ES2304964T3 - Mezclas solidas que contienen paroxetina. - Google Patents
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Abstract
Método para la producción de una preparación sólida ó semisólida de paroxetina o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en forma de una distribución disperso-molecular de paroxetina en un material de matriz farmacéuticamente aceptable, la cual contiene un polímero completamente sintético con una temperatura de transición al vidrio en estado anhidro > 90ºC, caracterizado porque se mezcla la paroxetina o una de sus sales y el material de matriz en un extrusor de tornillo sin fin hasta dar un fundido homogéneo y a continuación se somete a formado.
Description
Mezclas sólidas que contienen paroxetina.
La presente invención se refiere a la producción
de preparaciones sólidas o semisólidas de paroxetina o de una de
sus sales fisiológicamente activas en una distribución disperso
molecular, en un material de matriz farmacéuticamente aceptable.
La paroxetina es el nombre genérico para
(-)-trans-4-(4'-fluorfenil)-3-(3,4'-metilendioxifenoxi
metil)-piperidina, la cual está por ejemplo
descrita en la US-A 4 007 196. La paroxetina
pertenece a la clase de los inhibidores de la
5-hidroxitriptamina y es usada como antidepresivo.
5-hidroxitriptamina y es usada como antidepresivo.
A causa de su basicidad, para aplicaciones
terapéuticas la paroxetina es empleada en forma de su sal ácida de
adición, en particular en forma del clorhidrato especialmente
aceptable. No obstante, el clorhidrato de paroxetina anhidro exhibe
una tendencia hacia el polimorfismo. Así en la DE-C
196 03 797 se describen cuatro formas polimórficas del clorhidrato
de paroxetina anhidro. Las formas polimórficas son causa de
problemas en el empleo terapéutico, en la medida en que los
diferentes polimorfos pueden tener diferentes solubilidades y
pueden generar diferencias en la biodisponibilidad.
En esto, puede existir una solución al problema
del polimorfismo: preparar el principio activo en forma amorfa.
Así, en la WO 99/16440 se describe la producción de formulaciones
amorfas, por consiguiente no cristalinas, de clorhidrato de
paroxetina mediante la disolución en un compuesto que contiene
grupos hidroxilo como etanol y a continuación eliminación de este
compuesto. Del mismo modo, en la EP-A 0 810 224 se
describe la producción de clorhidrato amorfo de paroxetina por
disolución del principio activo en agua o en otro alcohol pequeño,
con eliminación subsiguiente del solvente, por ejemplo mediante
secado por atomización.
En general, se conocen dispersiones de
sustancias sólidas, por consiguiente fases homogéneas más finamente
dispersas, de dos o varias sustancias sólidas así como su caso
especial de las denominadas "soluciones sólidas" (sistemas
disperso-moleculares) y su empleo en la tecnología
farmacéutica (ver Chiou y Riegelman, J. Pharm. Sci., 60,
1281-1300 (1971)).
En la WO 99/00131 se describe la producción de
dispersiones sólidas de sustancias difícilmente solubles en agua,
con ayuda de un método de disolvente o un método de fundido. Según
ella puede, por ejemplo, generarse una dispersión sólida de
clorhidrato de paroxetina en un material de soporte sólido, en el
cual es fundida la base libre de paroxetina en presencia del
material de soporte y después el fundido es lavado con cloruro de
hidrógeno gaseoso seco. Después el fundido es enfriado, por ejemplo,
por reposo a temperatura ambiente durante la noche y es molido. No
obstante, la metodología antes descrita en este documento está
restringida a escala de laboratorio y, en vista de la homogeneidad
de las mezclas, deja todavía que desear. Además, se tiene que el
cloruro de hidrógeno gaseoso químicamente muy reactivo reacciona con
los materiales auxiliares y puede generar productos de reacción
toxicológicamente sospechosos.
De la EP-A 665 009 se sabe que
se puede cambiar el estado cristalino de los principios activos
mediante tratamiento en un extrusor de tornillo sinfín, por lo cual
esencialmente los principios activos son preparados sin otros
materiales auxiliares.
Además, a partir de la EP-A 760
654 se sabe que se pueden producir sales de adición directamente con
ayuda del método de extrusión en fundido, mediante la reacción de
la base libre en presencia de una sal.
De la WO 99/26625 se conocen formulaciones de
paroxetina, en las cuales el principio activo es disuelto en un
copolímero y mezclado con un polímero fundido. Tales formulaciones
pueden también ser extrudidas.
No obstante, debido al empleo de un cosolvente
tales formulaciones tienden a la recristalización.
