懸濁液、クリーム、軟膏およびエアロゾルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
用語「患者」は、ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、マウス、ヤギ、ヒツジ、ネコおよびウマを含むがこれらに限定されないあらゆる哺乳動物の患者を意味するものとする。
【発明の効果】
【００２５】
驚くべきことに、本発明により、本抗腫瘍組成物の有用性を支持するin vivoでの証拠が提供されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
細胞培養
正常なヒト線維芽細胞は、Biopredic International（Renne, France）から購入した。この冷凍培養物は、36歳の女性の腹部外科手術廃棄物から得られたものであり、この研究に用いた細胞は、第7〜第12継代の培養物であった。ヒト黒色腫株細胞M4BeuおよびM3DAUは、Dr. J.F. Dore（Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale-INSERM, Unit 218, Lyon, France）の研究室において、転移性生検材料から樹立された（Thomasset, N. et al.; British Journal of Cancer, 46, 58-66 (1982)）。マウス結腸癌株細胞CT-26は、Dr. I.J. Fidler（University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston）から入手した。乳腺癌MCF-7およびMDA-MB-231、前立腺癌PC-3、卵巣の腺癌SK-OV-3、肺癌A-549、結腸の腺癌DLD-1、ヒト株細胞および黒色腫B16および線維芽細胞L-929マウス株細胞は、American Type of Culture Collection（ATCC）またはthe European Collection of Cell Culture（ECACC; Salisbury, United Kingdom）から購入した。保存細胞培養物は、75 cm2培養フラスコ内の単層として、10 %ウシ胎仔血清（Sigma）、ビタミンの100倍溶液（Gibco）5 ml、100 mMピルビン酸ナトリウム（Gibco）5 ml、100倍非必須アミノ酸（Gibco）5 mlおよびゲンタマイシン塩基（Gibco）2 mgを補充したアール塩を含有するGlutamax（商標）イーグル最小必須培地（Gibco-BRL, Paisley, Scotland）中で保持した。細胞は、5 % CO2を含む37℃の加湿インキュベータ内で増殖させた。
【００２７】
in vitro生存アッセイ
細胞は、１ウエルあたり細胞5×103の密度で、96ウエルマイクロプレート（Nunclon（商標）、Nunc）において、100μlの培地中でプレーティングし、処理前に16時間付着させた。その後、ピヌス・ディバリカタ（Pinus divaricata）の精油、ニオイヒバ（Thuya occidentalis）の精油、バルサムモミ（Abies balsamea）の精油、α−フムレン（Sigma-Aldrich）、イソカリオフィレン（Sigma-Aldrich）を各々含有する培地100μlを添加し、37℃で48時間インキュベートした。すべての化合物はエタノールに溶解し、培地中のエタノールの最終濃度は0.5 %（容積／容積）を維持するようにした。腫瘍細胞の増殖に対する精油および油の化合物の作用を、レサズリン還元試験により評価した。
【００２８】
レサズリン還元試験
レサズリンは、最近、アラマー・ブルー色素として特定されたものである（O’Brien,J. et al.; European Journal of Biochemistry, 267, 5421-6, (2000)）。レサズリン還元試験（RRT）は、ここで記載するプロトコルに従って行った。簡単に説明すると、プレートを自動マイクロプレート洗浄器（Cell Wash（商標）, Labsystems, Helsinki, Finland）により37℃でPBS 200μl（37℃、Gibco）リンスし、吸収タオル上に返して空にした。次いで、自動微量ディスベンサー（Multidrop 384（商標）、Labsystems）を用いて、25μg/mlのレサズリンのフェノールレッド無添加RPMI 1640溶液を各ウェルに150μlずつ添加した。生細胞による蛍光を発生させるために、それらのプレートを、5 %のCO2を含む加湿雰囲気中で、1時間、37℃でインキュベートした。次に、自動96ウエルプレート読取機Fluoroskan Ascent FL（商標）（Labsystems）を用いて、励起波長530 nm、放射波長590 nmで蛍光を測定した。蛍光は、ウエル内の生細胞の数に比例し、IC50（細胞増殖を50 %阻害するために必要な薬剤濃度）は、生存率の濃度依存性（測定ウエル内の蛍光の、ブランクウエル内の蛍光に対する百分率として定義される）曲線から、ブランク値を差し引くことにより計算した。
