PT2082735E

PT2082735E - Aripripazole amorfo e processo para a sua preparação

Info

Publication number: PT2082735E
Application number: PT08150576T
Authority: PT
Inventors: Klaus Glaenzer; Katja Dreyer; Uwe Loeffler
Original assignee: Helm Ag
Priority date: 2008-01-23
Filing date: 2008-01-23
Publication date: 2010-10-12
Also published as: DE602008002809D1; ES2353444T3; EP2082735B1; EP2082735A1; PL2082735T3; ATE482691T1

Description

DESCRIÇÃO "ARIPRIPAZOLE AMORFO E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a formulações orais contendo aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado, o qual tem capacidades de dissolução melhoradas. Outro aspecto da invenção refere-se a formas de dosagem farmacêuticas contendo aripiprazole amorfo estabilizado, o qual pode ser utilizado, por exemplo, para o tratamento de esquizofrenia e distúrbios psicóticos.

ANTECENDENTES DA INVENÇÃO 0 aripiprazole, 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]-butoxi}-3,4-di-hidrocarbostirilo ou 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]-butoxi}-3,4-di-hidro-2(1H)-quinolinona, é um agente antipsicótico atípico útil para o tratamento de esquizofrenia. A esquizofrenia é um tipo comum de psicose caracterizada por ilusões, alucinações e profundo afastamento dos outros. A preparação de aripiprazole e outros derivados carbostirilo é descrita na Pat. U.S. N° 4734416 e Pat. U.S. N° 5006528. Estes processos não resultam na formação de formas de aripiprazole reprodutíveis bem definidas. O aripiprazole é conhecido em várias formas polimórficas. O Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation 1

Technology (6-8 Out., 1996) afirma que os cristais de aripiprazole anidrido existem como cristais do tipo I anidros (anidrido convencional) , cristais do tipo II anidros, e hidratado do tipo III (hidratado convencional); os cristais do tipo I de aripiprazole anidrido (anidrido convencional) podem ser preparados por recristalização a partir de uma solução etanólica de aripiprazole, ou por aquecimento de aripiprazole hidratado a 80 °C. Os cristais do tipo II de aripiprazole anidrido podem ser preparados por aquecimento de anidrido convencional a 130° até 140 °C durante 15 horas. Os cristais do tipo III (hidratado convencional) foram recristalizados a partir de solvente alcoólico contendo até 20% (v/v) de água. A higroscopicidade dos cristais anidrido convencionais tornam-nos difíceis de manusear uma vez que devem ser tomadas medidas dispendiosas e difíceis de modo a assegurar que não sejam expostos à humidade durante a preparação e formulação. Quando expostos à humidade, as formas de aripiprazole anidras convencionais absorvem água e convertem-se em formas hidratadas, tal como o mono-hidrato. As formas hidratadas de aripiprazole têm a desvantagem de serem menos solúveis do que as formas anidras. Além disso, a variação na quantidade de aripiprazole hidrato versus anidro de lote para lote torna difícil ir ao encontro das especificações estabelecidas pelas autoridades reguladoras de fármacos. Além disso, a solubilidade de aripiprazole é dependente de pH, o que influencia a velocidade de dissolução.

Foram realizadas várias tentativas para ultrapassar estas desvantagens. 2

Para assegurar a dissolução adequada de fármacos pouco solúveis, os fármacos são normalmente utilizados em tamanhos de partícula inferiores a 50 μιη. Os tamanhos de partícula pequenos são normalmente obtidos por processos que envolvem energia, como moagem, micronização ou trituração extensas.

Os documentos EP1330249 e EP1419776 divulgam modificações polimórficas de aripiprazole, as quais são referidas como tendo higroscopicidade reduzida, tal como anidrido B. O anidrido B pode ser obtido por moagem de hidratado convencional para proporcionar o hidratado A intermediário (tamanho de partícula inferior a 50 μιη) , o qual é convertido na forma B de aripiprazole por aquecimento a 90-125 °C durante 3 a 50 horas. O anidrido B pode ser convertido no estado vítreo por aquecimento a 170 °C e arrefecimento à temperatura ambiente. A forma vítrea de aripiprazole anidrido forma cristais de aripiprazole anidrido de forma G após armazenamento. Além do hidratado A e anidridos B e G, são descritos cristais de aripiprazole anidrido de formas C a F. 0 documento EP1606262 divulga duas formas cristalinas de aripiprazole e quatro formas cristalinas de cloridrato de aripiprazole, as quais são referidas como sendo estáveis ao longo do tempo e serem reprodutíveis. O documento W02005/009990 divulga formas cristalinas de aripiprazole, metanolato de aripiprazole e solvato dicloridrato de etileno de aripiprazole. Estas formas cristalinas de aripiprazole são referidas como sendo não higroscópicas e não têm nenhuma tendência em se converter noutras formas. 3 0 documento WO2004/106322 descreve a preparação de formas polimórficas II, II e IV de aripiprazole. A forma II está descrita como tendo um ponto de fusão de 133 a 135 °C, a Forma III de 122 a 125 °C e a Forma IV de 146 a 149 °C. 0 documento WO2005/058835 divulga as formas cristalinas I, II, VI, VIII, X, XI, XII, XIV, XIX, XX de aripiprazole anidro e métodos para preparar as mesmas. Estas formas de aripiprazole são referidas como sendo não higroscópicas e manterem a estabilidade do composto durante armazenamento. Podem ser preparadas directamente por mistura sem aquecer uma forma de cristal hidratado pré-existente. 0 documento EP1398040 divulga uma composição medicinal preparada por dissolução ou dispersão de um fármaco do tipo aripiprazole e um polímero insolúvel em água, independente do pH, numa substância com baixo ponto de fusão do tipo cera ou éster glicerínico ou ácido gordo, ou dispersão de um fármaco numa mistura de ambos.