La preparación mejorada de la paroxetina y sus
sales fisiológicamente aceptables ayudan por un lado a evitar el
problema del polimorfismo y por el otro a mostrar también una mejor
solubilidad y mejor estabilidad al almacenamiento del principio
activo paroxetina, de por sí deficientemente soluble. El objetivo de
la presente invención fue poner a disposición un método
simplificado para la producción de tales preparaciones.
En consecuencia, se encontraron mezclas sólidas
de paroxetina y sus sales fisiológicamente aceptables, en las que
el principio activo disperso-molecular está
incrustado en un material de soporte farmacéuticamente aceptable,
el cual contiene un polímero completamente sintético con una
temperatura de transición al vidrio en estado anhidro
de > 90ºC.
de > 90ºC.
Las preparaciones pueden ser también
semisólidas, aunque se prefieren las formas sólidas.
Como sales farmacéuticamente aceptables de la
paroxetina merecen atención las sales auxiliares como por ejemplo
el fumarato ó el maleato, ante todo del clorhidrato así como el
correspondiente clorhidrato anhidro.
Como materiales de matriz ó de soporte
farmacéuticamente aceptables, entran en consideración en principio
todos los materiales que se dejan tratar con ayuda de un método de
fundido con el principio activo hasta dar una matriz homogénea.
En estado anhidro, un polímero de matriz
adecuado exhibe una temperatura de transición al vidrio > 90ºC,
preferiblemente > 90 hasta 110ºC, y son polímeros completamente
sintéticos. Entran en consideración todos los polímeros
termoplásticamente tratables solubles en agua, como los homo- ó
copolímeros de N-vinilpirrolidona con valores K
según Fikentscher en el rango de 19 a 100.
Son materiales de matriz preferidos las
polivinilpirrolidonas ó copolímeros de
N-vinilpirrolidona y vinilacetato como VP/VAc 60/40
(copovidona).
Además, la matriz puede aún ser adicionada con
materiales farmacéuticos auxiliares comunes como materiales de
relleno, antiaglomerantes, desintegradores, estabilizantes, medios
para el mejoramiento del sabor, antioxidantes o colorantes.
Las preparaciones pueden contener la paroxetina
o una de sus sales en cantidades desde 0,1 hasta 50% en peso,
preferiblemente 5 a 30% en peso, referido al peso total de la
preparación.
La producción de las preparaciones ocurre con
ayuda de un método de fundido, mediante la producción y proceso del
fundido con ayuda de un extrusor de tornillo sinfín.
La producción puede ocurrir de tal modo, que en
primer lugar se produce una premezcla en forma de polvo con todos
los insumos y se integra en un extrusor de tornillo sinfín. Se trata
esta premezcla con la generación de fuerzas de cizallamiento y
energía térmica, hasta dar un fundido homogéneo y a continuación se
le somete a conformado. Preferiblemente, la producción del fundido
ocurre a temperaturas en el rango de 80 a 100ºC, preferiblemente 80
a 150ºC. También se puede fundir primero que todo los materiales de
la matriz y después dosificar el principio activo mediante
dispositivos adecuados.
Como extrusor de tornillo sinfín se usa
preferiblemente un extrusor de doble tornillo sinfín que tiene el
mismo sentido de giro. El fundido homogéneo así generado puede ser
extrudido bien sea a través de una tobera o a través de un disco de
huecos, o también ser ascendido a la cabeza abierta de un extrusor
y, dado el caso, ser extraído como un granulado directamente a
través de los elementos de molienda dispuestos en el canal del
tornillo sinfín. Además, el conformado puede suceder según las
técnicas comunes de corte, por ejemplo mediante corte en caliente,
corte en frío o corte mediante presión de aire.
El conformado del fundido extrudido aún
termoplástico puede ocurrir de tal forma que se conduce el cordón
extrudido entre los rodillos de calandrado con cavidades que giran
en sentido contrario, donde pueden generarse directamente las
formas de tableta.
Preferiblemente, la producción de las
preparaciones ocurre en ausencia del solventes. Sin embargo, si los
insumos contuviesen solvente, este sería eliminado en el extrusor
mediante la aplicación de un vacío. De esta forma, se elimina el
agua de cristalización aún presente en el principio activo empleado.
Como solventes son adecuados, por ejemplo, los solventes orgánicos
volátiles o agua.
Según una forma particularmente preferida de
operar la invención, la producción de sales de paroxetina ocurre
mediante el tratamiento común de la base libre de paroxetina junto
con un compuesto adecuado para la formación de la sal ácida de
adición correspondiente así como de los materiales correspondientes
de matriz, con ayuda de un proceso de extrusión en fundido en un
extrusor de tornillo sinfín. Para la producción del clorhidrato
correspondiente, se prefiere el empleo de cloruro de amonio como
componente formador de la sal.