【００２９】
マウスにおける抗腫瘍活性の評価
18-20 gのB6D2F1雄マウスは、Iffa Credo（Lyon, France）から入手した。0日目にマウス白血病株細胞L1210（1×105）を腹腔内に移植した。治療は、1日目、5日目および9日目のスケジュールで、１回0.2 ml/25ｇマウス体重の注射を腹腔内投与して施された。各実験グループは、6匹の動物が含まれるものとした。マツの精油、β−カリオフィレン（図１Ｂ）、α−フムレン（図１Ａ）およびイソカリオフィレン（γ−カリオフィレン、図１Ｃ）を含む各薬剤を1000 mg/kgで投与した。
【００３０】
生理活性天然産物の特定および生物活性研究の結果
バンクスマツ（Pinus banksianaまたはPinus divaricata）、ニオイヒバ（Thuya occidentalis）、バルサムモミ（Abies balsamea）の精油の、様々な腫瘍株細胞に対する細胞毒性を評価した（表１）。細胞増殖の阻害は、レソルフィン中のレサズリンの代謝変換により誘起される蛍光から測定した。蛍光は、生細胞に比例することから、細胞増殖を50 %阻害する濃度（IC50）を求めることができる。いくつかの精油は、乳腺癌MCF-7およびMDA-MB-231、前立腺癌PC-3、卵巣の腺癌SK-OV-3、肺癌A-549、結腸の腺癌DLD-1、ならびに黒色腫M4BEUおよびM3DAUを含む、試験したすべての腫瘍株細胞に対して、細胞毒性を示した。
【００３１】
生理活性化合物を特定するために、油のセスキテルペン成分の様々な株細胞に対する細胞毒性を評価した。フムラン族のセスキテルペン、α−フムレン（α−カリオフィレン、2, 6, 6, 9−テトラメチル−1, 4, 8−シクロウンデカトリエンとしても知られている）（図２）は、腫瘍細胞に対して有意な活性を示す精油の化合物である（表２）。実際、α−フムレンは、乳腺癌MCF-7、前立腺癌PC-3、肺癌A-549、結腸の腺癌DLD-1および黒色腫M4BEUに対して活性（＜100μmol）を示す（表２）。
【００３２】
α−フムレン（図３）に関連したセスキテルペン、イソカリオフィレンの細胞毒性を評価した。β−カリオフィレンのcis異性体、すなわち、イソカリオフィレン（γ−カリオフィレン、Ｚ−カリオフィレン、cis−4, 11, 11−トリメチル−8−メチレンビシクロ[7. 2. 0]ウンデカ−4−エンとしても知られている）は、α−フムレンと同様に、試験したすべての腫瘍細胞に対して細胞毒性（＜100μmol、表２）を示した。さらに、イソカリオフィレンは、正常な繊維芽細胞に対しては、腫瘍細胞と比較して若干低い活性（＞100μmol、表２）を示した。
【００３３】
B6D2F1マウスに移植したマウスL1210腫瘍細胞に対するマツの精油の抗腫瘍活性を評価した。図２における結果より、マツの精油がマウスの生存率を上昇させることが示された。さらに、β−カリオフィレンと併せてフムレンを含む、およびβ−カリオフィレンと併せてイソカリオフィレンを含むセスキテルペンの抗腫瘍活性をin vivoで評価した。図３の結果より、β−カリオフィレンとフムレンならびにβ−カリオフィレンとイソカリオフィレンが、結果的に寿命を延長させることが示された。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
以上、本発明をその特定の実施形態をもって説明してきたが、本発明はさらなる変更が可能であり、本出願が、本発明のあらゆる変更、使用または応用のための、一般的に本発明の原理に従いかつ本発明が属する技術分野において行われる公知もしくは周知の範囲にあって、上記および添付の特許請求の範囲に記載される本質的な特徴に適用できるような本開示内容からの逸脱を含むものであると理解されなければならない。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】Ａ：α−フムレンの分子構造を示す。Ｂ：β−カリオフィレンの分子構造を示す。Ｃ：γ−カリオフィレンの分子構造を示す。Ｄ：カリオフィレンオキシドの分子構造を示す。
【図２】B6D2F1マウスに移植したマウスL1210腫瘍細胞に対するマツの精油の抗腫瘍活性の評価を説明する図である。