Nenhuma das formas de aripiprazole acima é completamente satisfatória. Por exemplo, durante a aprovação dos comprimidos de aripiprazole na Europa e nos Estados Unidos, os comprimidos de 20 e 30 mg tiveram que ser reformulados porque exibiam uma dissolução menos do que completa e mais lenta do que comprimidos de aripiprazole com outras potências a pH 1,2 (ver www.fda.gov/cder/foi/nda/2002/2l-43 6_Abilify_biopharmr_P2) .

Apesar deste esforço, o fabricante teve de recolher vários lotes de comprimidos devido a falha de dissolução (FDA, Enforcement Report 25.08.2004 e 06.07.2005). 4 0 documento ΕΡ1880714, ο qual está no âmbito do Art. 54(3) EPC e, assim, não é relevante para esta questão do passo inventivo, refere-se a aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado e processos para preparar os mesmos.

Como pode ser visto do acima, existe uma grande necessidade de aripiprazole tendo uma morfologia estável e apresentando velocidades de dissolução definidas e estáveis. Além disso, devido ao fraco desempenho dos produtos comercializados, o desenvolvimento de uma formulação biodisponivel estável e reprodutível de comprimidos de aripiprazole é altamente desejável. Nenhuma das formas ou formulações acima mencionadas demonstraram suficiente biodisponibilidade. É um objecto da invenção proporcionar aripiprazole em forma morfologicamente estável com boa solubilidade em sistemas aquosos que podem ser facilmente preparados.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a formulações orais contendo aripiprazole amorfo morfologicamente estável, as quais têm capacidades de dissolução melhoradas. A invenção proporciona aripiprazole, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na forma amorfa estabilizada. A preparação do aripiprazole amorfo da presente invenção não necessita de trituração, a utilização de condições livres de água ou a utilização de formas polimórficas especiais como materiais de partida. A velocidade de dissolução do aripiprazole 5 amorfo estabilizado da presente invenção não é influenciada pela formação de hidratos durante armazenamento e, assim, não necessita de protecção contra a humidade durante o armazenamento.

Outro aspecto da invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado, as quais podem ser utilizadas, e. g., para o tratamento de esquizofrenia e distúrbios psicóticos.

Outro aspecto da invenção refere-se a um processo para preparar aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado.

Os objectivos acima são alcançados por composições farmacêuticas compreendendo aripiprazole amorfo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um polimetacrilato, como primeiro agente estabilizante e um polietilenoglicole, como segundo agente estabilizante.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 mostra o padrão de difracção de raio-X de pós de aripiprazole estabilizado com polietilenoglicole (Macrogol 6000) e polivinilpirrolidona (Kollidon VA 64) de acordo com o Exemplo 1 (comparativo). Os picos observados são devidos apenas à matriz (comparar Figura 2). A Figura 2 mostra o padrão de difracção de raio-X de pós de aripiprazole estabilizado com polietilenoglicole (Macrogol 6000) e polivinilpirrolidona (Kollidon VA 64) de acordo com o exemplo 1 (comparativo) , o padrão de difracção de raio-X de pós de uma 6 mistura de polietilenoglicole (Macrogol 6000) e polivinilpirrolidona (Kollidon VA 64) sem aripiprazole e o espectro diferencial do primeiro e segundo espectro. A Figura 3 mostra o padrão de difracção de raio-X de pós de aripiprazole estabilizado com polietilenoglicole (Macrogol 4000) e um polimetacrilato solúvel em água dependente de pH (Eudragit EPO) na presença de ácido tartárico de acordo com o Exemplo 3. Os picos observados são devidos ao ácido tartárico cristalino. A Figura 4 mostra o perfil de dissolução dos comprimidos descritos no exemplo 4. A Figura 5 mostra os resultados de um bioestudo com os comprimidos do exemplo 4 (perfil logarítmico da média).