Se prefieren las preparaciones acordes con la
invención que tienen una liberación más rápida del principio
activo. Liberación rápida significa que la eliminación del principio
activo, medida en un aparato de paletas, a un pH de 1,2, 50 rpm y
37ºC, después de 30 minutos es de por lo menos 80%.
Estas preparaciones sólidas contienen el
principio activo en forma disperso-molecular
incrustadas en una matriz. La matriz se comporta como un verdadero
solvente, es decir cada molécula de principio activo está rodeada
de moléculas del material de la matriz. En ello, se reconoce
ópticamente que los fundidos enfriados que las originan son
transparentes. Este estado disperso-molecular del
fundido enfriado es además termodinámicamente estable, es decir, no
se produce fase de recristalización. Como consecuencia de la
distribución disperso-molecular del principio
activo en la matriz, las preparaciones exhiben una rápida y
homogénea liberación del principio activo: después de 30 minutos,
el principio activo es, en general, liberado del fundido
endurecido.
Si se examina el extrudido con ayuda de
Calorimetría de Barrido Diferencial (CBD), en el rango del punto de
fusión no se observa ninguna señal de fundido del principio activo.
En el caso de materiales poliméricos de matriz, se distinguen
solamente amplias sustancias poliméricas de transición al
vidrio.
\newpage
De acuerdo con la invención, puede usarse
paroxetina ya amorfa o sus sales. Las formas amorfas se disuelven
más rápido en la matriz porque no se tiene que aplicar ninguna
energía reticular al fundido. Con ello el tratamiento puede ocurrir
a temperaturas más bajas.
Además las preparaciones son también estables
contra la absorción de humedad, es decir, no tienen lugar ninguna
recristalización. Esto es tanto más sorprendente, cuanto que se usan
polímeros hidrófilos extremos. Los productos exhiben también una
mejor estabilidad de almacenamiento. De modo sorprendente, a pesar
del delicado grupo protector acetal, la paroxetina también se deja
extrudir sin desagregar. Esto es tanto más sorprendente cuanto que
la PVP y sus copolímeros exhiben un pH ácido.
Las preparaciones pueden obtenerse en forma de
granulados y pueden ser empacadas como tal, en cápsulas ó
comprimidas hasta formar tabletas, o ser calandradas como ya se
relató directamente hasta la forma de tabletas, o también ser
empacadas como preparaciones semisólidas en cápsulas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron mezclas en polvo de las siguientes
composiciones, donde en cada caso se empleó clorhidrato de
paroxetina anhidro:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla en polvo fue fundida y extrudida en un
extrusor de doble tornillo sinfín con un diámetro de tornillo de
transporte de 16 mm, a una temperatura del material de 145ºC. El
fundido transparente amarillo claro obtenido permaneció igualmente
transparente después del enfriamiento. También después de nueve
meses de almacenamiento a 40ºC y 45% de humedad relativa la
transparencia obtenida se mantuvo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se distribuyó de forma análoga una mezcla de
acuerdo con el ejemplo 1, a través de una boquilla redonda con un
diámetro de 3 mm. Para la determinación de la liberación del
principio activo, se dividió el cordón transparente enfriado
obtenido, en piezas con un peso de 133 mg (contenido de clorhidrato
de paroxetina de 40 mg). Se determinó la liberación de acuerdo con
USP XXII a pH 1,2, 50 rpm y 37ºC en un aparato de paletas:
Se produjeron tabletas biconvexas con un
diámetro de 9 mm y un peso de tableta de 200 mg mediante compresión
de las materias primas en una prensa convencional de tabletas
(prensa excéntrica grasa E2) a una presión de prensa de 6,5 kN.
Las tabletas exhibieron la siguiente composición:
Las tabletas se desintegraron completamente en
agua a 37ºC en 5 minutos.
Claims (3)
1. Método para la producción de una preparación
sólida ó semisólida de paroxetina o una de sus sales
fisiológicamente aceptables, en forma de una distribución
disperso-molecular de paroxetina en un material de
matriz farmacéuticamente aceptable, la cual contiene un polímero
completamente sintético con una temperatura de transición al vidrio
en estado anhidro > 90ºC, caracterizado porque se mezcla
la paroxetina o una de sus sales y el material de matriz en un
extrusor de tornillo sin fin hasta dar un fundido homogéneo y a
continuación se somete a formado.
2. Método según la reivindicación 1 para la
producción de una preparación de clorhidrato de paroxetina,
caracterizado porque la paroxetina se trata con cloruro de
amonio y los materiales de matriz hasta un fundido homogéneo.
3. Método según la reivindicación 2,
caracterizado porque se emplea paroxetina amorfa.
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