【図３】B6D2F1マウスに移植したマウスL1210腫瘍細胞に対するβ−カリオフィレン＋イソカリオフィレンの抗腫瘍活性と比較したβ−カリオフィレン＋フムレンの抗腫瘍活性の評価を説明する図である。
Claims (21)
- 治療有効量の少なくとも一つのセスキテルペン誘導体を、薬剤認容性の担体とともに含有することを特徴とする抗腫瘍組成物。
- 前記誘導体が植物油から抽出される請求項１の組成物。
- 前記植物油がバンクスマツ（Pinus banksiana）油、ピヌス・ディバリカタ（Pinus divaricata）油、ストローブマツ（Pinus strobus）油、アカマツ（Pinus resinosa）油、オウシュウアカマツ（Pinus sylvestris）油、カナダトウヒ（Picea glauca）油、クロトウヒ（Picea mariana）油、ニオイヒバ（Thuya occidentalis）油、バルサムモミ（Abies balsamea）油およびヤチヤナギ（Myrica gale）油から成る群より選択される請求項２の組成物。
- 前記誘導体が天然カリオフィラン、合成カリオフィラン、天然フムラン、合成フムランおよびそれらのあらゆる官能類似体から成る群より選択される請求項１の組成物。
- 前記フムランがα−フムレンである請求項４の組成物。
- 前記カリオフィランがβ−カリオフィレン、γ−カリオフィレン（すなわち、イソカリオフィレン）およびカリオフィレンオキシドから成る群より選択される請求項４の組成物。
- さらに、第一誘導体とは異なる第二セスキテルペン誘導体、抗癌剤、免疫抑制剤および抗炎症剤から成る群より選択される少なくとも一つの第二化合物を、治療有効量含有する請求項４の組成物。
- 前記第一誘導体がβ−カリオフィレンであり、前記第二誘導体が天然カリオフィラン、合成カリオフィラン、天然フムラン、合成フムランおよびそれらのあらゆる官能類似体から成る群より選択される請求項７の組成物。
- 前記第二誘導体がα−フムレンまたはイソカリオフィレンである請求項８の組成物。
- 治療有効量の請求項１の組成物を患者に投与することを含む腫瘍成長の低減方法。
- 前記腫瘍が、乳房細胞、前立腺細胞、肺細胞、気管支細胞、胃腸管細胞、胃細胞、結腸細胞、皮膚細胞、腎細胞、脳細胞、白血病細胞、肝細胞、膵臓細胞、骨関節細胞、中枢神経系細胞、抹消神経系細胞、心臓細胞、生殖腺細胞、尿生殖器細胞、食道細胞、咽頭細胞、神経内分泌細胞、鼻および副鼻腔細胞、ならびに内耳細胞の群から選択される細胞の腫瘍である請求項１０の方法。
- 前記腫瘍が、癌腫、新生物、神経腫、カルチノイド、芽細胞腫、腺癌および黒色腫の群から選択される請求項１１の方法。
- 治療有効量の請求項１の組成物を患者に投与することを含む、患者の腫瘍を治療するための方法。
- 前記腫瘍が、乳房細胞、前立腺細胞、肺細胞、気管支細胞、胃腸管細胞、胃細胞、結腸細胞、皮膚細胞、腎細胞、脳細胞、白血病細胞、肝細胞、膵臓細胞、骨関節細胞、中枢神経系細胞、抹消神経系細胞、心臓細胞、生殖腺細胞、尿生殖器細胞、食道細胞、咽頭細胞、神経内分泌細胞、鼻および副鼻腔細胞、ならびに内耳細胞の群から選択される細胞の腫瘍である請求項１３の方法。
- 前記腫瘍が、癌腫、新生物、神経腫、カルチノイド、芽細胞腫、腺癌および黒色腫の群から選択される請求項１４の方法。
- 腫瘍成長を低減するための薬剤を調製するための請求項１の組成物の使用。
- 前記腫瘍が、乳房細胞、前立腺細胞、肺細胞、気管支細胞、胃腸管細胞、胃細胞、結腸細胞、皮膚細胞、腎細胞、脳細胞、白血病細胞、肝細胞、膵臓細胞、骨関節細胞、中枢神経系細胞、抹消神経系細胞、心臓細胞、生殖腺細胞、尿生殖器細胞、食道細胞、咽頭細胞、神経内分泌細胞、鼻および副鼻腔細胞、ならびに内耳細胞の群から選択される細胞の腫瘍である請求項１６の方法。
- 前記腫瘍が、癌腫、新生物、神経腫、カルチノイド、芽細胞腫、腺癌および黒色腫の群から選択される請求項１７の方法。
- 患者の腫瘍を治療するための薬剤を調製するための請求項１の組成物の使用。
- 前記腫瘍が、乳房細胞、前立腺細胞、肺細胞、気管支細胞、胃腸管細胞、胃細胞、結腸細胞、皮膚細胞、腎細胞、脳細胞、白血病細胞、肝細胞、膵臓細胞、骨関節細胞、中枢神経系細胞、抹消神経系細胞、心臓細胞、生殖腺細胞、尿生殖器細胞、食道細胞、咽頭細胞、神経内分泌細胞、鼻および副鼻腔細胞、ならびに内耳細胞の群から選択される細胞の腫瘍である請求項１９の使用。
- 前記腫瘍が、癌腫、新生物、神経腫、カルチノイド、芽細胞腫、腺癌および黒色腫の群から選択される請求項２０の使用。
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