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona, pela primeira vez, aripiprazole amorfo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual é morfologicamente estável, bem como a composição farmacêutica compreendendo aripiprazole amorfo morfologicamente estável ou um seu sal. As composições farmacêuticas da presente invenção contêm, de um modo preferido, pelo menos, dois agentes estabilizantes, i. e., agentes que estabilizam o aripiprazole na sua forma amorfa e evitam a sua cristalização. A seguir, estas misturas de aripiprazole amorfo com agentes estabilizantes também serão referidas como aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado ou aripiprazole amorfo estabilizado. 7 0 aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado da presente invenção pode compreender quantidades menores de aripiprazole cristalino. De um modo preferido, o aripiprazole amorfo da invenção compreende menos do que 20% em peso de aripiprazole cristalino, de um modo mais preferido, menos do que 10% em peso, de um modo ainda mais preferido, menos do que 5% em peso, e. g., menos do que 2% em peso, com base na quantidade total de aripiprazole. De um modo muito preferido, o aripiprazole estabilizado da presente invenção compreende substancialmente nenhum aripiprazole cristalino. O aripiprazole estabilizado da presente invenção compreende, de um modo preferido, aripiprazole e agentes estabilizantes numa razão de peso de 1:20 a 5:1. De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, as composições compreendem 4,8 a 83,3% em peso de aripiprazole, com base no peso total da composição. É ainda preferido que as composições compreendam 3,8 a 66,7% em peso de aripiprazole amorfo, i. e., a quantidade de aripiprazole cristalino está dentro da gama de 0 a 16,6% em peso, com base no peso total da composição.

Foi surpreendentemente constatado que o aripiprazole amorfo estabilizado da presente invenção é mais solúvel em sistemas aquosos do que as formas cristalinas de aripiprazole conhecidas. Pode ser armazenado durante períodos de tempo prolongados sem alterar a sua estrutura morfológica, i. e., sem cristalização. Foi particularmente surpreendente constatar que a estabilidade de armazenamento não é diminuída pela presença de quantidades menores de aripiprazole cristalino, as quais se esperavam induzir cristalização de todo o material. Mesmo após armazenamento, o aripiprazole amorfo morfologicamente 8 estabilizado da presente invenção nao apresenta nenhuma alteração significativa nas capacidades de dissolução.

Surpreendentemente, uma formulação farmacêutica contendo aripiprazole morfologicamente estabilizado de acordo com a invenção apresenta propriedades biofarmacêuticas vantajosas. De um modo preferido, uma formulação oral contendo aripiprazole amorfo estabilizado de acordo com a invenção pode ser caracterizada por uma biodisponibilidade com um cmax médio superior a 25 ng/mL de aripiprazole, uma tmax média abaixo de 4 horas e um AUCh médio superior a 1500 ng-h/mL.

Como uma consequência da biodisponibilidade observada em voluntários saudáveis, a invenção proporciona assim uma composição farmacêutica compreendendo aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado, a qual pode ser utilizada, e. g., para o tratamento de esquizofrenia e distúrbios psicóticos.

De acordo com a presente invenção, o aripiprazole é estabilizado em forma amorfa por mistura com, pelo menos, dois agentes estabilizantes, os quais são seleccionados do grupo consistindo em materiais incorporados e/ou solubilizantes.

Os agentes estabilizantes preferidos são polivinilpirrolidona, polimetacrilato, acetoftalato de polivinilo, alquilcelulose, hidroxilalquilcelulose, polietilenoglicole, óleo de rícino de polietileno, ácido gordo de polietilenoglicole sorbitano, polietilenopolipropileno-glicol, óxido de polietileno, éter alquílico de polioxietileno, estearato de polioxietileno e derivados destas substâncias, e suas misturas. 9

Os agentes estabilizantes mais preferidos são seleccionados de polivinilpirrolidona, polimetacrilato, polietilenoglicole, óleo de rícino de polietileno, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, ácido gordo de polietilenoglicole sorbitano, estearato de polioxietileno, e suas misturas.

Os agentes estabilizantes particularmente preferidos são seleccionados de polietilenoglicole tendo um peso molecular médio dentro da gama de 190 a 10000, mono-oleato de polietileno e sorbitano, óleo de rícino hidrogenado polioxilo 40, óleo de rícino polioxilo 35, 15-hidroxiestearato de polietilenoglicole, polimetacrilatos solúveis em água dependentes de pH, tais como copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo e copolímero de vinilpirrolidona-vinilacetato.

Os agentes estabilizantes mais preferidos são seleccionados de polietilenoglicole tendo um peso molecular médio dentro da gama de 190 a 10000, polimetacrilatos solúveis em água dependentes de pH, tais como copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo e copolímero de vinilpirrolidona-vinilacetato.

Os agentes estabilizantes podem ainda ser utilizados em combinação com um composto acídico, de um modo preferido, um ácido orgânico, tal como ácido tartárico ou ácido cítrico. O termo ''polimetacrilato solúvel em água dependente de pH", como aqui utilizado, refere-se a um polimetacrilato, em que a solubilidade em solução aquosa é dependente do pH da referida solução. São preferidos os polimetacrilatos que são solúveis em solução aquosa até pH 5,0. Os polimetacrilatos solúveis em água dependentes de pH particularmente preferidos são copolímeros de metacrilato tendo grupos amino terciários, tal como copolímero 10 de metacrilato de dimetilaminoetilo, e. g., Eudragit E 100 ou Eudragit EPO. O aripiprazole amorfo estabilizado da presente invenção pode compreender dois ou mais agentes estabilizantes. É preferida a utilização de 2 a 5 e, em particular, 2 a 3 agentes estabilizantes.

As composições de acordo com a invenção compreendem, pelo menos, dois agentes estabilizantes diferentes. Os agentes estabilizantes são seleccionados, de um modo preferido, de materiais incorporados e/ou solubilizantes. De um modo mais preferido, pelo menos, um agente estabilizante é seleccionado do grupo de materiais incorporados e, pelo menos, um agente estabilizante é seleccionado do grupo de solubilizantes.

De acordo com a invenção, entender-se-á materiais incorporados como sendo uma espécie de matriz ou material veículo. Os materiais incorporados preferidos são polímeros ou copolímeros fisiologicamente aceitáveis com base em compostos de vinilo. Os compostos de polivinilo podem opcionalmente estar funcionalizados. Estes são substituídos, de um modo preferido, por pirrolidona, alquilo, éter, fenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, amónio, éster de ácido carboxílico, ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico e/ou grupos acetato. Além disso, os materiais incorporados podem ser seleccionados de alquilcelulose ou hidroxilalquilcelulose.

De acordo com a invenção, entender-se-á solubilizantes como sendo tensioactivos ou agentes solubilizantes, que melhoram a solubilidade ou co-solventes para aripiprazole ou um seu sal. Os solubilizantes preferidos são polímeros ou copolímeros de 11 etilenoglicol fisiologicamente aceitáveis. Os compostos de polietileno podem estar opcionalmente funcionalizados. Estes são substituídos, de um modo preferido, por substituintes seleccionados de ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos, amidas de ácidos gordos, óleos de rícino, éteres, álcoois superiores, alquilo, fenilo, amino, alquilamino, dialquilamino ou grupos poliálcoois. 0 primeiro agente estabilizante é seleccionado de polimetacrilatos e suas misturas.

De um modo mais preferido, o primeiro agente estabilizante é seleccionado copolímero de metacrilato de aminoalquilo, copolímero de éster de ácido metacrílico, copolímero de metacrilato de alquilamónio, e suas misturas.

Particularmente preferido, o primeiro agente estabilizante é seleccionado de polimetacrilatos solúveis em água dependentes de pH, tal como copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo, e suas misturas.

De acordo com uma forma de realização particularmente preferida, o primeiro agente estabilizante é um polimetacrilato solúvel em água dependente de pH, tal como um copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo, em combinação com um composto ácido, de um modo preferido, um ácido orgânico, tal como ácido tartárico ou ácido cítrico. De um modo preferido, o polimetacrilato solúvel em água dependente de pH e o composto acídico são utilizados numa razão de peso de 50:1 a 10:1, de um modo mais preferido, de 25:1 a 15:1. 12 0 segundo agente estabilizante é seleccionado de polietilenoglicole e suas misturas. De um modo preferido, o segundo agente estabilizante é seleccionado de solubilizantes. De um modo mais preferido, o agente estabilizante é seleccionado de compostos os quais provocam um abaixamento do ponto de fusão de um composto incorporado e, além disso, têm a propriedade de um solubilizante.

De um modo mais preferido, o segundo agente estabilizante é seleccionado de polietilenoglicole tendo um peso molecular médio na gama de 190 a 10000 e suas misturas. O aripiprazole amorfo estabilizado da presente invenção compreende, de um modo preferido, 15 a 95% em peso, de um modo mais preferido, 25 a 93% em peso e, do modo mais preferido, 45 a 91% em peso de um ou mais agentes estabilizantes, com base no peso total de aripiprazole e agentes estabilizantes.

Além do aripiprazole ou um seu sal, e dos agentes estabilizantes, as composições da invenção compreendem um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

As composições farmacêuticas da presente invenção têm, de um modo preferido, a forma de formas de dosagem oral, tais como grânulos, pastilhas, cápsulas e, em particular, comprimidos, tais como comprimidos de dissolução rápida, comprimidos dispersáveis orais, comprimidos de libertação sustida e comprimidos de libertação imediata. 13

As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem, de um modo preferido: 1 a 99,5% em preso de um modo mais preferido, 5 a 75 em peso e, do modo mais preferido, 20 a 65% em peso de aripiprazole amorfo estabilizado, e 0,05 a 99% em peso, de um modo mais preferido, 25 a 95% em peso e, do modo mais preferido, 35 a 80% em peso de outros excipientes.

De um modo preferido, as composições contêm 1 a 200 mg, de um modo mais preferido, 1 a 100 mg e, do modo muito preferido, 1 a 30 mg de aripiprazole por dose unitária.

Os excipientes farmacêuticos conhecidos podem ser utilizados para preparar as formulações farmacêuticas da invenção, tais como enchimentos, lubrificantes, auxiliares de desintegração, agentes molhantes, agentes para melhorar o efeito de fluidez, anti-oxidantes, aromatizantes, agentes de mascaramento de sabor, pigmentos, corantes, lubrificantes e outros aditivos, e. g., como descrito em "Die Tablette", W. A. Ritschel e A. Bauer-Brandl, 2a ed., ECV-Edition Cantor publishers, 2002.

Os enchimentos preferidos são celuloses e derivados de celulose, tais como celulose microcristalina, celulose natural, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, açúcares, tais como lactose, frutose, sacarose, glucose, maltose, álcoois de açúcar, tais como lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, enchimentos inorgânicos, tais como fosfatos de cálcio e sulfatos de cálcio e amidos, tais como 14 amido de milho, amido de batata, amido de trigo, dextrinas e amidos pré-gelatinizados. 0 manitol é particularmente preferido.

Os auxiliares de desintegração preferidos são polivinilpirrolidona reticulada, amido e amidos modificados. A polivinilpirrolidona reticulada é particularmente preferida.

Os aromatizantes preferidos são baunilha, cereja, limão e cacau. Os mascaradores de sabor preferidos são ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido da maçã e polimetacrilato.

Os lubrificantes preferidos são ácidos gordos, tais como ácido esteárico, ácido fumárico e seus sais.

Os agentes edulcorantes preferidos são acessulfamo de potássio, ciclamato e seus sais, aspartamo, sacarina e seus sais, ou suas misturas.

Os comprimidos podem ser revestidos ou não revestidos. Os comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos revestidos com gelatina, comprimidos revestidos de forma entérica e comprimidos revestidos com película são preferidos como comprimidos revestidos. Além disso, os comprimidos podem ser comprimidos duplos ou comprimidos de multicamada.

As composições farmacêuticas da presente invenção têm, de um modo preferido, a forma de comprimidos de libertação imediata ou comprimidos orodispersíveis. 15 0 comprimido de libertação imediata compreende, de um modo preferido: 1 a 99% em peso, de um modo preferido, 25 a 70% em peso e, de um modo mais preferido, 30 a 50% em peso de aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado, 0 a 50% em peso, de um modo preferido, 0,5 a 50% em peso, de um modo mais preferido, 2 a 25% em peso e, do modo muito preferido, 4 a 15% em peso de auxiliares de desintegração, 0 a 90% em peso, de um modo preferido, 0,5 a 90% em peso, de um modo mais preferido, 10 a 60% em peso e, do modo muito preferido, 25 a 50% em peso de enchimento, 0 a 5% em peso de aromatizante, e 0 a 10% em peso, de um modo preferido, 0,1 a 10% em peso, de um modo mais preferido, 0,3 a 5% em peso e, do modo muito preferido, 0,5 a 3% em peso de lubrificante.

Os comprimidos orodispersiveis compreendem, de um modo preferido: 1 a 99% em peso, de um modo preferido, 3 a 50% em peso e, de um modo mais preferido, 5 a 40% em peso de aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado, 0 a 10% em peso, de um modo preferido, 0,3 a 6% em peso e, de um modo mais preferido, 0,5 a 2% em peso de agente de mascaramento de sabor, 16 0 a 90% em peso, de um modo preferido, 0,5 a 9 0% em peso, de um modo mais preferido, 40 a 90% em peso e, de um modo muito preferido, 70 a 85% em peso de enchimento, 0 a 50% em peso, de um modo preferido, 0,5 a 50% em peso de auxiliares de desintegração, 0 a 5% em peso, de um modo preferido, 0,1 a 5% em peso, de um modo mais preferido, 0,2 a 5% em peso e, de um modo muito preferido, 0,3 a 3% em peso de lubrificante, e 0 a 5% em peso de aromatizante. 0 aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado da presente invenção pode ser preparado por mistura de aripiprazole com, pelo menos, um polimetacrilato, como primeiro agente estabilizante e um polietilenoglicole, como segundo agente estabilizante.

De um modo preferido, o aripiprazole é dissolvido em agentes estabilizantes a temperatura elevada, de um modo preferido , a uma temperatura na gama de 3 0 a 190 °C e, em seguida, a solução é opcionalmente arrefecida.

De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, o aripiprazole é dissolvido numa mistura de, pelo menos, dois agentes estabilizantes diferentes a temperatura elevada e, em seguida, a solução é opcionalmente arrefecida. De acordo com esta forma de realização da invenção, o primeiro agente estabilizante é seleccionado de polimetacrilato e suas misturas. 17

De um modo preferido, o primeiro agente estabilizante é polimetacrilato solúvel em água dependente de pH, tal como um copolimero de metacrilato de dimetilaminoetilo. 0 segundo agente estabilizante é seleccionado de polietilenoglicole e suas misturas.

De um modo preferido, o segundo agente estabilizante é seleccionado de polietilenoglicole com um peso molecular médio de 190 a 10000.

De um modo muito preferido, é utilizada uma mistura de um polimetacrilato solúvel em água dependente de pH, tal como um copolimero de metacrilato de dimetilaminoetilo e polietilenoglicole com um peso molecular médio de 190 a 10000, de um modo particular, de cerca de 2000 a 8000. 0 primeiro agente estabilizante, o segundo agente estabilizante e aripiprazole são utilizados, de um modo preferido, numa razão de peso de 10:10:1 a 0,5:0,5:1, de um modo mais preferido, 5:5:1 a 2:2:1. O ingrediente activo e os agentes estabilizantes são misturados, de um modo preferido, a uma temperatura na gama de 40 a 190 °C, de um modo mais preferido, 100 a 180 °C, de um modo muito preferido, 140° a 180 °C. É particularmente preferido que o ingrediente activo e os agentes estabilizantes sejam misturados e aquecidos numa extrusora, tal como, mas sem estar limitado a, uma extrusora de fusão a quente, a uma temperatura na gama de 40 a 190 °C, de um modo mais preferido, 100 a 180 °C, de um modo muito preferido, 140° a 150 °C, seguido da extrusão da mistura. 18 0 primeiro agente estabilizante e o segundo agente estabilizante são utilizados, de um modo preferido, numa razão de peso de 10:1 a 1:10, de um modo mais preferido, 5:1 a 1:2, de um modo muito preferido, 1:1. Em alternativa, o primeiro agente estabilizante e o segundo agente estabilizante são utilizados numa razão de peso de 4,9:1 a 4:1. O aripiprazole é utilizado, de um modo preferido, numa quantidade de 5 a 50% em peso, com base no peso total de aripiprazole e agentes estabilizantes.

De acordo com uma outra forma de realização preferida da invenção, o aripiprazole é, em primneiro lugar dissolvido num solvente orgânico a temperatura elevada, seguido pela adição de, pelo menos, um agente estabilizante. Em alternativa, o aripiprazole pode ser adicionado a uma solução dos agentes estabilizantes num solvente orgânico. Os compostos são misturados até ser obtida uma solução e, em seguida, o solvente orgânico é removido.

Os solventes orgânicos preferidos são etanol, acetato de etilo, metanol, álcool isopropílico, acetato de isopropilo, diclorometano, tolueno, clorofórmio, sendo preferido etanol, acetona e suas misturas.

Se um solvente orgânico é utilizado, são utilizados, pelo menos, dois agentes estabilizantes, como definido acima.

De acordo com a presente invenção, é particularmente preferido utilizar uma combinação de polietilenoglicole com um peso molecular médio de 190 a 10000, particularmente cerca de 2000 a 8000, e um polimetacrilato solúvel em água dependente de 19 pH, tal como copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo como agentes estabilizantes. O primeiro agente estabilizante, o segundo agente estabilizante e aripiprazole são utilizados, de um modo preferido, numa razão de peso de 10:10:1 a 0,5:0,5:1, de um modo mais preferido, 4,5:4,5:1. O ingrediente activo, o solvente orgânico e os agentes estabilizantes são misturados, de um modo preferido, a uma temperatura na gama de 40 a 120 °C, de um modo mais preferido, 50 a 90 °C, do modo muito preferido, 60° a 75 °C. O primeiro agente estabilizante e o segundo agente estabilizante são utilizados, de um modo preferido, numa razão de peso de 10:1 a 1:10, de um modo mais preferido, 5:1 a 1:2, de modo muito preferido, 1:1. Em alternativa, o primeiro agente estabilizante e o segundo agente estabilizante são utilizados numa razão de peso de 4,9:1 a 4:1. O aripiprazole é utilizado, de um modo preferido, numa quantidade de 5 a 50% em peso, com base no peso total de aripiprazole e agentes estabilizantes.

Para preparar aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado, qualquer forma polimórfica conhecida, sal ou solvato de aripiprazole, pode ser utilizada, por exemplo, anidrido convencional, hidratado convencional, tipo III, forma A, forma B, forma I, forma II, forma III, forma IV, VI, VIII, X, XI, XII, XIV, XIX, XX. A preparação não está limitada a formas polimórficas de aripiprazole anidrido. Pode ser utilizado aripiprazole de qualquer tamanho de partícula. Nenhuma trituração prévia é necessária. Os sais preferidos de 20 aripiprazole são os sais de adição de ácido, em particular, os sais de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico e ácido benzóico. 0 aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado obtido por qualquer dos processos acima pode ser utilizado directamente para a preparação de composições farmacêuticas ou pode ser inicialmente submetido a trituração, peneiração ou moagem.

As formulações farmacêuticas orais podem ser produzidas, por exemplo, por compressão directa, granulação seca, granulação húmida, de um modo preferido, por extrusão por fusão, granulação por fusão ou pastilhação. Particularmente, podem ser produzidas formulações farmacêuticas orais por compressão directa de uma mistura seca do aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, ou por compressão de um granulado fabricado a partir de aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis por granulação húmida.

As velocidades de dissolução das composições e formulações farmacêuticas, de acordo com a invenção, podem ser determinadas de acordo com USP (tampão 900 mL pH 1,2, 37 °C, 60 rpm). De um modo preferido, as composições e formulações farmacêuticas, de acordo com a invenção, exibem um perfil de dissolução em que, sob as condições acima, são dissolvidos pelo menos 95% em peso, particularmente, pelo menos 98% em peso, de um modo muito preferido, pelo menos 99,5% em peso de aripiprazole, no espaço de 5 minutos. 21

EXEMPLOS

Para a preparaçao de aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado, foi utilizado o anidrido de aripiprazole convencional preparado de acordo com o Exemplo 1 do documento EP 0367141 A2.

Todas as medidas de difracção de raios-X foram realizadas no modo de transmissão utilizando as seguintes condições: radiação Cu-Rog- (λ = 1,54056 Â), U = 40 kV, I = 30 mA.

Monocromador Primário (reflexão Ge(lll)).

Detector Sensível à Posição, movimento da amostra Δω.

Fendas: diâmetro de 1 mm, 8 mm.

Região angular: 2Θ = 3 a 35°, passos Δ2Θ = 0,2° (0,02 °), t = 18 s/passo 22

Exemplo 1 (comparativo): Preparação de aripiprazole amorfo estabilizado por mistura do ingrediente activo com dois agentes estabilizantes (Macrogol 6000/Kollidon VA 64) na ausência de solvente orgânico 10 g de polietilenoglicole (Macrogol 6000) e 10 g de polivinilpirrolidona (Kollidon VA 64) foram aquecidos num vaso de vidro a Ί ~ 150 °C a 180 °C. A essa temperatura, 4,98 g de aripiprazole (Exemplo 1) foram adicionados com agitação para obter uma solução homogénea. A agitação foi continuada durante 10 min. adicionais, a mistura foi vertida num almofariz e deixada a arrefecer até à temperatura ambiente. A medição de difracção de raio-X do produto resultou no espectro mostrado na Fig. 1.

Na parte superior da Fig. 2, o espectro da Fig. 1 é sobreposto com o espectro de uma mistura de Macrogol 6000 e Kollidon VA 64 sem o ingrediente activo. Na parte inferior da Fig. 2, é mostrada a diferença dos dois espectros. Pode ser verificado que os picos da Fig. 1 devem ser provocados pelos agentes estabilizantes, i. e., o aripiprazole contido na mistura é puramente amorfo e, assim, não resulta na formação de quaisquer picos adicionais. 23

Exemplo 2 (comparativo): Preparação de aripiprazole amorfo estabilizado por mistura do ingrediente activo com dois agentes estabilizantes (Macrogol 6000/Kollidon VA 64) na ausência de solvente orgânico 5,63 g de polietilenoglicole (Macrogol 6000) e 5,64 g de polivinilpirrolidona (Kollidon VA 64) foram aquecidos num vaso de vidro a T * 150 °C a 180 °C. A essa temperatura, 1,32 g de aripiprazole foram adicionados com agitação para obter uma solução homogénea. A agitação foi continuada durante 10 min. adicionais, em seguida, a dispersão foi vertida num almofariz e deixada a arrefecer até à temperatura ambiente. A medição de difracção de raio-X do produto resultou no espectro mostrado na Fig. 3.

Exemplo 3 Preparação de aripiprazole amorfo estabilizado por mistura do ingrediente activo com dois agentes estabilizantes (Macrogol 4000/Eudragit EPO) 1,45 kg de polietilenoglicole (Macrogol 4000), 0,31 kg de Ácido Tartárico, 6,79 kg de polimetacrilato solúvel em água dependente de pH (Eudragit EPO) e 1,45 kg de Aripiprazole foram misturados e aquecidos numa extrusora de fusão a quente (Leistrit z ZSE-27 HP-40D) até T * 140 °C a 150 °C. Após o processo de extrusão, o extrudido resultante foi deixado a arrefecer até à temperatura ambiente e moído.

Exemplo 4: Comprimido contendo aripiprazole amorfo estabilizado numa potência de dosagem de 10 mg de aripiprazole

Os comprimidos da seguinte composição foram preparados por compressão directa da mistura das substâncias especificadas na Tabela I na máquina de produzir comprimidos (Fette P 1200).

Comprimido de libertação imediata

Componente % em peso mg por comprimido aripiprazole amorfo estabilizado (Ex 3) 34, 48 i—1 Γ" 00 Celulose Microcristalina 15, 0 30, 00 Manitol 43,52 87, 03 Polivinilpirrolidona Reticulada 5, 0 10,00 Edulcorantes 0,9 1,80 Aroma 0,1 0,20 Estearato de magnésio 1,0 2,0 Total 100 200,0 = 10 mg de aripiprazole 25

Exemplo 5: Perfil de dissolução dos comprimidos do exemplo 4 (Lote-N° 74621) A velocidade de dissolução da composição farmacêutica do exemplo 4 foi determinada de acordo com USP (tampão 900 mL pH 1,2, 37 °C, 60 rpm) utilizando uma quantidade de aripiprazole estabilizado, a qual corresponde a 10 mg de aripiprazole puro. O perfil de dissolução é mostrado na Fig. 4.

Exemplo 6: Resultados de Bioestudo com os comprimidos do

Exemplo 4 (Lote-N° 74621; Ensaio 96,4%) PARÂMETRO Comprimidos do Exemplo 4 MÉDIA c.v. Cmax (ng/mL) 46,26 46,5 Tmax (horas) 3,17 80,5 AUCT (ng-h/mL) 1372,86 25,2 AUC» (ng-h/mL) 2477,40 29,3 Kei (horas-1) 0,0121 35, 1 Ti/2ei (horas) 65, 05 41, 1 O perfil logarítmico da média é mostrado na Fig. 5. 26

Exemplo 7;

Comprimidos contendo aripiprazole amorfo estabilizado em diferentes potências de dosagem de aripiprazole.

Potência da dosagem: 5 mg aripiprazole Potência da dosagem: 15 mg aripiprazole Potência da dosagem: 2 0 mg aripiprazole Potência da dosagem: 25 mg aripiprazole Componente mg por comprimido mg por comprimido mg por comprimido mg por comprimido aripiprazole amorfo estabilizado do exemplo 3 34, 49 103,45 137,94 206,91 Celulose Microcristalina 15, 00 45, 00 60,00 90,00 Manitol 43,51 130,55 174,06 261,09 Polivinilpirrolidona Reticulada 5,00 15, 00 20,00 30,00 Edulcorantes 0,90 2,70 3,60 5, 40 Aroma 0,10 0,30 0, 40 0,60 Estearato de magnésio 1,0 3, 0 4,0 6,0 Total 100,0 300,0 400, 0 600, 0

Lisboa, 1 de Outubro de 2010 27

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição compreendendo aripiprazole amorfo e, pelo menos, como primeiro agente estabilizante, um polimetacrilato, e como segundo agente estabilizante, um polietilenoglicole.
2. Composição da reivindicação 1, em que o polimetacrilato é um polimetacrilato solúvel em água dependente de pH.
3. Composição da reivindicação 2, em que o polimetacrilato é um copolimero de metacrilato de dimetilaminoetilo.
4. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o polietilenoglicole é um polietilenoglicole tendo um peso molecular médio na gama de 190 a 10000.
5. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, compreendendo o primeiro agente estabilizante e o segundo agente estabilizante numa razão de peso de 5:1 a 1:5.
6. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, compreendendo 4,8 a 83,3% em peso de aripiprazole.
7. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, compreendendo 3,8 a 66,7% em peso de aripiprazole amorfo.
8. Processo para preparar aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado compreendendo a mistura de aripiprazole com uma mistura de, pelo menos, um polimetacrilato, como 1 primeiro agente estabilizante e um polietilenoglicole, como segundo agente estabilizante.
9. Processo da reivindicação 8, em que o aripiprazole é dissolvido na mistura de, pelo menos, um polimetacrilato, como primeiro agente estabilizante e um polietilenoglicole, como segundo agente estabilizante.
10. Processo da reivindicação 8 ou 9, em que o aripiprazole e agentes estabilizantes são utilizados numa razão de peso de 1:20 a 5:1.
11. Processo de qualquer uma das reivindicações 8 a 10, em que o primeiro agente estabilizante e o segundo agente estabilizante são utilizados numa razão de peso de 5:1 a 1:5.
12. Processo de qualquer uma das reivindicações 8 a 11, em que aripiprazole, primeiro e segundo agentes estabilizantes são utilizados numa razão de peso de 1:10:10 a 1:0,5:0,5.
13. Processo de qualquer uma das reivindicações 8 a 12, em que a mistura é aquecida a uma temperatura de 40 a 190 °C.
14. Processo da reivindicação 13, em que o ingrediente activo e os agentes estabilizantes são misturados e aquecidos numa extrusora, seguido pela extrusão da mistura.
15. Composição da reivindicação 1, compreendendo aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado susceptivel de ser obtido de acordo com um processo de qualquer uma das reivindicações 8 a 14. 2
16. Utilização de, pelo menos, um polimetacrilato, como primeiro agente estabilizante e um polietilenoglicole, como segundo agente estabilizante, para converter aripiprazole cristalino a aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado.
17. Composição farmacêutica compreendendo a composição de quaisquer uma das reivindicações 1 a 7 e 15, compreendendo ainda, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
18. Composição farmacêutica da reivindicação 17, compreendendo 1 a 99,5% em peso de aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado, contendo 0,1 a 95% em peso de agente(s) estabilizante (s).
19. Composição farmacêutica da reivindicação 17 ou 18, compreendendo: 1 a 99,5% em peso de aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado, e 0,5 a 99% em peso de outros excipientes.
20. Composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 17 a 19, compreendendo: 1 a 99% em peso de aripiprazole amorfo morfologicamente estabilizado, 0,5 a 50% em peso de auxiliares de desintegração, e 3 0,5 a 90% em peso de enchimento.
21. Composição farmacêutica da reivindicação 20, compreendendo ainda: 0,1 a 10% em peso de lubrificante, e 0 a 5% em peso de aroma.
22. Composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 17 a 21, tendo uma biodisponibilidade com um cmax médio superior a 25 ng/mL de aripiprazole, uma tmax média abaixo de 4 horas e um AUC» médio superior a 1500 ng-h/mL.
23. Utilização da composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, 15 e 17 a 22, no fabrico de uma formulação farmacêutica oral seleccionada de comprimidos de dissolução rápida, comprimidos dispersáveis orais, comprimidos de libertação sustida e comprimidos de libertação imediata. Lisboa, 1 de Outubro de 2010 4 1/5 Fig. 1

2/5 Fig. 2

3/5 Fig. 3

4/5 Fig. 4 Dissolução de Comprimidos conforme exemplo 4 Dissolução {%}

5/5 Fig. 5 PERFIL LOGARÍTMICO DA MÉDIA